We are international
Donate
• about myeloma TEXT SIZE   


Mozobil – ein neues Medikament zur Sammlung von Stammzellen
04.03.06
Aus: “Myeloma Today”, Winter 2005:

Anmekung des Herausgebers: Diese Behandlung ist als „individueller Heilversuch“ in Europa derzeit nicht verfügbar. Wir möchten Sie trotzdem mit neuen Therapien, die zukünftig verfügbar sein werden, auf dem Laufenden halten. In diesem Artikel werden die neuesten entwicklungen über dieses Thema dargestellt.

Ein Interview mit Dr. Neil Flomenberg, Direktor des Knochenmark-Transplantationsprogrammes, Thomas Jefferson Universität, Philadelphia, Pennsylvania

Frage: Was ist die Idee, die der Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom zugrunde liegt?

Antwort: Eine periphere Blutstammzelltransplantation (PBSC) wird häufig bei der Behand­lung des Multiplen Myeloms eingesetzt. Die Transplantation wird durchgeführt, um das Immun­system von Patienten zu erneuern, die zuvor eine Hochdosis-Chemotherapie erhalten haben, eine Behandlung, bei der die Zellen des Immunsystems zerstört werden. Die Idee hinter der Transplan­tation ist die Möglichkeit, die Patienten intensiver zu behandeln, als wenn man keine Transplan­tation durchführen würde. Viele chemotherapeutisch eingesetzte Medikamente unterdrücken einen Teil der schneller wachsenden Zellen im Körper, zu denen auch das Knochenmark gehört. Wenn das Knochenmark zerstört wird, können verschiedene Blut­kompo­nenten nicht hergestellt werden, da das Knochenmark die „Blutfabrik“ ist. Eine niedrige Zahl weißer Blutkörperchen wird für die Patienten zu einem Risiko für Infektionen, eine niedrige Zahl von Blut­plätt­chen für Blutungen. Die meisten Menschen können niedrige Blutzellwerte für eine kurze Zeitperiode tolerieren, aber je länger solch Zustand anhält, desto anfälliger wird man für Komplikationen. Nach der Hochdosis-Chemotherapie, die das Knochenmark - und hoffentlich auch die Myelomzellen - völlig zerstört, werden durch die Reinfusion der „Babyzellen“ Knochenmarkwachstum und -funktionen wieder in Gang gesetzt. Um eine Stammzelltransplantation durchführen zu können, muss man zuvor Stammzellen sammeln, die dann benutzt werden, um die erneute Funktion des Knochenmarks zu ermöglichen. Je mehr Stammzellen transplantiert werden, desto schneller beginnt das Knochenmark wieder seine Funktion aufzunehmen, und desto kürzer ist die anfällige Zeitphase.

Frage: Wie würden Sie die Kolonie-stimulierenden Faktoren, die derzeit genutzt werden, und Mozobil (AMD 3100) vergleichen?

Antwort: Kolonie-stimulierende Faktoren wie G-CSF (Filgrastim) stimulieren das Knochen­mark zum Wachstum, während Mozobil ein neues Medikament ist, das hilft, Stammzellen in das zirkulierende Blut abzugeben, wo sie durch einen Prozess, der Apherese genannt wird, gesammelt werden können.

Frage: Was ist der Wirkungsmechanismus von Mozobil?

Antwort: Mozobil hemmt die Chemokin-Rezeptoren, die als Anker dienen, um die „Baby­zellen“ im Knochenmark festzuhalten. Alternativ können Sie diesen Anker wie einen Klettverschluss ansehen. Mozobil unterbricht die Wechselwirkung, und zwar direkt, im Gegensatz zu den indirekten Effekten von G-CSF, die frühestens nach 4 – 5 Tagen zu sehen sind. Die Effekte von Mozobil können innerhalb von 4 – 6 Stunden, also viel schneller gesehen werden, was den Fakt wiederspiegelt, dass die Zellen nicht gerade eben herangewachsen sind, sondern freigesetzt werden. Es könnte sein, dass die sich ergänzenden Effekte die Ursache dafür sind, warum die Kombi­na­tion vom Mozobil und G-CSF besser und effektiver ist als jedes einzelne Medikament allein ist.

Frage: Wurde Mozobil als Einzelsubstanz untersucht?

Antwort: Es wird zurzeit als Einzelmedikament in einer Phase-II-Studie untersucht. Auch wird es in Addition zu einem derzeitigen Standard verwendet. In Europa werden Phase-II-Studien durchgeführt, um Mozobil in Kombination mit verschiedenen Stammzell-mobilisie-renden Chemotherapien zu untersuchen.

Frage: Können Sie uns etwas über die klinische Entwicklung von Mozobil sagen?

Antwort: In Phase-I-klinischen Studien testen die Forscher ein neues Medikament oder eine Behandlung in einer kleinen Gruppe von Patienten zum ersten Mal, um die Sicherheit des Medikaments zu evaluieren, um die Sicherheit der Dosis festzulegen und um die Neben­wirkungen herauszufinden. In Phase-II-klinischen-Studien werden das Studienmedikament oder die Behandlung einer größeren Anzahl von Patienten gegeben, um zu sehen, ob sie effektiv sind und um weiter seine Sicherheit zu überprüfen. Bei Phase-III-klinischen-Studien werden das Studien­medikament oder die Behandlung einer großen Gruppe von Patienten gegeben, um seine Effektivität zu bestätigen, die Nebenwirkungen zu überwachen und sie mit häufig verwende­ten Behandlungen zu vergleichen sowie Informationen zu sammeln, dass das Medikament oder die Behandlungen mit Sicherheit benutzt werden können. Mozobil’s klinisches Programm ist erstellt worden, um zu testen, ob die Gesamt-Transplantationsprozedur durch die höhere Anzahl von Stammzellen, die für die Transplantation nach Mozobil-Gabe zur Verfü­gung stehen, verbessert werden kann.

Frage: Können Sie das Studiendesign beschreiben, und wie es möglich war, dass jeder Patient seine eigene Kontrolle dargestellt hat?

Antwort: Jeder Patient wurde zweimal mobilisiert; erst mit G-CSF allein, gefolgt von G-CSF und Mozobil in Kombination oder umgekehrt. Es waren ungefähr zwei Wochen Ruhepause zwischen den zwei Mobilisierungsansätzen. Mit welchem Ansatz zuerst mobilisiert wurde, wurde nach dem Zufallsprinzip durch ein Computerauswahlverfahren festgelegt. Auf diesem Weg konnten die Resultate nicht verfälscht werden durch einen der zwei Ansätze. Von der wissenschaftlichen Seite dachten wir, dass dies ein genauerer Weg war, um die Studie durchzuführen. Kontrollierte Studien sind überzeugender als Studien, die keine Kontrollen benutzen, und erlauben den Forschern, die Effektivität eines Medikaments besser zu beurteilen, als wenn eine kleinere Patientengruppe untersucht wird. Eine Phase-II-Studie ist nicht so aussagekräftig wie eine randomisierte Phase-III-Studie mit Hunderten von Patienten. Ich denke, dass dieser Studien-Ansatz uns mehr Informationen gab, als wenn wir nur mit einer Kombination mobilisiert hätten und nicht untersucht hätten, wie die Patienten mit G-CSF allein mobilisieren.

Frage: Zeigten die Daten der Phase-II-Studie, dass die Kombination von Mozobil und G-CSF besser als G-CSF allein ist, um die optimale Anzahl von Stammzellen für die autologe Transplan­tation zu mobilisieren und zu sammeln?

Antwort: Die Kombination hat gezeigt, dass einer großen Zahl von Patienten geholfen werden kann, mehr Stammzellen zu sammeln und die Transplantationsprozedur zu verbessern. Die Anwendung von Mozobil erhöhte die Anzahl der Stammzellen im peripheren Blut und reduzierte auch die Anzahl der Apherese-Sitzungen, die für jeden Patienten notwendig waren, um die gewünschte Anzahl der gesammelten Stammzellen zu erreichen. Fünf Patienten, die G-CSF alleine erhalten hatten und keine Stammzellen sammeln konnten, waren mit der Kombination von G-CSF und Mozobil erfolgreich in der Lage, genügend Stammzellen zu mobilisieren. Vier Patienten, denen zuerst durch eine Kombination von G-CSF und Mozobil erfolgreich Stammzellen entnommen wurden, konnten danach mit G-CSF alleine nicht genügend Stammzellen sammeln. Bis zu 65% der Transplantationspatienten haben schlechte oder suboptimale Mobilisierungsergebnisse mit G-CSF alleine und es gibt keine medizinischen Richtlinien vorherzusagen, welche Patienten schlecht auf eine G-CSF-Mobilisierung reagieren werden. Diese Patienten könnten zusätzliche Mobilisierungs-sitzungen benötigen, um die ausreichende Sammlung für die Transplantation zu erreichen. Patienten, die mit einer suboptimalen Anzahl von Stammzellen transplantiert werden, könnten eine verspätete Erholung des Immunsystems erfahren, haben ein größeres Risiko für Infektionen und können zusätzliche Tage mit Antibiotikagaben, Bluttransfusionen und einen längeren Krankenhaus-Aufenthalt benötigen. Mozobil erlaubt möglicherweise durch eine schnellere Samm­lung einer größeren Anzahl von Stammzellen aus dem peripheren Blut größere Stammzell­dosierungen für die Transplantation einzusetzen, die mit einer schnelleren Erholungszeit des Blutbilds verbunden sind. Zum jetzigen Zeitpunkt bin ich überzeugt, dass Mozobil das Potential hat, ein Teil der Standard­behandlung für Myelompatienten zu werden. 9 von 25 behandelten Patienten konnten nach G-CSF-Mobilisierung allein nicht transplantiert werden. Andere Patienten in der Studie waren in der Lage, durch die kombinierte Anwendung von G-CSF und Mozobil einen oder zwei Tage der Apherese einzusparen. Ungefähr 84% der behandelten Patienten profitierten von der Kombination und sie ist somit eine wesentliche Verbesserung. Die Zeitschrift „BLOOD“ publizierte im September 2005 Daten einer Phase-II-Studie, und es werden neue Daten im Dezember 2005 auf dem ASH-Meeting präsentiert. Basierend auf den Phase-II-Ergebnissen und auf historischen Daten von Standard-Stammzellmobilisierungs-Regimen, die G-CSF alleine nutzen, wurde eine Phase-III-Studie initiiert, und die Patientenregistrierung wird im Januar 2006 beginnen.

Frage: Was sind die Nebenwirkungen?

Antwort: Das Nebenwirkungsprofil ist sehr gut. Es wurden einige wenige Nebenwirkungen berichtet und keine konnte sicher Mozobil zugeordnet werden. Diese Nebenwirkungen traten während oder nach der Transplantation, nach Mozobilgabe oder während der Mobili­sierung mit G-CSF allein auf, bevor Mozobil überhaupt verabreicht wurde. Die geringgradigen und kurz andauernden Nebenwirkungen, die wir beobachtet haben, beinhalten ein unan­genehmes Gefühl an der Injektionsstelle, nadelstichartige Schmerzen in Fingern und Zehen und Magen-Darm-Beschwerden.

Frage: Was können Sie uns über die Phase-III-Studie sagen?

Antwort: Diese Studie hat das Ziel festzustellen, ob die Kombination von Mozobil plus G-CSF besser ist als Placebo plus G-CSF. Eine der Phase-III-Studien, die durchgeführt wird, ist ausschließlich für mehrere 100 Myelompatienten vorgesehen. Diese Studie ist eine randomisierte doppeltblinde placebokontrollierte Studie. Um wissenschaftlich so streng wie möglich zu sein und jegliche Verfälschung zu vermeiden, schließt die Phase-III-Studie nur Patienten ein, die eine Stammzell­mobilisie­rung für eine Transplantation zum ersten Mal durchführen.

Frage: Was ist mit Patienten, die vorher nicht in der Lage waren, genügend Stammzellen für eine Transplantation zu sammeln?

Antwort: Anomed, die pharmazeutische Firma, die Mozobil entwickelt hat, hat ein „Compassionate use“ -Programm, das Mozobil für Patienten verfügbar machen könnte, die bereits einen Mobilisierungsversuch durchgeführt haben und nicht erfolgreich sammeln konnten.

Frage: Was denken Sie über die Stammzelltransplantation für Myelompatienten im Vergleich zur Standardtherapie?

Antwort: Es gibt einige randomisierte Studien, die den Schluss erlauben, dass mehr Patienten länger krankheitsfrei mit einer Transplantation sind als ohne Transplantation. Aber das ist ein Feld, welches sehr in Bewegung ist, da neue Medikamente für die Behandlung innerhalb und außerhalb der Transplantations­programme verfügbar werden. Möglicherweise gibt es viel Fortschritt auf dem Gebiet des Multiplen Myeloms.


 related articles