Conceptos Breves
de la Enfermedad y Opciones
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de Tratamiento
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Mieloma Múltiple
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Neoplasia de la Médula Osea
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Dedicated to improving the quality of life
of myeloma patients while working
towards prevention and a cure.
Published by the International Myeloma Foundation (USA)
© 2007, International Myeloma Foundation

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INDICE
INTRODUCCION
4
¿QUÉESELMIELOMA?
4
PRODUCCIONDEPROTEINAMONOCLONAL
5
GLOSARIOHISTORICO
7
EPIDEMIOLOGIA
12
FISIOPATOLOGIA
13
ENFERMEDADOSEA
13
ANEMIA
14
ALTERACIONDELAFUNCIONRENAL
14
ALTERACIONDELAFUNCIONDEOTROSORGANOS
15
TIPOSDEMIELOMA
15
SINTOMATOLOGIACLINICA
17
ESTADIAJEYFACTORESPRONOSTICOS
18
DEFINICIONDERESPUESTACLINICA
20
TRATAMIENTO
20
Quimioterapia
22
Trasplante
30
Radioterapia
35
Tratamientodemantenimiento
36
Tratamientodesoporte
36
Manejodelaenfermedadrefractariaoenrecaída
38
Nuevostratamientos
40
BIBLIOGRAFIA
41
3

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INTRODUCCION
PRODUCCION DE LA PROTEINA MONOCLONAL
Estapublicación,promovidaporlaIMF,esunarevisióndelmieloma,conuna
POR LAS CéLULAS DEL MIELOMA
discusiónsobrelafisiopatología,rasgosclínicos,yopcionesdetratamiento.El
deseoesquelainformaciónseadeutilidadparamédicos,enfermeras,espe-
La característica particular de las células del mieloma es la producción de
cialistas,ytambiénparalospacientes.
unaproteínamonoclonalysuliberación(osecreción)alasangrey/uorina.
Lacantidaddeproteínamonoclonalproducidaporlascélulasdelmieloma
esvariabledeunospacientesaotros.Enlaevaluacióndelmieloma,esmuy
¿QUé ES EL MIELOMA?
importantesabersilascélulasdelmielomadeunpacientesonproductoras
de altas o bajas cantidades de proteína monoclonal o incluso, que sean no
ElMielomaesunaneoplasiadelascélulasplasmáticasenlamédulaósea.
secretorasynoliberenproteínamonoclonalalasangrenialaorina.Yaque
Mielomaessinónimodemielomamúltipleymielomadecélulasplasmáti-
seconocequeexisteunarelaciónentreelniveldeproteínaylacantidadde
cas. Las células plasmáticas malignas (ver Figura 1) o células del mieloma
mielomaenlamédula,esposibleinterpretaryentenderlarelaciónentreun
seacumulanenlamédulaósea.Lascaracterísticasprincipalesdelmieloma
determinadoniveldeproteínamonoclonalylamasatumoralmielomatosa.El
sederivandelaacumulaciónanormaldecélulasdelmielomadentrodela
términoproteínamonoclonaltambiénsedenominaproteínaM,componente
médulaósea,produciendo:
M,proteínadelmieloma,paraproteínaopicomonoclonal.Laproteínamono-
clonalsedenominatambiénpicoporquetomaestaformaenlaelectroforesis
·Alteracióndelafunciónnormaldelamédulaósea,reflejadoporlaapar-
delasproteínas,queesunatécnicadelaboratoriousadaparaseparareiden-
icióndeanemiay/odisminucióndelnúmerodeleucocitosoplaquetas
tificarproteínas.(ver Figura 2).
·Destrucción e invasión del hueso que rodea la cavidad de la médula
ósea
FIGURA 2: PICO MONOCLONAL
·Producciónporpartedelascélulasdelmielomadeunaproteínamono-
clonal(ComponentemonoclonaloPicoM)queesliberadaalasangrey/o
alaorina
·Disminucióndelafuncióninmunológicanormal,quesetraduceenniveles
disminuidosdelasinmunoglobulinasnormalesconunasusceptibilidad
aumentada a las infecciones. La infección es también más frecuente si
existeademásreducciónenelnúmerodeleucocitosdelasangre.
Los plasmocitomas son "tumores" localizados compuestos de células
plasmáticas que pueden crecer dentro del hueso (intramedulares) o fuera
de él (extramedulares o de partes blandas). Cuando aparecen plasmocito-
masmúltiplesdentroofueradelhueso,estasituacióntambiénsedenomina
CelulasdemielomaproduciendoproteínaM
mielomamúltiple.
Laproteínamonoclonalesunainmunoglobulinaounfragmento/componente
FIGURA 1: CELULAS DEL MIELOMA
deunainmunoglobulina.Lafigura3representalaestructuradeunainmu-
noglobulinanormal.Enlascélulasdelmieloma,sehanproducidounaomás
mutacionesenlosgenesresponsablesdelaproduccióndeinmunoglobulinas.
Lasproteínasdelmielomatienen,porlotanto,unasecuenciadeaminoácidos
y una estructura proteica anormales. Típicamente, la función normal de la
inmunoglobulinacomoanticuerpodesapareceylaestructuradelamolécula
entresdimensionespuedeseranormal.
Estaestructurayfunctionanormalesdelainmunoglobulinatieneunaserie
deconsecuencias:
·Elexcesodeproteína-Mseacumulaenlasangreperiféricay/oesexcreta-
daenlaorinacomounpicomonoclonal.
·Lasmoléculasmonoclonalesanormalespuedenadherirseunasconotras
y/oconotrostejidoscomolascélulasdelasangre,lasparedesdelosvasos
sanguíneos,yotroscomponentesdelasangre.Estopuedereducirelflujo
4
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FIGURA 3: ESTRUCTURA DE LA MOLECULA DE
y/oaotrostejidos(delamismamaneraquelamoléculadeinmunoglobu-
INMUNOGLObULINA
linacompleta).Enestecaso,elresultadofinalpuedeser:
1. Amiloidosis ­ Una enfermedad en la cual la proteína de Bence
Jones adopta una conformación plegada en disposición altamente
simétrica
2.Enfermedadpordepósitodecadenasligeras­Lascadenasligerasse
depositandeunamaneramenosorganizada,másalazar,peroespe-
cialmenteenlasparedesdelvasossanguíneosdepequeñotamañode
losojosyriñones.
Esimportantedestacarquelosanálisisdesangrederutinadelospacien-
tesconmielomapuedendarresultadosmuyextrañoscuandoseevalúan
en autoanalizadores automáticos como consecuencia de la hipervisco-
sidaddelasmuestrasdesangredelospacientesconmielomayaquela
proteínapuedeinterferirconlasreaccionesquímicas.
GLOSARIO HISTORICO
sanguíneoylacirculación,produciendoelsíndromedehiperviscosidad
(discutidodespués).
Dr. Henry Bence Jones fue el primero en investigar una extraña proteína en la
·Duranteaproximadamenteel30%deltiempo,seproducenmáscadenas
orina de un paciente con mieloma. Lo que le llamó la atención al Dr Bence Jones
ligerasquenecesitancombinarseconlascadenaspesadasparacrearla
fue la presencia en la orina de una proteína que se disolvía con el calor, pero pre-
inmunoglobulinacompleta.Esteexcesodecadenasligerassedenomina
cipitaba de nuevo con el frío; demostró que se trataba de cadenas ligeras o protein-
proteínadeBenceJones(ver sección Historia).LaproteínalibredeBence
uria de "Bence Jones". Resultó que el paciente presentaba también una extraña
Jonestienenunpesomolecularde22.000Daltonsysonsuficientemente
enfermedad que afectaba a los huesos y que ahora conocemos como mieloma. A
pequeñasparapasarlibrementealaorina.
continuación, se expondrá un breve sumario de todas los acontecimientos históri-
·Laproteínamonoclonalanormalpuedetambiéntenerotrascaracterísti-
cos que se han producido, desde ese momento, en la investigación y tratamiento
cas,como:
del mieloma y enfermedades relacionadas.
· Uniónalosfactoresnormalesdelacoagulación,produciéndoseuna
1844­1850 Descripcióndelprimercasodemielomareferidocomo"mollitiesyfra-
tendencia aumentada al sangrado o a la producción de coágulos o
gilitasossium"(huesosblandosyfrágiles).Elprimerpaciente,Thomas
flebitis
Alexander McBean, fue diagnosticado en 1845 por el Dr. William
· Uniónahormonasosustanciasquímicascirculantes,produciéndose
Macintyre, un médico de Harley Street en Londres. El descubrió el
distintasalteracionesendocrinasometabólicas.
insólitoproblemadelaorinaquefuéinvestigadoporDr.HenryBence
Jones,elcualpublicósusdescubrimientosen1848.En1846,Mr.John
·LasproteínaslibredeBenceJonestambiénpuedenadherirseunasaotras
Dalrymple,uncirujano,descubrióypublicóqueloshuesosafectados

porestaenfermedadconteníanunascélulasqueposteriormenteresul-
FIGURA 4: FASES DE LA ENFERMEDAD
taronsercélulasplasmáticas.Dr.Macintyrepublicótodoslosdetalles
deestecasodemielomadeBenceJonesen1850.DrSamuelSollypub-
licóen1844uncasosimilardemieloma(SarahNewbury),perosinlos
estudiosdetalladosdelaorina.
1873
Rustizkyintrodujoeltérmino"mielomamultiple"paradefinirlapres-
enciademúltiplescélulasplasmáticasenlesionesóseas.Tuvolugarel
descubrimientodelasarcolisinaenRusia.Elderivadodetalsustancia,
elmelfalán(Alkerán),sedesarrollómuchodespués.Porprimeravez
untratamientoparaelmielomaeraposible.
1889
Otto Kahler publicó un caso clínico detallado de mieloma multiple,
denominadotambién"enfermedaddeKahler."
1890
RamonyCajalrealizólaprimeradescripciónmicroscópicadetallada
delascélulasplasmáticas.
1900
Wrightdescubrióquelascélulasdelmielomamúltiplesonlascélulas
plasmáticas.
6
7

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1903
Weberdescubrióquelaafectaciónóseaporelmieloma(lesioneslíticas)
1983
Se utiliza por primera vez la 2 microglobulina sérica como factor
sepodíanverenradiografías.
pronóstico(Bataille,Child,andDurie).
1909
Webersugirióquelascélulasplasmáticasdelamédulaóseaproducen
1984
BarlogieyAlexanianintroducenelesquemadequimioterapiaVAD.
ladestrucciónóseadelmieloma.
1984­1986 Variosinvestigadorescomunicanlosprimerostrasplantesalogénicos
1930s
Eldiagnósticodemielomafuedifícilhasta1930,enqueelaspirado
realizadosenmieloma.
demédulaóseafueporprimeravezutilizadoenunaserielargade
1986­1996 Se realizan gran número de estudios con el objetivo de evaluar el
pacientes.Eldescubrimientodelaultracentrífugaylaelectroforesisde
impactodelaadministracióndealtasdosisdequimioterapiaseguido
proteínasensuero/orinamejorótantolaspruebasdescreeningcomo
derescateautólogoconmédulaóseaocélulasprogenitorasdesangre
dediagnóstico.
periférica.Secomienzaautilizar,tantoeltrasplanteúnico(McElwain)
1953
La inmunoelectroforesis fue introducida para detectar la proteína
comoeldobletrasplante(Barlogie).
monoclonaldelmieloma.Lainmunofijaciónfueintroducidacomouna
1996
·Primerensayorandomizadoqueindicaunposiblebeneficiodela
técnicamássensible.
administracióndealtasdosisdequimioterapiaseguidodetrasplante
1956
KorngoldyLiparidescribieronquelaproteínadeBenceJones(BJ)se
demédulaóseafrentealaquimioterapiaestándar(Attal).
relacionabacongammaglobulinasséricasnormalesasícomoconpro-

· Ensayo randomizado comparando el bifosfonato pamidronato
teínasanormales.Ensuhonor,losdostiposdeproteínadeBenceJones
(Aredia®)frenteaplaceboquedemuestraqueelusodepamidronato
se denominaron Kappa (K), and Lambda ( o L).
reducelascomplicacionesóseas("acontecimientosrelacionadosconel
1958
Descubrimientodelmelfalán(Alkerán)enRusia,(derivadodelasar-
esqueleto").
colisina).
1997
Primeraevidenciaquelosviruspudieranestarimplicadoseneldesar-
1961
Waldenström enfatizó la importancia de diferenciar entre gam-
rollodelmieloma.ElMielomaesmásfrecuenteenpacientesconinfec-
mapatíasmonoclonalesypoliclonales.Elfuequienrelacionólaproteí-
ciónporelVIHyhepatitisC.Enlascélulasdendríticasdelamédula
namonoclonalIgMconlamacroglobulinemia,comoentidaddistinta
óseadepacientesconmielomaseencontróelVirusHerpeshumano
delmieloma.
tipo8(HHV-8).SeencontróARNenlasangreconespecificidadpara
elvirusSV40quecausacáncerenmonos.
1962
Bergsagelrealizalaprimeracomunicacióndetratamientoefectivodel
mielomaconmelfalán(Alkerán).
1998
· Se continúan realizando estudios para investigar el papel de la
administracióndealtasdosisdequimioterapiaconrescateautólogo
1964
Korstcomunicaelprimercasodetratamientoefectivodelmielomacon
o alogénico. Todavía no se conoce con exactitud los beneficios y la
ciclofosfamida(Cytoxan).Losresultadoseransimilaresaloscomuni-
poblaciónquesepudierabeneficiardeunouotroprocedimiento.El
cadospreviamenteconelmelfalán.
trasplanterealizadocomopartedeltratamientoinicialdeinducción
1969
Alexaniancomunicaquelacombinacióndemelfalánconprednisona
tieneresultadossimilaresquecuandoserealizaenlaprimerarecaída.
esmásefectivoydemuestramejoresresultadosqueelmelfalánsóloen

·Lasupresióndelcromosoma13esunfactorpronósticoadverso,
eltratamientodelmieloma.
tantoparaeltrasplantecomoparalaadministracióndequimioterapia.
1975
Durie/Salmonestablecenelsistemadeestadiajequellevasunombre.

·Serealizanestudiosqueconfirmanquelaprednisonaesútilenel
Lospacientesseclasificaronendiferentesestadios(I,II,III,AorB)para
tratamientodemantenimientoprolongandoladuracióndelaremis-
evaluarlaeficaciadelaquimioterapia.
ión.Elinterferónalfatambiéndemuestrabeneficioenlaprolongación
1976­1992 Se realizaron varios ensayos con combinaciones de quimioterapia,
deladuracióndelaremisión.
incluyendo el regimen M2 (VBMCP), VMCP-VBAP, y ABCM, con
1999
·Latalidomidademuestraseruntratamientoeficazeneltratamiento
algunaevidenciadesuperioridadsobreelusodeMP.Sinembargo,
depacientesconmielomaenrecaídaorefractario.
en1992serealizóunmeta-análisisquedemostróresultadossimilares
para todas las combinaciones, sin superioridad clara de ninguna de

·Seempiezaarealizartrasplantealogénicoconregímenesdeacondi-
ellas.
cionamientodeintensidadreducida,conocidoscomo"Minitrasplante
alogénico",unmétodomenostóxicoconelobjetivodeproducirefecto
1979-1980 Elíndicedeproliferación,conocidocomolabelingindex(análisisdel
"injertocontramieloma".
índiceproliferativo)fueintroducidoporvezprimeracomounanálisis
enelestudiodelmielomaylasenfermedadesrelacionadas.Coneste

· Un estudio randomizado del grupo francés compara el traplante
análisisseidentificóunafaseestablederemisiónofasemeseta.Esta
único frente al doble trasplante, no mostrando beneficio del doble
fasemesetaconstituyeunperiododondelafraccióndeproliferación
frentealtrasplanteúnico.
(LI%)delascélulasplasmáticasresidualesdelamédulaóseaes0%.

· Se demuestra la utilidad del tratamiento continuado con Aredia
1982
FeferyOssermanrealizanelprimertrasplanteenmellizos(gemelos)
duranteunperiodode,almenos,dosaños.
comotratamientoparaelmieloma.

·Holmiumesintroducidoeneltratamientodelmielomacomouna
formade"irradiaciónsobreelesqueleto"conelobjetivodemejorarla
tasaderemisionescompletasconeltrasplanteautólogo.
8
9

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2000
Por primera vez, aparecen nuevos tratamientos muy prometedores
talidomidamásdexametasonafrenteaun41%delgrupoquerecibe
eneltratamientodelmieloma.Seponenenmarchanuevosensayos
sólodexametasona(CriteriosECOG).
clínicosconfármacoscomoanálogosdelatalidomida(p.e.Revlimid®),

·Secomunicanlosresultadosdeunaensayorandomizadomulticén-
análogos de laAdriamicina de acción más larga (p.e. doxorrubicina
tricointernacionalquecomparaVELCADE®másdexametasonafrente
liposomaloDoxil®),trióxidodearsénico(Trisenox®),agentesantian-
adexametasonasola,demostrándoseunasuperioridadparalarama
giogénicos(p.e.elinhibidordelVEGFconactividadtirosinquinasa),
depacientesquerecibentratamientoconVELCADE®(losdetallesson
agentesquebloqueanlaadhesióncelular,betatina,ylosinhibidoresde
discutidoseneltexto).
proteasomas(p.e.VELCADE®).

·LosresultadospreliminaresdelusodeVELCADE®comoprimera
2001
·Propuestadeunnuevosistemadeclasificacióndelmielomayenfer-
líneadetratamientomuestranexcelentesyprometedoresresultados:
medadesrelacionadas(ver Tabla 1 más abajo).
tasaderespuestasdel83%conlacombinaciónVELCADE®/dexam-

·Propuestasdenuevossistemasdeestadiajeconvalorpronóstico:
etasona y 94% con VELCADE®/adriamicina/dexametasona, sin difi-
cultadespararecogercélulasstemypoderrealizarposteriormenteun

·ElgrupoSWOG(SouthwestOncologyGroup)propone4estadios
trasplanteautólogo.Serequiere,noobstante,másseguimiento,para
diferentes basados en la 2 microglobulina y albumina séricas.
confirmarlosresultados.

·ElgrupoIFM(IntergroupeFrançaisduMyélome)propone3esta-

·Seintroduceunnuevosistemadeestadiajeparaelmieloma,elI.S.S.
dios basados en la 2 microglobulina sérica y la presencia o ausen-
(SistemadeEstadiajeInternacional).Verpágina15.
ciadeanomalíasdelcromosoma13detectadasporhibridaciónin
situfluorescente(FISH).
2005
·DosgrandesestudiosFaseIIImostraronqueRevlimid®(lenalidomi-
da)másdexametasonaessuperioradexametasonasolaenpacientes
2002
·Evidenciadeeficaciadelosnuevosagentesutilizadosenensayos
con mieloma en recaída (tiempo hasta la progression de más de 15
clínicosparaeltratamientodelmieloma,comoVELCADE®(FaseIII,
mesesversus5meses).LaaprobaciónporpartedelaFDAfueadelan-
Millennium)yRevlimid®(FaseIII,Celgene).
tadaenelaño2006.

·Latalidomida,encombinacióncondexametasona,utilizadoscomo

·VELCADE®recibiólaaprobacióncompletaporpartedelaFDApara
primera línea de tratamiento en pacientes con mieloma induce una
el tratamiento de pacientes con mieloma después de haber recibido
tasaderespuestasdeaproximadamenteel70%.
unalíneapreviadetratamiento.

·MRCdeInglaterracomunicanlosresultadosdelautotrasplanteen

·ElSistemadeEstadiajeInternacional(ISS)desarrolladoporelGrupo
la reunión anual de laASH (SociedadAmericana de Hematología),
de Trabajo Internacional de Mieloma de la Internacional Myeloma
observandounbeneficioglobalparatodoslospacientes,yespecial-
Foundation(IMF)fuepublicado(ver página 15).Losnuevoscriterios
mente para aquéllos que presentan una 2 microglobulina en suero
derespuestaparalaevaluacióndelbeneficiodeltratamientotambién
elevada(>7.5mg/dL).
fuedesarrolladoysepublicóaprincipiosdelaño2006.
2003
·VELCADE®(bortezomib;PS-341)esaprobadoporlaFDA(Organo

· Numerosos agentes nuevos están en desarrollo precoz. Los inhi-
desaluddelgobiernodelosEEUU).paraeltratamientodepacientes
bidoresdeHeatShockProtein-90entranenensayosfaseI-II.
con mieloma en recaída tras, al menos, dos líneas previas de trata-
miento.

·Laasociacióndetalidomidaalrégimenestándarmelfalán/predni-
sonamuestraunnotablebeneficio.Variosensayosdeprimeralínease

· MRC amplia sus resultados del autotrasplante, confirmando el
estánllevandoacabo.
beneficiodeéstefrentealaadministracióndequimioterapiaadosis
estándar.
2006
·Revlimid®recibelaaprobaciónporpartedelaFDA,encombinación
condexametasona,paraeltratamientodelospacientesconmieloma

· Se publican los resultados definitivos del grupo francés IFM que
quehayanrecibidoalmenosunalíneapreviadetratamiento.
compara el doble frente al trasplante único, donde se observa un
beneficioglobalsuperiorparaeldobletrasplante.Sinembargo,para

·Numerososnuevosagentescontinúansiendodesarrollados.
lospacientesqueyahanalcanzadoremisióncompletaconelprimer
2007
· La FDA acepta un uso suplementario para el uso de VELCADE®
trasplante,noseobservaningúnbeneficioañadidoalrealizarelsegun-
másDoxil®paraeltratamientodepacientesconmielomaenrecaída
do.Quedanpendientes,noobstante,cuestionesacercadelautilidado
orefractariosquehayanrecibidoalmenosunalíneapreviadetrata-
nodeldobletrasplante.
miento.Lacombinacióndetalidomida/dexametasonamásDoxil®se

· El grupo de Little Rock (Shaugnessy/Barlogie) comunica que la
compara con talidomida/dexametasona en un ensayo fase III para
enfermedadóseaenelmielomaseasociaconlaproduccióndeuna
pacientesconmielomadenuevodiagnóstico.
proteínadenominadaDKK-1.

·Nuevosagentesendesarrolloincluyen:inhibidoresdeheatshock
2004
·ElgrupoECOGrealizaunensayorandomizadocomparandotalid-
protein-90, nuevos inhibidores de proteasomas, y nuevas formula-
omida más dexametasona frente a dexametasona sóla como trata-
cionesarsenicales.Surgendatosqueponenenevidenciaquealgunos
mientodeprimeralíneaenpacientesconmieloma,comunicandouna
delosnuevostratamientospuedenvenceralgunosdelosfactoresde
tasa de respuestas del 59% en el grupo que reciben la combinación
altoriesgo.
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EPIDEMIOLOGIA
FISIOPATOLOGIA
LaincidenciaglobaldemielomaenEstadosUnidosesde3­4casos/100,000
La proliferación incontrolada de células del mieloma tiene algunas conse-
habitantes, lo que supone aproximadamente un 1% de todos los tipos de
cuencias, como la destrucción ósea, alteración del funcionamiento normal
cáncer.LaSociedadAmericanadelCáncerestimaqueenelaño2007habrá
delamédulaósea,incrementodelvolumenplasmáticoydesuviscosidad,
aproximadamente 20.000 casos nuevos de mieloma y 10.790 muertes en
disminucióndelaproduccióndeinmunogloblulinasnormaleseinsuficiencia
Estados Unidos. Es más común en la población de Americanos Africanos
renal.Noobstante,laenfermedadpuedepermanecerasintomáticadurante
que en la raza caucasiana. Por ejemplo, en el condado de LosAngeles, la
variosaños,enunestadoqueposteriormenteserádiscutidoqueseconoce
incidenciademielomaentrelapoblacióndevaronesAmericanosAfricanos
comoGMSI.Enlafasesintomática,elsíntomamásfrecuentementepresen-
es de 9.8/100.000 versus 4.3/100.000 en la población de raza caucasiana. La
tadoeseldoloróseo.
incidenciatambiénvaríadependiendodelpaísy,así,Chinaeselpaísconmás
Laproteína-Melevadaeseldatomástípicoenelmomentodeldiagnóstico.
bajaincidencia,<1/100.000frentea4/100.000queeslaincidenciaaproximada
(Nota:MesusadoindistintamenteparadefinirMonoclonal,Mieloma,inmu-
enelrestodepaísesoccidentalesindustrializados.Larelaciónhombre/mujer
noglobulinaMonoclonalycomponente-M,términosnoidénticos,peroque
es3:2.Laincidenciaaumentaconlaedad.Lamejoríadelastécnicasdiag-
sonusadoscomosinónimos).Laevoluciónglobaldelmielomaaparecerep-
nósticas,asícomoelaumentodelaesperanzamediadevidadelapoblación
resentadaenlaFigura4.Esimportantedestacarque,frecuentemente,existen
generalexplicaría,almenosenparte,elaumentodelaincidenciaenlasúlti-
múltiplesperiodosderemisiónyrecaída.Lafisiopatologíadelmielomase
masdécadas.Elhechoqueseobserveunatendenciaarealizareldiagnóstico
resumeenlaTabla2demaneraesquemática.
enpacientesconmásde55añosimplicaquelosfactoresdelmedioambiente
puedantenerunefectocausalsuperioralqueseobservabaenlosúltimos60
años. Un meta-análisis recientemente publicado identificó a los bomberos
ENFERMEDAD OSEA
comopoblacióndeunriesgoparticular.
Desdequeserealizóelprimerdiagnósticodemielomaen1844,lapresen-
cia de proteína anormal se ha relacionado siempre con destrucción ósea.
TABLA1
Sin embargo, ha sido bastante recientemente cuando se ha determinado el
Definiciones de Mieloma y Gammapatias
mecanismoimplicado.Elprimerhallazgofuequeenloslugaresdedestruc-
Monoclonales Relacionadas
ción ósea había un incremento de células del mieloma, así como un incre-
NombreEstándar
NuevoNombre
Definicion
mentodelnúmerodeosteoclastos.Lacomprensióndeestosmecanismosha
Propuesto
idodesdelaobservaciónquelascélulasdelmielomaproducenfactoresacti-
vadoresdeosteoclastos(FAOs)hastalacaracterizacióndecitoquinaslocales
GMSI
GMSI
·Presenciadeproteína
como la IL-1, IL-6, y TNF- y ­; sustancias químicas como MIP-1; y pro-
(Gammapatía
(NOCAMBIO)
Monoclonal.
cesos de adhesión celulares que involucran a integrinas como la 3 integrina,
Monoclonalde
·Ningúndatodeenfermedad
SignificadoIncierto)
subyacente.
todas ellas implicadas en el incremento de producción y actividad de los
osteoclastos.Másrecientementesehaidentificadounasustanciadenominada
MIELOMA
MIELOMA
·Estadiomásavanzadoque
RANKligando(RANKL)queactúacomounmediadorcríticodelaactivación
SMOLDERING
ASINTOMÁTICO
laGMSI,perosinsíntomas
delososteoclastos.Sehanrealizadoyaestudiosenestesentidoconelobjetivo
o INDOLENTE
niafectacióndeórganoso
deevaluarlaeficaciaclínicadeinhibidoresespecíficosdeRANKL,comoel
tejidos.
RANKLFcylaosteoprotegerina(OPG),cuyosresultadossonprometedores,
·Presenciadeproteína
tanto en estudios preclínicos como en estudios clínicos muy preliminares
MIELOMA
MIELOMA
SINTOMÁTICO
Monoclonal,y
todavía.ElgrupodeLittleRockhahechorecientementeunnuevohallazgo
·Unoomásdatosde
consistenteenquelalesiónlíticadelhuesoestárelacionadaconlaproducción
"CRAB"queindicaafec-
localdeunaproteínadenominadaDKK-1.Estoconstituyeotranuevadiana
tacióndeórganosotejidos*
paralacreacióndenuevasestrategiasterapéuticas.
Además de la activación de los osteoclastos, la otra característica principal
*Afectaciónorgánicadefinidacomo"CRAB"
de la enfermedad ósea del mieloma es la inhibición de los osteoblastos,
C­Elevacióndelcalcio(>10mg/L)
responsable de la formación de hueso nuevo y sano. El equilibrio entre la
R­InsuficienciaRenal(creatinina>2mg/dL)
función de los osteoclastos y osteoblastos es responsable, en condiciones
A­Anemia(hemoglobina<10g/dL)
B­Afectaciónósea(lesionesóseasuosteoporosis)
normales, de la remodelación y reparación óseas. Los mecanismos respon-
ParaeldiagnósticodeMIELOMASINTOMÁTICOserequiere
sablesquealteranesteequilibrioenelmielomanosondeltodoconocidos
afectacióndeUNOOMASórganosotejidos.
y se están investigando. Una nueva e importante observación es que las
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drogasqueactúancomohipocolesterolemiantes(losinhibidoresdelaenzima
hidroximetilglutámico-CoA reductasa, p.e. Lipitor®, Mevacor®) pueden
ALTERACION DE LA FUNCION
estimularlaactividaddelososteoblastosypromoverlacreaciónhuesosano.
Además,lanuevadrogaVELCADE®(ver tratamiento en la recaída)hadem-
DE OTROS ORGANOS
ostradotambiénpromoverlacreacióndehuesosanoademásdeactuarcomo
un potente agente anti-mieloma. Se necesitan, obviamente, estudios para
LascélulasdelMielomapuedenacumularseenlamédulaóseay/oendistintos
investigaryconfirmarelposiblebeneficiodeestasdrogaseneltratamiento
tejidos,pudiendoproducirunamplioespectrodepotencialescomplicaciones.
delmieloma.
·EfectosNeurológicos­Eltejidonerviososeafectafrecuentementeenlos
pacientesconmieloma,bienporelefectodirectodelaproteínamonoclo-
ANEMIA
nalsobrelosnervios(p.e.bandasdemielina)opordepósitodesustancia
amiloide en los mismos, alterándose en cualquier caso su función. El
resultadopuedeserlaaparicióndeneuropatíasperiféricas,quedebenser
La anemia es un rasgo característico del mieloma. Aunque un indudable
diferenciadasdeotrascausasdeneuropatíacomolacausadaporladia-
factor que contribuye a su producción es el desplazamiento físico de los
betesmellitus.Comoconsecuenciadelamayorsusceptibilidadquetienen
precursoresdelaserierojaenlamédulaóseaporlaproliferacióndecélulas
lospacientesconmielomaapadecerinfecciones,lasdetipovíricopueden
plasmáticas, existe también una explicación funcional, ya que citoquinas y
frecuentementeafectaralosnervios,enparticularlainfecciónporelvirus
moléculasdeadhesióndelmicromedioambientemedularinhibenespecífica-
varicelazoster(culebrón)ylaparálisisdeBell(parálisisfacialparcial).
mente la producción de serie roja. TNF- ha sido identificado como uno de
·Plasmocitomas­Puedenaparecerenelhuesooenlostejidosblandos,
los más importantes inhibidores de la eritropoyesis; de cualquier modo, el
produciendo compresión o desplazamiento de nervios, en la columna
mielomaactivoestáinfluidoporuncomplejogrupodefactoresquecausan,
vertebral,oinclusoenelcerebro.Estosefectoscompresivossuponenuna
nosóloanemia,sinoneutropenia,yextrañamente,algunasvecesaumentoy
urgenciamédicayrequierentratamientourgenteconaltasdosisdecorti-
enotrasundescensodelcontajedeplaquetas.LaInterleucina-6(IL-6)esel
coides,radioterapia,oneurocirugía.
factorqueseconsideraresponsabledelaumentodeplaquetas.Tambiénse
·Infecciones­Lapredisposiciónapadecerinfeccionesesquizáselrasgo
puedenproduciraumentoenelrecuentodebasófilos,eosinófilos,ymonoci-
más característico que pueden presentar los pacientes con mieloma
tos.Eltratamientodelaanemiaenelmielomaconlleva,ademásdeltrata-
ademásdelaafectaciónósea.Elmecanismoresponsableparalasuscep-
mientopropiodelmieloma,elusodeeritropoyetinarecombinantequeayuda
tibilidad a las infecciones no es del todo conocido. La presencia de un
amejorarla(Epogen®,Procrit®).
mieloma activo en la médula ósea induce una alteración en la función
inmunológica normal, incluyendo la producción de inmunoglobulinas
ALTERACION DE LA FUNCION RENAL
normales (reflejado por la hipogammaglobulinemia), función de los
linfocitos T alterada, y función igualmente alterada del sistema mono-
cito/macrófago.Algunosestudiosindicanquelosmacrófagosactivados
La insuficiencia renal es una complicación frecuente en los pacientes con
liberanunfactorqueestimulalaactividaddelmieloma,almismotiempo
mieloma. Sin embargo, no quiere decir que todos los pacientes vayan a
queinhibelaproduccióndeinmunoglobulinasnormalesylafunciónde
desarrollarla.Enalgunospacientes,laproteínadelmieloma,especialmente
loslinfocitos-T.
cuandosoncadenasligerasBenceJones,puededañarelriñónporunaserie
Lospacientesconmielomasonsusceptiblesapadecertantoinfecciones
de mecanismos que van desde el daño tubular a la gran acumulación de
víricascomoinfeccionesporgérmenesencapsuladoscomoelpneumo-
cadenasligerasqueprecipitan,proteínasdelmielomaquesedepositancomo
coco.Sinembargo,elhechoquepresentenneutropeniacomoefectodela
la sustancia amiloide, o daño selectivo tubular como el que se produce en
administracióndequimioterapiaaaltasdosis,asícomolaimplantación
elsíndromedeFanconi.ElsíndromedeFanconiesuntipodedañotubular
decatéterescentrales(p.e.catéteresdeHickman),hacequeespectrode
renalselectivoquecursaconfiltraciónalaorinadeaminoácidosyproteínas,
infecciones susceptibles sea mucho más amplio e incluya infecciones
responsablestambiéndeunaafectaciónóseadetipometabólico.
bacterianas,fúngicasyporgérmenesoportunistas.
Otrosfactoresimportantesrelacionadosconlainsuficienciarenalenlospaci-
entesconmielomasonlosniveleselevadosdecalcioy/oácidoúrico,lainfec-
TIPOS DE MIELOMA
ciónyelefectodedrogas,comolosantibióticosnefrotóxicos,losantiinflama-
toriosnoesteroideos(AINES),oloscontrastesutilizadosenlasexploraciones
diagnósticascomplementarias.Elconocimientodeestepotencialdañorenal,
El tipo de proteína monoclonal producido varía en cada paciente. El tipo
así como el mantener un excelente aporte de líquidos, son especialmente
más frecuente es el mieloma IgG y el más raro es el IgE. En la Tabla 3 se
importantesparaprevenir,enlospacientesconmieloma,eldañorenalquese
muestran los porcentajes de los diferentes tipos de mieloma. Cada tipo se
puedeproducir,tantoporlapropiaenfermedadcomoportodoslosfactores
asociacondiferentespatronesdelaenfermedad.Porejemplo,elmielomaIgA
antesseñalados.
seasociamásfrecuentementeconenfermedadfueradelhueso(enfermedad
extramedular), mientras que el IgD se asocia más con leucemia de células
plasmáticaseinsuficienciarenal.
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15

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TABLA2
TABLA3
Esquema de Fisiopatologia
Tipos de Proteina Monoclonal (%)
1.Suero
%
Total
Afectacion Osea
IgG
52
·Lesionesosteolíticasúnicaomúltiples
IgA
21
75%
·Osteoporosisdifusa(osteopenia)
IgD
2
IgE
<0.01
Efectos Relacionados Con La Destruccion Osea
·Hipercalcemia
2.Orina(BenceJonesocadenas
·Hipercalciuria(elevacióndelcalcioenorina)
ligeras sólo) tipo y
11%
·Fracturas
3.Dos o más paraproteínas
·Pérdidadealtura(aplastamientosvertebrales)
monoclonales
<1
2%
Cadenas pesadas(GoA)sólo <1
Mieloma Extraoseo (Raro)
No paraproteína monoclonal
1
· Afectacióndetejidosblandos,másfrecuentemente
4.IgM(mielomararo,típicamente
eneláreadecabezaycuello(p.e.lanasofaringe);
asociadoconMacroglobulinemia
tambiénenelhígado,riñonesyotrostejidosblandos
deWaldenström)

12%
Sangre Periferica
TOTAL

100%
·Anemia
Fuente: Datos de 1,827 pacientes con MM recogidos y analizados por Pruzanski y Ogryzlo, 1970.
·Alteracionesdelacoagulación
·Leucopenia
·Trombocitopenia
SINTOMATOLOGIA CLINICA
·Leucemiadecélulasplasmáticas
·LinfocitosBmonoclonalescirculantes
Aproximadamenteel70%delospacientesconmielomapresentandolorde
(precursoresdecélulasdelmieloma)
diferente intensidad, afectando frecuentemente a la columna lumbar o las
caderas.Lapresenciadedolorseverodeapariciónrepentinapuedeserun
Cambios En Proteinas Plasmaticas
signodefracturaoaplastamientodealgúncuerpovertebral.Sonfrecuentesel
·Hiperproteinemia(proteínaselevadas)
malestargeneralylasmolestiasvagas.Esraropresentarpérdidasignificativa
depeso.
·Hipervolemia(expansióndelvolumen)
·InmunoglobulinasMonoclonales
Tantolaneutropeniacomolahipogammaglobulinemiacontribuyenaincre-
(IgG,IgD,IgA,IgM,IgE,cadenasligeras)
mentarlapresenciadeinfecciones.Aunquelaneumoníaneumocócicaesla
·Reduccióndelanióngap(descensodelsodiosérico)
infecciónclásicaasociadaconelmielomaenelmomentodesudiagnóstico,
tambiénpuedenaparecerinfeccionesporotrasbacterias,comoelestrepto-
· 2-microglobulina sérica elevada
cocoyestafilococo.Lainfecciónporhemofilusyvirusherpeszostertambién
·Descensodelaalbúminasérica
sonfrecuentes.
·IL-6yproteínaC-reactiva(PCR)elevadas
Lahipercalcemia,quetradicionalmenteestabapresenteenel30%delospaci-
entesenelmomentodeldiagnóstico,produceunaseriedesíntomascomo
Orina
soncansancio,sedynaúseas.Laprecipitacióndecristalesdecalciopuede
·Proteinuria,sinleucocitosnieritrocitos
contribuiraldeteriorodelafunciónrenal.Enlosúltimosaños,laincidencia
·Disfuncióntubularconacidosis
dehipercalcemiaenpacientesdenuevodiagnósticohadescendidoal10­15%,
·Uremia(fallorenal)
debidoprobablementealdiagnósticomásprecoz.Lahiperviscosidad,debido
·Amiloidosiseinsuficienciarenal
aloselevadosnivelesdeproteínadelmieloma,puedeproducirproblemasde
hematomas,visiónborrosa,sangrado,hemorragiagastrointestinal,cefaleas,
somnolencia,yunavariedaddesíntomasneurológicosisquémicosproduci-
dosporlareducciónenelaportedeoxígenoalcerebro.Lahiperviscosidad
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apareceen<10%delospacientesconmieloma.Síaparece,sinembargo,enel
50%delospacientesconMacroglobulinemiadeWaldenström(paraproteína
TABLA4
o proteína-M IgM). La tendencia al sangrado es acentuada frecuentemente
Sistema de Estadiaje de Durie y Salmon
porlatrombopenia,juntoalhechoquelasproteínasmonoclonalesseunana
factoresdelacoagulacióny/oalasplaquetas.
Criterios
Masadecélulasdelmieloma
(células del mieloma en billones/m2)*
La afectación neurológica puede ocasionar problemas específicos depen-
diendodelalocalización.Losproblemasmásfrecuentessonlacompresión
Estadio I (baja masa tumoral)
600 billones*
nerviosa a nivel de la columna vertebral, meningitis y síndrome del túnel
Sicumpletodoslossiguientes:
carpiano. Aunque los dos primeros se deben a infiltración por células del
·Hemoglobina>10g/dL
mieloma,elsíndromedeltúnelcarpianosedebeusualmenteadepósitode
·Calcioensueronormalo<10.5mg/dL
sustanciaamiloide(depósitodeproteínadeBenceJonesplegadaenunacon-
·Serieóseanormal(escala0),
formación especial).
oplasmocitomaóseosolitarioúnico
·BajocomponenteM:
ESTADIAJE Y FACTORES PRONOSTICOS
IgG<5g/dL;
IgA<3g/dL
Elpronósticodelmielomaenunpacienteconcretoestádeterminadotanto
·Cadenasligerasenorina<4g/24h
por el número como por las características específicas de las células del
mieloma. Estas características específicas incluyen la tasa de proliferación
Estadio II (intermedia masa tumoral)
600 a1,200billones*
de las mismas, la cantidad de proteína monoclonal que producen y por la
NocumpleloscriteriosdelestadioInidelIII
producciónonoproduccióndevariascitoquinasysustanciasquímicasque
dañan o lesionan tejidos, órganos, o funciones del organismo. En 1975, se
Estadio III (elevada masa tumoral)
>1,200billones*
creóelsistemadeestadiajedeDurie/Salmon(ver Tabla 4).Estesistemaofrece
Sicumpleunoomásdelossiguientes:
los principales parámetros clínicos en correlación con la masa tumoral de
·Hemoglobina<8.5g/dL
célulasdemieloma(lacantidadtotaldecélulasdelmielomapresentesenel
·Calcioensuero>12mg/dL
organismo).
·Lesionesóseaslíticasavanzadas(escala3)
El sistema de estadiaje de Durie/Salmon continúa usándose en todo el
·ElevadocomponenteM:
mundo.Sinembargo,numerososgruposhanpropuestonuevossistemasmás
IgG>7g/dL;
segurosysimplesparaestadiary/oclasificaralospacientesconmielomade
IgA>5g/dL
acuerdoafactorespronósticos.Detodasmaneras,ningúnsistemahatenido
·ProteinuriadeBenceJones>12g/24h
unaaceptaciónuniversal.
Enelaño2005,elGrupodeTrabajoInternacionaldelMielomahadesarrol-
Subclasificación (A o B)
ladounnuevosistemadeestadiajepromovidoporlaIMF.Sehanrecogido
· A:funciónrenalnormal
datosclínicosydelaboratoriode10.750pacientesconmielomasintomático
(valordecreatininasérica)<2.0mg/dL
denuevodiagnósticoprocedentesde17instituciones,incluyendopacientes
·B:funciónrenalanormal
deAmérica del Norte, Europa yAsia. Los potenciales factores pronósticos
(valordecreatininasérica)>2.0mg/dL
fueron evaluados mediante análisis estadísticos. La 2 microglobulina sérica
(2M-S), la albúmina sérica (Alb-S), el recuento de plaquetas, la creatinina
Ejemplos: Estadio IA (baja masa tumoral con función renal normal)
séricaylaedadfueronlosfactorespredictoresdesupervivenciasquefueron
Estadio IIIB (elevada masa tumoral con insuficiencia renal)
posteriormenteanalizados.
*células de mieloma presentes en todo el organismo
Una combinación de la 2 microglobulina y albúmina séricas proporcionaron
laclasificaciónentresestadiosmássimple,demayorpoderylamásrepro-
ducible.EstenuevoSistemadeEstadiajeInternacional(ISS)hasidocomple-
Existenotrosfactorespronósticosmássofisticadosqueestántodavíasiendo
tamentevalidadoysemuestraenlaTabla5.ElsistemaISShasidoposte-
evaluados. Por ejemplo, las anomalias del cromosoma 13 detectadas por
riormente validado demostrando su efectividad en pacientes de América
citogenéticay/oFISH(Hibridacióninsitufluorescente),quesesabetienen
delNorte,EuropayAsia;enpacientesmayoresymenoresde65años;reci-
impactopronóstico,aunquenohanañadidopoderpredictivoenelsistema
biendo tratamiento estándar o autotrasplante; y, en comparación con la de
ISS.Sinembargo,esdeesperarquelaclasificaciónyestadiajeanivelmolecu-
Durie/Salmon,esunaclasificaciónsimple,basadaenvariablesfácilesdeusar
larsurjaprontocomounabasesistemáticaparalaseleccióndenuevasestrate-
(2M-S y Alb-S) y está siendo ahora la más utilizada.
giasterapeúticas.
18
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GMSIOMIELOMAASINTOMATICO
TABLA5
Laprimeraymásimportantedecisiónesdeterminarsisenecesitaonotrata-
Nuevo Sistema de Estadiaje Internacional
miento.LospacientesconGMSIomielomaasintomáticodeberánsersegui-
Estadio
Criterios
dosdecercasininiciarinmediatamentetratamiento.Actualmente,noexisten
I
2microglobulinasérica<3.5mg/L
tratamientosqueestimulenlaregulacióndelsistemainmunedelmielomaen
Albúminasérica>3.5g/dL
estadiosprecocesoqueevitenlaactivacióndelaenfermedad.Sinembargo,
II
NiIniIII*
existenopcioneseninvestigación,comolasvacunasanti-idiotipo,quepueden

estardisponibles.Eltratamientoconbisfosfonatospuedeserutilizadodesde
III
2microglobulinasérica>5.5mg/L
elmomentoqueexistaafectaciónósea,aunqueéstaseamuyprecoz.Laeritro-
*Existen2categoriasparaelestadioII:
poyetinapuedeconsiderarsecomountratamientocuandoexisteúnicamente
· 2 microglobulina sérica < 3.5 mg/L, pero albúmina sérica < 3.5 g/dL.
anemia.
o
Eltratamientoespecíficoanti-mielomaesrecomendadocuandoelmieloma
·2 microglobulina sérica 3.5 ­ 5.5 mg/L independientemente
se vuelve sintomático, reflejado normalmente por un incremento del com-
delaalbúminasérica
ponente-M y/o aparición de problemas clínicos que requieren tratamiento
inminente (Tabla 1). Las situaciones que requieren tratamiento incluyen la
lesiónósea(lesioneslíticasy/uosteoporosis),insuficienciarenal,reducción
DEFINICION DE RESPUESTA CLINICA
de los recuentos celulares en sangre periférica (p.e. anemia, neutropenia),
Existenvariosmétodosparaclasificarlarespuestaaltratamiento(ver Tabla 7).
Existenenusoalgunasvariacionesdeestaclasificación.Lareduccióndelcom-
TABLA6
ponente-Mseasociaconunamejoríaevidentedelaclínica(mejoríadeldolor
Opciones de Tratamiento Para el Mieloma
óseo,delrecuentodecélulasrojasdelasangre,etc.).Conlaposibleexcepción
1.Quimioterapia
delaremisióncompleta,esimportantetenerpresentequeunamayorreduc-
2.Quimioterapiaaaltasdosiscontrasplante
ción del componente-M no confiere necesariamente una supervivencia más
3.Radioterapia
prolongada.Cuandosedetectaenfermedadresidual,lascaracterísticasdelas
célulasdelmielomaresistentesadrogasresidualessonlasquevanadeterminar
4.Tratamientodemantenimiento(p.e.interferónalfa,prednisona)
laevolución.Estafraccióndecélulasdelmielomaresistentesdependeprincipal-
5.Tratamientodesoporte:
mentedelamasatumoralexistentepretratamientoodelestadiodelaenferme-
·Eritropoyetina
·Analgésicos
dad.Lospacientesrespondedoresevolucionandeunestadiodealtoriesgoaun
·Bisfosfonatos
·Factoresdecrecimiento
estadiodebajoriesgohastaque,idealmente,noexistansignosdeMM,obien,
·Antibióticos
·Correctores/corsés
queadquieranunafasemesetaestable,peroconenfermedadresidualmedible.
Eltiempoqueserequiereparaalcanzarlafasemesetaesvariable,yosciladesde
·Ejercicio
3­6meses(respuestarápida)hasta12­18meses(respuestalenta).Todoéstoestá
·Técnicasdeurgencia(p.e.diálisis,plasmaféresis,cirugía)
reflejadoenlaFigura4delapágina6.
6.Manejodelaenfermedadresistenteoenfermedadresistente
adrogas
TRATAMIENTO
7.Nuevostratamientos:
·TalidomidayRevlimid®(IMiDs)
REVISION
·VELCADE®(inhibidordeproteasomas)yunanuevagener-
Enlaseccióndeglosariohistóricoapareceunarevisióndetodalaevolución
acióndeinhibidoresdeproteasomasenensayosclínicos
de los tratamientos usados en el mieloma. Desde que se introdujo el mel-
·Doxil®(doxorrubicinaliposomalpegilada)parasustituir
falánporvezprimeraen1962,sehanutilizadodistintascombinacionesde
lainfusióndeadriamicina
quimioterapiaconelobjetivodemejorarlaevolución,utilizandoregímenes
·Trisenox®(trióxidodearsénico)yZIO-101(arsénico
de altas dosis de quimioterapia con trasplante de médula ósea (TAMO) o
de células stem de sangre periféricas (TASPE). En el TAMO o TASPE, el
orgánico)enensayosclínicos
"trasplante"esun"rescate"conmédulaóseaocélulasstemnormalesuna
·Mini-alotrasplante(regímenesdeacondicionamiento
vezquehansidodestruidastodaslascélulasconregímenesdealtasdosisde
deintensidadreducida)
quimioterapia(usualmentemelfalán).Noexisteunconsensoacercadecómo
·Inhibidoresdeheatshockprotein-90enensayosclínicos
tratardelamejormaneraelmieloma.Sinembargo,acontinuaciónseexpo-
·AgentesantiIL-6yantiVEGFenensayosclínicos
nenalgunasguíasdetratamiento.
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hipercalcemia,compresiónnerviosa,ocualquierotraquesupongaafectación
detejidosuórganosporelmielomaolaproteínadelmieloma.Elobjetivo
TABLA7
globaldeltratamientoesmanejarlosproblemasespecíficosparaconseguir
Criterios Uniformes De Respuesta Del Grupo De Trabajo
uncontrolgeneraldelaenfermedad.Unsumariodelostiposdetratamiento
Internacional Del Mieloma: Rc Y Otras Categorias De Respuesta
serepresentanenlaTabla6,ylosesquemasmásutilizadosaparecenenla
SubcategoriaDe
CriteriosDeRespuestaa
Tabla8.
Respuesta
1. QUIMIOTERAPIA A DOSIS ESTANDAR:
sCR
CRcomosedefineabajomás
·RelaciónFLCnormal,y
INTRODUCCION
· Ausenciadecélulasclonalesenmédulaóseabpor
Elprimertipodetratamientoparaelmielomasurgiócuandoelmelfalánfue
inmunohistoquímicaoinmunofluorescenciac
introducidoen1962.Aunquesuusocomoadministraciónoralenelesquema
CR
·Inmunofijaciónegativeensueroyorina,y
que combina el melfalán y la prednisona continúa siendo una opción de
· Desaparicióndetodoslosplasmocitomasdepartes
tratamiento válida, existen varios factores que pueden influir a la hora de
blandas,y
elegiresteesquemacomotratamientodeelección:
· 5% de células plasmáticas en médula óseab
·Elmelfalánpuededañarlacélulastemdelamédulaóseay,porlotanto,
VGPR
· ProteínaMdetectableensueroyorinapor
se evita en pacientes en los que se plantee realizar una recogida de
inmunofijación,peronoporelectroforesis,o
célulasstem.
· Reduccióndel90%omásdelaproteína-Mensuero
·Ya que tener una edad avanzada (>70 años) no constituye un impedi-
másniveldeproteína-Menorina<100mg
mentoabsolutopararealizarunarecogidadecélulasstemytrasplante,
enorinade24horas
elpapeldeltrasplantedebeserconsideradodemaneraindividualpara
PR
·Reducción 50% de la proteína-M en suero y 90%
cadapacientedeacuerdoasuscaracterísticas.
delaproteína-Menorina,o<200mgenorinade24
horas
·Existenesquemasalterativos,deadministraciónoral,almelfalán/predni-
sona,comolatalidomidaydexametasonaquenodañanlacélulastem.
· Silaproteína-Mensueroyorinasonindetectables,
serequireundescenso50% en la diferencia entre
Igualmente, Cytoxan® (ciclofosfamida) puede ser una opción mejor
losnivelesdeFLCafectadaynoafectada,enlugar
queelmelfalán.Porlotanto,sepuedeelegiruntratamientovíaoralde
deloscriteriosdeproteína-M
manerasegurasintenerunadecisiónfirmeacercadelarealizaciónono
· Silaproteína-Mensueroyorinasonindetectables
deuntrasplante.
ylatécnicadedeteccióndecadenasligeraslibresen
RECOMENDACIONES ACTUALES SOBRE LA QUIMIOTERAPIA A
sueronoesposible,serequeriráunareducciónde
DOSISESTANDARSILARECOGIDADECELULASSTEMNOESUNA
50% en la infiltración por células plasmáticas, siem-
OPCIONPLANEADA
pre que la infiltración basal fuera 30%
Estaelecciónpuedeestarinfluenciadaporlaedad,lacondiciónmédicagen-
Ademásdeloscriteriosmencionadosanteriormente,
eral,laelecciónpersonal,uotrosfactores.
sihubieraplasmocitomasbasalmente,serequeriráuna
reducción de 50% en el tamaño de los plasmocitomas
Melfalán/Prednisona (MP) ­ La combinación MP es todavía ampliamente
departesblandas.
usada para el tratamiento de los pacientes mayores. Sin embargo, incluso
SD (norecomendadopara NocumplecriteriosparaRC,MBRP,RP,
enestapoblación,comosediscuteacontinuaciónen"NuevasOpciones",la
utilizarlocomoindicadorde oprogresióndelaenfermedad
combinacióntalidomidamásdexametasonaseusafrecuentemente,obien,
respuesta;laestabilización
talidomida en combinación con el esquema MP para aumentar la eficacia.
delarespuestasedescribe
ConlacombinaciónMPsola,el60%delospacientesalcanzan,almenos,una
mejormedianteeltiempo
hastalaprogresión)
respuestaparcial,reflejadoporunareduccióndelaproteína-Mdel50%junto
conunamejoría,tantoenlosrecuentosdecifrasensangreperiféricacomo
Abreviaturas: CR = remisión completa; FLC = cadenas ligeras libres; PR = respuesta parcial;
en otros tests (analices) sanguíneos, así como mejoría de síntomas relacio-
SD = enfermedad estable; sCR = remisión completa estricta; VGPR= muy buena respuesta parcial.
nadosconlaenfermedadcomolafatigayeldoloróseo.Citoxanpuedeser
aTodas las categorias de respuesta requieren dos determinaciones consecutivas realizadas en cualquier
sustituidopormelfalányaquelaactividadanti-mielomaessimilar.Citoxan
momento antes de iniciar un nuevo tratamiento; todas las categorías requieren también que no existan datos
de progresión de la enfermedad o aparición de nuevas lesiones óseas si se realizaron estudios radiológicos.
esmenostóxicoparalacélulastemdelamédulaóseaypuedeserconsid-
Las evaluaciones radiológicas no son necesarias para los criterios de respuesta.
eradoenpacientesquequieransercandidatosenunfuturoauntrasplante
bLa confirmación no require repetición de la biopsia ósea.
decélulasstem.Tiene,noobstante,másefectossecundariosinmediatosque
cLa presencia/ausencia de células clonales se basa en la relación /. Una relación / anormal por
elmelfalán,comolatoxicidadgastrointestinal,p.e.naúseas.
inmunohistoquímica y/o inmunofluorescencia requiere una evaluación de 100 células plasmáticas como
mínimo. Una relación anormal refleja la presencia de una relación / >4:1 o <1:2.
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23

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Esquemasdecombinacionesmáscomplejos­Desdemediadosdelosaños
ósea.Sinembargo,tambiénhansurgidoalgunasdesventajasderivadasdel
60,sehanintentadorealizarcombinacióndelasdrogasmásfrecuentemente
usodeesteesquema,comosonlasinfeccionesylosproblemasdecoagulación
usadas(ver Tabla 8).Sehanidentificado,así,combinacionesquesepiensan
sanguínea.Sinembargo,ladexametasonaaaltasdosis,queformapartede
puedenaportarunbeneficioalosesquemasclásicosMPoCP.Elprotocolo
esteesquema,puedesermuyútilenpacientesconunaenfermedadagresiva
M2sedesarrollóenelMemorialSloan-KetteringCancerCenterenNewYork.
en el momento del diagnóstico y/o insuficiencia renal, los cuales necesitan
Pocosestudioshansugeridoquelatasaderespuestasseamásaltayconuna
un rápido control de la misma y solucionar problemas médicos urgentes.
supervivenciaglobalmayorqueelclásicoesquemaMP.Porejemplo,enun
Una alternativa, por tanto, sería el uso de dexametasona sola a altas dosis
análisis reciente realizado por el grupo ECOG, se demostró que la super-
cuandosepresentenalgunodeestosproblemas.Estopodríamejorarlasitu-
vivencia global de los pacientes tratados de acuerdo al protocolo M2 era
aciónrápidamentesinqueseprodujerapancitopenianinecesidaddecolocar
idénticaaladelospacientesquerecibíanMP;lasupervivenciaa5años,sin
unavíacentralparaadministrarunainfusiónde4díasdeduración.Enel
embargo,fuesuperiorenelgrupodepacientesquerecibióelesquemaM2.La
SimposioSatéliteorganizadoporlaIMFdurantelareuniónanualASH2006,
toxicidadyelcostedeltratamientosonsignificativamentemásaltosparael
sediscutióelusodeVADcomotratamientoestándar.Combinacionescomo
esquemaM2.Estosresultadossonsimilarescuandosehancomparadootros
talidomida-dexametasona,Revlimid®/dexametasona,ybortezomibconosin
esquemascomoVMCP/VBAPyABCM.Engeneral,estosesquemaspueden
dexametasonaproducenmejorestasasderespuestasqueelesquemaVAD.
teneralgúníndicedesuperioridadrespectoalMP,peroindudablementeson
Claramente,existenvariasalternativasalrégimenVAD,perotodavíanoestá
mástóxicosycaros.Losdefensoresdeestosesquemasdecombinacionesde
decididocuáldeellaseslamejor.
variasdrogas,queloshanusadodurantevariosaños,continúanrecomendán-
dolosporquelaevoluciónes,almenos,tanbuenacomocuandoseusaMP,y
Talidomida/dexametasona(Tal/Dex)­Teniendoencuentalosresultadosde
existeunasugerenciaquepuedeserligeramentemejor.Latendenciaactuales
lacombinaciónTal/Dexenpacientesenrecaída,variosgruposhanintrodu-
utilizarcombinacionesdenuevosfármacosconMP(ver más abajo).
cidolatalidomidacomotratamientodeprimeralínea.EnlaClinicaMayose
realizóunestudiocombinandotalidomidacondexametasonaadministrada
Nuevas Opciones ­ En este contexto, una nueva opción significativa es la
en pulsos, y la tasa de respuestas obtenidas fue del 64%. Posteriormente,
combinacióndeMPcontalidomidacomoprimeralíneadetratamiento.En
elgrupoECOGrealizóunensayorandomizadofaseIIIcomparandotalid-
esencia,consisteenañadirtalidomidaadosisde100mgdiarios.LosGrupos
omidamásdexametasonafrenteadexametasonasóla,obteniendounatasa
ItalianodeTorinoyFrancésdeLillehancomunicadoresultadosexcelentes,
derespuestasdel68%enelgrupoTal/Dexfrenteaun46%enelgrupode
conincrementosenlatasaglobalderespuestasdel81%al94%,siendoaproxi-
dexametasona.Yaquelatasaderespuestasdel68%esparecidaalaobtenida
madamentelamitaddeestasrespuestas,remisionescompletasocasi-remis-
conelesquemaVADdescritoantesy,dadoslosefectossecundariosqueeste
ionescompletas.Noobstante,esteesquematienealgunasdesventajascomo
esquemapuedepresentaryquehansidoseñaladosanteriormente,lacom-
un riesgo aumentado de infecciones, problemas de coagulación sanguínea
binacióntalidomida/dexametasonahasidoaceptadarápidamentecomouna
(trombosis venosa profunda (TVP)), y neuropatía periférica; sin embargo,
opciónmuyaceptableparatratamientodeprimeralínea.Algunosestudios,
sepuedentomarmedidasprofilácticasparaevitarestosefectossecundarios
noobstante,todavíaestánencurso.EnelensayoMM003enelque470paci-
comoelusodeantibióticos,anticoagulantes,yestrategiasanti-neuropatia.Un
entesdenuevodiagnósticorecibierontalidomida/dexametasonaodexameta-
ensayoclínicohacomparadodirectamenteMPfrenteaMPmástalidomida,
sonasola,seobservóparalacombinaciónunaventajaeneltiempohastala
mostrando un beneficio para la combinación de las tres drogas. El grupo
progresión,asícomounatasaderespuestasmásalta.LaincidenciadeTVP
deTorinohacombinadotambiénMPconRevlimid®enprimeralínea.Los
fuedel18%conlacombinaciónversus4%condexametasonasola.Existen
pacientesrecibieron100mgdiariosdeaspirinacomoprofilaxisdelaTVP.La
algunascuestionespendientestodavía,comoladosisdetalidomida,ladosis
combinaciónMPmásRevlimid®inducerespuestasmásrápidasymejores,de
yesquemadeadministracióndedexametasona,yeltratamientodesoporte
hastael100%consupervivencialibredeeventomásprolongada,particular-
concomitante,comoporejemplo,elusoonodetratamientoanticoagulante.
menteenelgrupodepacientesquerecibieronesteesquemaalasdosismás
Actualmente, se recomiendan 200 mg de talidomida al día, aunque dosis
altas, y estos resultados son también superiores cuando se comparan con
másbajas,de50­100mgpuedensertambiénigualmenteeficacesymenos
losdatoshistóricosdelospacientestratadosconMPmástalidomida.Otros
tóxicas. Por lo tanto, la combinación talidomida/dexametasoma puede ser
ensayosclínicosestánenmarcha.VELCADE®másMPestambiénunaopción
considerada como una opción de tratamiento de primera línea. Ya que los
acceptableparapacientesquenosoncandidatosatrasplanteautólogo.
estudiosdelaClínicaMayoyelgrupoECOGincorporaronaesteesquema,
además,recogidadecélulasdecélulasstemyposteriortrasplante,haceque
SIESTAPLANEADALARECOGIDADECELULASSTEM
el esquema talidomida/dexametasona sea un tratamiento razonable previo
Lasopcionesdetratamientodeinduccióndeprimeralíneahacambiadocon-
a estos procedimientos. Fuera de ensayos clínicos, la talidomida está sólo
siderablementeenlasdosúltimasdécadas.
disponibleatravésdelprogramaSTEPS(Celgene)oprogramassimilaresde
monitorizaciónquedifierendependiendodelpaísyquiénadministreelpro-
QuimioterapiaVAD­ElesquemaVAD,introducidoporprimeravezen1984,
ducto(p.e.PharmionenInglaterrayenEuropa).
hallegadoaserunaalternativaalosesquemasMPoCPmuyusada.Laprin-
cipalrazóneraqueinducíarespuestassindañarlacélulastemdelamédula
24
25

---

VELCADE® ­ VELCADE® continua siendo estudiado como primera línea
TABLA8
de tratamiento. En la reunión anual de 2006 de la SociedadAmericana de
Drogas Usadas Mas Comunmente
OncologíaClínica(ASCO),PaulRichardsondelDanaFarberCancerInstitute,
Boston, presentó los resultados del uso de VELCADE® en monoterapia en
Nombre Drogas
Otro Nombre
pacientes de nuevo diagnóstico. La tasa global de respuestas fue del 40%,
Clásicas
Del Tratamiento
Comentarios
indicando que VELCADE® es el agente más activo en monoterapia en
Melfalán*
Alkerán®
Mejoragenteúnicoparatratamiento
mieloma,aunqueseesperaqueseutilizenormalmenteencombinación.En
(M)**
(oraloIV)
combinaciónconMP,R-MP,yMPT,sehanobservadotasasderespuestadel
Ciclofosfamida* Citoxan®
EficaciasimilaralMperomástoxicidadGI
80­90%enprimeralínea.Enensayosclínicospreliminarescomunicadosen
(CorCY)**
(oraloIV)
yGUymenostóxicaparalacélulastemde
ASCO de 2004, con la combinación VELCADE® más Adriamicina (doxor-
lamédulaósea
rubicina)ydexametasona[PAD(P=PS-341o(VELCADE®)]presentadapor
BCNU*
Bis-cloro-
SimilaraMyCperomenosefectivoymás
el Dr. Jamie Cavanagh de St. Bartholomew's Hospital, London, se obtuvi-
(B)**
Nitrosurea®
toxico,especialmentealamédulaóseay
eronunatasadeRCmásRPdel94%despuésde4ciclosdetratamiento.La
(IV)
pulmones;usadomenosfrecuentemente
recogidaytrasplantedecélulasstemhasidopossibledemanerahabitualen
Prednisona
Prednisolona® Activodirectamente,sinérgicoconM,CyB.
estosensayos,aligualqueenlosestudiosantesmencionadoscontalidomida/
(P)**
(similar)(usu-
Noproducemielosupresión
dexametasona. Más recientemente, Robert Orlowski (ASH 2006) comunicó
almenteoral)
queconlacombinaciónVELCADE®másdoxorrubicinaliposomalpegilada
(PLDorDoxil®)seobtuvieronunatasaglobalderespuestasdel79%.Otro
Dexametasona Decadron®
Similaralaprednisoneperomáspotente.
Másefectossecundariosseveros
ensayopreliminarenelqueaVELCADE®yDoxil®seañadedexametasona
(D)**
(oraloIV)
ha demostrado que produce incluso tasas de respuestas más elevadas sin
Vincristina
Oncovin®
Actividadmodesta,frecuentementeseusa
afectarlarecogidadeprogenitoreshematopoyéticos.
(VorO)**
(IV)
encombinacióncomopartederegimenes
(p.e.VAD);seusamenosporqueproduce
Revlimid®­Revlimid®sehautilizadoenelensayoclínicoECOGE4A03en
neuropatíaperiféricaynoproduceningún
combinaciónconaltasobajasdosisdedexametasonaylosresultadosprelimi-
beneficioparticular
naresfueronpresentadosenASH2006porelDrVincentRajkumar.Durante
Doxorubicina
Adriamicina® Actividadmodesta,usadaencombinaciones
loscuatroprimerosmesesdelensayo,seobservóunaincidenciadeTVPdel
(A)**
(IV)
(p.e.VAD,ABCM,VMCP-VBAP);Doxil®se
18%ehizoqueseobligaraelusoprofilácticodeaspirinayserecomendara
utilizaahoramásfrecuentemente
elusodeotrosanticoagulantes[warfarinaoheparinadebajopesomolecular
Busulfán*
Milerán®
ActividadsimilaraMyC,generalmentese
(HBPM)].Losresultadospreliminaresdeesteensayoenquesehanincluido
(BorBU)**
(oraloIV)
utilizecomopartedelacondicionamiento
445pacientessugierenquebajasdosisdedexametasonaseasocianconuna
paraeltrasplante(p.eesquemaBU/CY)
menortoxicidad.Encuantoalaeficacia,resultadospreliminaresindicanuna
VP­16
Etoposido®
Actividadmodesta,seusasolooen
mejorsupervivenciaglobala1añoparalasdosismásbajasdedexametasona
combinación
(dosisinicial:40mgdiariosunavezporsemana)frentelasdosisconvencio-
Actividadminimasólo,peroseutilizaen
nalescontrespulsosdecuatrodíascadaunoadministradosmensualmente.
Cisplatino
Platinol®
(CPorP)**
(IV)
combinaciónenregímenes(p.e.EDAPy
Elensayoestáactualmenteampliándoseparaestudiarelefectodelaaspirina
DT-PACE).
frenteawarfarinamásaspirinaenlaincidenciadeTVP.Revlimid®también
se ha combinado con MP como se ha mencionado anteriormente. Ruben
Nuevas Drogas
Otro Nombre
Comentarios
Del Tratamiento
NiesvizskypresentóenASCO2006quelacombinaciónRev/dexametasona
másclaritromicinapareceserbientolerada,conunatasaderespuestasmás
Doxorrubicina
Doxil®
Encombinacióntieneunaactividad
alta que Rev/dex sola e incluso, algunos pacientes han sido sometidos a
liposomal
(IV)
prometedora,menostóxicaqueA
trasplanteautólogo.
pegilada*
Activodirectamente,seusasolooen
Losresultadosdelosúltimosensayosclínicosconnuevasdrogasynuevas
Bortezomib
VELCADE®
(B,V,orP)**
(IV)
combinación
combinacionescreanunaespectativadetasasderespuestasmuyaltascuando
seutilizancomoprimeralíneadetratamiento.Teniendoencuentalaposible
Talidomida
Talidomida®
Activodirectamente,aprobadoparasu
realizacióndetratamientossecuencialesuotrasestrategias,elnuevoobjetivo
(T)
(oral)
usoencombinacióncondexametasona,yse
utilizatambiénenotrascombinaciones
seráintentaralcanzarunarespuestaconelfindepoderrealizarlarecogidade
célulasstemyeltrasplante.Estahipótesisesunpocoprecipitadaparapensar
Lenalidomida
Revlimid®
Activodirectamente,aprobadoparasu
quepuedaseralcanzadapronto.
(RorL)
(oral)
usoencombinacióndexametasona,seusa
tambiénenotrascombinaciones
* Agentes alquilantes ** Abreviaturas communes
26
27

---

Con estas tasas de respuestas tan elevadas, las cuestiones y prioridades
asícomoconlenalidomida/dexametasona,nosehaobservadoenlosensayos
serían:
conVELCADE®enmonoterapia(0%)oencombinaciónconRevlimid®.Enel
·¿Cuálessonlosefectossecundarios?
estudioenqueseutilizabalacombinacióntalidomida/melfalán/prednisona,
laincidenciadeTVPfuedel19%.Laneuropatíadediferentestiposesotro
·¿Estáplaneadorealizaruntrasplante?
delosproblemasconelusodeestosnuevostratamiento.Cabedestacarque
·¿Encuántotiemposealcanzalarespuesta?
laneuropatíadescritaenlosensayosconVELCADE®comoprimeralíneade
·¿Existenproblemaspararealizarlarecogidadecélulasstem?
tratamiento parece ser parcial o completamente reversible. No obstante, se
·¿Cuálesladuracióndelarespuesta(remisión)ylasupervivenciaglobal?
necesitanmásestudiosymásseguimientoparaverlaevolución.Eltrasplante
Nosotrosestamosempezandoaformarideassobreéstasyotrascuestiones.
decélulasstemesviable,exceptotraselusodelesquematalidomida/mel-
Interesantemente,laTVP(trombosisvenosaprofunda),queesunproblema
falán/prednisona.Larespuestasealcanzarápidamenteconlascombinacio-
importante(18%defrencuencia)conelesquematalidomida/dexametasona
nes que incluyen tanto talidomida como VELCADE®. De hecho, sólo son
necesarios 2­3 ciclos de tratamiento para que la mayoría de los pacientes
alcancen la respuesta. Esto acorta el periodo de tratamiento de inducción
TABLA9
frentealusodeotrosesquemasconvencionales,comoporejemploelVAD.
Lasprincipalescuestionesradicanencuálvaaserladuracióndelarespuesta
Combinaciones Usadas Frecuentemente
y la supervivencia de estos pacientes, tanto con o sin trasplante autólogo
comoconsolidación.Todasestascuestionessonahoralabaseparaeldesar-
MP
Combinaciónestándarcomotratamientoinicial
rollodenuevosensayosclínicos.
CP
AlternativaaMP
NumerosaspresentacionesenASH2006,ASCO2006,DécimoInternational
VBMCP (M2)
CombinaciónfrecuentementeusadaenelestadeUSA.
MyelomaWorkshopenSydney,Australia,2005,(disponiblesatravésdela
Losdefensoressugierenmejorrespuestaysuperviven-
IMF y en la página web www.myeloma.org), así como en la EHA 2006 en
ciaqueconMP
Amsterdam,PaísesBajos,ampliaronlasobservacionesacercadelaintroduc-
VMCP/VBAP
CombinacióndesarrolladaporSWOGyfrecuent-
ción de las nuevas drogas tanto en primera línea como en la recaída o en
ementeusadaeneloestedeUSA.Mástóxicacon
pacientesrefractarios.Esimportanteahoraparalospacientesdiscutirtoda
minimasuperioridadconrespectoaM2
estaúltimainformaciónsobrelosnuevasdrogas,VELCADE®,Revlimid®,y
talidomidaycomopuedeaplicarseasupropioplandetratamiento.Varios
ABCM
CombinaciónusadaenEuropa,especialmenteenUK.
ensayosclínicosenprimeralíneaestándesarrollándoseenestosmomentos.
PocobeneficiaextraconrespectoaMP
Monitorización de la respuesta ­ El aspecto más importante es saber si la
VAD
LaalternativaaMPmásfrecuentementeusada,
sintomatología que el paciente presentaba antes de iniciar el tratamiento
especialmentesi:
hamejorado.Sedeberealizarunamonitorizacióndelrecuentodecifrasen
·ElMielomaesagresivo
sangre periférica, bioquímica, y particularmente los niveles de proteína-M
·Hayinsuficienciarenal
tanto en suero como en orina. También se deben monitorizar marcadores
·Sepreveelaadministracióndealtasdosisde
importantes que indican actividad del mieloma, como son la 2 microglobu-
quimioterapiaytrasplante
linasérica,laproteína-Creactivayelíndicedeproliferación(labelingindex)
D or MD or CD
DsolaoencombinaciónconMoCpuedeusarsecomo
en la sangre periférica y/o en la médula ósea. Es importante monitorizar
periódicamentelaproteinuríadeBenceJonesenlaorinade24horas.Esta
alternativaaVAD.Evitalanecesidaddeunainfusion
esunasituaciónenlacuállaproteinuríapuedeincrementarse,aúncuando
intravenosadurantecuatrodías.
laproteína-Mensuerovayadescendiendo.Tambiénsedebenrealizarradio-
TD
(tal/dex)Combinaciónenprimeralíneaqueestá
grafíasdeseguimientoparadescartarlapresenciadenuevaslesionesóseas.
teniendocadavezmásaceptación,sobretodosiel
Otrasexploracionesradiológicasadicionales,comolaRNMyTACpueden
pacienteescandidatoatrasplanteantólogo
sernecesariasparaseguirmásdecercayevaluarelestadodeloshuesos.La
MPT
(MPmástal)ParaaumentarlaeficaciadeMP
exploraciónDEXAscanpuedeserutilizadaparacuantificarladensidadósea
enelmomentodeldiagnósticoyluego,alolargodelaevolución.
RD
(Rev/dex)Combinaciónenprimeralíneaqueestá
teniendocadavezmásaceptación,sobretodosiel
FDG-PET scan de cuerpo entero es también posible como una nueva tec-
pacienteescandidatoatrasplanteantólogo
nologíademedicinanuclearparaevaluarelcuerpoenteroyelestadodela
enfermedad.Estopuedeserespecialmenteútilenpacientesconmielomaque
RMP
(MPmásRev)ParaaumentarlaeficaciadeMP
producenivelesbajosdeproteína-Monolaproducen(nosecretores).FDG
BD
(VELCADE®/dex)Aprobadoactualmentepara
es fluoro-deoxi-glucosa, un azúcar que se marca para su uso en medicina
elmielomaenprimerarecaída
nuclear.Elscandetectaáreasenlascualeselmielomaesactivoporqueincor-
poraesteazúcarmarcado.
28
29

---

2. TRASPLANTE
lamédulaóseapuestoqueesmássencilloyelinjertopos-trasplantees
másrápido.
ALTASDOSISDEQUIMIOTERAPIACONTRASPLANTEAUTÓLOGO
DECÉLULASSTEM
d.Losregímenespre-trasplanteincluyendoVAD,dexametasona,talidomida/
dexametasona,yciclofosfamidasehandiscutidopreviamente.
·Elpapeldeltrasplanteautólogohasidorevisadoextensamente.
e.Combinacionesqueincluyennuevasdrogasestánsiendointroducidasen
·Laadministracióndequimioterapiaaaltasdosiscontrasplanteautólogo
losregímenespreviosaltrasplante.
decélulasstemhademostrado,enpacientesconmieloma,mejorartantola
tasaderespuestacomolasupervivencia.Sinembargo,esteprocedimiento
noescurativo:el90%delospacientes,desafortunadamente,recaen.
·Latasaderemisionescompletasconlaadministracióndequimioterapia
TABLA10
aaltasdosisytrasplanteautólogocomopartedeltratamientodeprimera
Tests Necesarios para Monitorizar la Respuesta
líneavaríadesdeel24al75%.
·Latasaderemisionesparcialesconlaadministracióndequimioterapiaa
Tests Sanguíneos
·Recuentossanguíneosderutina
altasdosisytrasplanteautólogocomopartedeltratamientodeprimera
·Bioquímica
líneavaríadesdeel75%al90%.
·Testsdefunciónhepática
·Nivelesdeproteína-M(electroforesis de
·Lamedianadeltiempohastalaprogresión(primeraprogresiónorecaída)
proteínas en suero más cuantificación de las
esde18­24meses.
inmunoglobulinas)
·Lamedianadelasupervivenciaglobalconlaadministracióndequimiote-
·Cadenasligeraslibresensuero(FreeliteTM)
rapiaaaltasdosisytrasplanteautólogoesde4­5años.Estosresultados
· 2 microglobulina sérica
sonsuperioresyestadísticamentesignificativosfrentealaquimioterapia
·ProteínaC-reactiva
convencional en el estudio randomizado realizado porAttal (1996), así
·Indiceproliferativo(labelingindex)ensangre
comoelrealizadoporelMRC(2003)yelestudiodelGrupoNórdicode
periférica
Mielomaqueeraunestudiohistóricodecasos-controles(2000).
·Nivelesdeeritropoyetinasérica
·MorbilidadyMortalidad--Conelusoactualdefactoresdecrecimiento,
antibióticos y otros tratamientos de soporte, la mortalidad relacionada
Orina
·Urinoanálisisderutina
coneltrasplanteesmuybaja,5%.Lamayoríadeloscentrosutilizancomo
·Proteínastotalesenorinade24-horas,
régimen de acondicionamiento altas dosis de melfalán, 200 mg/m2. Ya
electroforesiseinmunoelectroforesis
queelusoderadioterapiacorporaltotal(RCT)esmástóxicaynoparece
· Aclaramientodecreatininaenorinade
añadir un claro beneficio en la supervivencia, muy pocos centros reco-
24-horassilacreatininaensueroestáelevada
miendanelusodeRCTcomorégimendeacondicionamiento.
Evaluación Osea
·Serieóseaporradiografía
·Sehanrealizadoanálisisparaevaluarlacalidaddevidadelospacientes
·RNM/TACparaproblemasespeciales
ylarelacióncoste-beneficiocomparandolaadministracióndequimiote-
·PETscanconTACenlossitiosdeactividad
rapiaaaltasdosisytrasplantefrentealusodelaquimioterapiaadosis
sielestadiodelaenfermedadnoestáclaro
estándar. El grupo Nórdico de Mieloma mostró que con el trasplante
·Medidadeladensidadósea(escaneoDEXA)
mejoraba la calidad de vida de los pacientes, así como la superviven-
enelmomentobasalparavalorarelbeneficio
cia global (mediana de supervivencia de 62 meses frente a 44), con un
delusodebisforsfonatos
costeañadido.
Recomendacionesactuales
Medula Osea
· Aspiradoybiopsiaenelmomentodel
Laquimioterapiaaaltasdosiscontrasplanteautólogodeberáserconsiderado
diagnósticoymonitorizaciónperiódica
comopartedeltratamientodeprimeralíneaenpacientesconmielomasin-
·Exploracionesespecialesparaevaluarfactores
tomáticodenuevodiagnóstico.
pronóstico,comoFISHycariotipo(número
decromosomas,traslocaciones,deleciones­
a.Elrégimenestándardeacondicionamientoesmelfalán200mg/m².Nose
p.e.13q-porFISH,t(4;14,1q21,etc)
recomiendalaradioterapiacorporaltotal.
b.Elpurgingdelascélulasstemnoesrecomendadopuestoqueencareceel
Otras Exploraciones
·Amiloidosis
procedimientosinobtenerbeneficioclínicoadicional.
(circunstanciasespeciales)
·Neuropatía
c.Espreferiblerecogerlascélulasstemdelasangreperiféricamejorquede
·Complicacionesrenalesoinfecciosas
30
31

---

PAPELDELAUTOTRASPLANTEENELMOMENTODELAPRIMERA
Recomendacionesactuales
RECAÍDA
a.Enelmomentoactual,eldobletrasplanteplaneadocomotratamientode
Unaspectodelprocesodedecisióndeltratamientoinvolucraelnorealizar
primeralíneacontinuasiendounaopción,peroenelcontextodeensayos
el trasplante en primera línea sino esperar y reservarlo para el momento
clínicosyrealizadosencentrosespecializados.
de la recaída. Los resultados de dos estudios randomizados franceses han
b.Unsegundotrasplanteenunpacientequeharespondidobienalprimero
demostradoquenohayreducciónenlasupervivenciaglobalsiseesperayel
yharecaídopasadoslosdosañosdelprimero,esunaopciónviableyútil
trasplanteserealizaenelmomentodelarecaída.Lacalidaddevidasípuede
(Sirohi[2001]).
serunaconsideraciónimportante.Porunlado,sinoserealizaeltrasplante
c. El recoger y almacenar células stem para un segundo trasplante, si es
comopartedelaprimeralíneadetratamiento,senecesitaadministrartrata-
posible,esaltamenterecomendado.
miento de mantenimiento con sus correspondientes efectos secundarios y
toxicidad.Porotrolado,elprincipalimpactodeltrasplantequedaaplazado,
ELPAPELDELTRASPLANTEALOGÉNICO
locuálparaalgunospacientespuedeserunamejorelecciónpersonal.
·Losdetallesdelosresultadosdeltrasplantealogénicohansidoyaextensa-
menterevisados.
Recogida y almacenamiento de células stem para su uso posterior
Enalgunoscentros,existeunafuertereticenciaarecogerlascélulasstemsin
·Apesardelosimportantesavancesquesehanrealizadoenlasdosúlti-
unplanclaroacercadesuuso,quetípicamente,esinmediato.Estareticencia
masdécadas,eltrasplantealogénico,inclusodeundonantefamiliarHLA
derivadeprioridadesdeprotocolos,delesfuerzoyrelacióncoste/utilización
idéntico,esunprocedimientodealtoriesgoenpacientesconmieloma.
quesuponelarecogidayalmacenamientodelascélulasstem,asícomootros
Lamorbilidadymortalidadprecozrelacionadaconelprocedimientoes
numerososfactores.Noobstante,algunospacientessolicitanyquierenque
muyalta.Inclusoencentroscongranexperiencia,ygranconocimiento
sean almacenadas sus células stem, aunque probablemente no sean parti-
detodoslosriesgos,lamortalidadprecozes,dealmenos,un15­20%.En
dariosderealizaruntrasplantedemanerainmediata.
otroscentros,llegaal20­30%omás.Lascomplicacionespulmonaresson,
normalmente,lasmáscríticasparalospacientesconmieloma.
Recomendacionesactuales
a.Larecogidayalmacenamientoconvistasaunfuturoesrecomendadoen
·Laspotencialesventajasdeltrasplantealogénicosonlainfusióndecélulas
casosmuyconcretos,trasunaexhaustivarevisión.
stemlibresdemielomayelefectoinjertocontramieloma.Pero,apesarde
estosfactores,lacuraciónalargoplazoesmuyrara.Lasrecaídassiguen
b.Existesuficientejustificaciónmédicaycientíficapararecogerlascélulas
produciéndose,aproximadamenteun7%cadaañodespuésdeunlargo
stemparasuusoposterior.
seguimiento.Laenfermedadinjertocontrahuéspedtambiénpuedeoca-
c.Retrasareltrasplanteesunaopciónviable.Unsegundotrasplantetam-
sionarproblemas,queprecisetratamientoy,sobretodo,quedisminuya
biénesposible,especialmentesilaprimeraremisiónhadurado>2años.
lacalidaddevida.
(Ver la discusión sobre el "doble" trasplante).
·Elefectoinjertocontramielomapuedeserestimuladousandoinfusiones
ELPAPELDELDOBLETRASPLANE
delinfocitosdeldonantey,dehecho,enalgunasserieshandemostrado
·Enelmomentoactualnoseconoceconexactitudsieldobletrasplante
beneficioclínico.
añadebeneficioaltrasplanteúnico.
·Actualmenteexisteinterésporelusodeltrasplantealogéniconomieloab-
·Losresultadosdeldobletrasplanteplaneadocomotratamientodeprim-
lativo o "mini" trasplante alogénico. El principal objetivo es conseguir
era línea (terapia total I, II y III de la Universidad de Arkansas) han
unefectoinjertocontramielomareduciendotoxicidadporusarunrégi-
sidobuenos.Lamedianadesupervivenciaglobalhasido68mesescon
mendeacondicionamientonomieloablativoadiferenciadeltrasplante
supervivenciasmáslargasenalgunossubgruposdentrodelaserie.La
alogénicoconvencional.Sinembargo,aunqueelefectoanti-mielomaha
terapiatotalIII,queincorporaelusodeVELCADE®,pareceofrecerrespu-
sidomuyprometedor,conunatasaderespuestasdel84%enunaseriede
estasprecoceseincrementoenlatasaderespuestas,aunqueenalgunos
32pacientes,elriesgotodavíaesalto,conun45%y55%deenfermedad
pacientesconfactoresderiesgo,comolaedadavanzada,LDHelevada,
injertocontrahuéspedagudaycrónica,respectivamente.
alteracionescitogenéticas,oestadiosavanzadosdelaenfermedad,proba-
Recomendacionesactuales
blementeestebeneficionoseatanclaro.
a. Raramente es recomendado el trasplante alogénico convencional como
·Sehanrealizadorecientementeestudioscomparativos,incluyendoelestu-
primeralíneadetratamientopuestoqueelriesgoesdemasiadoalto.
diorandomizadofrancés,yhademostradobeneficiodeldobletrasplante
b. El "Mini" trasplante alogénico es una aproximación prometedora, que
predominantementeenunsubgrupodepacientes(aquéllosquenohan
precisamásseguimientoydebeserrealizadoenelcontextodeensayos
alcanzadoRCconelprimero).Esposiblequecuandosetengamássegui-
clínicosbienplanificados.
miento,seobservebeneficiodeldobletrasplante.
c. El trasplante singénico es una opción muy rara que, sin embargo, es
seguraconbuenaevoluciónypuedeserrecomendadasisetieneunher-
manogemeloidéntico.
32
33

---

3. RADIOTERAPIA:
TABLA11
Quimioterapia a Altas Dosis
La radioterapia es una importante modalidad de tratamiento para el
mieloma.
Tipo
Ventajas
Inconvenientes
Parapacientesconproblemaslocalesserioscomoladestrucciónósea,dolor
importante, y/o compresión nerviosa a nivel de la columna vertebral, la
Trasplante
·50%deremisiones
·Patrónderecaídasimilar
radioterapia local es tremendamente efectiva. El principal inconveniente
Autólogo
·Almenos,tanbuenaopción
aldelaquimioterapiaa
esquelaradioterapiadañalacélulastemdelamédulaóseaeneláreade
único
comolaquimioterapiaadosis
dosisestándar
tratamiento.Laradioterapiaencamposextensosqueafectaamédulaósea
estándarencuantoasuper-
·Mástóxicoycaro
normaldeberíaserevitada.Unaestrategiageneralesadministrarquimiote-
vivenciayprobablementesea ·Noestánclaramenteiden-
rapiasistémicaparaelcontrolglobaldelaenfermedad,limitandoelusode
mayorenelgrupodepacien-
tificadoslospacientesque
laradioterapialocalalasáreasconproblemasimportantes.
tes con 2M-S elevada.
sebeneficiandeltrasplante
·Eslabaseparaestrategiasque
RadioterapiaCorporalTotal(RCT)­Laradioterapiacorporaltotalosecuen-
·Serequieretratamientode
produzcanremisionesverdad-
cialdelamitaddelcuerpopuedeserusadacomounaestrategiaglobalpara
mantenimiento(p.e.inter-
erasocuracionesalargoplazo
la aplicación de altas dosis de tratamiento seguido de trasplante y/o para
ferón,prednisona,vacuna)
elmanejodelaenfermedadrefractariaenrecaída.Aunquefueusadaenel
·Nuevosregimensdeacondi-
cionamientopuedeninducir
pasado como régimen de acondicionamiento para el trasplante, estudios
remisionescompletas
recientesnohandemostradobeneficioy,desafortunadamente,seincrementa
verdaderas
latoxicidad.Portodoello,laRCTnoesunrégimendeacondicionamiento
recomendado.Enpacientesconenfermedadrefractaria,laradiaciónsecuen-
Trasplante
·Similaralúnico
·Noclarobeneficiofrenteal
cialdelamitaddelcuerpopuedeserutilizadaparacontrolartemporalmente
Autólogo
·Elgrupofrancésafecha2002
trasplanteúnico
laenfermedad.Noobstante,raramenteeseficazdurantetiempoprolongado,
doble
indicóbeneficioenlasuper-
·Muchomástóxicoycaro
particularmente en pacientes con enfermedad agresiva y mieloma muy
vivenciaparasubgruposde
queeltrasplanteúnico
activo.Existetambiénelincovenientequelaradioterapiaencamposamplios
pacientes
destruyelamédulaóseanormalyhacedifícilyhastaimposibleelpoderusar
Trasplante
·Noexisteriesgodecontami-
·Inclusosiendoun
otrostratamientos.
Alogénico
nacióndelamédulaosangre
trasplanteHLAidéntico,el
4. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO:
convencional
periféricaconcélulasdel
riesgodecomplicaciones
mieloma
precoceseincluso,
InterferónAlfa­Enlosúltimos15años,variosinvestigadoreshanevaluadola
·Efectoinjertocontramieloma
lamuerteesmuyalto
eficaciadelinterferón,unagentequepareceprolongarlaremisiónalcanzada
posibleparaprolongarla
(25­30%)
conlaquimioterapiaadosisestándaroaaltasdosis.Sehanobtenidoresul-
remisión
·Riesgodecomplicaciones
tados contradictorios, aunque sí se ha observado un pequeño beneficio en
impredecible
laduracióndelaremisión.Estebeneficioessólodel10­15%entérminosde
duracióndelaremisiónysupervivencia.Lasdiferenciasdel10­15%(p.e.6­9
·Restringidoaedad<55
meses)sondifícilesdedemostrarenestudiosclínicos.Estudiosqueseestán
·Mástoxicoycaroqueel
llevandoacaboincluyenlaevaluacióndelinterferónjuntoconquimioterapia
autólogo
inicial,asícomolacombinacióndeésteconotrosagentes,comoladexam-
Mini-Alo
·Menostóxicoqueelalocon-
·Noseadministraquimiote-
etasonaolaIL-2,paraeltratamientodemantenimiento.Elusodeinterferón
Trasplante
vencional
rapiaanti-mieloma
alfatienequeserindividualizado,balanceandolospotencialesbeneficiosy
·Régimendeacondicionamien- ·Losbeneficiosglobalesno
lospotencialesefectossecundarios,elprecio,yelinconvenientedesuadmin-
tousualmentebientolerado
estántodavíaclaros
istración.Lamayoríadelosinvestigadorespiensanqueelinterferónalfatiene
unpapel(aunquepequeño)eneltratamientodelmieloma.
·Elresultadoesuninjerto
·Elriesgodemortalidad
imuneanti-mieloma
precozesdel17%
Prednisona­Hasidodifícilencontraruntratamientoquepuedaprolongar
laduracióndelaremisiónylasupervivenciaenelmielomasincomprom-
Trasplante
·Noexisteriesgode
·Noefectoinjertofrentea
eterlacalidaddevidadelospacientes,queeselcasodelinterferónalfa.Sin
singénico
contaminaciónporcélulas
mieloma
embargo,sehanrealizadonuevosestudiosbasadosenlaobservaciónhecha
delmielomaenlascélulas
·Necesidaddetenerun
enlosaños80enquesevioquelaprednisonaesunagenteefectivocomo
trasplantadas
hermanogemeloy<55
mantenimiento,yprobablementesuperioralinterferónalfa.Laprednisona
·Muchomenosriesgoqueel
años
administradatresvecesporsemana(p.e.iniciandoconunadosisde50mg)
aloconvencional
tieneunatoxicidadaceptableypuedeprolongar,tantolaremisióncomola
supervivencia. Una ventaja particular es que los pacientes pueden tomar
34
35

---

prednisona durante varios años seguidos sin desarrollar resistencias. Sin
renalyelsegundoesunaentidaddenominadaosteonecrosisdemandíbula
embargo,síhayquetenercuidadoconlosefectossecundariosalargoplazo,
(ONM).Estosdostemashansidoampliamentecomentadosenotrosmate-
ynormalmentesonnecesariaslasreduccionesdedosis.
rialeseducativosdifundidosporlaIMF(Myeloma Minute©,Myeloma Today©
Drogas inmunomoduladoras (IMiDs) ­ Los datos están siendo analizados
y Conociendo la Terapia con Bisfosfonatos©).Ambas complicaciones son, afor-
para conocer con exactitud el papel de la talidomida como tratamiento de
tunadamente,pococomunes,peroelconocimientodelaexistenciadeestos
mantenimiento. Los resultados iniciales son prometedores. Parece que la
potencialesproblemaseslaclaveparasuprevención.Lafunciónrenaldebe
talidomidasolaoencombinaciónconesteroidespodríaserútil.Laneuropatía
sermonitorizada(especialmentelacreatininaensueroantesdecadadosis
periféricaeselprincipalproblemaquetienelatalidomidautilizadadurante
de tratamiento), especialmente cuando se utilice Zometa®. Si la creatinina
largosperiodosdetiempo.EnsayosconRevlimid®seestánrealizandoenel
ensuerosubeentre0,5y1,0mg/dL,sedebeajustarladosisdeAredia®o
momento actual para evaluar el papel de Revlimid® como tratamiento de
Zometa®.EnelcasodeZometa®,loprimeroquehayquehaceresaumentar
mantenimientodespuésdetratamientoconR-MP.
el tiempo de infusión de 15 a 30­45 minutos, reduciendo así el riesgo de
fallorenal.
5. TRATAMIENTO DE SOPORTE:
EnDiciembrede2005laAcademiaAmericanadeMedicinaOralpublicóun
Eritropoyetina­Laeritropoyetina(p.e.Procrit®)esunahormonanaturalque
artículo acerca del manejo de la ONM relacionada con el tratamiento con
ahoraestádisponiblemediantetécnicasdeingenieríagenética.Laeritropoy-
bisfosfonatosenTheJournaloftheAmericanDentalAssociation.Laprimera
etinaesadministradaparamejorarelniveldehemoglobinaenpacientescon
recomendacióneslaprevenciónatravésderevisionesdentalesperiódicas.
anemiapersistente.Lasinyeccionesdeeritropoyetina(p.e.40.000unidades
Siaparecealgúnproblema,deberáserenviadoaunexperto(p.euncirujano
SCsemanalmente)puedenproducirungranbeneficioenlarecuperaciónde
maxilofacial). Cualquier cirugía mayor de la mandíbula debe ser evitada
lahemoglobinayenelestadogeneral.Debeseruntratamientodesoporte
demanerainmediatahastaobtenerunaconsulta.Lasextraccionesdentales
consideradoenpacientesconanemiapersistente,ydeberíasercontinuada
también deberán evitarse hasta obtener una consulta. La infección puede
sóloenaquéllosenlosqueseobserveunclarobeneficio.Sepuedenprecisar
necesitartratamientoantibiótico.LaClínicaMayopublicóenAgostode2006
suplementosdehierroparaalcanzarelmáximobeneficio.
una guía consenso para el uso de bisfosfonatos en Mieloma Múltiple, que
Bisfosfonatos ­ Los bisfosfonatos son un tipo de sustancia química que se
incluye lo siguiente: "Hasta que se dispongan de más datos, zolendronato
unenalasuperficiedeloshuesosdañadosenpacientesconmieloma.Esta
tiene más riesgo de producir complicaciones (osteonecrosis de mandíbula)
unióninhibequeelprocesodedestrucciónóseacontinúeypuedamejorarla
quepamidronato".Algunasmodificacionesdeestasguíasfueronpropuestas
produccióndehuesosanoyserecupereladensidadyfuerzaóseas.Serealizó
porelGrupodeTrabajoInternacionaldelMielomadelaIMFyfueronpub-
unestudiorandomizadoutilizandoelbisfosfonatopamidronato(Aredia®),
licadasenMarzode2007enMayoClinicProceedings.ElGrupodeTrabajo
que mostró beneficio en los pacientes que estaban respondiendo al mismo
InternacionaldelMielomarecomiendasuspenderlosbisfosfonatostrasdos
tiempoalaquimioterapia.Actualmenteesrecomendablequeeltratamiento
años de tratamiento para pacientes que alcancen remisión completa o una
conbisfosfonatosseautilizadocomounamedidadesoporteenlospacientes
fasemeseta.Paralospacientesenlosquelaenfermedadestéactiva;queno
conmielomaquetienenproblemasóseos(ver Figura 5).Existenotrosbisfos-
hayan alcanzado una respuesta; o que hayan recibido tratamiento para la
fonatosahoradisponibles,comoelClodronato,unaformulaciónoralquese
enfermedadóseamásdedosaños,eltratamientopuedeespaciarseyadmin-
utilizaenEuropaparaeltratamientodelmieloma,yelácidozoléndronico
istrarbisfosfonatoscadatresmeses.
(Zometa®),aprobadoenEstadosUnidosyenEuropaparaeltratamientode
Antibióticos­Lasinfeccionessonunproblemacomúnyrecurrenteenpaci-
lahipercalcemiayenfermedadósea.Existenotrosbisfosfonatosqueseestán
entesconmieloma.Senecesitaconocerestoparatenerunprotocoloadecuado
usandoactualmenteenelcontextodeensayosclínicos.
demanejodelasmismas.Eltratamientoantibióticodebeseradministrado
Han surgido recientemente dos nuevos problemas relacionados con el
inmediatamenteencuantosesospechelaexistenciadeinfección.Elusode
tratamientoconbisfosfonatosdemaneracontinuada.Elprimeroeseldaño
antibióticosprofilácticoscuandolainfecciónesrecurrenteescontrovertido.
Elusodeprofilaxisantibióticapuedeaumentarlasresistencias,aunquetam-
FIGURA 5: Mecanismo de Accion del Pamidronato
biénpodríanreducirselascomplicacionesdelasinfeccionesrecurrentes.Un
estudiorecientecomparativohademostradobeneficiodelusodeantibióticos
profilácticoscuandoseutilizandentrodelosdosprimerosmesesdelaqui-
mioterapiadeinducción.Elusodegammaglobulinaaaltasdosispodríaser
unaopciónparapacientesconinfeccionesrecurrentesyseveras.Elusode
GM-CSFtambiénpodríacontribuiraincrementarelrecuentodeleucocitosen
lasangreconelfindecontribuiralaresolucióndelascomplicacionesinfec-
ciosas.ElusodeGoGM-CSFesútilenlafasederecuperacióndelaaplasia
de la quimioterapia o del trasplante. Igualmente, también son utilizados
duranteelprocesodemovilizaciónyrecogidadecélulasstem.
36
37

---

Antivirales ­ Se ha observado una incidencia aumentada de herpes zoster
16meses.Cuandoelseguimientosehaprolongado,lamedianadeduración
(culebrón)endeterminadosgruposdepacientesconmieloma(peronootras
delarespuestahallegadoa12,7meses.Estosresultadossonmuyfavorables
enfermedades)quehansidotratadosconVELCADE®.Porlotanto,debería
cuandosecomparanconlosresultadosexistentesenlaliteraturaacercadelas
ser considerado el administrar profilaxis antiviral durante el tratamiento
respuestas para pacientes refractarios. Los resultados del estudio "CREST"
conVELCADE®.
realizados en pacientes que habían recibido menos líneas de tratamiento
previamente han sido también publicados. Estos pacientes habían recibido
6. MANEJO DE LA ENFERMEDAD REFRACTARIA O EN RECAIDA:
unamedianadetreslíneasdetratamientoprevias,incluyendotrasplanteen
Comohaquedadoreflejadoenlaseccióndefisiopatología,unproblemafre-
el48%.EnelestudioCREST,latasaglobalderespuestas(RC,RP,RM)fue
cuenteenelmielomaeslarecaída,queocurrenormalmentepasados1­3años
del33%paralospacientesquerecibieronVELCADE®adosisde1,0mg/m2
dehaberconseguidolaremisión.Aunqueelinterferonalfa,laprednisona,
y50%paralosquelorecibieronadosisde1,3mg/m2.Seutilizaronloscri-
Revlimid® o la talidomida utilizados como tratamiento de mantenimiento
teriosdeBladéetal.paraevaluarlaeficacia.EnelensayofaseIISUMMIT,
puedenserútilesenincrementarladuracióndelaremisióninicial,larecaída,
las respuestas fueron independientes del número de líneas de tratamiento
queinevitablementesucede,requieredenuevotratamientodere-inducción.
previasquehubiesenrecibido,yseasociólarespuestaconunamejoríadela
Acontinuaciónseexponeunaestrategiaglobaldelmanejodelaenfermedad
calidaddevida.
enrecaída.
Teniendoencuentaestosprometedoresresultados,VELCADE®fueaprobado
Silaprimerarecaídaocurredespuésdeunperiododeremisióndealmenos
porlaFDAparaeltratamientodepacientesconmielomaquehayanrecibido,
6meseshasta1año,laprimeraestrategiaesconsiderarelreutilizarelmismo
almenos,doslíneaspreviasdetratamiento,yseencuentrenenprogresión
esquemadetratamientoqueleprodujolaprimeraremisión.El50%delos
traslaúltimalínearecibida.
pacientes,aproximadamente,alcanzaránunasegundaremisiónconelmismo
VELCADE®fueevaluadoenelensayo"APEX",ensayofaseIIIrandomizado
tratamientoquelesprodujolaprimera.Estoesparticularmenteciertopara
quecomparabaVELCADE®frenteadexametasonaaaltasdosisen669paci-
pacientescuyaremisiónhayasobrepasadoelañodeduración.Comoejem-
entesde80centrosdetodoelmundoquehubiesenrecaídotrashaberrecibido
plo, un paciente que ha recibido MP y ha alcanzado una remisión de dos
entre1y3líneasdetratamiento.Elobjetivoprincipaldelensayoeraeltiempo
añosdeduraciónpuededenuevovolverarecibirMPcomoreinducción.Si
hastalaprogresión.ElensayoAPEXtambiénevaluóelpapeldeVELCADE®
la remisión ha durado menos de seis meses,entonces se debe utilizar otro
como tratamiento de mantenimiento en los pacientes respondedores. Los
tratamientoalternativo.Igualmenteocurrepararecaídasquetienenlugartras
resultadosdeesteensayofaseIIIrandomizadoparapacientesconmieloma
haberusadodosyhastatresveceselesquemadetratamientodeinducción
enrecaída,quecomparababortezomibfrenteadexametasona,hansidopub-
utilizadoinicialmente.Enestecontexto,elesquemaVADdebesertenidoen
licados.Esteensayointernacionaleselensayoenmielomaquemayornúmero
consideración.
depacienteshareclutado.Serealizóunanálisisintermedio,demostrándose
FIGURA 6: Mecanismo de Resistencia a Drogas
ya una clara superioridad del brazo de pacientes que recibían bortezomib
de la Celula del Mieloma
frentealaramadedexametasona.Huboun58%demejoríaenlamediana
deltiempohastalaprogresiónenlos327pacientesquerecibieronbortezomib
frentealos330querecibierondexametasonaaaltasdosis(p<.0001).Demane-
raglobal,duranteelprimerañodetratamientoconbortezomib(VELCADE®),
seobservóunincrementodelasupervivenciaglobaldeaproximadamenteel
30%.Estainformación,lógicamente,esmuyútilparaestablecerelpapelde
VELCADE® y su futura integración dentro de los "tratamientos estándar"
de los pacientes con mieloma. Una opción prometedora para los pacientes
conmielomaenrecaídaorefractarioseslacombinacióndeVELCADE®más
Revlimid®enunregimenlibredeesteroides,quehasidoyaensayadoen36
pacientes,observándoseunatasaderespuestasdel58%.EnsayosfaseIIestán
VELCADE®(bortezomib)paraelmielomaenrecaída­Ladisponibilidadde
realizándoseactualmenteenpacientesenprimeralíneadetratamiento,así
VELCADE® para el tratamiento de las recaídas es un aspecto muy impor-
comoenelcontextoderecaídaorefractarios.
tante.LaFDAaprobóaprincipiosdel2003elusodeVELCADE®enestecon-
Otras Opciones ­ Es importante no olvidar que existen una variedad de
texto.LosresultadosdefinitivosdelensayofaseII"SUMMIT",multicéntrico,
esquemasdequimioterapia,enmonoterapiaocombinacionesdevariasdro-
enelquefueronincluidos202pacientesconmielomarefractariooenrecaída
gas,quepuedenestardisponiblesparaelmanejodelmielomaenrecaídao
hansidopublicados.Latasaderespuestas,deacuerdoaloscriteriosdeBladé
refractario.Dependiendodelproblemaconcreto,puedenaplicarsediversas
fueronconfirmadosporuncomitéderevisiónindependiente.
opciones.Porejemplo,silarecaídaseasociaconeldesarrollodeunaovarias
Latasaderespuestaglobal(RC+RP+RM)fuedel35%.Lamedianadedura-
lesionesóseas,laradioterapiadelossitiosafectospuedeserunaopciónpara
cióndelarespuestafuede12mesesylamedianadesupervivenciaglobalde
manejarlarecaída.Siseproduceunarecaídaanivelglobal,ladexametasona
38
39

---

aaltasdosisenmonoterapiapuedeserútilparacontrolarlaenfermedad.El
vandesdeproductosdequimioterapiaconvencional(p.eDoxil®)aagentes
usodedexametasonaesatractivoporquepuedeadministrarsevíaoralyno
biológicos (CNTO 328, un anticuerpo monoclonal anti IL-6, un anticuerpo
causaefectossecundariossignificativoscomolaalopeciaopancitopenia.
monoclonal anti-VEGF), nuevos agentes (p.e. trióxido de arsénico [ATO]),
ZIO-101(arsénicoorgánico),yatiprimod,asícomoinhibidoresdeheatshock
Otropuntoimportanteesque,cuandolarecaídaseproducetrasuntrasplan-
protein(HSP),terapiagénicayvacunas.Seanimaalospacientesacontactar
te,éstasueletenerunpatrónsimilaraladelasrecaídastrasquimioterapia
conlaIMFvíatelefónica[800-452-CURE(2873)enEstadosUnidosyCanadá,
estándar. Tras una recaída post-trasplante, se pueden alcanzar segundas y
+1-818-487-7455paraelresto]oInternet(www.myeloma.org)yrevisarconsus
tercerasremisiones.Noestáclaro,sinembargo,silamejoropciónesrealizar
médicosresponsableslasposibilidadesdenuevosensayosclínicos.Mieloma
unsegundotrasplanteoadministrarquimioterapiaconvencional.Elgrupo
Matrix©,unapublicaciónperiódicadelaIMF,exponeconregularesactualiza-
del Royal Marsden Hospital en Londres ha tenido resultados excelentes
ciones,listadosdetodaslasdrogasdisponiblesenensayosclínicos.El artículo
utilizando segundosy hasta terceros trasplantes con melfalán a altas dosis
de los procedimientos de la Clínica Mayo(2005),citadoenlabibliografía,expone
en pacientes tratados en la mitad de los años 80. Este grupo también ha
unbuensumariodetodaslosnuevostratamientos,comolosinformesdela
demostradoque,enestemismogrupodepacientes,elusodetratamientode
IMFdelASH,ASCO,EHAeIMWG(tododisponibleponiéndoseencontacto
mantenimientoconinterferónalfatraseltrasplanteprolongalacalidadyla
conlaIMFoatravésdewww.myeloma.org).
duracióndelaremisión.
Existe un amplio abanico de tratamientos y cuidados de soporte que son
crucialesparaelmanejodelMM.Cuandoesdenuevodiagnóstico,pueden
bIbLIOGRAFIA
ser necesarios procedimientos de urgencia como la diálisis, plasmaféresis,
cirugíayradioterapiaparareducirlacompresiónneurológica,enlacolumna
GENERAL:
vertebral o en algún otro órgano vital. El manejo del dolor es esencial en
· Gahrton G, Durie BGM, Samson DM. Multiple Myeloma and Related Disorders. Oxford University Press
el cuidado inicial de los pacientes con MM.A veces es difícil de controlar
2004 ISBN: 0-89603-706-1.
mientrasnoseconsigauncontroldelaenfermedad.Teniendoencuentael
· Berenson James R. Biology and Management of Multiple Myeloma. Humana Press. 2004 ISBN 0-89603-
arsenaldenuevasdrogasyestrategiasparacontrolareldolor,noexisterazón
706-1.
algunaparaquelospacientesconMMtenganundolorimportantenocon-
· Mehta J, Singhal S, eds. Myeloma, Dunitz M. Taylor and Francis Group, 2002: ISBN 1-901865-50-9.
trolado.Puedeexistirciertareticenciaporpartedelpacientey/odelmédico
· Batail e R, Harousseau JL. Multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1997; 336: 1657-1664.
responsableaaumentarlasdosisdelosfármacosparacontrolareldolorpor
HISTORIA:
eltemoracrearunaadicción.Noobstante,elcontroldeldolordeberíaser
· Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd edition. (Wiernik PH,
siemprelaprincipalprioridad.Uncorrectorocorsépuedeayudaraestabi-
Canel os GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchil Livingstone, 1996.
lizarlacolumnavertebraluotraárea,reduciendolamovilidadyeldolor.El
· Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 2nd edition.(Wiernik PH,
ejerciciomoderadotambiénesimportantepararecuperarlafuerzadelhueso
Canel os GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchil Livingstone, 1991: 325-32.
ylamovilidadpuedeayudarareducirglobalmenteeldolor.
EPIDEMIOLOGIA:
7. NUEVOS Y EMERGENTES TRATAMIENTOS:
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Lamayoríadelosnuevostratamientosestándisponiblesenensayosclínicos.
LasfasesdeunensayoclínicoaparecenenlaTabla12.Unamplioabanico
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6: 49-56.
de nuevas drogas están siendo probadas en ensayos clínicos, drogas que
· Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. (eds). Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd edn. New York: Oxford
University Press; 1996: 946-970.
TABLA12
· Herrington LJ, Weiss NS, Olshan AF. The epidemiology of myeloma. In: Myeloma Biology and Management
Fases de los Ensayos Clinico
(Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA eds.). Oxford, England, Oxford University Press: 1995: 127-168.
I
Faseprecozparaevaluarlatoleranciaytoxicidaddeunanueva
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merulosclerosis fol owing treatment with high-dose pamidronate. J AM Soc Nephrol 2001; 12: 1164-1172.
II Faseyamásavanzadaqueevalúaeficaciadeltratamientoauna
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dosisyesquemadeadministraciónseleccionado.
metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase II, double blind,
III Comparacióndelnuevotratamientoconlospreviosparademostrar
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IV UsualmenteserealizanunavezquelaFDAyahaaprobadoun
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medicamento,paraevaluaranálisisdecoste-eficacia,calidaddevida
myeloma. Br J Haematol 1998; 100: 317-25.
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40
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