Multiples Myelom
KREBSERKRANKUNG DES KNOCHENMARKS
International Myeloma Foundation
Handbuch Mit Umfassenden
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Website: www.myeloma.org
Dedicated to improving the quality of life
of myeloma patients while working
towards prevention and a cure.
International Myeloma Foundation
Edition 2007
Published by the International Myeloma Foundation
Von Dr. Brian G.M. Durie
© 2007, International Myeloma Foundation
INHALTSVERZEICHNIS
EINLEITUNG
4
WAS IST DAS MYELOM?
4
PRODUKTION MONOKLONALEN PROTEINS
DURCH DIE MYELOMZELLEN
5
GESCHICHTLICHER ÜBERBLICK
7
EPIDEMIOLOGIE
12
PATHOPHYSIOLOGIE
13
KNOCHENERKRANKUNG
14
ANÄMIE
14
NIERENFUNKTION
15
WEITERE ORGANSCHÄDIGUNG
15
M-PROTEIN TYPEN
17
KLINISCHE SYMPTOME
17
STADIENEINTEILUNG UND
PROGNOSTISCHE FAKTOREN
19
DEFINITION DES KLINISCHEN ANSPRECHENS
21
BEHANDLUNG
21
STANDARD-DOSIS CHEMOTHERAPIE
22
TRANSPLANTATION
31
BESTRAHLUNG
36
ERHALTUNGSTHERAPIE
37
SUPPORTIVTHERAPIE
38
BEHANDLUNG RELAPSIERTER UND
REFRAKTÄRER ERKRANKUNG
40
NEUE BEHANDLUNGSFORMEN
43
LITERATUR
43
EINLEITUNG
PRODUKTION DES MONOKLONALEN PROTEINS
Das IMF Handbuch über das Myelom und dessen Behandlung
DURCH DIE MYELOMZELLEN
bietet einen Überblick über die Erkrankung und diskutiert deren
Pathophysiologie, Klinik sowie Behandlungsoptionen. Wir hoffen, dass
Eine der charakteristischen Eigenschaften von Myelomzellen ist die
die diese Informationen sowohl Ärzten als auch Patienten nützt..
Produktion und Sekretion monoklonalen Proteins ins Blut und/oder
den Urin. Die Menge monoklonalen Proteins kann von Patient zu
WAS IST DAS MYELOM?
Patient beträchtlich variieren. In der Beurteilung der Erkrankung ist
es außerordentlich wichtig zu unterscheiden, ob die Myelomzellen
Das multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung der Plasmazellen im
das Protein in hohem Ausmaß oder niedrigem Ausmaß produzieren
Knochenmark. Synonyme sind Myelom und maligne Plasmazelldyskrasie.
und, ob eventuell gar kein Protein in Blut oder Harn abgegeben wird.
Die bösartigen Plasmazellen (siehe Abb. 1), die auch als Myelomzellen
Ist die Proteinmenge in Blut/Urin und die Anzahl der Myelomzellen
bezeichnet werden, vermehren sich primär im Knochenmark. Das
im Knochenmark einmal bestimmt, können diese beiden Werte in
klinische Bild beim Myelom wird durch die zunehmende Ansammlung
Relation gesetzt werden. Das monoklonale Protein wird auch M-Protein,
von Myelomzellen im Knochenmark geprägt, woraus folgende Symptome
Myelomprotein, Paraprotein oder monoklonale Bande genannt. Von
resultieren können:
Bande spricht man aufgrund des Erscheinungsbildes des monoklonalen
Proteins in der Eiweißelektrophorese (eine Labortechnik, bei der verschie-
· Beeinträchtigung der normalen Blutbildung im Knochenmark,
dene Proteine, d.h. Eiweißstoffe, aufgetrennt und identifiziert werden).
was zur Anämie und/oder Abnahme der Leukozytenzahl oder
Dazu siehe auch Abb.2.
Thrombozytenzahl im Blut führt.
ABBILDUNG 2: MONOKLONALE BANDE
· Schädigung des umgebenden Knochens.
· Sekretion eines monoklonalen Proteins (M-Protein) durch die
Myelomzellen, das im Blut und/oder Urin nachgewiesen werden
kann.
· Beeinträchtigung des funktionellen Immunsystems mit Erniedrigung
der normalen Immunglobuline und erhöhter Anfälligkeit für
Infektionen. Infektionen treten außerdem gehäuft bei niedrigen
Leukozytenzahlen im Blut auf.
Myelomzellen können auch in Form umschriebener ,,Tumoren" wachsen,
die als Plasmozytome bezeichnet werden. Solche Plasmozytome können
entweder im Knochenmark oder Knochen lokalisiert sein (intramedul-
lär) oder sich außerhalb des Knochens entwickeln (extramedullär, im
MYELOMZELLEN PRODUZIEREN DAS M-PROTEIN
Weichgewebe). Beim Vorhandensein mehrerer Plasmozytomherde, im
Knochen und/oder im Weichgewebe, wird bei diesem Erscheinungsbild
Das monoklonale Protein ist ein Immunglobulin oder der Teil
auch vom multiplen Myelom gesprochen.
eines Immunglobulins. In Abb. 3 wird die Struktur eines normalen
Immunglobulins dargestellt. In Myelomzellen finden sich häu-
ABBILDUNG 1: MYELOMZELLEN
fig Mutationen in den Genen, die Immunglobuline codieren. Manche
Myelomproteine haben auch eine abnorme Aminosäurensequenz und
Proteinstruktur. Die normale Funktion des Immunglobulins ist jedenfalls
beim monoklonalen Protein verloren gegangen.
Die Überproduktion des abnormen Immunglobulins hat eine Reihe von
Konsequenzen:
· Das überschüssige M-Protein akkumuliert im Blut und/oder wird im
Urin als monoklonales Protein ausgeschieden.
4
5
ABBILDUNG 3: STRUKTUR DES IMMUNGLOBULINMOLEKÜLS
· Durch das Binden an zirkulierende Hormone oder Nährstoffe kann
eine Vielzahl von endokrinen oder metabolischen Dysfunktionen
auslöst werden.
· Freies Bence Jones-Protein kann auch ,,verkleben" und/oder an
anderen Blut- oder Gewebebestandteilen ,,hängen" bleiben (ebenso
das vollständige Immunglobulin-Molekül). In diesem Fall kommt es
entweder zur
1.) Amyloidose ­ einer Krankheit, bei der sich Bence Jones-Leichtketten
in typischer hochsymmetrischer Weise vernetzen und dabei in ver-
schiedenen Geweben des Körpers abgelagert werden, zum Beispiel in
Nieren-, Nerven- und Herzgewebe
2.) Leichtkettenerkrankung ­ die Leichtketten lagern sich in mehr
ungeordneter Art und Weise in verschiedenen Geweben ab, meistens
· Die monoklonalen Moleküle ,,kleben" aneinander, an den
in den kleinen Blutgefäßen der Augen oder Nieren.
roten Blutkörperchen, anderen Bestandteilen des Blutes oder den
Gefäßwänden. Dies kann die Blutzirkulation beeinträchtigen, man
Es sollte darauf hingewiesen werden, dass das M-Protein durch seine
spricht dann vom Hyperviskositätssyndrom (siehe später im Text).
,,Klebrigkeit" die Werte bei Bestimmung eines Routineblutbildes verän-
dern kann. Auch bei anderen Routinetests kann es bei Vorliegen hoher
· In ca. 30% der Fälle werden mehr Leichtketten produziert als
M-Protein Werte zu falschen Ergebnissen kommen.
Schwerketten, die zusammen ein komplettes Immunglobulinmolekül
ausmachen. Diese überschüssigen Leichtketten werden Bence Jones-
Protein genannt (siehe geschichtlichen Überblick). Freies Bence Jones-
GESCHICHTLICHER ÜBERBLICK
Protein hat ein Molekulargewicht von 22.000 Dalton und ist klein
genug, um mit dem Urin ausgeschieden zu werden.
Dr. Henry Bence Jones war der Erste der ein ungewöhnliches Protein im Urin
eines Patienten mit Myelom entdeckte. Er interessierte sich näher für dieses
· Das monoklonale Protein hat eine Reihe besonderer Eigenschaften:
Urinsediment, das sich beim Kochen in Lösung ging, beim Abkühlen jedoch
wieder präzipitierte. Später identifizierte man diese Proteine als Leichtketten
· Es kann an normale Gerinnungsfaktoren binden; dadurch kann eine
und nannte sie nach ihrem Entdecker Bence Jones Proteine. Der von Bence Jones
erhöhte Blutungsneigung entstehen oder auch der umgekehrte Fall
beschriebene Patient hatte ebenfalls eine ungewöhnliche Knochenerkrankung, die
einer erhöhten Gerinnungstendenz und Phlebitis eintreten.
wir heute als Myelom kennen. Im Folgenden nun der geschichtliche Überblick
über Forschung und Behandlung des multiplen Myeloms und verwandter
Erkrankungen.
ABBILDUNG 4: KRANKHEITSPHASEN
1844-1850 ,,Mollities und fragilitas ossium" (Weichheit und Brüchigkeit des
Knochens), so lautete in lateinischer Sprache die erste geschich-
tliche Beschreibung des Myeloms. Der erste Patient, Thomas
Alexander Mc Bean, wurde 1845 von Dr. William Macintyre,
einem Arzt in Harley Street in London, behandelt. Der Urin des
Patienten wurde weiter von Dr. Henry Bence Jones untersucht, der
seine Ergebnisse 1848 publizierte. Im Jahre 1846 wurde von dem
Chirurgen John Dalrymple gezeigt, dass die erkrankten Knochen
Zellansammlungen enthalten, die später als Plasmazellen identifi-
ziert werden konnten. Dr. Macintyre publizierte eine Beschreibung
dieses Falls von Bence Jones-Myelom im Jahre 1850. Zu erwähnen
ist, dass Dr. Samuel Solly bereits im Jahre 1844 einen Fallbericht
einer Myelomerkrankung (Patientin Sarah Newbury) publizierte,
allerdings ohne detaillierte Urinuntersuchung.
6
7
1873
Rustizky sprach zum ersten Mal vom ,,multiplen Myelom", um
1976-1992 Verschiedene Chemotherapievarianten werden erprobt, inkl. dem
die Knochenveränderungen im Zuge der Plasmazellerkrankung
M2-Protokoll (VBMCP), VMCP-VBAP und ABCM, und zeigen teil-
zu beschreiben
weise bessere Behandlungserfolge als MP. Im Jahr 1992 wird jedoch
1889
Otto Kahler veröffentlichte einen detaillierten Fallbericht einer
in einer Metaanalyse gezeigt, dass die verschiedenen Protokolle
Myelomerkrankung, bezeichnet als ,,Kahler´sche Erkrankung".
hinsichtlich Überlebenszeit gleiche Behandlungsergebnisse liefern
(Gregory).
1890
Ramon y Cajal beschrieb zum ersten Mal das morphologische
Erscheinungsbild von Plasmazellen unter dem Mikroskop.
1979 bis 1980 Labeling-Index (Analyse der Wachstumsfraktion) wird als prog-
nostischer Test für das Myelom und verwandte Erkrankungen
1900
Wright entdeckte, dass Myelomzellen Plasmazellen sind.
eingeführt. Eine Phase der stabilen Remission oder auch
1903
Weber entdeckt, dass die Knochenläsionen im Röntgen darstellbar
Plateauphase beim Myelom wird erstmals beschrieben. In die-
sind.
ser Phase ist die Wachstumsfraktion (LI%) der residuellen
1909
Weber vermutete, dass die Plasmazellen des Knochenmarkes
Knochenmarkplasmazellen nahe 0 %.
ursächlich für die Knochenzerstörung beim Myelom sind.
1982
Eine Doppeltransplantation wird durch Fefer und Ossermann
1930
Die Diagnose des multiplen Myeloms ist seit den 30er Jahren
erstmals durchgeführt.
wesentlich einfacher, da ab diesem Zeitpunkt Knochenmark
1983
Erstmals wird Beta-2-Mikroglobulin als prognostischer Test ver-
suntersuchungen zum ersten Mal breitbasig eingesetzt wur-
wendet (Bataille, Child und Durie)
den. Die Entwicklung der Ultrazentrifuge und der Serum/Urin-
1984
Barlogie
und
Alexanian
beschreiben
das
VAD-
Eiweißelektrophorese hat ebenfalls deutlich zur Verbesserung,
Chemotherapieprotokoll.
sowohl von Screening als auch Diagnose beigetragen.
1984-1996 Von verschiedenen Zentren erscheinen erste Berichte über die allo-
1953
Die Immunelektrophorese wurde eingeführt und erlaubte seitdem
gene Transplantation beim multiplen Myelom.
die exakte Identifizierung des monoklonalen Myelomproteins.
Später wurde diese Methode um die Immunfixation ergänzt - eine
1986-1996 In zahlreichen Studien wird die Hochdosistherapie mit autologer
Methode mit höherer Sensitivität.
Knochenmark- oder Stammzellentransplantation geprüft. Sowohl
Einfach (McElwain) als auch Doppel (Barlogie). Transplantationen
1956
Korngold und Lipari entdeckten, dass Bence Jones (BJ) Proteine
werden durchgeführt.
sowohl mit dem abnormen Serumprotein als auch mit normalen
Serum Gammaglobulinen verwandt sind. Ihnen zu Ehren werden
1996
Publikation einer randomisierten Studie, die einen Vorteil der
die Bence Jones-Proteine Kappa () und Lambda () genannt.
Hochdosischemotherapie mit Knochenmarkstransplantation
gegenüber der Standardchemotherapie beschreibt (Attal).
1958
Sarcolysin wird in der UdSSR entdeckt. Von dieser chemischen
Verbindung leitet sich Melphalan (Alkeran®) ab. Zum ersten Mal
Eine randomisierte Studie, in der das Bisphosphonat Pamidronat
ist eine Behandlung der Erkrankung möglich.
(Aredia®) mit Placebo verglichen wurde, zeigt eine Reduktion von
Knochenkomplikationen im Aredia®-Arm.
1961
Waldenström macht auf den wichtigen Unterschied zwischen
monoklonalem und polyklonalem Protein aufmerksam. Er unter-
1997
Einzelne Berichte erscheinen, die vermuten lassen, dass bestimmte
schied die Makroglobulinämie mit einem IgM monoklonalen
Viren eine Rolle in der Genese des Myeloms spielen. Myelome
Protein vom Myelom.
finden sich etwas häufiger bei Patienten mit HIV oder Hepatitis C
Infektion. Das Humane Herpes Virus-8 (HHV-8) wird in dendri-
1962
Erste erfolgreiche Behandlung des Myeloms mit Melphalan
tischen Zellen des Knochenmarks von Myelompatienten gefun-
(Alkeran®) durch Bergsagel.
den. RNA, spezifisch für das SV 40-Virus (ein krebsauslösendes
1964
Erste erfolgreiche Behandlung des Myeloms mit Cyclophosphamid
Affenvirus), wird im Blut von Myelompatienten gefunden.
(Endoxan®) durch Korst. Die Behandlungsergebnisse mit
1998
Weitere Studien zur Hochdosischemotherapie mit autologer
Cyclophosphamid schienen denen mit Melphalan ähnlich zu
oder allogener Transplantation erscheinen. Die Ausprägung des
sein.
Vorteils durch eine Hochdosistherapie und die Patientenselektion
1969
Melphalan kombiniert mit Prednisolon (Alexanian-Regime) zeigte
stellen Fragen dar, die im Blickpunkt des Interesses stehen. Die
bessere Behandlungsergebnisse als Melphalan alleine.
Transplantation als Erstlinientherapie (Induktionstherapie) zeigt
1975
Die Durie/Salmon-Stadiumeinteilung des Myeloms wird einge-
ähnliche Ergebnisse wie die Transplantation beim ersten Relaps.
führt. Der Benefit der Chemotherapie in den verschiedenen
Deletionen im Chromosom 13 sind mit einer schlechteren Prognose
Erkrankungsstadien (I, II, III, A oder B) wird ermittelt.
des Patienten assoziiert, sowohl bei Transplantation als auch bei
anderen Therapieformen.
8
9
Eine Studie bestätigt die Wirksamkeit von Prednison als
2003
Velcade® (Bortezomib; ehemals PS-341) wird von der F.D.A.
Erhaltungstherapie mit Verlängerung der Remissionsphase. Die
als Behandlung für das relapsierte Myelom nach mindestens 2
Wirksamkeit von Alpha Interferon als Erhaltungstherapie wird
Vortherapien zugelassen.
ebenfalls bestätigt.
Die MRC Ergebnisse zur Autotransplantation bestätigen in
1999
Thalidomid zeigt sich effektiv in der Therapie des Myeloms bei
der nunmehr zweiten randomisierten Studie den Vorteil der
Patienten mit relapsierter/refraktärer Erkrankung.
Autotransplantation gegenüber einer Standard Chemotherapie.
Die ,,mini-allogene" Transplantation wird beschrieben: es zeigt
Die Ergebnisse der IFM Studie zeigen einen Vorteil der
sich eine geringere Toxizität im Vergleich zu der konventionellen
Doppeltransplantation gegenüber der Einfachtransplantation.
allogenen Transplantation bei gleich bleibendem ,,Graft versus
Allerdings gibt es keinen zusätzlichen Nutzen für Patienten,
Myelom" Effekt.
die bereits nach der ersten Transplantation in kompletter
Eine randomisierte französische Studie findet keinen Vorteil
Remission sind. Es bleiben offene Fragen zum Stellenwert der
für die Doppeltransplantation im Vergleich zu der einfachen
Doppeltransplantation.
Transplantation.
Die Gruppe aus Little Rock (Shaugnessy/Barlogie) zeigt, dass die
Eine Langzeituntersuchung zeigt, dass die Behandlung mit
Knochenerkrankung beim Myelom mit einem bestimmten Protein
Bisphosphonaten über mindestens 2 Jahre durchgeführt werden
assoziiert ist, genannt DKK-1.
sollte.
2004
Die Ergebnisse einer randomisierten ECOG Studie zur
2000
Neuere biologische Therapieansätze in der Behandlung des
Wirksamkeit der Kombination Thalidomid plus Dexamethason
Myeloms werden erprobt. In klinischen Studien werden
versus Dexamethason alleine für das vorher unbehandelte Myelom
Thalidomidanaloga (z.B. Revlimid®), lang wirkende
werden präsentiert. Es zeigt sich eine Ansprechrate von 59% mit
Adriamycinanaloga (z.B. liposomales Doxorubicin oder
der Kombination versus 41% mit Dexamethason alleine (nach
Doxil®), Arsentrioxid (Trisenox®), Angiogeneseinhibitoren (z.B.
ECOG Kriterien).
VEGF-Tyrosinkinaseinhibitoren), Zelladhäsionsblocker und
Die Ergebnisse einer internationalen randomisierten Studie zur
Proteasominhibitoren (z.B. Velcade®) getestet.
Wirksamkeit von Velcade® im Vergleich zu Dexamethason zeigen
2001
Ein neues Klassifikationssystem für das Myelom und verwandte
die Überlegenheit von Velcade® (weitere Details im Text).
Erkrankungen wird vorgeschlagen (siehe Tabelle 1).
Velcade® verzeichnet ausgezeichnete Erfolge in der
Eine neue Stadieneinteilung wird vorgeschlagen:
Erstlinientherapie: 83%-ige Ansprechrate für Velcade®/
Dexamethason und 94%-ige Ansprechrate für Velcade®/
Die SWOG (Southwest Oncology Group) schlägt eine Einteilung
Adriamycin/Dexamethason mit der Möglichkeit einer späteren
in 4 Gruppen vor, die auf dem Wert des Beta-2-Mikroglobulins
Stammzellsammlung und erfolgreichen Transplantation. Weitere
und Albumins im Serum basieren.
Nachbeobachtung ist allerdings notwendig.
Die IFM (French Study Group) schlägt hingegen eine Einteilung
Die neue Myelom Stadieneinteilung, I.S.S. (International Staging
in 3 Gruppen vor, basierend auf dem Serumwert des Beta-2-
System) wird präsentiert. Für weitere Diskussion siehe Text.
Mikroglobulins und dem Vorhandensein von Veränderungen am
Chromosom 13, nachgewiesen mittels FISH-Analyse
2005
Zwei große Phase III Studien zeigen die Überlegenheit von
Revlimid® (Lenalidomid) plus Dexamethason gegenüber
2002
Die Wirksamkeit der neuen biologischen Therapieform wird in
Dexamethason alleine beim relapsierten Myelom (Zeit zur
Phase III-Studien nachgewiesen, z.B. für Velcade® (Millennium)
Progression > 15 Monate vs. 5 Monate). Die Zulassung durch die
und Revlimid® (Celgene)
FDA wird im Jahr 2006 erwartet. Velcade® wird durch die FDA für
Thalidomid wird kombiniert mit Dexamethason als
die Behandlung von Myelompatienten im Relaps nach zumindest
Erstlinientherapie bei Myelom eingesetzt, wobei Ansprechraten
einer Vortherapie zugelassen.
von etwa 70 % erzielt werden.
Das Internationale Staging System (ISS), das durch die International
Der MRC aus England berichtet beim ASH (American
Working Group der International Myeloma Foundation (IMF)
Society of Hematology) Annual Meeting über die Ergebnisse
entwickelt wurde, wird öffentlich gemacht (siehe auch später im
der Autotransplantation beim Myelom. Es besteht ein Vorteil
Text). Neue Ansprechkriterien werden etabliert und im Frühjahr
gegenüber konventioneller Therapie, speziell für Patienten mit
2006 veröffentlicht, die helfen sollen, den Benefit einer Therapie
hohen Serum Beta-2-Mikroglobulin Werten (> 7,5 mg/dL).
besser klassifizieren zu können.
Zahlreiche neue Substanzen befinden sich in der Entwicklung.
Hitzeschockprotein-90-Hemmer werden in Phase I-II Studien
evaluiert.
10
11
Die Gabe von Thalidomid zusätzlich zu Melphalan/Prednison
zeigt bemerkenswerten zusätzlichen Nutzen. Zahlreiche Studien,
PATHOPHYSIOLOGIE
die diese Kombination in der Erstlinientherapie untersuchen, sind
im Gange.
Das unkontrollierte Wachstum der Myelomzellen hat eine Vielzahl
2006
Revlimid® in Kombination mit Dexamethason wird von der
von Konsequenzen, zu denen u.a. die Zerstörung des Knochens,
FDA für die Behandlung von Myelompatienten zugelassen, die
Blutbildveränderungen, eine erhöhte Plasmaviskosität, eine
zumindest eine Vortherapie erhalten haben.
Unterdrückung der normalen Produktion von Immunglobulinen und
Zahlreiche neue Substanzen sind in Entwicklung.
Nierenversagen zählen. Nichts desto trotz verläuft die Erkrankung
oft jahrelang asymptomatisch, worüber noch in der Diskussion über
2007
Die Kombination Velcade® plus Doxil® ist so vielversprechend,
die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) im
dass die Zulassung dieser Kombination für relapsierte oder refrak-
Detail berichtet werden wird. In der symptomatischen Phase steht oft der
täre Myelompatienten nach zumindest einer Vortherapie von der
Knochenschmerz als Hauptbeschwerde im Vordergrund.
FDA geprüft wird. Die Kombination Thalidomid/Dexamethason
plus Doxil® wird in einer Phase III Studie mit Thalidomid/
Das M-Protein im Serum und/oder Urin ist oft schon in der asymp-
Dexamethason bei neudiagnostiziertem Myelom verglichen.
tomatischen Phase erhöht und steigt typischerweise noch weiter an,
Zu den neuen Substanzen in der Entwicklung zählen:
wenn die Krankheit symptomatisch wird. Bitte beachten: M wird als
Hitzeschockprotein-90-Inhibitoren, neue Proteasom-Inhibitoren,
Abkürzung für monoklonal, Myelom, monoklonales Immunglobulin
neue Arsenverbindungen. Es mehren sich Hinweise, dass manche
und M-Komponente benützt, wobei alle diese Begriffe nicht unbedingt
dieser Therapien die Prognose bei ungünstigem Risikoprofil ver-
identisch sind, aber zum Teil als Synonyme verwendet werden. Der
bessern können.
typische Krankheitsverlauf eines Myelompatienten ist in Abbildung 4
dargestellt. Es sollte betont werden, dass im Krankheitsverlauf mehrere
EPIDEMIOLOGIE
Perioden der Remission und des Relaps aufeinanderfolgen können. Die
Pathophysiologie des Myeloms ist in Tabelle 2 schematisch zusammenge-
Die Inzidenz des Myeloms liegt bei 3-4 Fällen/100.000 Einwohnern in
fasst.
den USA und macht damit etwa 1% aller Krebserkrankungen aus. Laut
Schätzungen der American Cancer Society ist im Jahr 2007 in den USA
Tabelle 1
mit etwa 20.000 neuen Myelompatienten und 10.790 Todesfällen an dieser
Definition Myelom und Verwandte Gammopathien
Erkrankung zu rechnen. Die Häufigkeit der Erkrankung ist etwas höher
standardname
neuer namensvorschlag
definition
in der afroamerikanischen als in der kaukasischen Bevölkerung (z.B.
MGUS
MGUS (keine Änderung
· Monoklonales Protein
liegt die Häufigkeit im Bundesstaat Los Angeles bei 9,8/100.000 Männern
(Monoklonale
vorgeschlagen)
vorhanden
innerhalb der afroamerikanischen Bevölkerungsgruppe, verglichen mit
Gammopathie
· eine anderen
4,3/100.000 Männern innerhalb der kaukasischen Bevölkerungsgruppe).
unbestimmter
Myelom-Symptome
Die Inzidenz ist von Land zu Land verschieden und reicht von < 1/100.000
Signifikanz)
in China bis zu 4/100.000 in den meisten westlichen Industrienationen.
Das Verhältnis Männer/Frauen beträgt 3:2. Die Inzidenz nimmt mit
SMOLDERING
ASYMPTOMATISCHES
Wie MGUS ohne Symptome oder
dem Alter zu. Verfeinerte diagnostische Möglichkeiten und die höhere
oder
MYELOM
Organschädigung, aber höhere
Lebenserwartung tragen sicherlich zu der zunehmenden Inzidenz der
INDOLENTES
M-Komponente und/oder höherer
Erkrankung in den letzten Jahrzehnten bei. Aber auch ein Trend hin
MYELOM
Plasmazellanteil im Kochenmark
zu einer gesteigerten Häufigkeit bei Patienten in einem Alter von unter
MYELOM
SYMPTOMATISCHES
· Monoklonales Protein
55 Jahren läßt sich beobachten, was für eine Beteiligung von Umweltfaktoren
MYELOM
vorhanden und
an der Genese des Myeloms in den letzten 60 Jahren spricht. Es meh-
· ein oder mehrere ,,CRAB"
ren sich Hinweise für ein erhöhtes Risiko bei Exposition gegenüber
Faktoren als Zeichen einer
verschiedenen chemischen Substanzen. In einer jüngst publizierten
Organdysfunktion*
Metaanalyse wird auf ein besonders hohes Risiko bei Feuerwehrmännern
* Als ,,CRAB" klassifizierte Organdysfunktionen
hingewiesen.
C ­ (calcium) Kalziumerhöhung (> 10mg/L)
R ­ (renal) Renale Dysfunktion (Kreatinin > 2mg/dL)
A ­ (anemia) Anämie (Hämoglobin < 10gm/dL)
B ­ (bone) Knochenerkrankung (Osteolysen oder Osteoporose)
ZUMINDEST EIN Faktor ist erforderlich für die Diagnose SYMPTOMATISCHES MYELOM
12
13
den direkten Zellkontakt eine zusätzliche mehrfunktionelle Erklärung.
KNOCHENERKRANKUNG
TNF- wurde als wichtiger Inhibitor der Erythropoese identifiziert. Bei
einer aktiven Myelomerkrankung findet sich jedoch immer ein komplex-
Typisch für das Myelom und schon in der ersten Beschreibung der
es Zusammenspiel mehrerer Faktoren, aus dem am Ende nicht immer
Erkrankung im Jahre 1844 verzeichnet, ist das gemeinsame Auftreten eines
nur eine Anämie resultiert, sondern z.B. auch eine Neutropenie und/oder
abnormen Proteins im Serum mit Knochendestruktion. Die Mechanismen
erhöhte oder erniedrigte Thrombozytenwerte vorliegen können. Erhöhte
dieses Zusammenhangs wurden erst kürzlich aufgeklärt. Eine erste
Thrombozytenwerte dürften vor allem auf die erhöhte Konzentration
bedeutsame Beobachtung war, dass an den zerstörten Knochenarealen
von Interleukin (IL)-6 im Knochenmark zurückzuführen sein. Erhöhte
sowohl Myelomzellen als auch eine erhöhte Anzahl von Osteoklasten
Werte für Basophile, Eosinophile und Monozyten werden ebenfalls öfter
zu beobachten sind. In weiterer Folge konnte nachgewiesen werden,
beobachtet. Die erfolgreiche Behandlung der Grunderkrankung geht oft
dass Myelomzellen Osteoklasten-aktivierende Faktoren (OAFs) pro-
mit einer Korrektur der Anämie einher, wobei dieser Effekt durch den
duzieren. Schließlich wurden lokal wirkende Zytokine wie IL-1, IL-6
Einsatz von rekombinantem Erythropoetin (z.B. Erypo®, Neorecormon®)
und TNF- und - sowie Chemokine (MIP-1) charakterisiert, die alle
gefördert werden kann.
eine wichtige Rolle in der Stimulation der Osteoklasten spielen. Auch
Zelladhäsionsprozesse (Integrine, z.B. av 3 Integrin) sind an diesem
Prozess beteiligt. Erst unlängst konnte der RANK Ligand (RANK L) als
NIERENFUNKTION
kritischer Mediator der Osteoklastaktivierung identifiziert werden. In
klinischen Studien wird bereits die Effizienz spezifischer RANK Ligand-
Eine Einschränkung der Nierenfunktion gehört zu den häufigen
Inhibitoren - und zwar RANK.Fc und Osteoprotegrin (OPG) - getestet,
Komplikationen beim Myelom. Allerdings soll das nicht heißen, dass
wobei beide Substanzen sowohl im Labor als auch im klinischen Test bei
jeder Patient zwangsläufig diese Komplikation erleidet. Das monoklo-
einer kleinen Fallzahl von Patienten zu vielversprechenden Ergebnissen
nale Myelom-Protein - speziell das Bence Jones Protein ­ kann durch eine
geführt haben. Eine völlig neue Entdeckung war die unlängst von der
Vielzahl von Mechanismen zum Nierenschaden beitragen, wobei hier der
Gruppe in Little Rock beschriebene Beteiligung eines lokal produzierten
tubuläre Schaden durch die Ausscheidung großer Mengen abnormen
Proteins namens DKK-1 an der Knochenzerstörung. Dies könnte ein weit-
Proteins, sowie die Ablagerung von Myelomprotein als Amyloid und
erer Ansatzpunkt für eine therapeutische Intervention sein.
der selektive tubuläre Schaden beim Fanconi Syndrom erwähnt seien.
Beim Fanconi Syndrom führt ein selektiver tubulärer Nierenschaden zur
Ein weiteres Charakteristikum der Knochenzerstörung beim Myelom
vermehrten Ausscheidung von Aminosäuren und Phosphat in den Urin,
ist neben der Aktivierung der Osteoklasten auch eine Hemmung der
was wiederum zu metabolischen Knochenschäden führt.
Osteoblasten. Diese sind verantwortlich für die Neuproduktion von
Knochen und für die Knochenheilung. Ein Gleichgewicht zwischen
Erhöhte Kalzium- und/oder Harnsäure-Werte im Serum, Infektionen
Osteoklasten- und Osteoblastenfunktion liegt dem normalen ,,Remodeling"
und toxische Effekte von Medikamenten (nephrotoxische Antibiotika,
des Knochens zu Grunde. Welche Mechanismen exakt zur Störung dieses
nicht steroidale Antirheumatika - NSAR, Kontrastmittel) können weiter
Gleichgewichts führen, ist weiterhin Gegenstand wissenschaftlicher
zum Nierenschaden beitragen. Das Wissen um diese Gefahren und
Untersuchungen. Interessanterweise wurde beobachtet, dass Medikamente
ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist daher von äußerster Wichtigkeit
zur Senkung des Cholesterinspiegels, sogenannte Statine (HMG-CoA
für jeden Myelompatienten, um einem potentiellen Nierenschaden vor-
Reduktase Inhibitoren, z.B. Mevacor®), die Osteoblastenfunktion und auch
zubeugen
die Knochenheilung anregen können. Der Einsatz dieser Substanzen beim
Myelom wird derzeit geprüft. Außerdem konnte gezeigt werden, dass
Velcade® (siehe Behandlung relapsierter oder refraktärer Erkrankung)
WEITERE ORGANSCHÄDIGUNG
nicht nur eine potente anti-Myelom Wirkung hat, sondern auch die
Knochenheilung anregen kann.
Myelomzellen können nicht nur das Knochenmark infiltrieren, sondern
auch eine Vielzahl anderer Gewebe und dadurch eine Menge von
Komplikationen auslösen.
ANÄMIE
· Neurologische Komplikationen ­ Das Nervengewebe ist bei
Die Anämie ist eines der Leitsymptome beim Myelom. Die Verdrängung
Myelompatienten häufig betroffen, entweder im Sinne einer
des normalen roten Markes durch die malignen Plasmazellen ist sicher ein
Antikörperwirkung der Myelomproteine gegen Nervenscheiden
wichtiger Faktor in der Genese der Anämie; mittlerweile hat man jedoch mit
(Myelin) oder durch die Ablagerung von Amyloidfibrillen um die
der Hemmung der Erythropoese durch eine lokale Zytokinwirkung und
Nerven, wobei in beiden Fällen deren Funktion beeinträchtigt wird.
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Dies führt zu einer peripheren Neuropathie, wobei differentialdiag-
Nerven, Rückenmark oder sogar das Gehirn selbst betreffen. Diese
nostisch andere Ursachen der Neuropathie, wie z.B. ein Diabetes
Kompressionseffekte stellen häufig eine Notfallsituation dar und
mellitus, ausgeschlossen werden müssen. Aufgrund der erhöhten
bedürfen einer sofortigen Behandlung mit hochdosierten Steroiden
Anfälligkeit gegenüber Infektionen sind auch virale Infektionen des
und/oder strahlentherapeutischen und/oder neurochirurgischen
Nervengewebes recht häufig, vor allem Varizella Zoster Infektion
Maßnahmen.
und die Bell´sche Lähmung (Fazialislähmung).
· Infektionen ­ die erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionen
· Plasmozytome - sowohl im Knochen als auch im Weichgewebe
ist ein weiteres hochcharakteristisches Merkmal bei der
- können zu Kompressionseffekten führen und dabei sowohl
Myelomerkrankung. Der Mechanismus ist noch nicht vollstän-
dig aufgeklärt. Bei einer aktiven Myelomerkrankung kommt es
zu hemmenden Effekten auf die normale Antikörperproduktion
Tabelle 2
(Hypogammaglobulinämie in der Eiweißelektrophorese), zu einer
verminderten Funktionalität der T-Lymphozyten und zu einer
Schema Der Pathophysiologie
fehlgeleiteten Aktivierung im Monozyten/Makrophagensystem.
Skelettbefunde
Aktivierte Makrophagen scheinen einen Faktor zu produzieren, der
· solitäre oder multiple Ostolysen
die Aktivität der Myelomerkrankung anregen kann und andererseits
· diffuse Osteoporose (Osteopenie)
die normale Immunglobulinproduktion und T-Lymphozytenfunktion
inhibiert.
Mögliche Folgen Der Skelettdestruktio
· Erhöhtes Serum-Kalzium
Myelompatienten sind besonders anfällig für virale Infektionen
· Hyperkalziurie (Kalziumanstieg im Urin)
und Infektionen mit sogenannten ,,enkapsulierten" Bakterien, wie
· Knochenfrakturen
Pneumokokken. In der Phase der Neutropenie und möglichen Folgen
einer Hochdosischemotherapie, muss jedoch beim Vorhandensein lokal
· Größenverlust (Wirbeleinbruch)
implantierter Katheter, die einen Fremdkörperreiz darstellen, die ganze
Extraskelettales Myelom (Selten)
Bandbreite bakterieller Infektionen und Pilzinfektionen sowie Infektionen
· Weichteilbeteiligung, meist in der Kopf/Halsregion (z.B. Nasopharynx);
durch opportunistische Keime in diagnostische Überlegungen mitein-
auch Leber, Niere und andere Weichteile können betroffen sein
bezogen werden.
Peripheres Blut
· Anämie
M-PROTEIN TYPEN
· Gerinnungsstörung
· Leukopenie
Der Typ monoklonalen Proteins variiert von Patient zu Patient. Am
· Thrombozytopenie
häufigsten wird IgG produziert. Am seltensten IgE. Tabelle 3 zeigt die
· Plasmazell-Leukämie
Häufigkeit der verschiedenen M-Protein Typen. Jeder Typ ist auch mit
· Zirkulierende monoklonale B Lymphozyten (Vorstufen von Myelomzellen?)
einem geringfügig unterschiedlichen Erscheinungsbild assoziiert. Z.B.
Plasmaproteinveränderungen
ist das IgA Myelom häufiger mit extraskelettalen Manifestation assozi-
iert, während das IgD-Myelom häufiger mit Plasmazellleukämie und
· Hyperproteinämie (erhöhtes Protein)
Nierenversagen einhergeht.
· Hypervolämie (erhöhtes Volumen)
· Monoklonale Immunglobuline (IgG, IgD, IgA, IgM, IgE, Leichtketten)
· Verminderte Anionenlücke (niedriges Serum Na+)
KLINISCHE SYMPTOME
· Erhöhtes Serum 2-Mikroglobulin
Etwa 70% aller Myelompatienten werden mit Schmerzen unterschiedli-
· Vermindertes Serumalbumin
cher Intensität vorstellig, sehr häufig im Bereich der unteren Wirbelsäule
· Erhöhtes Serum IL-6 und C-reaktives Protein (CRP)
oder der Rippen. Ein schlagartig auftretender schwerer Schmerz kann
Nierenfunktionsstörungen
Zeichen einer pathologischen Fraktur oder eines Wirbelzusammenbruchs
· Proteinurie, Zylinder ohne Leukozyten oder Erythrozyten
sein. Generelles Unwohlsein und andere unspezifische Beschwerden sind
· Tubulardysfunktion mit Azidose
häufig. Starker Gewichtsverlust ist eher selten.
· Urämie (Nierenversagen)
· Amyloidose
16
17
Sowohl Neutropenie wie auch Hypogammaglobulinämie führen
zu einer erhöhten Anfälligke it
T gegenü
abelle b
3 er Infektionen. Obwohl die
STADIENEINTEILUNG UND
Pneumokokkenpneumonie
Typen
eine
Des
häufige, fast
Monoklonalen
,,klassische"
Proteins (%)
Infektion bei
neu-diagnostizierten
PROGNOSTISCHE FAKTOREN
1. Serum
Myelom-Patienten darstellt,
%
werden heute
GESAMT
viel-
fach andere
IgG Bakterien

wie Streptokokken und
52
Staphylokokken iso-
liert. Hämop
IgA hilus- und Herpes zoster-Infekt
21 i onen werden
75%ebenfalls
Die Prognose des Myeloms wird für jeden Patienten sowohl durch
beobachtet. IgD
2
die Tumorzellmasse als auch durch deren spezifische Eigenschaften
IgE
<0.01
bestimmt. Zu diesen wichtigen Eigenschaften zählen unter anderem
Eine Hyperkalzämie fand sich typischerweise bei ca. 30% der
die Wachstumsrate, die Produktionsrate des monoklonalen Proteins
2. Urin (Bence Jones oder Leichtketten)
und die Produktion oder Nichtproduktion verschiedener Zytokine und
Typen oder

11%

3. Zwei oder mehr monoklonale Paraproteine <1%

Tabelle 4
Durie Und Salmon Stadieneinteilung
Nur Schwerketten (G oder A)
<1%
2%
Kein monoklonales Paraprotein
1%
KriTerien
Gemessene myelom-Zellmasse

(myelomzellen pro m2)*
4. IgM (selten Myelom, typischerweise
STADIUM I (geringe Zellmasse)
600 Milliarden*
assoziiert mit Waldenström's
Jeder der folgenden Punkte:
Makroglobulinämie)

12%
· Hämoglobinwert >10g/dL
· Serumkalzium-Wert normal oder <10.5 mg/dL
GESAMT

100%
· Im Knochenröntgen normale Knochenstruktur (Skala 0)
Quelle: Daten von 1.827 Patienten mit Multiplem Myelom, gesammelt und
ausgewertet von Pruzanski und Ogryzlo, 1970.
oder nur ein einzelner Knochenherd
· Geringe Produktionsrate der M-Komponente
IgG-Wert <5.0 g/dL
Myelompatienten bei Diagnosestellung; diese verursachte Symptome
IgA-Wert <3.0 g/dL
wie Müdigkeit, Durst und Übelkeit. Die Ausfällung von Kalziumsalzen
Leichtketten M-Komponente in
kann außerdem zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen.
der Urin Eiweißelektrophorese <4 g/24h
Bemerkenswerterweise ist die Prävalenz der Hyperkalziämie heute bei
neu diagnostizierten Patienten auf 10-15% gesunken, offensichtlich aufgr-
STADIUM II (mittlere Zellmasse)
600 bis 1,200 Milliarden**
und der frühzeitigen Diagnosestellung. Eine Hyperviskosität im Zuge der
Weder Stadium I noch Stadium III zutreffend:
hohen Myelomproteinkonzentration im Serum kann zu Komplikationen
STADIUM III (große Zellmasse)
>1,200 Milliarden**
wie blauen Flecken, Nasenbluten, Sehverschlechterung, Kopfschmerzen,
Einer oder mehrere der folgenden Punkte:
gastrointestinalen Blutungen, Müdigkeit und einer Vielzahl von ischä-
· Hämoglobinwert <8.5 g/dL
mischen neurologischen Symptomen führen (letztere verursacht durch
· Serum-Kalziumwert >12 mg/dL
reduzierte Blut- und Sauerstoffversorgung des Nervengewebes).
· Fortgeschrittene Osteolysen (Skala 3)
Hyperviskosität findet sich in < 10% der Myelompatienten. Diese
· Hohe Produktionsrate der M-Komponente
Komplikation ist häufiger (ca. 50%) bei Patienten mit Makroglobulinämie
IgG-Wert >7.0 g/dL
bei M. Waldenström (IgM-Paraprotein oder M-Komponente). Die erhöhte
IgA-Wert >5.0 g/dL
Blutungsneigung wird oft noch durch eine Thrombozytopenie verstärkt,
Leichtketten M-Komponente in
auch die Sequestrierung von Gerinnungsfaktoren und Blutplättchen
der Urin Eiweißelektrophorese >12g/24h
durch das monoklonale Protein spielt eine Rolle.
SUBKLASSIFIZIERUNG (entweder A oder B)
Die Beteiligung von Nervengewebe kann eine Vielzahl von spezifischen
· A: relativ normale Nierenfunktion
Problemen zur Folge haben. Besonders häufig sind die Kompression des
(Serumkreatinin) < 2.0 mg/dL
Rückenmarks, Meningitis und das Karpaltunnelsyndrom. Die ersten
· B: abnorme Nierenfunktion
beiden werden häufig durch fokale Plasmazellproliferationen verur-
(Serumkreatinin) > 2.0 mg/dL
sacht, das Karpaltunnelsyndrom meist durch Amyloid-Ablagerungen
(Ablagerung des Bence Jones-Protein in typischer molekularer Struktur).
Beispiele: Stadium IA (geringe Zellmasse mit normaler Nierenfunktion)

Stadium IIIB (große Zellmasse mit abnormer Nierenfunktion)
*Myelomzellen im ganzen Körper
18
19
chemischer Stoffe, die verschiedene Organ- oder Körpersysteme schädi-
können (S2M und Serum-Albumin) und wird nunmehr zunehmend
gen oder zumindest ungünstig beeinflussen können. Im Jahre 1975 wurde
eingesetzt.
die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon eingeführt (siehe Tabelle
4). In dieser Einteilung werden die wichtigsten klinischen Parameter in
Andere, aufwendigere Klassifikationssysteme werden ebenfalls
Korrelation zu der gemessenen Tumorzellmasse (also der Gesamtmasse
geprüft. In diesen Klassifikationssystemen spielt z.B. das Vorliegen von
aller Myelomzellen im Körper) gesetzt.
Chromosom 13 Abnormalitäten eine besondere Rolle, die mittels kon-
ventioneller Zytogenetik und/oder FISH-Untersuchungen (Fluoreszenz
Die Stadieneinteilung nach Durie und Salmon wird nach wie vor
in-situ Hybridisierung) bestimmt werden. Möglicherweise werden diese
weltweit benutzt. Es wurde jedoch mittlerweile eine Vielzahl von
molekularen Klassifikationssysteme die Basis für die Selektion bestim-
Einteilungen vorgeschlagen, wobei versucht wurde, die Einteilung der
mter Patienten für neue molekular-gezielte Therapieformen liefern.
Myelompatienten in prognostische Kategorien bezüglich Einfachheit und
Genauigkeit zu verbessern.
DEFINITION DES KLINISCHEN ANSPRECHENS
Im Jahr 2005 wurde von der IMF-unterstützten International Myeloma
Working Group eine neue Stadieneinteilung erarbeitet. Klinische
Es gibt mehrere Methoden, das Ansprechen auf eine Behandlung
Daten und Laborbefunde wurden von 10.750 bis dato unbehandelten
zu klassifizieren (siehe Tabelle 7). Mehrere Variationen der in der
symptomatischen Myelompatienten gesammelt, wobei insgesamt 17
Tabelle beschriebenen Klassifikation sind gebräuchlich. Wichtig ist,
Behandlungszentren in Nordamerika, Europa und Asien beteiligt waren.
dass die Reduktion des M-Proteins im Serum in der Regel auch mit
Potentielle Prognosefaktoren wurden mittels zahlreicher statistischer
Zeichen einer klinischen Besserung einhergehen sollte (Besserung
Verfahren evaluiert. Serum 2 Mikroglobulin (S2M), Serum-Albumin,
von Knochenschmerzen, Müdigkeit, verbessertes rotes Blutbild etc.).
Plättchenzahl, Serum-Kreatinin und Alter hatten in dieser Analyse den
Mit Ausnahme der kompletten Remission muss eine höherprozen-
größten Einfluss auf das Überleben und wurden dann weiter untersucht.
tige Remission nicht unbedingt mit einem längeren Gesamtüberleben
einhergehen. Wenn eine Resterkrankung nach Therapie besteht, wird
Durch die Kombination von Serum 2 Mikroglobulin und Serum-Albumin
der weitere Verlauf der Erkrankung durch die Biologie der residualen
konnte ein einfaches und reproduzierbares 3-Stufen Klassifikationssystem
zytostatikaresistenten Myelomzellen bestimmt. Der Anteil zytostatika-
erstellt werden. Dieses neue International Staging System (ISS) wurde
resistenter Myelomzellen ist primär abhängig von der Tumormasse oder
mittlerweile validiert und ist in Tabelle 5 dargestellt. Eine weitere
dem Stadium vor Behandlung. Die Patienten, die auf eine Therapie
Bestätigung erfuhr das System durch die nachgewiesene Effizienz für
ansprechen, verbessern ihren Risikostatus bis idealerweise keine Zeichen
Patienten aus Nordamerika, Europa und Asien, für Patienten im Alter
des Myeloms mehr nachweisbar sind. Oft geht die Erkrankung allerd-
unter oder über 65 Jahren, für Patienten, die konventionell oder mit
ings in eine stabile Plateauphase über, mit noch messbarer residualer
autologer Transplantation behandelt wurden und im Vergleich mit dem
Erkrankung. Die Zeit bis zum Erreichen der Plateauphase kann zwischen
System nach Durie und Salmon. Das neue International Staging System
3 - 6 Monaten (schnelles Ansprechen) und 12-18 Monaten (langsames
(ISS) ist einfach, basiert auf Variablen, die schnell bestimmt werden
Ansprechen) variieren. Sehen sie hierzu auch Abb. 4.
Tabelle 5
Neues Internationales Staging System
BEHANDLUNG
sTaDiUm
KriTerien
ÜBERBLICK
I

Serum 2 mikroglobulin <3.5 mg/dL
Einen Überblick über die Entstehung der heute gängigen Behandlungen

Serum-Albumin 3.5 g/dL
finden Sie im Abschnitt ,,geschichtlicher Überblick". Seit der Einführung
von Melphalan 1962 wurden zahlreiche weitere Chemotherapieregime
II
Kriterien weder wie bei I oder III*
getestet und schließlich wurde auch versucht, das Ansprechen mittels
III
Serum 2 mikroglobulin >5.5 mg/dL
Hochdosischemotherapie und Knochenmarktransplantation (KMT) oder
peripherer Blut-Stammzell-Transplantation (PBSZT) zu verbessern. In der
*Es gibt 2 Untergruppen im Stadium II:
autologen Standardtransplantation dient das ,,Transplantat" dazu, die
·Serum2 mikroglobulin < 3.5 mg/dL, aber Serum-Albumin < 3.5 g/dL
durch die Hochdosischemotherapie (üblicherweise Melphalan) zerstörten
oder
Stammzellen durch normale Knochenmarksstammzellen zu ersetzen. Bis
·Serum2 mikroglobulin 3.5 ­ 5.5 mg/dL unabhängig vom Serum-Albumin
dato ist noch kein absoluter Konsens darüber erzielt worden, wie eine
20
21
Myelomerkrankung am besten behandelt werden sollte. Im Folgenden
Stammzelltransplantation kann bei diesen oralen Schemata auch
werden jedoch die wichtigsten Richtlinien vorgestellt.
später getroffen werden.
AKTUELLE EMPFEHLUNGEN ZUR STANDARDDOSIS
MGUS ODER ASYMPTOMATISCHES MYELOM AUSSCHLIESSEN
CHEMOTHERAPIE FALLS EIN STAMMZELLHARVEST NICHT
Zunächst muss entschieden werden, ob eine Therapie zum gege-
GEPLANT IST
benen Zeitpunkt überhaupt notwendig ist. Patienten mit MGUS und
asymptomatischer Myelomerkrankung sollten sich zu regelmäßigen
In der Entscheidung spielen mehrere Faktoren eine Rolle, u.a. Alter,
Kontrolluntersuchungen einfinden; eine Behandlung ist hier noch
Gesundheitszustand, persönliche Präferenz.
nicht indiziert. Bis dato gibt es keine etablierten Therapien, um das
Melphalan/Prednison (MP) ­ Die MP-Kombination zählte zu den am
Immunsystem bei Myelomerkrankungen im frühen Stadium günstig zu
häufigsten eingesetzten Schemata. Heute werden allerdings auch bei
beeinflussen oder das Risiko eines Übergangs in eine aktive Erkrankung
älteren Patienten zunehmend neuere Kombinationen wie Thalidomid/
zu vermindern. Auf diesem Gebiet ist die Forschung jedoch sehr aktiv
Dexamethason oder Thalidomid mit MP (MPT) eingesetzt, um eine
(Impfung gegen das Myelomprotein). Bisphosphonate können bei
höhere Effizienz zu erzielen (siehe auch unter ,,Neue Therapieoptionen").
Patienten mit ersten Anzeichen einer Knochenerkrankung eingesetzt
Nach strikten Kriterien, definiert durch eine 50%ige Reduktion des
werden. Erythropoetin kann beim Vorliegen einer isolierten Anämie
M-Proteins und die Verbesserung weiterer Blutwerte sowie verschieden-
zum Einsatz kommen.
er Symptome wie Knochenschmerzen oder Müdigkeit, sprechen 60% der
Eine Behandlung wird üblicherweise empfohlen, wenn es zu einem
Patienten auf eine Behandlung mit MP alleine an. Melphalan wurde gele-
Anstieg des M-Proteins und/oder klinischen Symptomen kommt
gentlich durch Cyclophosphamid ersetzt, da sich diese Substanz durch
(,,CRAB" Tabelle 1). Zu den häufigsten Symptomen, die eine Behandlung
eine ähnliche Anti-Myelomaktivität auszeichnet. Cyclophosphamid ist
notwendig machen, gehören Knochendestruktion (Osteolysen und/oder
genereller Knochenabbau), Nierenversagen, Blutbildveränderungen
(z.B. Anämie, Neutropenie), erhöhte Serumkalziumwerte,
Tabelle 6
Nervenschädigung oder ähnlich signifikante Organ- oder Gewebeschäden.
Myelom Behandlungsmöglichkeiten
Behandlungsziel ist es immer, spezifische Probleme zu beseitigen und
1. Chemotherapie
die Erkrankung unter Kontrolle zu bringen. Ein Überblick über ver-
2. Hochdosischemotherapie mit Transplantation
schiedene Behandlungsoptionen findet sich in Tabelle 6, die wichtigsten
3. Bestrahlung
Chemotherapeutika finden sich in Tabelle 8.
4. Erhaltungstherapie (z.B. Interferon-alpha, Prednison)
5. Unterstützende Maßnahmen:
1. sTanDarD-Dosis CHemoTHeraPie:
· Erythropoetin
· Schmerzlinderung
EINLEITUNG
· Bisphosphonate
· Wachstumsfaktoren
Seit der Einführung 1962 zählt Melphalan zu den wichtigsten
· Antibiotika
· Stützapparaturen/Korsett
Chemotherapeutika für die Behandlung des multiplen Myeloms. Obwohl
· Körperliche Bewegung
die einfache orale Kombinationstherapie mit Melphalan plus Prednison
· Notfallsmedizin
immer noch Gültigkeit hat, müssen nun mehrere Überlegungen vor der
(z.B. Dialyse, Plasmapherese, chirurgische Maßnahmen)
Entscheidung für diese Therapie angestellt werden.
6. Behandlung Medikamenten-resistenter oder -refraktärer Erkrankung
· Melphalan kann die normalen Knochenmarkstammzellen schädigen
7. Neue und in Entwicklung befindliche Therapieoptionen:
und sollte daher bei geplanter Stammzellsammlung nicht eingesetzt
· Thalidomid und Revlimid® (IMiDs)
werden.
· VELCADE® (Proteasominhibitor) und in Studien Proteasominhibitoren
· Höheres Alter (> 70 Jahre) ist nicht automatisch ein Ausschlussgrund
der zweiten Generation
für eine Stammzellsammlung und -transplantation. Die
· Doxil® (langwirkendes liposomales Doxorubicin) als Ersatz
Entscheidung für oder gegen die Stammzelltransplantion wird für
für Adriamycin-Infusion
jeden Patienten auf individueller Basis getroffen.
· Trisenox® (ArsenTrioxid) und ZIO-101 (organische Arsenverbindung)
in klinischen Studien
· Es gibt mittlerweile Alternativen zu der oralen Therapie mit
· Mini-Transplantation (nicht-myeloablative) Transplantation
Melphalan/Prednison, z.B. Thalidomid/Dexamethason, die nicht
stammzellschädigend wirken. Es kann auch Cyclophosphamid
· Hitzeschockprotein-90 Inhibitoren in Studien
statt Melphalan eingesetzt werden. Die Entscheidung zur
· Gegen IL-6 oder VEGF gerichtete Strategien in Studien
22
23
weniger toxisch für die normalen Knochenmarksstammzellen und kann
auch bei Patienten eingesetzt werden, die potentielle Kandidaten für
Tabelle 8
eine Stammzelltransplantation sind. Es hat allerdings mehr unmittel-
Häufig Eingesetzte Zytostatika
bare Nebenwirkungen im Vergleich zu Melphalan, z.B. gastrointestinale
SUBSTANZNAME
HANDELSNAME ODER
KOMMENTARE
Nebenwirkungen wie Übelkeit.

ALTERNATIVE BEZEICHNUNG
Melphalan*
Alkeran® *
Beste Monotherapie
(M)**
(oral oder intravenös)
Tabelle 7
Cyclophosphamid* Endoxan® *
Ähnlich effizient wie M aber mit höherer
(C or CY )**
(oral oder intravenös)
gastro-intestinaler und urogenitaler Toxizität,
Ansprechkriterien Nach Der International Myeloma Working Group:
Schädigung der Knochenmarkstammzellen
CR Und Andere Response Kategorien
weniger ausgeprägt
RESPONSE
DEFINITIONa
KATEGORIE
BCNU*
Nitrosoharnstoff*
Weniger effektiv im Vergleich zu M und C
(B)**
(nur intravenös)
mit höherer Toxizität besonders für das
sCR
CR wie unten und
Knochenmark und die Lunge, heute selten

· Normale FLC Ratio und
eingesetzt

· Klonale Zellen im Knochenmarkb mittels Immunhistochemie oder
Prednison
Prednisolon
Oft in Kombination mit M, C, oder B eingesetzt.
Immunfluoreszenztechniken nicht nachweisbarc
(P)**
(ähnliche Substanz)
Keine Knochenmarksuppression
(üblicherweise oral)
CR
· Negative Immunfixation im Serum und Urin und

· völliger Rückgang ev. Weichteilplasmozytome und
Dexamethason
Fortecortin®
Ähnlich wie Prednison aber höhere

· 5% Plasmazellen im Knochenmarkb
(D)**
(oral oder intravenös)
Glukokortikoid-Potenz, Nebenwirkungen oft
ausgeprägter.
VGPR
· Serum und Urin M-Protein sind nur mittels Immunfixation, nicht jedoch
in der Eiweißelektropherese nachweisbar oder
Vincristin
Oncovin®
Wurde oft in der Kombinationstherapie
(V oder O)**
(nur intravenös)
eingesetzt (z.B. VAD), wird heute aufgrund der

· mindestens 90%-ige Reduktion des Serum M-Proteins und Urin M-Proteins
Nebenwirkung einer peripheren Neuropathie
mit Werten < 100mg/ 24h
und schwacher Wirksamkeit seltener verwendet
PR
· 50%-iger Rückgang des Serum M-Proteins und Rückgang des 24h
Doxorubicin
Adriamycin®
Mäßig wirksam, oft in Kombinationstherapien
M-Proteins im Urin um mindestens 90% oder Wert unter 200mg/ 24h
(A)**
(nur intravenös)
eingesetzt (VAD, ABCM, VMCP-VBAP), heute

· Falls Serum und Urin M-Protein nicht messbar sind, ist der Nachweis
wird Doxil® bevorzugt
eines 50%-igen Rückgangs in der Differenz zwischen beteiligten und
unbeteiligten FLCs nötig
Busulphan*
Myleran®*
Ähnlich aktiv wie M oder C, üblicherweise

· Falls Serum und Urin M-Protein und die freien Leichtketten im Serum
(B oder BU)**
(oral oder intravenös)
Teil der Konditionierung vor Transplantation
(z.B. BU/CY Regime)
nicht messbar sind, ist eine Reduktion der Plasmazellen im Knochenmark
um 50% nötig, vorausgesetzt der Anteil der Plasmazellen im
VP 16 (E)
Etoposid
Mäßige Aktivität, als Monotherapie oder in
Knochenmark lag vor Therapiebeginn 30%
(nur intravenös)
Kombination eingesetzt


Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien ist eine Größenreduktion
von Weichteilplasmozytomen von 50% gefordert, falls solche Herrde vor
Cisplatin
Platinol®
Minimale Aktivität als Monotherapie, aber
Therapiebeginn vorlagen
(CP oder P)**
(nur intravenös)
oft in der Kombinationstherapie eingesetzt
(z.B. EDAP und DT-PACE)
SD

Es werden weder die Kriterien für CR, VGPR, PR noch für progressive
NEUE SUBSTANZEN
Erkrankung erfüllt (es wird empfohlen diese Kategorie nicht einzusetzen;
die Zeit bis zur Progression ist die beste Meßlatte für einen stabiler
Liposomales
Doxil®
In Kombination vielversprechende Aktivität,
Doxorubicin*
(nur intravenös)
weniger toxisch als A
Krankheitsverlauf )
Abkürzungen: CR= Komplette Remission; FLC= Freie Leichtketten; PR= Partielle Remission; SD= Stabile Erkrankung;
Bortezomib
Velcade®
Direkt wirksam, allein oder in Kombination
sCR= Stringente komplette Remission; VGPR= Sehr gute partielle Remission
(B, V, P)**
(nur intravenös)
eingesetzt
a Alle Response Kategorien verlangen die Bestätigung in einer zweiten Untersuchung vor Beginn einer neuen Therapie;
Thalidomid
Thalidomid (oral)
Direkt wirksam, zugelassen für die Kombination
das Fehlen anderer Zeichen eines Erkrankungsprogress und das Fehlen neuer Osteolysen in den radiologischen
Untersuchungen, ist ebenfalls Voraussetzung für die Erfüllung der Response Kategorien; radiologische Untersuchungen
(T)
mit Dexamethason, auch in anderen
Kombinationen eingesetzt
sind allerdings nicht unbedingte Voraussetzung für diese Kategorisierung.
b Die Bestätigung mittels einer zweiten Knochenmarkpunktion ist nicht erforderlich.
Lenalidomid
Revlimid® (oral)
Direkt wirksam, zugelassen für die Kombination
c Das Vorhandensein/Fehlen von klonalen Zellen wird anhand der /Ratio bestimmt. Zur Festlegung der / Ratio
(L, R)
mit Dexamethason, auch in anderen
müssen mindestens 100 Plasmazellen mittels Immunhistochemie oder Immunfluoreszenz ausgewertet werden. Eine
Kombinationen eingesetzt
abnormale Ratio, die auf das Vorliegen klonaler Zellen hinweisen würde, wäre eine /Ratio von < 4:1 oder > 1:2.
* Alkylierende Substanzen ** gebräuchliche Abkürzungen
24
25
Komplexere Kombinationstherapien ­ Seit den 60er Jahren wurden ver-
FALLS EIN STAMMZELLHARVEST GEPLANT IST
schiedene Kombinationen der gängigsten Chemotherapeutika erprobt.
Die Protokolle für die Erstlinien- oder Induktionstherapie haben sich in
Die vielversprechendsten Kombinationschemotherapien mit möglichem
den letzten Jahren dramatisch weiterentwickelt.
Benefit gegenüber MP oder CP sind in Tabelle 8 und 9 aufgeführt. Das
M2-Protokoll wurde vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
VAD-Chemotherapie ­ Das VAD-Protokoll, das 1984 eingeführt wurde,
in New York entwickelt. In einigen Studien gab es - verglichen mit
entwickelte sich zu einer beliebten Alternative zur MP oder CP-
MP - Hinweise auf ein verbessertes Ansprechen und bessere klinische
Induktionstherapie. Der Hauptgrund für die höhere Popularität dieses
Ergebnisse unter dem M2-Protokoll. In einer neuen Studie der Eastern
Protokolls ist nicht die bessere Wirksamkeit, sondern die Tatsache, dass
Cooperative Oncology Group (ECOG) war das Gesamtüberleben der
ein Ansprechen ohne Schädigung der normalen Knochenmarkszellen
Patienten unter M2-Behandlung identisch zu dem der Patienten unter
erzielt werden kann. Auch hier sind jedoch signifikante Risiken zu
MP. Das 5 Jahres-Überleben unter dem M2-Protokoll war jedoch ver-
bedenken, z.B. Infektionsgefahr und erhöhte Thromboseneigung.
bessert, allerdings mit dem Nachteil höherer Toxizität und höherer
Hochdosiertes Dexamethason (das Teil des VAD-Protokolls ist) hilft
Behandlungskosten. Ähnliche Ergebnisse zeigten sich mit den VMCP/
allerdings bei Patienten mit initial aggressivem Krankheitsverlauf und/
VBAP und den ABCM-Protokollen. Auch hier gab es Hinweise für eine
oder Nierenversagen, eine schnelle Krankheitskontrolle zu erzielen.
bessere Wirksamkeit gegenüber MP, jedoch ebenfalls mit den Nachteilen
Eine einfache Alternative bei drohenden Komplikationen unter VAD
einer höheren Toxizität und höheren Behandlungskosten. Die Befürworter
ist daher Dexamethason als Monotherapie. Dies führt oft zu drama-
der Kombinationschemotherapie setzen diese bereits seit Jahren für die
tischen Verbesserungen der klinischen Situation ohne negativen Effekt
Behandlung ihrer Patienten ein und empfehlen ihren Einsatz weiterhin,
auf das Blutbild oder die Notwendigkeit der Insertion eines zentralen
da die klinischen Ergebnisse ja zumindest gleichwertig mit MP sind,
Venenkatheters für die 4-tägige Infusion. Im Rahmen des ASH-Meetings
möglicherweise sogar etwas besser. Der generelle Trend geht jedoch
2006 wurde auf dem durch die IMF unterstützten Satelliten-Symposium
dahin, die neuen Substanzen in Kombination mit MP einzusetzen (siehe
der Stellenwert der VAD Therapie diskutiert. Thalidomid/Dexamethason,
auch später im Text).
Revlimid®/Dexamethason und Bortezomib mit/ohne Dexamethason erz-
ielen höhere Ansprechraten als VAD. Es gilt noch zu ermitteln, welche
Neue Behandlungsoptionen ­ Eine wesentliche Neuerung im Bereich
dieser Therapien die beste Alternative zum VAD Protokoll bietet.
der Standard-Dosis Chemotherapie ist der kombinierte Einsatz von MP
mit Thalidomid in der Erstlinientherapie. Zusätzlich zur Chemotherapie
Thalidomid/Dexamethason (Thal/Dex) ­ Aufgrund der guten Erfolge
werden in diesem Protokoll Thalidomid Tabletten in einer Dosis von
mit Thal/Dex bei relapsierter Erkrankung wurde diese Kombination
100mg einmal täglich verordnet. Die Gruppen aus Turin in Italien
auch als Erstlinientherapie eingesetzt. In einer Studie der Mayo Klinik
und Lille in Frankreich berichten über ausgezeichnete Ergebnisse
wurde mit dieser Kombination eine Ansprechrate von 64% erreicht. Die
unter dieser Therapie mit Ansprechraten von 81 - 94%, wobei die
Ansprechraten von Thal/Dex versus Dex in einer randomisierten Phase
Hälfte davon komplette (oder fast komplette) Remissionen darstel-
III Studie der ECOG lagen bei 68% für die Kombination aus Thal/Dex
len. Ein erhöhtes Infektionsrisiko, vermehrte Thromboseneigung und
und bei 46% für Dex alleine. Die Wirksamkeit von Thal/Dex liegt daher
periphere Neuropathie sind mögliche Probleme, die aber mit gee-
in derselben Größenordnung wie die des VAD-Protokolls, mit dem
igneten Präventionsmaßnahmen wie Antibiotika, Antikoagulantien und
ebenfalls Ansprechraten in der Höhe von etwa 68% erzielt werden kön-
Strategien zur Verhinderung einer Neuropathie beherrscht werden kön-
nen. Aufgrund der oben erwähnten Nachteile der VAD Chemotherapie,
nen. Eine Studie, die MP mit MP plus Thalidomid verglich, hat bereits
wurde die Kombination aus Thal/Dex rasch als Erstlinienprotokoll
Vorteile des Dreier-Regimes gezeigt. Die Gruppe aus Turin hat auch die
etabliert. Derzeit laufen weitere größere Studien. In der MM003 Studie
Kombination von MP mit Revlimid® in der Erstlinientherapie untersucht.
wurden 470 Patienten mit neudiagnostiziertem Myelom entweder mit
Die Patienten erhielten 100mg Aspirin täglich zur Thromboseprophylaxe.
Thal/Dex oder mit Dex alleine behandelt. Mit der Kombinationstherapie
Bei Verwendung von MP plus Revlimid® konnte ein schnelles Ansprechen
wurden höhere Ansprechraten und eine signifikant längere Zeit bis zur
mit Ansprechraten von knapp 100% erreicht werden. Dies führte - spezi-
Krankheitsprogression erzielt. Die Rate tiefer Beinvenenthrombosen
ell in den höheren Dosisstufen der Studie - auch zu einem längeren,
(TVT) lag bei 18% für die Kombination und bei 4% für Dex alleine. Einige
krankheitsfreien Überleben im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe
Fragen zu dieser Therapieoption sind immer noch offen, wie etwa die
unter Behandlung mit Thalidomid und MP. Weitere Studien laufen.
Frage nach der optimalen Dosierung von Thalidomid und Dexamethason
Velcade® plus MP ist ebenfalls eine gute Option für Patienten, die keine
und deren Einnahmefrequenz sowie nach begleitenden unterstützenden
Kandidaten für eine Hochdosistherapie sind.
Maßnahmen und ergänzender Medikation wie z.B. einer prophylaktisch-
en Gerinnungshemmung. Als Dosierungsempfehlung von Thalidomid
gelten derzeit oft 200mg, obwohl niedrigere Thalidomid Dosen (50-
100mg) gleich wirksam und weniger belastend sein können. Der Einsatz
26
27
von Thal/Dex als Erstlinientherapie ist höchst überlegenswert. In den
Studien der Mayo Klinik und ECOG wurden die Patienten auch einem
Tabelle 9
Stammzellharvest und anschließender autologer Transplantation unter-
Häufig Eingesetzte Kombinationstherapien
zogen; also ist auch für ein solches Therapievorhaben Thal/Dex dur-
MP
Alte Standardkombination für die Initialtherapie
chaus einsetzbar. Zur Verschreibung von Thalidomid existieren strenge
Bestimmungen, die allerdings von Land zu Land etwas variieren kön-
CP
Als Alternative zu MP
nen.
VBMCP (M2)
Häufig im Osten der USA eingesetzt. Die Befürworter postulieren
Velcade® ­ Der Einsatz von Velcade® in der Erstlinientherapie wird
ein besseres Ansprechen und bessere Überlebensdaten im
weiterhin intensiv untersucht. Paul Richardson vom Dana Farber Cancer
Vergleich zu MP
Centre in Boston präsentierte Ergebnisse zum Einsatz einer Monotherapie
mit Velcade® bei bisher unbehandelten Patienten auf dem Meeting der
VMCP/VBAP
Diese Kombination wurde durch die SWOG entwickelt und
American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2006. Die Ansprechrate
wird häufig im Westen der USA eingesetzt. Erhöhte Toxizität bei
lag bei 40%, was Velcade
minimal besserer Wirksamkeit im Vergleich zu MP (ähnlich M2)
® zur aktivsten Einzelsubstanz in der Behandlung
des Myeloms macht. Der Einsatz in Kombinationsschemata scheint sich
ABCM
Diese Kombination wird häufig in Europa, speziell in England,
allerdings zunehmend durchzusetzen. In Kombination mit MP, R-MP
eingesetzt. Geringfügig besser wirksam als MP.
und MP-T wurden Ansprechraten von 80-90% bei vorher unbehandelten
Patienten beobachtet.
VAD
Das gebräuchlichste alternative Protokoll speziell bei
aggressiver Myelomerkrankung, renaler Insuffizienz und als
Auf dem ASCO Meeting im Juni 2004 wurden die vorläufigen
Induktionschemotherapie vor Hochdosistherapie mit autologer
Studienergebnisse zur Kombination von Velcade® (Bortezomib, PS-
Transplantation.
341=P) mit Adriamycin (= A) und Dexamethason (= D) von Dr. Jamie
Cavanagh aus dem St. Bartholomew's Hospital in London präsentiert.
D oder MD
D alleine oder kombiniert mit M oder C kann als Alternative zu
Vier Zyklen des ,,PAD"-Protokolls führten zu einer bemerkenswerten
oder CD
VAD eingesetzt werden. Hier keine 4-Tage-Infusion notwendig.
94%-igen Ansprechrate (CR und PR). Stammzellharvest und auto-
loge Transplantation sind mit dieser Vortherapie ebenfalls möglich,
TD (Thal/Dex) Zunehmend beliebter als Erstlinientherapie, speziell bei
geplanter Hochdosistherapie
ähnlich wie mit Thal/Dex als Vortherapie. Erst unlängst (ASH 2006)
berichtete Robert Orlowski über eine Ansprechrate von 79% mit einer
MPT
Erhöhte Wirksamkeit im Vergleich zu MP
Kombination von Velcade® und liposomalen Doxorubicin (Doxil®). Die
(MP plus Thal)
vorläufigen Ergebnisse einer Studie zum Einsatz von Velcade®, Doxil®
und Dexamethason waren sogar noch besser im Sinne einer höheren
RD (Rev/Dex)
In der Erstlinientherapie zunehmend eingesetzt, speziell bei
Ansprechrate. Auch ein anschließender Stammzellharvest war möglich.
geplanter Hochdosistherapie
Revlimid® ­ Revlimid® wurde in der ECOG E4A03 Studie in Kombination
RMP
Erhöhte Wirksamkeit im Vergleich zu MP
mit entweder hoch- oder niedrig- dosiertem Dexamethason getestet. Der
(MP plus Rev)
erste Report erfolgte beim ASH Meeting 2006 durch Vincent Rajkumar.
Aufgrund des vermehrten Auftretens tiefer Venenthrombosen (TVT)
BD ( Vel/Dex)
Zugelassen für den Relaps nach zumindest einer Vortherapie
mit 18% wurde nach den ersten 4 Studienmonaten die prophylaktische
Gabe von Aspirin oder anderen Antikoagulantien (Marcumar oder nie-
gute Verträglichkeit des Protokolls Rev/Dex plus Clarithromycin beim
dermolekulares Heparin) vorgeschrieben. Die vorläufigen Ergebnisse
ASCO Meeting 2006. Die Ansprechrate scheint höher zu sein als die mit
dieser Studie mit 445 Patienten scheinen eine geringere Toxizität im
Rev/Dex alleine. Bei einigen dieser Patienten erfolgte im Anschluss eine
Behandlungsarm mit niedrig-dosiertem Dexamethason zu belegen. Die
Stammzelltransplantation.
ersten Daten zur Effizienz sprechen für ein besseres Gesamtüberleben
Mit diesen Ergebnissen zum Einsatz neuer Substanzen und neuer
nach einem Jahr mit niedrig-dosiertem Dexamethason (Startdosis: 40mg
Kombinationsschemata wurden die Erwartungen an die Erstlinientherapie
1x wöchentlich) im Vergleich zu konventionell dosiertem Dexamethason
hoch gesteckt. Wenn man über nunmehr mögliche Kombinationstherapien
(3 x über je 4 Tage Dexamethason im Monat). In dieser Studie soll auch
oder sequentielle Therapien nachzudenken beginnt, scheint es möglich,
der präventive Effekt von Aspirin versus Marcumar gefolgt von Aspirin
ein gutes Ansprechen für alle Patienten als Basis für den Stammzellharvest
im Hinblick auf die TVT Rate überprüft werden. Revlimid® wurde auch
und die autologe Transplantation erzielen zu können. Dieses Therapieziel
in Kombination mit MP eingesetzt. Ruben Niesvizsky berichtete über eine
ist nun greifbar.
28
29
Mit diesen hohen Responsraten gelten neue Prioritäten:
auf Bence Jones-Proteine zu testen. Bei dem sogenannten ,,Bence Jones
Escape" kommt es zu einem Abfall des M-Proteins im Serum, obwohl
· Was sind die Nebenwirkungen?
die Ausscheidung eines monoklonalen Proteins im Urin zunimmt.
· Ist eine Stammzelltransplantation geplant?
Verlaufskontrollen mittels Röntgenaufnahmen des Knochens können
das Auftreten neuer Osteolysen ausschließen. Weitere Untersuchungen
· Wie schnell kann ein Ansprechen erreicht werden?
mit MRT und CT erlauben eine noch detailliertere Bestimmung des
· Könnte die Stammzellsammlung beeinträchtigt werden?
Knochenstatus. Auch die Knochendichtemessung kann als Hilfsmittel zur
Verlaufskontrolle eingesetzt werden.
· Welche Strategie erzielt am längsten anhaltende Remission und
Langzeitüberleben?
Mit dem FDG-PET-Scan steht eine nuklearmedizinische Methode zur
Gerade werden die ersten Überlegungen zu diesen Fragen angestellt.
Verfügung, mit der die Krankheitsaktivität im gesamten Körper beur-
Interessanterweise war die Beinvenenthrombose - die in der Kombination
teilt werden kann. Dies kann besonders hilfreich bei Patienten sein, bei
Thal/Dex und auch Rev/Dex ein Problem darstellte (18%-ige Häufigkeit)
denen nur wenig oder kein (non-sekretorisches Myelom) M-Protein zu
- kein Thema mehr in den Monotherapie Studien mit Velcade® (0%) oder
finden ist. Bei FDG handelt es sich um Fluor-Desoxy-Glucose; das sind
bei Kombination von Velcade® mit Revlimid®. In der Thalidomid plus MP
Zuckermoleküle, die für einen nuklearmedizinischen Test markiert
Studie lag die Häufigkeit der tiefen Venenthrombose bei 19%. Neuropathien
worden sind. Mit dem Scan werden Areale dargestellt, in denen aktive
verschiedenen Typs sind ein wichtiges Thema bei all diesen Protokollen.
Myelomzellen die markierten Zuckermoleküle aufnehmen.
Die Neuropathie in den Erstlinientherapie-Studien mit Velcade® scheint
teilweise oder komplett reversibel. Eine längere Nachbeobachtungszeit ist
2. TransPlanTaTion
allerdings von Nöten. Eine Stammzelltransplantation ist möglich, außer
HOCHDOSISTHERAPIE (HDT) MIT AUTOLOGER
nach der Kombination von Thalidomid mit MP (MPT). Ein Ansprechen
wird sowohl mit Kombinationen, die Thalidomid, als auch Velcade
STAMMZELLTRANSPLANTATION
®
· Auf die wichtige Rolle der autologen Stammzelltransplantation
enthalten, sehr rasch erzielt. Nach 2-3 Zyklen ist der maximale Effekt in
wurde bereits mehrfach hingewiesen.
den meisten Fällen schon erreicht. Dies verkürzt die Dauer der ersten
Induktionsphase im Vergleich zu etwa dem VAD Protokoll. Die wesentli-
· HDT mit autologer Stammzelltransplantation verbessert sowohl die
che noch unbeantwortete Frage betrifft die Remissionsdauer und den
Ansprechraten wie auch das Gesamtüberleben der Patienten mit
Überlebensgewinn mit und ohne Stammzelltransplantation. Dies soll nun
einer Myelomerkrankung. Aber auch dieser Therapieansatz ist letz-
in Studien beantwortet werden.
tlich nicht kurativ: Bei über 90% der Patienten kommt es zu einem
Relaps der Erkrankung
Zahlreiche Präsentationen beim ASH Meeting 2006, ASCO Meeting
· Die Raten der kompletten Remission mit HDT als
2006, International Myeloma Workshop in Sydney, Australien im Jahr
Erstlinienbehandlung liegen zwischen 24 und 75 %.
2005 (siehe dazu auch die IMF ASH, ASCO und Sydney Berichte, die
über die IMF bezogen werden können bzw. auch auf der IMF Webseite zu
· Die Raten partieller Remission mit HDT als Erstlinienbehandlung
finden sind: www.myelom.org) sowie EHA Kongress 2006 in Amsterdam,
liegen zwischen 75 und 90%.
bestätigen die enormen Fortschritte, die durch den Einsatz neuer
· Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung beträgt 18-24 Monate
Substanzen in der Erstlinientherapie und bei relapsierter und refraktärer
im Durchschnitt.
Erkrankung erreicht worden sind. Für Myelompatienten ist es wichtig,
· Das durchschnittliche Gesamtüberleben mit HDT beträgt zwischen
die neuesten Informationen über Velcade®, Revlimid® und Thalidomid
4 und 5 Jahren. Das Ergebnis mit HDT ist im Vergleich zur konven-
mit dem Behandlungsteam zu besprechen, da diese auch für ihren
tionellen Therapie statistisch signifikant besser ­ dies zeigte sich
eigenen Therapieplan wichtig sein könnten. Zahlreiche Studien zur
sowohl in randomisierten Studien von Attal (1996) und der MRC
Erstlinientherapie laufen noch.
Studie (2003), als auch in der nicht-randomisierten Fall-kontrollierten
Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie ­ Das wichtigste Kriterium
Nordic Myeloma Studie (2000).
ist die Verbesserung der initial vorhandenen Symptomatik. Es müssen
· Morbidität und Mortalität ­ Mit den gegenwärtigen supportiven
außerdem Blutbild, klinische Chemie und insbesonders die Werte des
Maßnahmen, dem Einsatz von Wachstumsfaktoren und modernen
M-Proteins in Serum und Urin bestimmt werden. Wichtige Marker der
Antibiotika, ist die behandlungsassoziierte Mortalität bei HDT sehr
Myelomaktivität sind das Serum 2-Mikroglobulin, das C-reaktive Protein
niedrig, nämlich < 5 %. In den meisten Zentren wird intravenöses
und der Labeling-Index im peripheren Blut und/oder Knochenmark. Es
hochdosiertes Melphalan in einer Dosierung von 200 mg/m2 eing-
ist ausserdem wichtig, den 24-Stunden-Urin in regelmäßigen Abständen
esetzt. Die Ganzkörperbestrahlung führt zu keiner Verbesserung der
30
31
Ergebnisse, jedoch zu vermehrter Toxizität, weshalb diese nur noch
Empfehlungen
von wenigen Zentren eingesetzt wird.
Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation kann als
etablierte Erstlinientherapie für Patienten mit symptomatischem Myelom
· Hochdosistherapie wurde mit der Standardchemotherapie auch
angesehen werden.
in Lebensqualitäts- und Kosten-Nutzen-Analysen verglichen. Die
Nordic Myeloma Studie hat ein verbessertes und verlängertes
a) Melphalan 200 mg/m2 ist das Standardkonditionierungsregime.
Überleben von Myelompatienten mit Hochdosischemotherapie
Eine Ganzkörperbestrahlung als Teil der Konditionierung kann
(mittleres Überleben 62 Monate im Vergleich zu 44 Monaten bei
nicht empfohlen werden.
Standardchemotherapie) bei finanziellen Zusatzkosten demonstriert.
b) Ein ,,Purging" der Stammzellen kann bei höheren Kosten ohne
nachgewiesenen Benefit nicht empfohlen werden.
c) Periphere Stammzellen sind einem Knochenmarktransplantat auf-
Tabelle 10
grund einfacherer Absammlung und schnelleren ,,Engraftments"
Tests Zur Beurteilung Des Therapieansprechens
vorzuziehen.
Blutuntersuchungen
·Routineblutbild
d) Als Induktionschemotherapie können VAD, Dexamethason,
·Klinische Chemie
Thalidomid/Dexamethason oder Cyclophosphamid eingesetzt
·Leberparameter
werden (siehe oben).
·Quantifizierung des Myelomproteins (Serumprotein-
e) Neue Kombinationsschemata werden in der prä-Transplant
Elektrophorese und quantitative Bestimmung der
Situation geprüft.
Immunglobuline)
·SerumFreieLeichtkettenAssay(Freelite)
DIE ROLLE DER AUTOLOGEN TRANSPLANTATION IM 1. RELAPS
·Serum2-Mikroglobulin
Zum Entscheidungsprozess für eine autologe Transplantation gehört das
·C-reaktives Protein
optimale Timing, wobei gelegentlich eine abwartende Strategie verfolgt
·Labeling-Index
wird. Es erfolgt die Transplantation dann im 1. Relaps.
·Serumerythropoietinspiegel
In zwei französischen randomisierten Studien zeigte sich mit dieser
Urin
·Routine-Urinanalysen
Strategie kein Hinweis auf eine Verschlechterung der Überlebensdaten.
·24-Stunden-Sammelurin zur Messung der Ausscheidung
Der Lebensqualität muss hier besondere Aufmerksamkeit geschenkt
von Gesamteiweiß, zur Urineiweiß-Elektrophorese und
werden. Wenn eine Transplantation nicht als Erstlinientherapie durchge-
Urin-Immunelektrophorese
·24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der
führt wird, sind häufig Zusatztherapien - inkl. Erhaltungstherapien - not-
Kreatininclearance bei erhöhtem Serumkreatininspiegel
wendig, wobei hier ebenfalls mit Toxizität und Nebenwirkungen zu rech-
nen ist. Umgekehrt ist oft eine Verzögerung der autologen Transplantation
Skelettstatus
·Konventionelles Röntgen
aus persönlichen Gründen für den Patienten vorzuziehen.
· Magnetresonanz/Computertomographie-Untersuchung,
vor allem der Wirbelsäule
STAMMZELLHARVEST FÜR SPÄTEREN GEBRAUCH
·Ganzkörper FDG-PET-Scan bei unklarer
In vielen Zentren ist es nicht üblich, Stammzellen zu sammeln, ohne dass
Krankheitsmanifestation
diese für den unmittelbaren Gebrauch herangezogen werden. Dies liegt
·Knochendichtemessung zur Verlaufskontrolle bei
primär an etablierten Protokollen, Kosten-Nutzen-Rechnungen in Bezug
Bisphosphonattherapie
auf Sammlung und Aufbewahrung, sowie zahlreichen anderen Faktoren.
Nicht desto trotz wünschen viele Patienten eine Stammzellsammlung, auch
Knochenmark
·Knochenmarkaspiration und Stanzbiopsie zur Diagnose
wenn sie sich nicht unmittelbar für eine Hochdosistherapie entschließen
und Verlaufskontrolle
können.
·Spezialuntersuchungen zur Prognoseabschätzung -
Karyotyp und FISH Untersuchung (Anzahl der Chromo-
Empfehlungen
somen, Vorliegen von Translokationen, Deletionen ­
a) Eine Stammzellsammlung für späteren Gebrauch kann für
z.B. FISH del13, t(4;14), 1q21 Amplifikation)
Einzelfälle empfohlen werden.
Andere Untersuchungen ·Amyloidose
b) Es gibt sowohl eine medizinische wie auch wissenschaftliche
(in speziellen klinischen
·Neuropathie
Rationale für den frühen Stammzellharvest, auch wenn eine
Situationen)
·Renale ­ oder Infektkomplikation
Transplantation nicht unmittelbar geplant ist.
c) Eine verzögerte Transplantation zählt zu den vertretbaren
32
33
Behandlungsoptionen. Eine Zweittransplantation ist ebenfalls
möglich und sinnvoll, besonders bei einer Remissionsdauer
Tabelle 11
von über 2 Jahren nach 1. Transplantation (siehe Diskussion der
Hochdosistherapie
Doppeltransplantation weiter unten).
T yP
VORTEILE
NACHTEILE
DIE ROLLE DER DOPPEL- ODER TANDEMTRANSPLANTATION
Einfache
· In 50% sehr gutes Ansprechen
· Krankheitsrezidive ähneln denen
· Derzeit ist die Rolle der Doppel- oder Tandemtransplantation nicht
autologe
· Bessere Wirksamkeit im Vergleich
nach Standardchemotherapie
gesichert.
Transplantation
zur Standardtherapie, besonders · Höhere Kosten und Toxizität
bei Patienten mit hohem Serum
· Bis jetzt keine Möglichkeit der
· Die Ergebnisse bei primär geplanter Tandemtransplantation (Total
2-Mikrolglobulin
prospektiven Identifizierung von
Therapy I und II und III an der Universität von Arkansas) waren
· Neue Strategien nach
Patienten, die am meisten von
autologer Transplantation
autologer Transplantation profitieren
vielversprechend. Das mediane Überleben lag bei 68 Monaten, wobei
verfolgen das Ziel langfristiger
könnten
in bestimmten Untergruppen sogar ein noch längeres Überleben
Krankheitsfreiheit
· Erhaltungstherapie ebenso
beobachtet wurde. Mit dem Total Therapy III Protokoll, in dem auch
· Neue Induktionstherapien
notwendig wie nach
Velcade® zum Einsatz kommt, werden ein rascheres Ansprechen und
könnten die Rate kompletter
Standardchemotherapie (z.B.
höhere Ansprechraten erreicht. Patienten mit gewissen Risikofaktoren
Remissionen deutlich erhöhen
Interferon, Prednison, Vaccine)
wie höherem Alter, hoher LDH, abnormer Zytogenetik oder fortge-
Doppelt
· Es gelten die gleichen
· In anderen Studien konnte der
schrittener Erkrankung scheinen weniger zu profitieren.
autologe
Vorteile wie für die
Vorteil durch Doppeltransplantation
· In den unlängst publizierten vergleichenden Studien wurde zum
Transplantation
Einfachtransplantation
nicht bestätigt werden (im Vergleich
· Eine französische Studie
zur Einfachtransplantation)
Teil ein höherer Benefit mit der Doppeltransplantation für die
zeigte 2002 für eine
· Höhere Kosten und Toxizität im
Subgruppe von Patienten beobachtet, die nach der 1. Transplantation
Subgruppe von Patienten
Vergleich zur Einfachtransplantation
keine CR erreicht hat. Hier sind vor allem die französischen Studien
einen Überlebensvorteil für
hervorzuheben. Möglicherweise werden sich weitere Vorteile der
Doppeltransplantation versus
Einfachtransplantation
Doppeltransplantation erst bei längeren Nachbeobachtungszeiten
zeigen.
Allogene
· Kein Risiko der Kontamination
· Hohes Risiko von Komplikationen
Empfehlungen
Transplantation
des Grafts durch Myelomzellen
und hohe behandlungsassoziierte
· Möglicher ,,Graft versus
Mortalität (25-30%), sogar bei HLA-
a) Derzeit ist weiterhin die primäre Doppeltransplantation eine wich-
Myeloma" Effekt und dauerhafte
identischen Geschwisterspendern
tige Behandlungsoption, sie sollte jedoch in spezialisierten Zentren
Krankheits-kontrolle
· Das Risiko von Komplikationen ist
durchgeführt werden.
unvorhersehbar
· Altersgrenze für allogene
b) Eine Zweittransplantation wird ebenfalls für relapsierte Patienten in
Transplantation < 55 Jahre
Betracht gezogen, die auf die Ersttransplantation gut angesprochen
· Wesentliche höhere Toxizität und
haben, mit einer Remissionsdauer von über 2 Jahren (Sirohi, 2001).
höhere Kosten im Vergleich zur
autologen Transplantation
c) Eine Stammzellsammlung und Aufbewahrung der Stammzellen für
eine Zweit- oder Mehrfachtransplantation kann dringend empfohlen
Mini-allogene
· Weniger toxisch im Vergleich
· Oftmals keine Chemotherapie mit
werden.
Transplantation
zur konventionellen Allo-
Anti-Myelom-Wirkung
Transplantation
· ,,Graft versus Host"-Erkrankung und
DIE ROLLE DER ALLOGENEN TRANSPLANTATION
· Die Konditionierungs-
andere wesentliche Komplikationen
Die Ergebnisse der allogenen Transplantation wurden bereits mehrfach in
chemotherapie wird
(wie bei konventioneller allogener
üblicherweise gut vertragen
Transplantation)
anderen Publikationen zusammengefasst.
· Antimyelom-Immun-Effekte
· Stellenwert nach wie vor unklar
· Das Risiko der Früh- Mortalität liegt
· Trotz laufender Verbesserungen in den letzten 2 Jahrzehnten zählt
bei etwa 17%; mehr Daten werden
die allogene Transplantation, auch mit einem perfekt passenden
noch im Jahr 2007 erwartet
Familienspender, zu den Hochrisikoprozeduren in der Behandlung
des multiplen Myeloms. Die behandlungsassoziierte Morbidität und
Zwillings-
· Kein Risiko einer Kontamination · Kein ,,Graft versus Myeloma" Effekt
Mortalität ist sehr hoch. Sogar in spezialisierten Zentren mit größten
transplantation
des Grafts durch Myelomzellen
· Beschränkt auf eineiige Zwillinge im
· Wesentlich weniger risikoreich
Alter von < 55 Jahren
Erfahrungswerten und möglichst niedrigem Risiko, liegt die initiale
als allogene Transplantation
Behandlungsmortalität bei 15 - 20%. In anderen Zentren wird üblich-
erweise eine 20 - 30%ige Mortalität beobachtet. Vor allem pulmonale
Komplikationen sind als kritisch zu werten.
34
35
· Mögliche Vorteile der allogenen Transplantation sind das
vor Transplantation und/oder zur Behandlung relapsierter/refraktärer
Myelomzell-freie Transplantat und vor allem der ,,Graft versus
Erkrankung eingesetzt. In Studien ist jedoch mittlerweile belegt, dass die
Myeloma-Effekt". Aber sogar bei der allogenen Transplantation ist
Ganzkörperbestrahlung in der Konditionierung zu höheren Toxizitäten,
eine definitive Heilung eher selten. Die Rezidivrate bei Patienten
ohne Zusatznutzen, führt. Deshalb sollte sie in diesem Setting nicht mehr
nach allogener Transplantation liegt in Langzeitbeobachtungsstu
eingesetzt werden. Bei Patienten mit refraktärer Erkrankung kann die
dien bei etwa 7% pro Jahr. Die ,,Graft versus Host Disease" kann
sequentielle Bestrahlung des Halbkörpers eingesetzt werden, um vorü-
längerfristig weiter bestehen und sogar trotz Behandlung die
bergehend palliative Effekte zu erzielen. Der Erfolg dieser Behandlung ist,
Lebensqualität der Patienten deutlich reduzieren.
vor allem bei Patienten mit aggressiver Erkrankung, selten lang andau-
ernd. Überdies zerstört das weite Bestrahlungsfeld große Teile des nor-
· Der ,,Graft versus Myeloma-Effekt" kann durch Donor-
malen Knochenmarks, sodass die eingeschränkte Knochenmarksreserve
Lymphozyten-Infusionen verstärkt werden, wobei vielfach ein
spätere Behandlungen erschwert.
klinisches Ansprechen gesehen wurde.
· Erst kürzlich hat sich das Interesse auf die sogenannte nicht-
4. erHalTUnGsTHeraPie
myeloablative oder mini-allogene Transplantationen beim Myelom
-Interferon ­ Die Wirksamkeit von -Interferon wurde über die
fokussiert. Ziel ist primär die Induktion des ,,Graft versus Myeloma-
letzten 15 Jahre mehrfach in klinischen Studien geprüft, wobei zum
Effektes" mit einer insgesamt geringeren Toxizität im Vergleich
Teil eine Verlängerung der Remissionsdauer nach Standard- oder
zu der klassischen allogenen Transplantation. Obwohl bei dieser
Hochdosistherapie gezeigt werden konnte. In anderen Studien konnt-
Prozedur oft deutliche Anti-Myelom-Effekte zu beobachten waren
en diese Ergebnisse nicht bestätigt werden, in Metaanalysen wurde
- mit Ansprechraten von 84% bei den ersten 32 Patienten dieser
jedoch ein kleiner, aber definitiver Benefit im Sinne einer Verlängerung
Versuchsreihe - bleibt das Risiko hoch, mit einer akuten "Graft
der Remissionsdauer letztlich nachgewiesen. Prozentuell entspricht
versus Host-Disease" bei 45% und einer chronischen ,,Graft versus
der Benefit einer 10-15%-ige Verlängerung der Remissionsdauer und
Host-Disease" bei 55 % der Patienten.
Überlebenszeit (entsprechend einem Gewinn von 6-9 Monaten), wobei
Empfehlungen
Unterschiede in dieser Größenordnung in einzelnen klinischen Studien
a) Die konventionelle allogene Transplantation wird selten als
oft schwierig zu belegen sind. Andere Studien haben Interferon in
Primärstrategie empfohlen, primär wegen der assoziierten Risken.
Kombination mit initialer Chemotherapie geprüft. Derzeit laufende
b) Die mini-allogene Transplantation ist ein vielversprechender
Studien evaluieren die Wirksamkeit von Interferon in Kombination
Behandlungsansatz, wobei weitere Untersuchungen und klinische
mit einer Vielzahl anderer wirksamer Substanzen wie Dexamethason
Studien notwendig sind.
oder IL-2 als Erhaltungstherapie. Der Einsatz von -Interferon muss
für jeden Fall geprüft werden, wobei der potentielle Nutzen mit mögli-
c) Die Zwillings- oder syngene Transplantation ist sehr selten eine
chen Nebenerscheinungen wie Kosten und Mühen für den Patienten
Behandlungsoption, dann aber eine sichere Behandlungsstrategie
abgewogen werden muss. Nach Meinung der meisten Spezialisten
und deshalb bei Verfügbarkeit eines Zwillingsspenders empfohlen.
spielt -Interferon jedoch eine definitive (wenn auch kleine) Rolle in der
3. besTraHlUnG
Behandlung des Myeloms.
Die Bestrahlung ist eine wichtige Behandlungsmodalität beim
Prednison in der Erhaltungstherapie ­ Eine Verlängerung der
multiplen Myelom.
Remissionsdauer und Überlebenszeit durch eine Erhaltungstherapie
ist schwierig und oft nur mit Nebenwirkungen zu erkaufen, wie im
Eine Bestrahlung kann zu dramatischen Verbesserungen lokaler
Falle von -Interferon. Neuere Studien haben jedoch mittlerweile ältere
Komplikationen wie Knochendestruktion, Schmerzattacken und/oder
Beobachtungen aus den 80er Jahren bestätigt, die Prednison eine Rolle
Kompression von Nerven oder Rückenmark führen. Der Nachteil
in der Erhaltungstherapie zuweisen, wobei dessen Effektivität mögli-
liegt in der Schädigung normaler Knochenmarksstammzellen im
cherweise höher als die von -Interferon ist. Prednison wird in der
Bestrahlungsfeld. Deshalb sollten ausgedehnte Bestrahlungsfelder ver-
Erhaltungstherapie 3x pro Woche angewendet (z.B. mit einer Initialdosis
mieden werden. Üblicherweise stützt sich die Behandlungsstrategie beim
von 50 mg), wobei mit akzeptabler Toxizität eine Verlängerung von
Myelom auf die systemische Chemotherapie, um Krankheitskontrolle
Remissionsdauer und des Überleben erzielt werden kann. Ein Vorteil
zu erzielen, und auf den Einsatz der Strahlentherapie zur Behandlung
ist auch, dass bei vielen Patienten eine Resistenzentwicklung über viele
lokaler Probleme.
Jahre nicht beobachtet wird. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen bei
Ganzkörperbestrahlung ­ Die Ganzkörperbestrahlung oder sequentielle
Langzeiteinnahme ist jedoch Vorsicht angebracht und eine Reduktion auf
Bestrahlung des Halbkörpers wird gelegentlich in der Konditionierung
eine möglichst niedrige Erhaltungsdosis üblicherweise notwendig.
36
37
Immunomodulatorische Substanzen (IMiDs) ­ Die Rolle von Thalidomid
Zwei Komplikationen können beim Einsatz von Bisphophonaten auftre-
in der Erhaltungstherapie wird gerade neu definiert. Die Daten sind sehr
ten: Nierenschädigung und die sogenannte Osteonekrose des Kiefers.
vielversprechend. Es scheint, dass auch eine Kombination von Thalidomid
Diese Komplikationen wurden bereits in anderen Fortbildungsunterlagen
mit Steroiden (in der einen oder anderen Form) nutzbringend sein könnte.
der IMF thematisiert (Myeloma Minute® und Myeloma Today® und
Allerdings ist in der Langzeittherapie mit Thalidomid die periphere
Bisphosphonattherapie verstehen®). Glücklicherweise sind diese beiden
Neuropathie ein besonders häufiges Problem. Derzeit laufen Studien zur
Komplikationen relativ selten, die Kenntnis der Problematik kann jedoch
Evaluation der Wirksamkeit von Revlimid® als Erhaltungstherapie nach
sicherlich auch zur Vorbeugung dienen. Die Nierenfunktion (Serum
Induktion mit R-MP.
- Kreatininwert) sollte vor jeder Gabe eines Bisphosphonates überprüft
werden, speziell bei der Gabe von Zometa®. Im Falle eines Anstiegs
5. sUPPorTiVTHeraPie
des Serum-Kreatinins von 0.5 ­ 1.0 mg/dL, muss die Dosis und/oder
Applikationsweise von Zometa® oder Aredia® angepasst werden. Im
Erythropoietin ­ Erythropoietin (z.B. Erypo®, Recormon®) ist ein natürli-
Falle von Zometa® besteht die einfachste Maßnahme in der Verlängerung
cherweise vorkommendes Hormon, das mittlerweile gentechnisch herg-
der Infusionszeit von 15 auf 30 - 45 Minuten, was das Risiko eines weit-
estellt werden kann. Erythropoietin wird bei Patienten mit persistierender
eren Nierenschadens reduziert.
Anämie eingesetzt, um den Hämoglobinwert anzuheben. Erythropoietin-
Injektionen (z.B. 40.000 IE wöchentlich s.c. appliziert) führen teilweise
In einer Publikation der American Academy of Oral Medicine im
zu einem deutlichen Anstieg des Hämoglobinwertes und damit auch
Journal of the American Dental Association im Dezember 2005 wurde zur
des subjektiven Wohlbefindens der Patienten. Deshalb ist der Einsatz bei
Bisphosphonat-induzierten Osteonekrose des Kiefers Stellung genom-
Patienten mit persistierender Anämie sicher gerechtfertigt. Eine länger-
men. In erster Linie werden präventive Maßnahmen empfohlen, vor allem
fristige Fortführung der Therapie sollte jedoch nur bei Patienten erfolgen,
durch regelmäßige zahnärztliche Kontrollen. Falls ein zahnärztliches
bei denen ein klarer Benefit nachweisbar ist. Eine Eisenersatztherapie ist
Problem besteht, sollten Experten auf dem Gebiet (etwa ein Kieferchirurg)
gelegentlich notwendig, um maximale Wirksamkeit zu erzielen.
konsultiert werden. Jedenfalls sollte jeder größere operative Eingriff
ohne Kontaktierung des behandelnden Onkologen vermieden werden.
ABBILDUNG 5: SO WIRKT PAMIDRONAT
Zur Infektionskontrolle kann der Einsatz von Antibiotika notwendig
werden. Von der Mayo Klinik wurde ein Konsenspapier zum Einsatz von
Bisphosphonaten beim multiplen Myelom im August 2006 veröffentlicht.
Darin wird unter anderem ausgeführt: ,,Pamidronat sollte Zoledronat
vorgezogen werden, bis mehr Daten zum Risiko von Komplikationen
(Osteonekrose des Kiefers) vorliegen." Einige Modifikationen dieser
Richtlinien wurden von der International Myeloma Working Group der
IMF vorgeschlagen und in den Mayo Clinic Proceedings im März 2007
veröffentlicht. Die International Myeloma Working Group (IMWG) emp-
fiehlt die Bisphosphonattherapie bei Patienten in der Plateau-Phase nach
2 Jahren zu unterbrechen. Falls eine Weiterführung der Therapie indiziert
Bisphosphonate ­ Bisphosphonate sind Substanzen, die an die Oberfläche
erscheint, etwa bei Patienten mit wieder aktiver Erkrankung, bei Patienten
des geschädigten Knochens von Myelompatienten binden. Diese Bindung
mit unzureichendem Response oder bei Vorhandensein frakturgefährde-
hemmt den weiteren Knochenabbau und hilft, die Knochenheilung in
ter Osteolysen, kann z.B. auch das Intervall der Bisphosphonat-Gaben auf
Gang zu setzen, was zur Verbesserung der Knochendichte und ­stärke
drei Monate verlängert werden.
führt. Eine randomisierte Studie zur Prüfung des klinischen Nutzens des
Bisphosphonates Pamidronat (Aredia®) zeigte eine besondere Wirksamkeit
Antibiotika ­ Infektionen sind ein häufiges und immer wiederkeh-
bei Patienten mit Ansprechen auf laufende Chemotherapie. Derzeit wird
rendes Problem beim Myelom. Die Behandlung von Infektionen bei die-
der Einsatz von Bisphosphonaten als Zusatztherapie für Patienten mit
ser Erkrankung verdient besondere Aufmerksamkeit. Eine antibiotische
Osteolysen generell empfohlen (siehe Abbildung 5). Zu den anderen, der-
Therapie sollte bei Verdacht auf Infektionen ohne Verzögerung erfolgen.
zeit erhältlichen Bisphosphonaten zählt Clodronat, das oral eingenom-
Der Einsatz einer prophylaktischen Antibiose zur Prävention von häu-
men wird, und Zoledronsäure (Zometa®), das erst seit kurzer Zeit in
fig wiederkehrenden Infektionen ist umstritten. Eine prophylaktische
den USA und Europa für die Behandlung der Hyperkalziämie und von
Verordnung von Antibiotika erhöht das Risiko der Resistenzentwicklung,
Knochenerkrankungen zugelassen ist. Andere Bisphosphonate werden
kann aber auch die Häufigkeit von Infektkomplikationen reduzieren.
derzeit in klinischen Studien getestet. Zu diesen neueren Substanzen
Eine unlängst durchgeführte vergleichende Studie konnte den Nutzen
zählt auch Ibandronat.
des prophylaktischen Antibiotikaeinsatzes in den ersten 2 Monaten
38
39
einer Induktionschemotherapie belegen. Der Einsatz von hochdosierten
und war einer der größten Fortschritte in der Myelombehandlung in den
i.v. Immunglobulinen ist oft bei Patienten mit akuten und schweren
letzten Jahren. Die Endergebnisse der multizentrischen Phase II Studie
wiederkehrenden Infektionen notwendig. Der Einsatz von G-CSF oder
,,SUMMIT", in die 202 mehrfach vorbehandelte Patienten mit relapsierter
GM-CSF ist bei leukopenischen Patienten oft hilfreich, weil damit eine
oder refraktärer Erkrankung eingeschlossen wurden (durchschnittlich
Verkürzung der Leukopeniedauer erzielt und Infektkomplikationen oft
6 Vortherapien), sind mittlerweile veröffentlicht. Die Ansprechraten
schneller überwunden werden können. Dies gilt besonders in der Phase
wurden von einem unabhängigen Komitee überprüft (es gelten die Bladé
nach Knochenmark- oder Stammzelltransplantation. G- oder GM-CSF
Kriterien für das Ansprechen).
werden auch zum Sammeln von Stammzellen eingesetzt.
Die Gesamtansprechrate lag bei 35% (CR+PR+MR). Die mittlere Dauer
Antivirale Medikamente ­ Gehäuftes Auftreten von Herpes Zoster
des Ansprechens lag bei 12 Monaten und das mittlere Überleben bei 16
Infektionen wurde bei Myelompatienten unter einer Therapie mit Velcade®
Monaten. In weiteren Nachfolgeuntersuchungen zeigte sich, dass bei
gesehen. Die prophylaktische Gabe einer anti-viralen Medikation sollte
Patienten, die auf die Therapie ansprachen, dieser Zustand im Schnitt
daher beim Einsatz von Velcade® in Betracht gezogen werden.
über 12.7 Monate andauerte. Diese Ergebnisse sind im Vergleich zu
früheren Ergebnissen bei Patienten mit ähnlicher Vortherapie als günstig
6. beHanDlUnG Von relaPsierTer UnD reFraKTÄrer
zu bewerten. Weniger vorbehandelte Patienten wurden in der ,,CREST"
erKranKUnG
Studie mit Velcade® behandelt. Durchschnittlich wurden diese Patienten
mit 3 verschiedenen Vortherapien behandelt, 48% mit einer autologen
Wie schon im Abschnitt über die Pathophysiologie der Erkrankung
Transplantation. In der ,,CREST" Studie lag die Gesamtansprechrate
erwähnt wurde, kommt es nach einer Remissionsdauer von 1-3 Jahren
(CR, PR, MR) bei 33% für Velcade in einer Dosierung von 1.0 mg/m2 und
häufig zum Rezidiv der Erkrankung. Obwohl Erhaltungstherapien
bei 55% für Velcade in einer Dosierung von 1.3 mg/m2. Auch für diese
mit -Interferon, Prednison, Revlimid® oder Thalidomid zu einer
Studie galten die strengen Kriterien für ein Ansprechen nach Bladé. In
Verlängerung der Remissionsphase führen können, ist bei Rezidiv der
der SUMMIT Phase II Studie war das Ansprechen unabhängig von der
Erkrankung eine erneute (sogenannte Re-Induktions) Chemotherapie
Anzahl oder Art der Vortherapien und assoziiert mit einer verbesserten
notwendig. Im Folgenden wird ein Überblick über das Management bei
Lebensqualität.
Rezidiverkrankung gegeben.
Aufgrund dieser Ergebnisse wurde Velcade® von der FDA für die
Bei einer Remissionsdauer von zumindest 6 Monaten bis zu 1 Jahr kann
Behandlung des progredienten Myeloms nach mindestens 2 Vortherapien
erneut die gleiche Therapie eingesetzt werden, mit der die erste Remission
zugelassen.
erzielt wurde. Ca. 50% der Patienten erzielen unter Wiedereinsatz der
Erstlinientherapie eine zweite Remission. Dies gilt insbesondere für
Weiter wurde Velcade® in der multizentrischen Phase III Studie
Patienten mit einer Remissionsdauer über 1 Jahr. Ein Patient z.B., der initial
,,APEX" mit einer Therapie mit hochdosiertem Dexamethason ver-
mit MP behandelt wurde, kann nach einer Remissionsdauer von 2 Jahren
glichen. In diese Studie wurden 669 Myelom Patienten an 80 Zentren
erneut MP als Re-Induktion erhalten. Bei kürzerer Remissionsdauer (ins-
mit Erkrankungsprogress nach einer bis maximal drei Vortherapien
besondere unter 6 Monaten) ist häufig eine andere Strategie notwendig.
eingeschlossen. Primär sollte die Zeit bis zur Krankheitsprogression
Dies gilt auch im Rezidiv nach 2- oder 3-maligem Einsatz des ursprüngli-
festgestellt werden. In der APEX Studie wurde allerdings auch die
chen Behandlungsprotokolls. In dieser Situation nimmt das VAD-Schema
Rolle von Velcade® als Erhaltungstherapie bei ansprechenden Patienten
einen besonderen Stellenwert ein.
überprüft. Die Ergebnisse der Studie sind mittlerweile publiziert. Diese
internationale Studie zählt zu den größten Myelomstudien, die bis dato
Velcade® (Bortezomib) bei relapsiertem Myelom ­ Die Zulassung von
durchgeführt wurden. In der ersten Auswertung war Velcade® deu-
Velcade® bei Patienten mit Krankheitsrezidiv erfolgte im Frühjahr 2003
tlich besser wirksam als Dexamethason. Bei den 327 Patienten, die mit
ABBILDUNG 6: RESISTENTE MYELOMZELLE
Velcade® behandelt wurden, war eine 58%-ige Verlängerung der Zeit
bis zur Krankheitsprogression zu verzeichnen (im Vergleich zu den 330
Patienten, die mit hoch-dosiertem Dexamethason behandelt wurden).
Die Ergebnisse waren statistisch hochsignifikant. Mit Velcade® wurde
eine etwa 30%-ige Verbesserung des Überlebens im ersten Jahr der
Behandlung erzielt. Diese Studien lieferten erste wichtige Ergebnisse, um
den Stellenwert von Velcade® in der Myelomtherapie zu definieren. Eine
weitere Option für das relapsierte/refraktäre Myelom ist der kombinierte
Einsatz von Velcade® und Revlimid®. Mit dieser Behandlungsvariante
40
41
wurde ohne Gabe von Steroiden ein Ansprechen bei 58% der 36
Tabelle 12
untersuchten Patienten erreicht. Weitere Phase II Studien testen diese
Phasen Einer Klinischen Studie
Kombination in der Erstlinientherapie und bei relapsierter/refraktärer
Erkrankung.
Phase I

Erste klinische Anwendung zur Bestimmung der Verträglichkeit
und Toxizität
Andere Optionen ­ Es sollte daran erinnert werden, dass in Abhängigkeit
Phase II

Bestimmung der Wirksamkeit der Behandlung in verschiedenen
von der klinischen Situation eine Vielzahl von Einzelsubstanzen und
Dosierungen
Kombinationstherapien für die Behandlung einer relapsierten und/oder
Phase III Vergleich der neuen Behandlung mit etablierten Behandlungen,
refraktären Erkrankung zur Verfügung steht. Wenn z.B. im Rezidiv
um festzustellen, ob die neue Behandlung tatsächlich besser ist
lediglich eine oder zwei neue Knochenläsionen auftreten, ist oft eine
Phase IV Nachdem die Substanz eingeführt ist, wird eine Kosten-Nutzen-
Strahlentherapie ausreichend, um das Problem zu beseitigen. Bei Rezidiv
Analyse durchgeführt, die Auswirkung auf Lebensqualität festgestellt
mit einem mehr disseminierten Befallsmuster kann die Erkrankung oft
und weitere vergleichende Studien durchgeführt.
mit Dexamethason als Monotherapie unter Kontrolle gebracht werden.
Der Einsatz von Dexamethason ist sogar als orale Therapie möglich und
häufig mit weniger Nebenwirkungen als eine Chemotherapie verbun-
7. neUe beHanDlUnGsFormen
den.
Viele neue Behandlungsformen stehen den Patienten in den entsprechen-
Ein Rezidiv nach Hochdosistherapie mit autologer Transplantation ist
den klinischen Studien zur Verfügung. Ein Überblick über die verschie-
in den meisten Fällen einem Rezidiv nach Standardtherapie ähnlich.
denen Phasen der klinischen Prüfung ist in Tabelle 12 dargestellt. Ein
Zweite oder dritte Remissionen können hier vielfach erzielt werden.
weites Spektrum wirksamer Substanzen wird derzeit in klinischen Studien
Derzeit ist noch nicht restlich geklärt, ob eine Re-Induktion mit erneu-
geprüft. Angefangen bei konventioneller Chemotherapie (z.B. Doxil®),
ter Hochdosistherapie die wirksamste Strategie darstellt. Im Royal
erstreckt sich der zu prüfende Bereich über biologische Substanzen (z.B.
Marsden Hospital in London wurden mit einer zweiten und dritten
CNTO 328 ­ ein anti-IL-6 monoklonaler Antikörper, Avastin® ­ ein anti-
Hochdosistherapie mit Melphalan in den 80er Jahren hervorragende
VEGF monoklonaler Antikörper), neue Substanzen (Arsentrioxid -ATO,
Ergebnisse erzielt. In der gleichen Patientenpopulation zeigte sich
ZIO-101 ­ eine organische Arsenverbindung, Atiprimod), bis hin zu
unter Erhaltungstherapie mit -Interferon nach Hochdosistherapie eine
Hitzeschockprotein (HSP) Inhibitoren, Gentherapie und Impfstrategien.
Verbesserung und Verlängerung der Remission.
Die IMF steht Patienten über Telefon (+1-818-487-7455) oder Internet
(www.myeloma.org) für nähere Auskünfte zur Verfügung. In der Myeloma
Einer Vielzahl von supportiven Maßnahmen kommt eine herausragende
Matrix®, einer IMF Publikation, werden jüngste Studienergebnisse
Stellung in der Behandlung des Myeloms zu. Bei Erstdiagnose ist oft-
veröffentlicht und auch neue Medikamente besprochen. Der Artikel in
mals eine Notfallbehandlung notwendig, z.B. Dialyse, Plasmapherese,
den Mayo Cinic Proceedings (2005), der im Literaturverzeichnis angege-
Notfallsoperation oder Bestrahlung, um die Kompression von Nerven,
ben ist, bietet eine gute Übersicht über die neuen Therapieformen. Die
Rückenmark oder anderer wichtiger Organe zu beheben. Von zentraler
IMF Berichte über die wichtigen Kongresse wie ASH, ASCO, EHA und
Bedeutung ist außerdem die Schmerzbehandlung bei Patienten mit
über die Meetings der IMWG bieten laufende Updates (abrufbar auf
Myelom. Diese ist gelegentlich schwierig, zumindest bis die Erkrankung
www.myeloma.org oder bestellbar über Telefon).
mit einer Induktionstherapie unter Kontrolle gebracht werden kann.
Jedenfalls stehen in ausreichendem Maße neue Schmerzmedikamente
und andere Strategien zur Verfügung, sodass praktisch bei allen
LITERATUR
Myelompatienten weitgehende Schmerzfreiheit erzielt werden kann.
Gelegentlich beobachtet man eine gewisse Zurückhaltung von Seiten
allgemein:
der Patienten oder auch des behandelnden Arztes in der Einnahme oder
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Zur geschichte:
und durch die dadurch erzielte Ruhigstellung den Schmerz zu reduzie-
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