Conceptos Breves Sobre
La Enfermedad Y Las
Opciones Terapéuticas
Mieloma Múltiple
Cáncer De La Médula Ósea
International Myeloma Foundation
Spanish Edition 2003

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ÍNDICE
INTRODUCCIÓN
2
¿QUÉ ES EL MIELOMA?
2
PRODUCCIÓN DE PROTEINA MONOCLONAL
3
POR LAS CÉLULAS MIELOMATOSAS
GLOSARIO HISTÓRICO
5
EPIDEMIOLOGÍA
9
FISIOPATOLOGÍA
10
ENFERMEDAD ÓSEA
10
INSUFICIENCIA RENAL
11
INSUFICIENCIA DE OTROS ÓRGANOS
13
TIPOS DE MIELOMA
13
SÍNTOMAS CLÍNICOS
14
ESTADIFICACIÓN Y FACTORES PRONÓSTICOS
15
DEFINICIÓN DE LA RESPUESTA CLÍNICA
18
TRATAMIENTO
19
Quimioterapia
19
Trasplante
23
Radiación
26
Tratamiento de mantenimiento
27
Cuidados de soporte
29
Manejo de la resistencia a drogas o de la enfermedad refractaria
30
Tratamientos nuevos y emergentes
31
BIBLIOGRAFÍA
34
Traducción : Dra. Dorotea Fantl.
1

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man plasmocitomas extramedulares. Cuando existen varios plasmocitomas,
ya sea intra o extra óseos es el llamado Mieloma Múltiple.
INTRODUCCIÓN
FIGURA 1: CÉLULAS PLASMÁTICAS.
Los Conceptos Breves sobre la Enfermedad y las Opciones Terapéuticas de
la IMF son una revisión de la historia del mieloma, una discusión de la
fisiopatología, de las características clínicas y de las opciones terapéuticas. En
principio está escrito para profesionales de la salud que tratan pacientes con
mieloma pero quizás no en forma rutinaria. El enfoque es práctico, fundado
en los más recientes desarrollos de investigación en este campo. Se espera
que esta información sea útil para médicos y pacientes.
PRODUCCIÓN DE PROTEÍNA MONOCLONAL
¿QUÉ ES EL MIELOMA?
POR LAS CÉLULAS MIELOMATOSAS
El Mieloma Múltiple es sinónimo de mieloma y de mieloma a células plas-
La característica propia de la célula mielomatosa es la producción y lib-
máticas; es una enfermedad maligna de la sangre que es muy parecida a la
eración (o secreción) de una proteína monoclonal a la sangre y/o la orina.
leucemia. Las células plasmáticas malignas (Figura 1), conocidas como célu-
Esta proteína monoclonal es llamada proteína M, proteína mielomatosa,
las mielomatosas se acumulan en la médula ósea y más raramente penetran
para-proteína, o proteína en pico. Se llama en pico pues es la forma como se
en el torrente sanguíneo como una verdadera leucemia. La característica
manifiesta en una corrida electroforética, que es una determinación de labo-
más importante del mieloma es el resultado de la acumulación de células
ratorio que separa e identifica a las proteínas (Figura 2)
mielomatosas dentro de la médula causando:
FIGURA 2: PICO MONOCLONAL
· Alteración de la función de la médula ósea normal, manifestándose
comúnmente por anemia.
· Daño en los huesos.
· Liberación de una proteína monoclonal (proteína M) desde el mieloma
al torrente sanguíneo.
· Alteración de la función inmune que se manifiesta con la disminución
de los niveles de inmunoglobulinas normales y una mayor susceptibili-
dad a las infecciones.
Células mielomatosas produciendo proteína M
Las células mielomatosas pueden también constituir tumores localizados, los
La proteína monoclonal es una inmunoglobulina, componente o fragmento
plasmocitomas. Estos plasmocitomas pueden ser únicos o múltiples y afectar
de una inmunoglobulina; la figura 3 ilustra la estructura normal de una
la médula ósea, el hueso (en la medular) o desarrollarse fuera del hueso, en
molécula de inmunoglobulina. En la célula mielomatosa han ocurrido una o
los tejidos blandos. Los plasmocitomas desarrollados fuera del hueso se lla-
2
3

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FIGURA 3: ESTRUCTURA MOLECULAR DE LA INMUNOGLOBULINA
1. Amiloidosis - Una enfermedad en la cual la proteína de Bence-
Jones se deposita alrededor de cualquier tejido del organismo, como
riñón, tejido nervioso o músculo cardíaco; o.
2. Enfermedad de depósito de cadenas livianas - Las cadenas
livianas se depositan al azar, especialmente en los pequeños vasos del
ojo o del riñón. Las proteínas monoclonales anormales también
tienen un sinnúmero de otras propiedades como:
§ Unión a los factores de la coagulación normales
resultando en una mayor tendencia al sangrado o en
aumento de la coagulabilidad o flebitis.
§ Unión a las hormonas o diferentes sustancias circulantes,
resultando en una variedad de alteraciones hormonales y
metabólicas.
Aún en ausencia de disfunciones orgánicas, los tests hematológicos de rutina
más mutaciones en los genes responsables de la producción de inmunoglob-
pueden dar resultados muy extraños por la viscosidad o hiperviscosidad de
ulinas. La proteína del mieloma por eso tiene una secuencia de aminoácidos
las muestras de sangre en los analizadores automáticos y/o interferencias con
anormal y una estructura proteica anormal. Típicamente la función normal
las reacciones químicas necesarias para las determinaciones de rutina.
de anticuerpo de las inmunoglobulinas se pierde y la estructura tridimen-
sional de la molécula es anormal. Esta alteración de la estructura y de la fun-
FIGURA 4: FASES DE LA ENFERMEDAD
ción tiene consecuencias:
· Desde que esta inmunoglobulina monoclonal no cumple su función
normal de anticuerpo, se produce en más cantidad por la desregulación
de la síntesis.
· Las moléculas anormales pueden adherirse entre sí o a otros tejidos,
como células sanguíneas, la pared de los vasos sanguíneos, u otros com-
ponentes de la sangre y trae como consecuencia, la disminución del flujo
y la circulación, causando el síndrome de hiperviscocidad que trataremos
mas adelante.
· Aproximadamente en el 30 % de los casos se produce mayor cantidad de
cadenas livianas que las que se necesitan para combinar con las cadenas
pesadas para crear una molécula de inmunoglobulina completa. Este
exceso de cadenas livianas es la proteína de BENCE-JONES (ver histo-
ria). La proteína de Bence-Jones libre tiene un peso molecular de 22,000
GLOSARIO HISTÓRICO
daltons y es suficientemente pequeña para pasar a la orina y producir un
aumento de nivel de proteínas urinarias en 24 hs. expresándose como un
pico monoclonal de Bence-Jones.
Desde que el Dr. Henry Bence-Jones fuese el primero en descubrir esta pro-
· Las proteínas libres de Bence-Jones también pueden adherirse entre sí o
teína extraña, que lleva su nombre, en la orina de un paciente con diagnósti-
con otros tejidos (exactamente como la inmunoglobulina completa). En
este caso el resultado final es o:
co de mieloma; es necesaria hacer una revisión histórica. Lo que llamó la
4
5

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atención del Dr. Bence-Jones fue el sedimento urinario, que se disolvía con
difunde. El desarrollo de la ultra centrifugación y la electrofore-
el calor y re-precipitaba con el frío. A continuación se describe un breve
sis del suero y de la orina mejoran el rastreo y el diagnóstico.
resumen de las investigaciones y los progresos relacionados con el Mieloma
Múltiple y las enfermedades relacionadas.
1953
La inmunoelectroforésis permite la exacta identificación de la
proteína monoclonal del mieloma (la inmunofijación fue desar-
1844-1850 Se describe el primer caso de mieloma, denominado "mollities
rollada como un método más sensible).
and fragillitas ossium" (huesos blandos y frágiles). El primer
paciente llamado Thomas Alexander Mc Bean fué diagnosticado
1956
Korngold y Lipari notan que la proteína de Bence-Jones está
en el año 1845 por el Dr. William Macintyre, un consultor de
relacionada con la gammaglobulina sérica normal así como con
Londres. El raro problema urinario que descubrió fue investiga-
las proteínas anormales del suero. En su honor las proteínas de
do exhaustivamente por Dr. Bence-Jones que publicó sus hallaz-
Bence-Jones son llamadas Kappa y Lambda.
gos en 1848. En 1846 John Dalrymple, un cirujano, descubre y
publica que la enfermedad de los huesos contiene células que
1958
Descubrimiento de la Sarcolisina en la Unión Soviética. De esta
posteriormente serían las células plasmáticas. El Dr. Macintyre
deriva el melfalán (Alkerana®). Por primera vez, el tratamiento
publicó los detalles completos del caso de un mieloma de
fue posible.
Bence-Jones en 1850. Debe decirse que el Dr. Samuel Solly
publicó un caso de mieloma en 1844 (Sarah Newbury).
1961
Waldenström enfatiza la importancia de la diferenciación entre
las gamapatías monoclonales y policlonales. Asocia la Ig. M
1873
Rustizky introduce el término Mieloma Múltiple para designar
monoclonal con la macroglubulinemia, distinguiéndola del
la presencia de numerosas células plasmáticas en el hueso.
mieloma.
1889
Otto Kahler publica una detallada descripción clínica del mielo-
1962
Bergsagel informa sobre el primer tratamiento exitoso con
ma múltiple, Enfermedad de Kahler.
melfalán (Alkerana®).
1890
Ramón y Cajal hace la primera descripción microscópica de las
1964
Primer informe de tratamiento exitoso con ciclofosfamida
células plasmáticas.
(Cytoxan®) por Korst. Los resultados son similares a los logra-
dos con el melfalán.
1900
Wright descubre que las células del mieloma múltiple son célu-
las plasmáticas.
1969
El melfalán asociado a prednisona logra mejores resultados que
el melfalán solo según Alexanian.
1903
Weber nota que la enfermedad ósea del mieloma, las lesiones
líticas, se pueden ver por rayos X.
1975
Durie y Salmon presentan la estatificación del mieloma.
Clasificándolos para determinar los beneficios de la quimioter-
1909
Weber sugiere que las células plasmáticas de la médula ósea pro-
apia en diferentes estadios (I, II, III, A o B).
ducen la destrucción ósea.
1976-1992 Se utilizan varias combinaciones de agentes quimioterápicos
1930s
El diagnóstico de mieloma resulta dificultoso hasta que en la
incluyendo el régimen M2 (VPMCP), VMCP-VBAP y ABCM
década del 30 el uso de la aspiración de la médula ósea se
con alguna indicación de superioridad; no obstante en 1992 un
6
7

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meta análisis comparativo de Gregory muestra resultados equiv-
gre con especificidad para SV40 virus causante de cáncer en
alentes en todas las combinaciones.
los monos.
1979-1980 Fue introducido por primera vez el índice de marcaje (análisis
1998
· Continúan las investigaciones sobre el rol de la quimioterapia
de la fracción de crecimiento) como un test en el mieloma y en
a altas dosis con trasplante autólogo o alogénico. La magnitud
enfermedades relacionadas. Identifica remisión estable o la fase
del beneficio así como la población beneficiada es incierta. El
de meseta. Este es un período en el que la fracción de crec-
trasplante realizado al principio como parte de la inducción
imiento (LI %) de las células plasmáticas residuales de la médu-
parece producir los mismos resultados que el realizado en la
la ósea es del 0%.
primera recaída.
· La deleción del cromosoma 13 ha demostrado ser un factor de
1982
Fefer y Osserman realizan el primer transplante en mellizos.
mal pronóstico para el trasplante así como para otras terapéuticas.
· Nuevos estudios reconfirman que la prednisona ayuda en el
1983
Se usa por primera vez la 2 microglobulina sérica como test
mantenimiento y prolonga las remisiones. El interferón alfa
pronóstico. (Bataille y Durie).
muestra también tener algún beneficio prolongando la remisión.
1984
Barlogie y Alexanian presentan la quimioterapia con VAD.
1999
· La Talidomina demostró ser una terapéutica anti-mielomatosa
efectiva en pacientes con enfermedad, recaída o refractaria.
1984-1986 Primeros informes sobre trasplante alogenéico en mieloma
· El "Mini Trasplante Alogénico" se introdujo como un método
múltiple por varios investigadores.
menos tóxico para alcanzar el efecto "Injerto vs. Mieloma".
· El estudio randomizado francés muestra que no hay beneficio
1986-1996 Gran número de estudios evalúan alta dosis de quimioterapia
adicional en el trasplante autólogo doble vs. un solo trasplante.
con el trasplante de médula ósea autólogo o con el recate de
· Un seguimiento a largo plazo demostró que el tratamiento
células progenitoras. Se presentan dos trasplantes, el simple
con Pamidronato es útil luego de los dos años.
(Mc Elwain) y el doble (Barlogie).
· Holmium fué introducido como una forma de "hacer blanco"
en el hueso con la radiación en un esfuerzo para mejorar la
1996
Primero y, hasta ahora el único, estudio randomizado que indi-
remisión con el trasplante autólogo.
ca los posibles beneficios de las altas dosis de quimioterapia con
trasplante de médula ósea versus la quimioterapia estándar
2000
Por primera vez hay numerosas y prometedoras propuestas para
(Attal). Hasta hoy no fue efectuado ningún meta análisis u otro
la terapéutica del mieloma. Nuevas terapias para el mieloma en
gran estudio comparativo más grande.
estudios clínicos incluyen análogos de la talidomida (por ej.:
· Un estudio randomizado de pamidronato (Aredia®) versus
Revimid®, y Actimid®), análogos de la adriamicina (por ej.:
placebo informó reducción de los problemas óseos. ("eventos
Doxil®), trióxido de arsénico (ATO), agentes antiangiogénicos
relacionados al esqueleto").
(por ej.: VEGF inhibidor de la tirosin-kinasa), agentes para blo-
quear la adhesión celular e inhibidores de los proteosomas y
1997
Hay evidencia que los virus pueden estar comprometidos y dis-
betathina (por ej.: VELCADETM).
parar el mieloma. El mieloma es más común en pacientes con
HIV y hepatitis C. El herpes virus (HHV-8) se encontró en las
2001
· Un nuevo sistema de clasificación fue propuesto para el mielo-
células dendríticas de la médula ósea. Se encontró ARN en san-
ma y enfermedades asociadas (ver tabla 1).
8
9

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· Fueron propuestos nuevos factores de pronóstico y sistemas de
mejores técnicas diagnósticas y el aumento en el promedio de la edad de la
estadificación.
población en general, puede en parte explicar el aumento de la incidencia
o SWOG (Southwest Oncology Group) utiliza tres grupos
del mieloma en las últimas décadas. Una tendencia hacia una mayor fre-
separados basados en 2 microglobulina en suero y la
cuencia en mieloma en pacientes menores de 55, trae implícito que el
albúmina sérica.
micro-ambiente sería un factor causal desde los últimos 60 años.
o IMF (French Study Group) utiliza tres grupos separados
basados en 2 microglobulina en suero y la presencia o
TABLA 1
ausencia de anormalidades del cromosoma 13 analizado por
DEFINICIÓN DE MIELOMA Y GAMMAPATÍAS
FISH.
MONOCLONALES RELACIONADAS
2002
· Existe evidencia de eficacia de nuevos agentes en estudios
DENOMINACIÓN
NUEVA DENOMINACIÓN DEFINICIÓN
HABITUAL
PROPUESTA
clínicos que incluyen el VELCADETM (Fase III, Millennium) y
REVIMID® (Fase III, Celgene).
GMSI (Gammapatía
GMSI o GM
· Presencia de proteína
· La combinación de Talidomida con Dexametasona para
monoclonal de
(Gammapatía monoclonal )
monoclonal
pacientes con mieloma en primera línea, tiene una tasa de
significado incierto)
· Sin enfermedad asociada.
respuesta de aproximadamente el 70%.
MIELOMA LATENTE MIELOMA
GMSI, con evidencias de aumento
· El MRC en Inglaterra reporta los resultados del autotrasplante
o INDOLENTE
ASINTOMATICO
del nivel del componente M y/o
en ASH. Sobre todo se notó especial beneficio para los
enfermedad ósea temprana
pacientes con 2 microglobulina sérica elevada (>7.5mg/dl.).
MIELOMA
MIELOMA
· Presencia de proteína
2003
Se esperan las conclusiones de un importante estudio del "US
SINTOMATICO
monoclonal y
· Presencia de uno o más rasgos
Intergroup transplant study" comparando quimioterapia con-
de disfunción órganica*
vencional y trasplante.
*Disfunción orgánica: clasificada como "CRAB" (en inglés)
C: Calcio > 10mg/l
R: Insuficiencia Renal (creatinina > 2mg/dl
A: Anemia (hemoglobina < 10mg/l)
EPIDEMIOLOGÍA
B: (Bone) Enfermedad Ósea (lesiones líticas u osteoporosis)
Manuscrito en prensa 2003. B.J. Haematol.
La incidencia del mieloma es de 3-4/100.000 habitantes en EE.UU.,
representando aproximadamente el 1% de todos los cánceres. Existen aproxi-
FISIOPATOLOGÍA
madamente 13.500 casos nuevos de mieloma en EE.UU. cada año. El
mieloma es más común en la población africana americana que en los
caucásicos (por ej.: en el condado de Los Ángeles, hombres africanos ameri-
El crecimiento descontrolado de las células mielomatosas trae aparejado: la
canos 9.8/100.000 vs. hombres caucásicos 4.3/100.000). La incidencia varía
destrucción del esqueleto, insuficiencia de la médula ósea, hipervolemia e
de país a país de un piso de <1/100.000 en China a aproximadamente
hiperviscosidad, supresión de la producción de inmunoglobulinas normales e
4/100.000 en la mayoría de los países occidentales industrializados. La
insuficiencia renal. Sin embargo la enfermedad puede permanecer asin-
relación hombre/mujer es 3:2. La incidencia aumenta con la edad. Las
tomática por muchos años, como se observó en la discusión de GMSI. En la
10
11

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fase sintomática, el dolor óseo es el cuadro de presentación más común.
de la remodelación y reparación del hueso normal. Los mecanismos respons-
ables de la "separación" en el mieloma están siendo investigados. Una obser-
En el momento del diagnóstico, la proteína M está elevada en el suero y/u
vación nueva e importante es que las drogas que disminuyen el colesterol
orina. Tome nota: que la M, se utiliza para denominar: Monoclonal,
"las estatinas" (por ej.: Lipitor®, Mevacor®, Baycol®, etc.) pueden aumentar
Mieloma, inmunoglobulina Monoclonal, componente-M (no son idénticas
la actividad osteoblástica y promover la curación ósea. Estos estudios están
pero en algunas oportunidades se utilizan como sinónimos). El tratamiento
siendo llevados a cabo para investigar el beneficio que esas drogas pueden
mejora la situación clínica en alrededor del 75% de los pacientes. Es impor-
tener en el mieloma.
tante enfatizar que pueden ocurrir períodos múltiples de remisión y de recaí-
da. El curso de la enfermedad se ilustra en la Figura 4. La fisiopatología del
Mieloma se resume en la Tabla 2 en una forma esquemática.
ANEMIA
ENFERMEDAD ÓSEA
La anemia es un rasgo característico del mieloma. Sin embargo el desplaza-
miento físico de los precursores de la eritropoyesis en la médula ósea es un
factor indudable. La inhibición específica de la eritropoyesis por citoquinas y
Desde que se reconoció el mieloma por primera vez en 1894, la presencia de
de las moléculas de adhesión del micro ambiente, son una explicación más
la proteína anormal ha sido relacionada con la destrucción ósea.
funcional. Se identificó al FNT como un factor inhibitorio importante de
Recientemente se han podido determinar los mecanismos comprometidos en
la eritropoyesis, de todas formas el mieloma activo resulta de un interjuego
esta destrucción. La primera pista fue encontrar que, las células mielo-
complejo de factores que pueden causar no solamente anemia sino neutrope-
matosas y el aumento del número de osteoclastos, están presente en los sitios
nia y frecuentemente hiperplaquetosis relacionados con el aumento de IL-6
de destrucción ósea. A partir de las observaciones de las células mielo-
en la médula ósea. También pueden elevarse los basófilos, eosinófilos y
matosas, se comenzó a comprender el mecanismo que produce la activación
monocitos. La anemia puede mejorar con un tratamiento exitoso para el
de factores osteoclásticos (FAO), hasta la caracterización de tanto las cito-
mieloma, y también con el uso de eritropoyetina recombinante.
quinas locales, como la IL-1b, IL-6 y FNT y y las quemoquinas, como
las MIP-1 y las integrinas comprometidas en el proceso de adhesión de
célula a célula v 3. Todas ellas están involucradas en la producción de un
INSUFICIENCIA RENAL
aumento en el número y la actividad de los osteoclastos. Más recientemente
una sustancia llamada ligando RANK (RANK L) ha sida identificada como
un mediador crítico en la activación de los osteoclastos. Diversos estudios
están evaluando la eficacia clínica de inhibidores específicos del RANL L,
Una complicación común en pacientes con mieloma es la disminución en la
llamado RANK. Fc y osteoprotegrina (OPG), ambos inhibidores han
función renal. Como se describió anteriormente, las proteínas mielomatosas
demostrado resultados promisorios en estudios de laboratorio y estudios
pueden causar daño renal por diferentes mecanismos, desde un daño tubular
clínicos preliminares.
por grandes acumulaciones de proteínas anormales a efectos debido al
depósito de proteínas mielomatosas o por amiloide o daño tubular selectivo
Junto a la activación de los osteoclastos otros rasgos característicos de la
que da origen a los defectos metabólicos en el Síndrome de Fanconi. Este
enfermedad ósea del mieloma es la inhibición de los osteoblastos. La unión
síndrome es un defecto tubular selectivo que permite la pérdida de aminoá-
normal entre la función de los osteoclastos y los osteoblastos es responsable
cidos y fosfatos por la orina y puede causar trastornos metabólicos óseos. La
12
13

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función renal puede estar comprometida por el aumento en los niveles de
calcio y/o ácido úrico, infecciones y drogas nefrotóxicas como antibióticos,
INSUFICIENCIA DE OTROS ÓRGANOS
anti-inflamatorios no esteroides, drogas para contraste o tinciones utilizadas
para el diagnóstico. Los pacientes con mieloma deben mantener una exce-
lente hidratación para evitar el daño potencial producido por estos diferentes
Las células mielomatosa se pueden acumular en la médula ósea y/o en una
factores.
variedad de tejidos y producir un amplio rango de potenciales complicaciones
TABLA 2
· Efectos neurológicos El tejido nervioso se afecta con frecuencia en los
pacientes con mieloma ya sea por los efectos directos de los anticuerpos
FISIOPATOLOGÍA EN FORMA ESQUEMÁTICA
de las proteínas mielomatosas contra los nervios (por ej. capas de mieli-
na) o por el depósito de fibrillas de amieloide dañando la función.
HALLAZGOS
· Lesiones osteolíticas únicas o múltiples
Estos efectos resultan en neuropatías periféricas que deben ser distin-
ESQUELÉTICOS
· Osteoporosis difusa (osteopenia)
guidas de otras causas de neuropatías como la diabetes mellitus. Por al
susceptibilidad a las infecciones, las infecciones virales de los tejidos
EFECTOS ASOCIADOS
· Hipercalcemia
nerviosos son muy frecuentes en especial por varicela zoster y paralizas
A LA DESTRUCCIÓN
· Hipercalciuria (calcio elevado en orina)
de Bell.
ÓSEA
· Fracturas óseas
· Pérdida de altura (colapso vertebral)
· Plasmocitoma Tanto en hueso como en tejidos blandos puede producir
compresión o desplazamiento de los nervios de la médula espinal o del
MIELOMA
· Compromiso de tejido blando más comúnmente
tejido cerebral. Estos efectos de compresión muchas veces representan
EXTRAESQUELÉTICO
en el área de cabeza y cuello (nasofaringe); también
una emergencia médica y requieren tratamiento inmediato con corti-
hígado, riñones y otros sitios de tejido blando.
coides y/o terapia radiante.
· Infecciones La predisposición a las infecciones es quizá el rasgo más car-
SANGRE PERIFÉRICA
· Anemia
acterístico de los pacientes con mieloma junto a la predilección por la
· Coagulación anormal
enfermedad ósea. Los mecanismos no son totalmente conocidos. La
· Leucopenia
presencia de mieloma activo en la médula ósea resulta de la inhibición
· Trombocitopenia
de las funciones inmunes normales incluyendo la producción normal de
· Leucemia de células plasmáticas
anticuerpos (reflejado por hipogammaglobulinemia) dañando la función
· Linfocitos B monoclonales circulantes
de los linfocitos T y activando la función monocito/macrófago en forma
(precursores de las células mielomatosas)
aberrante. Algunos estudios indican que un factor proveniente de la
activación macrofágica aumenta la actividad del mieloma pero contraria-
CAMBIOS EN LAS
· Hiperproteinemia (proteínas elevadas)
mente inhibe la producción normal de las inmunoglobulinas y la fun-
PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
· Hipervolemia (volumen expandido)
ción de los linfocitos T.
· Inmunoglobulinas monoclonales
( IgG, IgD, IgA, IgM, IgE cadenas livianas)
· Hiponatremia (sodio bajo en suero)
Los pacientes con mieloma son particularmente susceptibles a las infecciones
· 2 microglobulina elevada en suero
virales y a las infecciones con bacterias encapsuladas como el neumococo.
· Disminución de la albúmina sérica
Sin embargo, en la etapa de neutropenia por altas dosis de quimioterapia, así
· Elevación de la IL 6 y proteína C reactiva (PCR)
en suero
como por los efectos locales de los catéteres (por ej. catéteres de Hickman)
pueden ocurrir una amplia gama de infecciones oportunistas, bacterianas y
ANORMALIDADES
· Proteinuria, casquetes sin leucocitos u eritrocitos
fúngicas.
RENALES
· Disfunción tubular con acidosis
· Uremia (insuficiencia renal)
· Amiloidosis
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TABLA 3
TIPOS DE MIELOMA
TIPOS DE PROTEINA MONOCLONAL (%)
1. SUERO
%
TOTAL
IgG
52
IgA
21
75%
Los tipos de proteínas monoclonales producidas varían de paciente a
IgD
2
paciente. La más común es la Ig.G. y la más rara es la Ig.E. La tabla 3
IgE
<0.01
muestra los porcentajes de los diferentes tipos de mieloma; cada tipo está
2. ORINA Bence Jones, o cadenas livianas solamente y .
11%
asociado con una patente ligeramente diferente de enfermedad. Por ejemplo,
el mieloma Ig.A está más comúnmente asociado con enfermedad fuera del
3. Dos o más paraproteínas monoclonales
<1
hueso (enfermedad extra- esquelética), mientras, el mieloma Ig.D está más
Cadenas pesadas solamente (G o A)
<1
2 %
comúnmente asociado con la leucemia de células plasmáticas y daño renal.
Sin paraproteínas monoclonales.
1
4. IgM (rara en el mieloma, típicamente asociada a la
Macroglobulinemia de Waldenström)
12%
SÍNTOMAS CLÍNICOS
Total
100%
Fuente: Datos sobre 1827 pacientes con mieloma múltiple recogidos y analizados por Prizanski
Alrededor del 70 % de los pacientes con mieloma presentan dolor de inten-
y Ogyzlo, 1970
sidad variable, generalmente en la zona lumbar o en las costillas. Un dolor
repentino y severo puede ser un síntoma de fractura o colapso de un cuerpo
vertebral. Son síntomas frecuentes el malestar general y las quejas
indefinidas. Es rara la pérdida significativa de peso.
sados por la hipoxia. La hiperviscosidad ocurre en menos del 10% de los
pacientes con mieloma, afecta al 50% de los pacientes con
Tanto la neutropenia como la hipogammaglobulinemia aumentan la sucepti-
Macroglobulinemia de Waldenström (paraproteína Ig. M o componente M).
bilidad a las infecciones. Si bien la neumonía neumocóccica es la infección
La trombocitopenia acentúa el sangrado, así como la unión de las proteínas
que clásicamente está asociada al diagnóstico de mieloma, otras bacterias
monoclonales con los factores de la coagulación y/o plaquetas.
como el es estreptococo y el estafilococo son frecuentemente aislados en la
actualidad. También pueden diagnosticarse infecciones por haemophilus y
El compromiso puede ocasionar problemas específicos dependiendo de la
herpes zoster.
localización. Son particularmente frecuentes la compresión de la médula
espinal, la meningitis y el síndrome del túnel carpiano. Sin embargo los dos
La hipercalcemia, está presente en el 30 % de los pacientes en el momento
primeros son debidos a la formación de tumores plasmáticos o a infiltración,
del diagnóstico, produce cansancio, sed y náuseas. La precipitación de las
en cambio el síndrome del túnel carpiano es usualmente debido al depósito
sales de calcio puede llevar al deterioro de la función renal. La hiperviscosi-
de amiloide (depósito de proteínas de Bence Jones especialmente en una
dad debida a niveles elevados de la proteína mielomatosa puede causar prob-
forma de plegamiento).
lemas como hematomas, epistaxis, visión borrosa, cefalea, hemorragia diges-
tiva, somnolencia y una variedad de síntomas neurológicos isquémicos cau-
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TABLA 4
ESTADIFICACIÓN Y FACTORES
PRONÓSTICOS
SISTEMA DE ESTADIFICACIÓN DE DURIE / SALMON
Criterio
Tamaño de la masa mielomatosa
El pronóstico del mieloma está dado por el número y propiedades específicas
(células mielomatosas en billon/m2)*
de las células mielomatosas en un paciente determinado. Estas propiedades
incluyen la tasa de crecimiento (fracción), la tasa de producción de proteínas
Estadío I (Baja masa celular)
600 billones*
monoclonales y la producción o no de varias citoquinas y sustancias quími-
Todos los siguientes
· Hemoglobina >10mg/dl.
cas que dañan o alteran significativamente tejidos, órganos o las funciones
· Calcio normal ó < 10.5 mg/dl.
orgánicas. En 1975 se desarrolló el sistema de estatificación de
· Radiografías normales, estructura ósea
Durie/Salmon. (Tabla 4). Este sistema brinda en conjunto los parámetros
normal (escala 0 o plasmocitoma solitario)
clínicos mayores en correlación con la cantidad de masa tumoral (el número
· Componente M bajo
total de células mielomatosas en el organismo).
IgG < 5.0 mg/dl.
IgA < 3.0 mg/dl.
La estatificación de Durie/Salmon continúa utilizándose en todo el mundo.
Cadenas livianas en orina < 4mg/24hs.
Sin embargo numerosos grupos han propuesto nuevos sistemas para una más
exacta y simple estatificación y /o clasificación en categorías pronósticas de
Estadío II (Masa celular intermedia)
600 -1.200 billones*
los pacientes con mieloma. Hasta ahora, ninguna nueva clasificación ha sido
No cumple con criterios de Estadío I ni Estadío III
aceptada universalmente. En el último año dos nuevas clasificaciones han
sido propuestas y se encuentran bajo una activa discusión y consideración.
Estadío III (Gran masa celular)
>1.200 billones*
El grupo IFM en Francia ha propuesto un sistema basado en la 2
Uno o más de los siguientes:
microglobulina sérica y el análisis cromosómico utilizando la técnica FISH.
· Hemoglobina < 8.5 mg/dl.
· Calcio en suero > 12 mg/dl.
· Lesiones líticas avanzadas (escala 3)
La 2 microglobulina sérica ( 2 M) pre-tratamiento es el factor pronósti-
· Alto componente M
co independiente más importante para predecir la supervivencia de los
IgG > 7.0mg/dl
pacientes con mieloma. Utilizando un valor de corte de 2.5mg/l el grupo
IgA > 5.0mg/dl.
IFM reconfirmó la utilidad de los niveles séricos de 2 M. El grupo inves-
Cadenas livianas en orina >12mg/24hs
tigó otro factor que pueda discriminar y establecer tres grupos entre favor-
ables y desfavorables. La deleción o anormalidades del cromosoma 13 por
Subclasificación (A o B)
análisis fluorescente de los cromosomas (FISH) demostraron ser el factor
· A: Función renal relativamente normal (creatinina < 2mg/dl.)
adicional más útil (13) Es por eso que han propuesto el uso de estos dos
· B: Función renal anormal (creatinina 2mg/dl )
factores como estudios pronósticos de rutina. No obstante reconocen que se
necesitan otros datos en ausencia estudios del 13. Resulta que utilizando
Ejemplos:
rutinariamente la edad, el sexo y el subtipo de proteína mielomatosa como
Estadio IA (masa celular baja con función renal normal)
información se puede discriminar en una forma muy similar cuando se com-
Estadio IIIB (masa celular elevada función renal anormal)
bina con la 2 M. La pregunta que surge entonces es: ¿por- qué los
pacientes con 13.tienen peor pronóstico? Este punto está siendo investiga-
* Células mielomatosas en todo el cuerpo.
do por diversos grupos.
18
19

---

La pregunta adicional respondida por el Southwest Oncology Group
TABLA 5
(SWOG) es, si existe o no algún otro factor independiente que agregado a la

OPCIONES TERAPÉUTICAS PARA EL MIELOMA
2 M sérica puede potenciarla como factor predictivo. Sus datos confirman
los ya descriptos a mediados de 1980 que la albúmina sérica es un factor
1. Quimioterapia.
predictivo muy potente y puede ser combinada con la 2 M para crear un
2. Alta dosis de quimioterapia con trasplante.
sistema de pronóstico simple y confiable. Es muy importante que la amplia
3. Terapia radiante.
4. Terapia de mantenimiento. (por ej. alpha interferón, prednisona).
base de datos del SWOG, con un seguimiento prolongado y una larga
5. Medidas de soporte.
sobrevida confirma las observaciones precedentes. Por lo tanto, actualmente
· Eritropoyetina.
· Medicación para el dolor.
existen dos sistemas disponibles para una clasificación pronóstica como base
· Bifosfonatos.
· Factores de crecimiento.
de potenciales opciones terapéuticas y una orientación para pacientes indi-
· Antibióticos
· Braguero/Corsé.
· Dieta
· Ejercicios.
vidualmente.
· Medidas de emergencia (diálisis, plasmaféresis, cirugía.).
6. Manejo de la resistencia a drogas o de la enfermedad refractaria.
7. Nuevos y emergentes tratamientos.
DEFINICIÓN DE LA
· Talidomida y análogos Revimid®/Actimid®
· VelcadeTM (inhibidor de los proteosomas)
RESPUESTA CLÍNICA
· Doxil® (adriamicina liposomal) como sustituto de la infusión de adriamicina.
· Trisenox® (trióxido de arsénico) en estudios clínicos.
· Holmium® (blanco para la radiación óseo)
· Mini alo (trasplante no mieloablativo)
Hay diversos métodos para clasificar la respuesta al tratamiento (Tabla 6).
Muchas variaciones de esta clasificación se hallan actualmente en uso. La dis-
TABLA 6
minución en el componente M debe también estar asociada a la mejoría
clínica (reducción del dolor óseo, mejoría de la anemia, etc.), con una posi-
RESPUESTA AL TRATAMIENTO
ble excepción, a la Respuesta Completa Verdadera. Es importante tener en
REMISIÓN COMPLETA (RC)
Definición estándar:*
cuenta que un porcentaje más alto de regresión no necesariamente confiere
75% de reducción del nivel proteico en
una mejor sobrevida. Cuando hay enfermedad residual, las características de
suero+ ( 90% en orina)
las células mielomatosas remanentes, resistentes a drogas determinan el éxito.
REMISIÓN COMPLETA VERDADERA
Definición más restringida:
La fracción de células de mieloma resistente, es primariamente dependiente
Eliminación del componente M del suero y
del tamaño de la masa tumoral o del estadío antes de iniciar el tratamiento.
orina por inmunofijación más la desaparición
Los pacientes respondedores van desde pacientes de alto riego a una condi-
de mieloma de la Médula Ösea.
ción de bajo riesgo hasta que, idealmente, no queda ningún signo de mielo-
REMISIÓN PARCIAL (RP)
Regresión 50% <75%
ma múltiple o alcanzan una fase estable de meseta, pero con enfermedad
residual medible. El tiempo requerido para alcanzar la fase estable de meseta
REMISIÓN OBJETIVA (RO)
Enfermedad estable
es variable, va desde 3-6 meses (respondedores rápidos), a 12-18 meses
Regresión >25% <50%
(respondedores lentos). (Figura 4).
NO RESPUESTA (NR)
Progresión <25%
Regresión - <25%
ENFERMEDAD PROGRESIVA
Progresión 25%
*Es una definición usada por el SWOG (South Western Oncology Group)
20
21

---

introdujo el melfalán, éste continúa siendo el mejor agente único para el
manejo del mieloma múltiple. La mayoría de los pacientes responden al
TRATAMIENTO
tratamiento con este agente, particularmente cuando se lo utiliza combinado
con prednisona.
Por favor vea la sección del Glosario Histórico para una visión general de la
· Melfalán/Prednisona (MP), Citoxan/Prednisona (CP) ­ La combi-
evolución de los tratamientos utilizados usualmente. Desde que el melfalán
nación MP es la utilizada más frecuentemente. Sesenta por ciento de los
pacientes tienen una respuesta objetiva reflejada por un 50% del mejo-
fue introducido por primera vez en 1962, varias combinaciones de drogas de
ramiento en los niveles de proteína M, en los recuentos sanguíneos y en
quimioterapia han sido utilizadas para mejorar el resultado final. Se han uti-
otros resultados bioquímicos, además de la mejoría de varios síntomas de
lizado regímenes con alta dosis con trasplante de médula ósea (TMO) o
la enfermedad, como el dolor óseo y la fatiga. La ciclofosfamida puede
trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas "Stem Cells"
reemplazar el melfalán ya que tiene una actividad anti-mielomatosa simi-
(PSCT). En el tipo estándar de TMO y de SPCT, el trasplante es un rescate
lar. Es menos tóxico a las "Stem Cells" normales y puede ser considerado
en pacientes que son candidatos en el futuro, a un trasplante. Tiene efec-
con células progenitoras hematopoyéticas periféricas cuando las "Stem Cells"
tos secundarios más inmediatos que el melfalán, incluyendo la toxicidad
han sido destruídas en el organismo con altas dosis de quimioterapia.
gastrointestinal como las náuseas.
Actualmente no hay consenso de cuál es la mejor forma para tratar al mielo-
· Esquemas de combinaciones más complejos ­ Desde que a mediados de
ma. No obstante, lo que a continuación se detalla servirá como guía.
1960 muchas combinaciones e intercambio de las drogas más común-
mente utilizadas fueron puestas en práctica, las que sugieren tener un
Teniendo en cuenta que el mieloma no es curable, la decisión primera y más
beneficio adicional versus el MP o CP están enumeradas en la Tabla 8.
importante es saber si es necesario realizar un tratamiento. Los pacientes con
El protocolo M2 fue desarrollado en el Memorial Sloan-Kattering
Cáncer Center en Nueva York. Pocos estudios sugirieron que hay una
BMSI y con mieloma asintomático deben ser observados de cerca más que
mayor tasa de respuesta y un mejor resultado global utilizando el proto-
tratados. Actualmente no existe un tratamiento que pueda aumentar la regu-
colo M2 versus MP. Por ej., en un análisis reciente del Eastern
lación inmune del mieloma temprano o reducir la probabilidad de progre-
Cooperative Oncology Group (ECOG), la sobrevida global de los
sión de la enfermedad. No obstante hay al alcance, opciones de investigación
pacientes tratados con M2 fue idéntica a aquéllos que recibieron MP. No
(por ej.: vacunas anti- idiotípicas). El tratamiento se recomienda cuando el
obstante, la sobrevida a 5 años fue superior en el brazo del protocolo
M2. La toxicidad y los costos son significativamente mayores con la
componente M está en ascenso y/o y los problemas clínicos (característi-
combinación M2. Se recogió una información semejante con los proto-
cas"CRAB": Tabla 1) han aparecido o son inminentes. Los problemas que
colos VMCP/VBAP y ABCM. Ellos han demostrado algunas indica-
requieren tratamiento incluyen: destrucción ósea (lesiones líticas y/u osteo-
ciones de superioridad versus MP, aunque son más tóxicos y más caros.
porosis), insuficiencia renal, recuentos de glóbulos sanguíneos bajos (anemia
Los que proponen estos esquemas de combinación son aquéllos que los
y neutropenia), hipercalcemia, daño del nervio o daño de otro órgano o teji-
han utilizado por muchos años. Continúan utilizándolos porque el resul-
tado es, por lo menos, tan bueno como el MP y hasta podría ser ligera-
do causado ya sea por el mieloma o por la proteína mielomatosa. El
mente mejor. La tendencia actual es utilizar el MP o el CP como una
tratamiento tiene como meta atacar problemas específicos y alcanzar un con-
primera elección y dejar las combinaciones más complejas como una
trol general de la enfermedad. Un resumen de los distintos tipos de
segunda línea para aquellos pacientes que no alcanzan una respuesta sat-
tratamiento se describe en la Tabla 5.
isfactoria.
1. QUIMIOTERAPIA:
Un aspecto confuso del tratamiento del mieloma ha sido el descubrimiento
de una reducción más dramática en el monto del mieloma, reflejado por la
Las opciones de tratamiento incluyen la quimioterapia de inducción, la alta
disminución de los niveles de la proteína mielomatosa en el suero y/o en la
dosis y el tratamiento de soporte. Las drogas más comúnmente utilizadas
orina que no necesariamente se traslada a una remisión o a una sobrevida
están enumeradas en la Tabla 7. Desde que por primera vez en 1962 se
22
23

---

TABLA 7
TABLA 8
DROGAS QUIMIOTERÁPICAS UTILIZADAS MÁS COMNÚNMENTE
COMBINACIONES USADAS FRECUENTEMENTE
MP
Combinación estándar para terapia inicial.
DROGA
OTRO NOMBRE DE TRAT.
COMENTARIOS
CP
Alternativa al MP.
Melfalán*
Alkerana®
El mejor agente único
(M)**
(Oral o EV)
para tratamiento.
VBMCP (M2)
Combinación utilizada en el este de USA. Proponentes sugieren mejor
respuesta y Sobrevida versus MP.
Ciclofosfamida* Endoxan®
Eficacia similar a M pero con más
(C ó Ex)**
(Oral o EV)
toxicidad GI y AU y menor injuria
VMCP/VBAP
Combinación desarrollada por SWOG y usada frecuentemente en el
en las Stem Cell de la médula ósea.
oeste de USA más tóxica con aumento mínimo en el beneficio como es
cierto con el M2.
BCNU*
Bis-cloro-nitrosourea®
Similar a M y C pero menos
(B)**
(sólo EV)
efectivo y más tóxico, especialmente
ABCM
Combinación usada en Europa, especialmente en UK. Poco beneficio
en MO y pulmón.
extra vs. MP.
Prednisona
Prednisolona® (similar)
Activa sola, funciona bien con M,
VAD
Usada comúnmente como alternativa al MP especialmente si:
(P)**
(usualmente oral)
C y B. No produce supresión de MO.
* El mieloma es agresivo
* Hay insuficiencia renal
Dexametasona
Decadrón®
Similar a prednisona más potente.
* Tratamiento con alta dosis y trasplante
(D)**
(Oral o EV)
Efectos secundarios más severos.
D o MD o CD
D sola o en combinación con M o C puede ser utilizada como alternativa
Vincristina
Oncovín®
Actividad modesta, usada
al VAD. Evita la infusión de 4 días.
(V u O)**
(sólo EV)
frecuentemente en combinación con
otras drogas (VAD).
global más larga. La sensibilidad o resistencia intrínseca a las drogas, son los
Doxorubicina
Adriamicina®
Actividad modesta, usada en
factores determinantes del éxito terapéutico. En virtud que, ningún
(A)**
(sólo EV)
combinación (VAD, ABCM,
VMCP-VBAP).
tratamiento actual erradica todas las células mielomatosas, las características
de las células mielomatosas residuales post quimioterapia inicial son de par-
Busulfán*
Mylerán®
Actividad similar a M y C
ticular importancia. Algunas pocas células mielomatosas agresivas residuales
(B o BU)**
(oral o EV)
usualmente parte de alta dosis con
pueden, potencialmente, causar más problemas que una gran cantidad de
TAMO (BU/CY).
células inactivas.
VP ­ 16
Etopósido®
Actividad modesta, usado solo o en
(E)**
(sólo EV)
combinación.
· Quimioterapia VAD - El protocolo VAD fue introducido por primera
vez en 1984 y se convirtió en una alternativa para la inducción a MP o
Cisplatino
Platinol®
Actividad mínima, usado solo, es
CP. La mayor razón no es que produce un resultado mejor, sino que
(CP o P)**
(solo EV)
parte de combinaciones (EDAP y
puede producir una respuesta sin lesionar las células hematopoyéticas
DT-PACE).
normales de la médula ósea. Es particularmente ventajoso en pacientes
que recibirán alta dosis con trasplante. Además, la alta dosis de dexam-
*Agente Alquilante
etasona que es parte del protocolo VAD, puede ser muy útil en pacientes
**Abreviaciones comunes
que inicialmente tienen enfermedad agresiva y/o insuficiencia renal que
requieren de un control rápido de la enfermedad para mejorar el proble-
24
25

---

ma médico. Una simple alternativa es la dexametasona sola. Esta puede
imiento, antibióticos, y otras medidas de soporte la mortalidad rela-
dramáticamente, mejorar la situación clínica sin reducir los recuentos de
cionada al procedimiento es muy baja < 5%. La mayoría de los centros
glóbulos y sin la necesidad de la colocación de un catéter para la infusión
utilizan como condicionamiento alta dosis de melfalán como único
de cuatro días.
tratamiento en dosis de 200mg/m2. El uso de la irradiación corporal
total (TBI) agrega toxicidad sin un claro beneficio en la sobrevida, unos
· Monitoreo de la respuesta ­ El aspecto más importante es saber si los
pocos centros recomiendan la TBI como parte del tratamiento de condi-
síntomas a la presentación han mejorado. Uno debe evaluar los recuen-
cionamiento.
tos sanguíneos, las pruebas bioquímicas y particularmente los niveles de
la proteína mielomatosa en el suero y en la orina. La 2 microglobulina,
· Calidad de Vida y análisis de costos: ambos fueron analizados por el
la proteína C reactiva, más el índice de marcaje en la sangre periférica
Nordic Myeloma Study Group quien demostró una mejor calidad de
y/o la médula ósea son importantes marcadores de la actividad mielo-
vida y una prolongación (sobrevida 62 meses vs. 44) y un costo aproxi-
matosa. Es importante tener periódicamente un análisis de orina de
mado de $27000/año.
24hs. para descartar la posibilidad de un escape de proteínas de Bence
Jones. Esta es una situación en la cual la proteína urinaria aumenta, a
Recomendaciones
pesar que la proteína sérica ha mejorado. El seguimiento radiológico de
los huesos es importante para descartar posibles nuevos compromisos
óseos. Estudios adicionales que incluyen RNM y TAC pueden ser nece-
La alta dosis de quimioterapia con soporte de células progenitoras
sarios para evaluar más de cerca el estado de los huesos. La densitometría
hematopoyéticas debería ser considerada como parte del tratamiento de
puede ser utilizada para cuantificar el valor basal y el seguimiento de la
primera línea en aquellos pacientes recién diagnosticados con un mieloma
densidad ósea.
sintomático.
2. TRASPLANTE:
a) El régimen de condicionamiento habitual es melfalán 200mg/ m2. La
irradiación corporal total no es una terapéutica recomendada.
ALTA DOSIS DE QUIMIOTERAPIA (AD) CON TRASPLANTE DE
CÉLULAS PROGENITORAS HEMATOPOYÉTICAS PERIFÉRICAS.
b) No se recomienda la purga de las células progenitoras hematopoyéticas
porque encarece el procedimiento y no agrega beneficio clínico adicional.
· Se ha revisado extensamente el rol del trasplante autólogo.
· La AD con trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéti-
c) Se recomienda el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas per-
cas ha demostrado mejorar tanto las tasas de respuesta como la sobrevida
iféricas por encima de la médula ósea porque resulta más fácil la recolección
en los pacientes con mieloma sin alcanzar una cura. No obstante, el 90%
y más rápido el injerto.
de los pacientes recaen.
· La AD como parte del tratamiento de primera línea logra una remisión
d) Los regímenes pre-trasplante incluyendo VAD, Dexametasona,
completa del 24-75%.
Talidomida /Dexametasona y Ciclofosfamida fueron mencionados preceden-
· La AD como parte del tratamiento de primera línea logra una remisión
temente
parcial del 75-90%.
· Tiempo para la recaída (primera recaída o progresión) esta entre los 18 a
EL ROL DEL AUTOTRASPLANTE EN EL MOMENTO DE LA
24 meses.
PRIMERA RECAÍDA
· La Sobrevida media global con alta dosis es de aproximadamente 4 a 5
años. Esto quedó estadísticamente demostrado en el estudio randomiza-
do de Attal (1996) y en el estudio histórico controlado del Nordic
Parte de la decisión del autotrasplante comprende conocer lo que significa,
Myeloma Study (2000) (Tabla 13).
el impacto de la espera con una opción del trasplante en la recaída. Los
· Morbilidad y Mortalidad - Con el avenimiento de los factores de crec-
datos de 2 estudios randomizados Franceses indican que la sobrevida no se
26
27

---

acorta por esperar la recaída para realizar el trasplante. Es importante tener
RECOLECCIÓN Y PRESERVACIÓN DE LAS CÉLULAS PROGENI-
en cuenta la calidad de vida. Si el trasplante no se considera de entrada, se
TORAS HEMATOPOYÉTICAS PARA SU POSTERIOR UTILIZACIÓN
requiere terapia de mantenimiento con su correspondiente toxicidad y efec-
tos secundarios. Contrariamente para algunos pacientes la postergación del
En diversos centros hay una importante resistencia para preservar células
trasplante es la elección más acertada.
progenitoras hematopoyéticas sin tener un plan claro para su utilización,
especialmente en forma inmediata. Esta resistencia tiene su origen en las pri-
oridades del protocolo, costos/impedimentos, para la utilización de la
TABLA 9
recolección y preservación, así como numerosos otros factores. Por otro lado
muchos pacientes quieren tener sus células progenitoras hematopoyéticas
ESTUDIOS REQUERIDOS
preservadas a pesar de no estar entusiasmados con una alta dosis de
PARA EL MONITOREO DE LA RESPUESTA TERAPÉUTICA
quimioterapia en forma inmediata.
ESTUDIOS SANGUÍNEOS
· Hemograma de rutina
· Panel bioquímico
Recomendaciones
· Estudios de función hepática
· Nivel de la proteína M
(electroforesis de las proteínas séricas más
a) Se recomienda la recolección y preservación para su utilización en un
cuantificación de la Ig)
futuro teniendo en cuenta cada caso en particular.
· 2 microglobulina en suero
· Proteína C reactiva
b) Existe una racionalidad médica y científica para guardar células progeni-
· Índice de marcaje en sangre periférica
toras hematopoyéticas para su posterior utilización.
· Niveles de eritropoyetina sérica.
ORINA
· Análisis de orina de rutina
c) Una opción terapéutica viable es la postergación del trasplante. Un segun-
· Orina de 24hs. para medir proteinuria, electroforésis
do trasplante es una opción terapéutica posible especialmente si la primera
e inmunoelectroforésis
remisión duro más de 2 años. (Ver discusión trasplante "doble").
· Orina de 24hs. para clearence de creatinina si la
creatininemia está elevada.
EL PAPEL DEL DOBLE TRASPLANTE O EN TÁNDEM
EVALUACIÓN ÓSEA
· Examinar el esqueleto por Rayos X.
· RNM/TC para problemas especiales
· Actualmente no se conoce el rol del trasplante doble o en tándem.
· FDG/PET de todo el cuerpo si la presencia de la
enfermedad no está clara.
· Los resultados con un trasplante doble planeado como primera opción
· Densitometría para medir la densidad ósea inicial
(Terapia Total I y II en la Universidad de Arkansas) han sido buenos. La
y para determinar el beneficio de los bifosfonatos.
sobrevida global media ha sido de 68 meses, teniendo algunos grupos
una sobrevida aun más prolongada.
MÉDULA ÓSEA
· Aspiración y biopsia para el diagnóstico y el
· No obstante estudios comparativos recientes, incluyendo el randomizado
monitoreo periódico.
de los franceses, mostraron solo un beneficio marginal en la respuesta y
· Estudio especial para determinar el pronóstico
en la sobrevida. Es posible que un seguimiento más prolongado mostrará
(búsqueda de anormalidad del cromosoma 13,
beneficios agregados.
inmunofenotipo, LI%).
OTROS ESTUDIOS
· Amiloidosis
Recomendaciones
(circunstancias especiales)
· Neuropatía
· Complicaciones renales o infecciosas
a) En el momento presente el trasplante en tándem continúa siendo una
28
29

---

opción para estudios clínicos y debe realizarse en centros especializados para
Recomendaciones
tal fin.
a) El trasplante convencional alogénico histoidéntico es poco recomendable
b) Realizar un segundo trasplante en un paciente que respondió con un
como una estrategia primaria porque los riesgos son muy altos.
primero y recayó luego de 2 años, es una opción valedera. (Sirohi 2001).
b) El trasplante alogénico "mini" es una nueva estrategia prometedora, que
c) Guardar y almacenar suficientes células progenitoras hematopoyéticas
requiere más evaluación como parte de un estudio clínico bien diseñado.
para un segundo o adicional trasplante es apropiado y se recomienda fuerte-
mente.
c) El trasplante de gemelos o singenético es raro, aunque es un procedimien-
to seguro y con buen resultado. Se recomienda cuando existen gemelos.
EL ROL DEL TRASPLANTE ALOGÉNICO
3. RADIACIÓN
· Los detalles de los resultados con trasplante alogénico han sido extensa-
mente revisados.
La terapia radiante es una modalidad importante de tratamiento del mielo-
· A pesar de los progresos médicos en las dos últimas décadas, el trasplante
ma. Para los pacientes con severos problemas locales como destrucción ósea,
alogénico con un donante familiar histoidéntico es un procedimiento de
importante dolor y/o compresión nerviosa o de la médula espinal, el
alto riesgo en el manejo del mieloma múltiple. La morbilidad y la mor-
tratamiento radiante local puede ser dramáticamente efectivo. La mayor
talidad relacionadas al tratamiento inicial son altas. En centros con gran
desventaja es que, la terapia radiante, daña en forma permanente, las células
experiencia y en grupos de bajo riesgo, la mortalidad inicial es de por los
menos del 15 al 20%. En otros centros la mortalidad que se comunica
progenitoras hematopoyéticas normales de la médula ósea en el área tratada.
frecuentemente, es del 20 al 30% o más alta. Las complicaciones pul-
Los campos de radiación amplios deben ser evitados para no comprometer la
monares son comúnmente, las más críticas para los pacientes con mielo-
médula ósea. Una estrategia general es confiar en la quimioterapia sistémica
ma.
para alcanzar un control total de la enfermedad limitando el uso de la
· Las potenciales ventajas del trasplante alogénico son, que las células
radiación local a áreas con problemas particulares.
progenitoras hematopoyéticas están libres de células mielomatosas y, el
efecto injerto versus mieloma. Pero, a pesar de estos factores, la cura es
· Irradiación corporal total (TBI) ­ La irradiación corporal total o secuen-
rara. Las recaídas continúan en una tasa de aproximadamente el 7%,
cial de la mitad del cuerpo puede ser utilizada como parte de una
con un seguimiento a largo plazo. La enfermedad de injerto versus
estrategia en la alta dosis y trasplante y/o en el manejo de la enfermedad,
huésped puede ser un problema, requiriendo terapia y reduciendo la cal-
recaída o resistente. No obstante su utilización en el pasado en los
idad de vida.
regímenes condicionantes para el trasplante, estudios recientes
· El efecto injerto versus mieloma puede ser aumentado utilizando infu-
demostraron que no agrega beneficio y desgraciadamente aumenta la
siones de linfocitos de donante y ha sido beneficioso clínicamente en
toxicidad. Es por eso, que la TBI no se recomienda actualmente como
algunas series.
parte de los regímenes condicionantes. En los pacientes con enfermedad
refractaria, la radiación secuencial de la mitad del cuerpo, puede ser uti-
· Hay interés reciente en el trasplante alogénico no mieloablativo o "mini"
lizada para controlar temporariamente la enfermedad. Esto raramente
en el mieloma. El intento es alcanzar primariamente un efecto injerto
tiene éxito por mucho tiempo, particularmente en aquellos pacientes con
versus mieloma con menos toxicidad que el trasplante alogénico his-
mieloma sintomático y agresivo. También existe una desventaja que es
toidéntico. No obstante el efecto anti-mieloma ha sido prometedor con
que el gran campo de irradiación destruye la médula ósea normal y hace
una tasa de respuesta del 84% en los primeros 32 pacientes, aún así el
difícil cuando no imposible, la utilización de otras opciones terapéuticas
riesgo sigue siendo alto, con una enfermedad injerto versus huésped
siguiendo a esta indicación.
aguda del 45% y crónica del 55%.
30
31

---

4. TERAPIA DE MANTENIMIENTO
TABLA 10
· Interferón Alfa ­ En los últimos 15 años, numerosos investigadores han
TERAPIA CON ALTA DOSIS
evaluado la eficacia del Interferón, un agente que demostró prolongar las
remisiones alcanzadas con quimioterapia estándar o con alta dosis. Se
TIPO
VENTAJAS
DESVENTAJAS
han obtenido resultados conflictivos, pero se observó un pequeño benefi-
cio en la prolongación de la remisión. El beneficio es solamente del 10 al
Trasplante
· 50% de excelentes remisiones
· Patente de recaída
15 % en término de prolongación de la remisión y la sobrevida. La
Autólogo
· Por lo menos tan bueno como
similar a QT. estándar
diferencia del 10 al 15% (por ej.: 6-9meses) son difíciles de probar en
Simple
la terapia estándar en lo relativ o
· Más tóxico y caro
estudios clínicos. Estudios que actualmente se llevan a cabo incluyen la
a la sobrevida y probablemente
· No están claramente
evaluación del Interferón con la quimioterapia inicial y la combinación
mejor para pacientes con S 2M
identificados los pts
del Interferón Alfa con una variedad de agentes como la dexametasona o
· Estrategia básica para alcanzar
que se beneficiarían
la IL-2 para el mantenimiento. El uso del Interferón Alfa debe ser indi-
una remisión verdadera o cura a
con el trasplante
vidualizado, balanceando los posibles beneficios con los potenciales efec-
largo plazo.
· Requiere terapia de
tos secundarios, costos e inconvenientes. La mayoría de los investi-
· Condicionamientos nuevos
mantenimiento
gadores piensan que el Interferón Alfa tiene un papel definitivo (aunque
podrían producir RC verdaderas
(interferón, prendisona,
pequeño) en el manejo del mieloma.
vacuna).
· Prednisona como mantenimiento ­ Ha sido difícil encontrar una ter-
Trasplante
· Igual que simple
· Hasta ahora no hay
apéutica que puede prolongar la remisión y la sobrevida en el mieloma
Autólogo
· Datos franceses 2002, indican
claro beneficio vs.
sin comprometer la calidad de vida, como es el caso del Interferón Alfa.
Doble
beneficio en la sobrevida para
trasplante simple
No obstante nuevos estudios avalan las observaciones tempranas de los
un grupo de pacientes
· Mucho más tóxico
años '80 que la prednisona es un agente efectivo en el mantenimiento y
y caro que el simple
probablemente superior al Interferón Alfa. La prednisona suministrada 3
veces por semana (por ej.: comenzando con una dosis de 50 mg.) tiene
Trasplante
· No hay riesgo de contaminación
· Aún para el TMO HLA
una toxicidad aceptable y puede prolongar tanto la remisión como la
Alogénico
MO/Stem Cell con mieloma
idéntico hay un
sobrevida. Una particular ventaja es que el paciente puede tomar la pred-
Tradicional
· El efecto del injerto vs. mieloma
significativo riesgo de
nisona por varios años sin desarrollar resistencia. No obstante se requiere
posiblemente prolonga la R
complicaiones
cautela por los efectos secundarios a largo plazo y en algunas oportu-
tempranas y muerte
nidades es necesario reducir la dosis.
(25/30%)
· Riesgo de complica-
5. CUIDADOS DE SOPORTE
ciones impredecibles
· Restringido a <55a
· Más tóxico y caro
· Eritropoyetina ­ La eritropoyetina es una hormona natural actualmente
que el autólogo
se consigue a través de técnicas de ingeniería genética. Es administrada
para mejorar los niveles de hemoglobina en los pacientes que tienen ane-
Trasplante
· Forma de Alo menos tóxica
· No se da QT anti-
mia persistente. Las inyecciones de eritropoyetina (por ej.: 40.000
Mini Alo
· Condicionamiento usualmente
mieloma
unidades por semana) pueden mostrar un aumento en el nivel de la
bien tolerado
· Aún produce EICH
hemoglobina y en el estado general. Debe tenerse en cuenta en
· Resulta en un injerto inmune
· El beneficio aún no
pacientes que tienen anemia persistente y continuar su aplicación, sola-
anti-mieloma
está claro
mente en aquéllos que demuestran tener un claro beneficio. El suple-
· El riesgo de mortalidad inicial es bajo (1-3%)
mento de hierro puede ser requerido para alcanzar un máximo beneficio.
· Bifosfonatos ­ Los bifosfonatos son sustancias que se unen a la superficie
Trasplante
· No hay riesgo de contaminación con
· No hay efecto de
del hueso dañado en los pacientes con mieloma. La unión inhibe la con-
de Gemelos
mieloma en las células trasplantadas
injerto vs. mieloma
stante destrucción del hueso y puede mejorar la posibilidad de curación
· Menos riesgoso que T. Alogénico
· Se aconseja <55a
32
33

---

ósea y recuperación de la densidad de aquél. Un estudio randomizado
6. MANEJO DE LA RESISTENCIA A DROGAS O DE LA ENFER-
utilizando el pamidronato, mostró particular beneficio en pacientes que
MEDAD REFRACTARIA
responden a la quimioterapia. Actualmente se recomienda que la ter-
apéutica con bifosfonatos debe ser utilizada como una medida adyuvante
Como se describe en la sección de fisiopatología, la recaída que ocurre luego
en los pacientes con mieloma que tienen problemas óseos (Figura 5). En
de 1 a 3 años de remisión, es un problema frecuente en el mieloma. Aunque
la actualidad, otros bifosfonatos están al alcance, como el clodronato,
que es de uso oral utilizado actualmente en Europa para el tratamiento
el Interferón Alfa o la prednisona en el tratamiento de mantenimiento
del mieloma y el ácido zolendrónico (Zometa"), recientemente aprobado
pueden ser útiles para prolongar el período de remisión inicial, la recaída
en EE.UU. y Europa, como tratamiento tanto para la hipercalcemia
que sobreviene inevitablemente, requiere una reinducción con quimioter-
como para la enfermedad ósea. Numerosos nuevos bifosfonatos están en
apia. Lo que se describe a continuación es una estrategia para el manejo de
estudios clínicos.
la enfermedad recaída.
· Antibióticos ­ Las infecciones son un problema común y recurrente en
los pacientes con mieloma. Se requiere una estrategia cuidadosa para el
Si ocurre una recaída después de una remisión de por lo menos 6 meses a 1
manejo de las infecciones. La terapéutica antibiótica debe ser indicada
inmediatamente si se sospecha una infección activa. En infecciones
año, la primera estrategia es reutilizar la terapéutica que ha producido la
recurrentes, el uso de antibióticos en forma preventiva o profiláctica, es
remisión la primera vez. Aproximadamente el 50% de los pacientes alcan-
controvertido. El uso continuado de profilaxis antibiótica puede aumen-
zarán la remisión. Esto es particularmente cierto para los pacientes en
tar las posibilidades de resistencia antibiótica, pero puede también
remisión por más de 1 año, luego de la inducción inicial. Como un ejemplo,
reducir las chances de complicaciones de infecciones recurrentes. Un
un paciente que ha recibido MP y ha entrado en remisión por 2 años, puede
estudio comparativo reciente demostró el beneficio con antibióticos usa-
dos en forma profiláctica, en los primeros dos meses de la inducción con
recibir MP nuevamente en la reinducción. Si la remisión ha durado menos
quimioterapia. El uso de altas dosis de gammaglobulina puede ser
de 6 meses, se deben utilizar algunas terapias alternativas. Éste también es el
requerido en pacientes con infecciones agudas y severas recurrentes. El
caso para la recaída que ha ocurrido después de la segunda o tercera vez que
GM-CSF puede ayudar a mejorar el recuento de glóbulos blancos en un
se utilizó el esquema inicial. La utilización del VAD es una importante con-
esfuerzo por evitar complicaciones infecciosas. El uso de G-o GM-CSF
sideración en este aspecto. Si el VAD no es exitoso inmediatamente, debe ser
es útil en la fase de recuperación seguida de un trasplante de médula ósea
o de células hematopoyéticas periféricas. El G - o GM-CSF se utilizan
combinado con algunos nuevos agentes como el PSC 830 (que sobreviene
también en la recolección de las células progenitoras hematopoyéticas.
MDR) o el Doxil® (adriamicina liposomal) pudiendo ser esta combinación
apropiada.
FIGURA 5: COMO ACTÚA EL PAMIDRONATO
FIGURA 6: RESISTENCIA MÚLTIPLE A DROGAS
CÉLULA PLASMÁTICA
QUE ESTIMULA EL
La glicoproteina P
OSTEOCLASTO
REABSORCIÓN ÓSEA LIBERACIÓN
cubre la superficie de
DE FACTORES DE CRECIMIENTO
la célula mielomatosa
MÉDULA ÓSEA
REABSORCIÓN
La gp P bombea la
SUPERFICIE
La Adriamicina
Adriamicina para afuera
ÓSEA
penetra en la cél.
para proteger la célula
mielomatosa
mielomatosa
PAMIDRONATO CUBRE LA SUPERFICIE, INHIBIENDO LA REABSORCIÓN ÓSEA
34
35

---

Es importante tener en cuenta que existe una variedad de agentes únicos y
7. TRATAMIENTOS NUEVOS Y EMERGENTES
combinaciones de protocolos de quimioterapia, para el manejo de la enfer-
medad recaída o refractaria. Dependiendo de cuál es el problema exacto, una
La mayoría de los nuevos tratamientos están al alcance en el grupo de estu-
variedad de intervenciones pueden ser posibles. Por ej., si la recaída se aso-
dios clínicos. Las fases de los estudios clínicos están descriptas en la Tabla
cia con el desarrollo de una o dos lesiones óseas, la radiación al sitio/s de
11. Un amplio rango de agentes está ingresando en la actualidad a los estu-
compromiso óseo puede ser una forma satisfactoria del manejo de la recaída.
dios clínicos cubriendo un espectro que va desde la quimioterapia conven-
Si la recaída es sistémica, el uso de la dexametasona como agente único
cional (por ej.: Doxil), a citoquinas (por ej.: IL-12), agentes biológicos (por
puede ser útil para alcanzar un total control de la enfermedad. El uso de la
ej.: betathine), agentes novedosos (por ej.: trióxido de arsénico), así como
dexametasona es atractivo porque puede ser utilizado por vía oral y no causa
terapia génica y estrategias con vacunas. Los pacientes son instados a contac-
efectos secundarios significativos como la caída del cabello o la disminución
tarse con IMF vía telefónica o internet (www.myeloma.org) y chequear con
de los glóbulos sanguíneos.
sus médicos la posibilidad de nuevos estudios clínicos en sus regiones en
EE.UU.
Otro importante punto a considerar, es la recaída seguida de alta dosis de
quimioterapia con trasplante, que en muchos casos tiene una patente similar
· Talidomida y Análogos ­ En 1999, se tornó claro que la Talidomida es
a la recaída que sigue a terapéuticas habituales. Algunas veces segundas y ter-
un agente activo anti-mieloma. Estudios iniciales en el Arkansas Cancer
Research Center en Little Rock demostraron que había una tasa de
ceras remisiones pueden alcanzarse siguiendo a la recaída después del
respuesta del 25% (regresión 50%) en pacientes con mieloma recaí-
trasplante de médula ósea. Actualmente no es claro si una segunda alta dosis
do/refractario, en su mayoría, después de un doble trasplante. El proble-
con trasplante es la estrategia más apropiada en contra de otra de baja dosis.
ma fue la toxicidad con el ascenso rápido de la dosis utilizada, yendo
El grupo del Royal Marsden Hospital en Londres, ha tenido excelentes resul-
desde 200mg/día a 800mg/día o más alto en 6 semanas. Muchos otros
tados utilizando una segunda o tercera vuelta de alta dosis de melfalán para
grupos confirmaron la eficacia en pacientes recaídos. Durie y col. en
Cedars-Sinai Comprehensive Cancer Center en Los Angeles,
pacientes tratados en la primera mitad de los '80. Es importante notar que
demostraron que dosis de 50mg- 400mg. (media 200mg.) eran igual-
en esta misma población de pacientes, el grupo del Royan Marsden ha
mente efectivas con gran disminución de la toxicidad. Nuevos estudios
demostrado que el mantenimiento con Interferón Alfa siguiendo una alta
están ahora llevándose a cabo para evaluar el uso en combinación (por
dosis, prolonga la calidad y la duración de la remisión.
ej. con dexametasona y/o claritromicina) ambas en primera línea o para
mantenimiento. Nuevos análogos (ImiDs) así como agentes antian-
Un amplio rango de medidas de soporte son cruciales para el manejo del
giogénicos específicos (por ej. VEGF inhibidores de la tirosina kinasa)
están comenzando a ser utilizados en estudios clínicos. Llevará tiempo
MM. Un número de procedimiento de emergencias pueden ser requeridos
determinar el rol de la Talidomida y los compuestos relacionados. Para
cuando se diagnostica por primera vez incluyendo: diálisis, plasmaféresis,
un resumen sobre resultados básicos, por favor contáctese con la IMF
cirugía y radiación para reducir la compresión sobre los nervios, la columna
para obtener una copia The Comprehensive Guide to Banff:
espinal u otros órganos cruciales. El manejo del dolor es esencial para el
Understanding the VIIIth International Myeloma Workshop.
cuidado del paciente. Esto puede ser difícil hasta lograr el control inicial de
· Nuevos tratamientos para la enfermedad ósea ­ Teniendo en cuenta que
la enfermedad. No hay razón para que paciente con mieloma continúe
el daño óseo es la mayor causa de incapacidad de los pacientes con
sufriendo dolor habiendo al alcance nuevas drogas y estrategias. Con respec-
mieloma, es especialmente alentador que nuevas drogas estén en investi-
gación. Los actuales bifosfonatos actúan bien, pero nuevos bifosfonatos
to a lo que a la adicción concierne, puede haber un rechazo por parte del
más poderosos están ahora al alcance para los pacientes con mieloma.
paciente y/o del médico para implementar procedimientos que controlen el
Obviamente, la esperanza es que ellos no solamente mejoren la cica-
dolor. Un braguero o un corset pueden ayudar a estabilizar la columna y
trización ósea sino también contribuyan a enlentecer el crecimiento en
otras áreas reduciendo los movimientos y el dolor. Los ejercicios moderados
la médula ósea (por ej. tienen un significativo efecto anti-mieloma). Una
también son importantes para recobrar la densidad ósea y la movilidad y
nueva tecnología llamada vertebroplastia ha comenzado a utilizarse con
beneficio para los pacientes con mieloma. Este procedimiento com-
pueden ayudar a reducir todos los dolores.
36
37

---

prende la inyección de cemento plástico en la vértebra colapsada en la
TABLA 11
columna en un esfuerzo para recobrar la densidad y la estructura para los
pacientes incapacitados por la pérdida de la altura y la curvatura de la
FASES DE ESTUDIOS CLÍNICOS
columna. Los resultados iniciales han sido alentadores. Los estudios
están en camino para demostrar que las estatinas (drogas del colesterol)
I
Testeo temprano para determinar la tolerancia y la toxicidad en los pacientes.
pueden mejorar el hueso.
II
Testeo para evaluar cuán efectivo es el tratamiento a la dosis y esquema seleccionado.
· Nuevas drogas quimioterapéuticas ­ Numerosos nuevos agentes
quimioterapéuticos han sido introducidos para el tratamiento del mielo-
III
Comparación de nuevo tratamiento con tratamiento previo para determinar si el
ma. En un estudio reciente realizado en España, la Vinorelbine
nuevo es superior.
(Navelbine®) combinada con dexametasona, demostró, buscando alcan-
zar la remisión, después de haber fallado la quimioterapia estándar y/o
IV
Generalmente llevado a cabo después de la aprobación de la FDA para determinar
alta dosis, una considerable esperanza para pacientes con mieloma.
costo efectividad, impacto en la calidad de vida y otros items comparativos.
También el Taxol® y el Taxotere® (dos "Taxoides" que han demostrado
alguna actividad en mieloma recaído o refractario; son sustancias que
bloquean el metabolismo en las células resistentes a drogas. Muchos
estudios continúan utilizando PSC833, una droga que ayuda a revertir
la resistencia con VAD o VAMP. La respuesta ocurre en pacientes
BIBLIOGRAFÍA
resistentes a VAD y VAMP, no obstante el impacto de dicha terapéutica
debe ser explorada. La adriamicina liposomal también está siendo
investigada en este grupo de pacientes.
GENERAL:
· Dunitz M. Myeloma (Mehta J, Singhal S, eds). Taylor and Francis Group, 2002: 1-901865-50-9.
· Agentes Biológicos - Prometedores agentes biológicos como la Betathina,
· Bataille R, Harousseau JL. Multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1997; 336: 1657-1664.
la Interleuquina 2 y la 12 están siendo investigados en estudios pre-clíni-
cos y en fases tempranas habiendo demostrado beneficio.
HISTORIA:
· Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd edition. (Wiernik PH,
· Trasplante - Numerosos estudios se están llevando a cabo con alta dosis y
Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone, 1996.
· Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 2nd edition. (Wiernik PH,
rescate de médula ósea/células progenitoras hematopoyéticas periféricas.
Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone, 1991: 325-32.
Las estrategias incluyen nuevas drogas, diferentes dosis de drogas y
aumentar la inmunidad celular con la infusión de linfocitos.
EPIDEMIOLOGÍA:
· Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2002; 52: 23-47.
· Vacunas - Mucho interés se ha puesto en el posible aumento de la inmu-
· Schwartz GG. Multiple myeloma: clusters, clues, and dioxins. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6:
nidad natural contra el mieloma utilizando las vacunas. Un tipo de vacu-
49-56.
· Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. (eds). Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd edn. New York: Oxford
na es, usando las propias células del paciente (células dendríticas) que
University Press; 1996: 946-970.
prepara al sistema inmune contra la especificidad ("idiotípica") exacta
· Herrington LJ, Weiss NS, Olshan AF. The epidemiology of myeloma. In:Myeloma Biology and Management
del mieloma. Otro tipo, que se esta desarrollando, usa la combinación de
(Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA eds.). Oxford, England, Oxford University Press: 1995: 127-168.
ADN con un estimulador inmune para aumentar específicamente la
ENFERMEDAD ÓSEA:
respuesta inmune contra el mieloma. El tiempo dirá si esto puede
· Rosen LS, Gordon D, Antonio BS, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal
retrasar la reaparición del mieloma.
metastases in patients with breast cancer or osteolyticc lesions of multiple myeloma: a phase III, double blind,
comparative trial. Cancer J. 2001; 7: 377-387.
· Otros - Una propuesta completamente nueva, es considerar estrategias
· Major P, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy:
directamente contra potenciales causas del mieloma (tratamiento posible
a pooled analysis of two randomised, controlled clinical trials. Journal of Clinical Oncology. 2001; 19, 558-67.
o preventivo). No obstante, la causa o las causas no están aún claramente
· Berenson J, et al. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma reduces skeletal events.
Journal of Clinical Oncology. 1998; 16: 593-602.
delineadas: posibles factores, que incluyen virus, exposición a tóxicos, y
· McCloskey EV, et al. A randomised trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myelo-
estrés. El tratamiento "antiviral" podría ser útil para reducir el factor des-
ma. British Journal of Haematology. 1998; 100: 317-25.
encadenante del mieloma como también reducir el estrés. La reducción
· Mundy GR, Yoneda T. Bisphosphonates as anticancer drugs. New England Journal of Medicine. 1998; 339:
398-400.
y/o potenciales exposiciones a tóxicos (por ej. pesticidas) es obviamente
· Berenson J, et al . Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple
una estrategia de prevención a largo plazo.
myeloma. New England Journal of Medicine. 1996; 334: 488-493.
· Bataille R, et al. Mechanism of bone destruction in multiple myeloma. The importance of an unbalanced
38
39

---

process in determining the severity of lytic bone disease. Journal of Clinical Oncology. 1989; 7: 1909.
ESTADIFICACIÓN Y FACTORES DE PRONÓSTICO:
· Durie BGM, Salmon SE, Mundy GR. Relation of osteoclast activating factor production to extent of bone
· Facon T, et al. Chromosome 13 abnormalities identified by FISHanalysis and serum ß2-microglobulin pro-
disease in multiple myeloma. British Journal of Haematology. 1981; 47: 21-26.
duce a powerful myeloma staging system for patients receiving high-dose therapy. Blood 2001; 97: 1566-71.
· Zojer N, et al. Deletion of 13q14 remains an independent prognostic variable in multiple myeloma despite its
frequent detection by interphase fluorescence in situ hybridisation. Blood 2001; 95: 1925-30.
CROMOSOMAS:
· Bataille R, Boccadoro M, Klein B, et al. C-reactive protein and ß2-microglobulin produce a simple and pow-
· Konigsberg R, Zojer N, Ackermann J, et al. Predictive role of interphase cytogenetics for survival of patiens
erful myeloma staging system. Blood. 1992; 80: 733-7.
with multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2000; 18: 804-812.
· Durie BGM, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pre-treatment serum B2 micro-globulin
· Durie BGM, et al. Cytogenetic abnormalities in multiple myeloma. Epidemiology and Biology of Multiple
in myeloma: a Southwest Oncology Group study. Blood. 1990; 75: 823-30.
Myeloma. New York: Springer-Verlag, 1991: 137-41.
· Greipp PR, et al . Value of ß2-microglobulin level and plasma cell labeling indices as prognostic factors in
patients with newly diagnosed myeloma. Blood. 1988; 72: 219-23.
· Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer. 1975; 36: 842-54.
BMSI Y MIELOMA ASINTOMÁTICO:
· Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR. A long-term study of prognosis in monoclonal gam-
mopathy of undetermined significance. New England Journal of Medicine. 2002; 346: 564-569.
QUIMIOTERAPIA Y TRATAMIENTO RADIANTE:
· Myeloma Trialists' Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as
· Weber DM, et al. Prognostic features of asymptomatic multiple myeloma. British Journal of Haematology. 1997;
treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. Journal of Clinical
97: 810-4.
Oncology. 1998; 16: 3832-42.
· Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1980; 302: 1347-49.
· Alexanian R, et al. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood. 1992; 80: 887-90.
· MacLennan ICM, et al, for the MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Combined chemotherapy with
TRASPLANTE SINGENTICO Y ALOGÉNICO:
ABCM versus melphalan for treatment of myelomatosis. Lancet. 1992; 339: 200-5.
· Maloney DG, Sahebi F, Stockerl-Goldstein KE, et al. Combining an allogeneic graft-vs-myeloma effect with
· Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for myeloma. American Journal
high dose autologous stem cell rescue in the treatment of multiple myeloma [abstract]. Blood. 2001; 98 (11, pt
of Hematology. 1990; 33: 86-9.
·
1): 435a Abstract 2063.
Alexanian R, et al. Treatment for multiple myeloma: combination chemotherapy with different melphalan
dose regimens. Journal of the American Medical Association. 1969; 208: 1680-5.
· Gahrton G, et al. Progress in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple myeloma. Bone
Marrow Transplant. 2000; 25 (suppl. 1): S54.
· Bensinger WI, Buckner CD, Anasetti C, et al. Allogeneic marrow transplantation for multiple myeloma: an
ENFERMEDAD REFRACTARIA:
analysis of risk factors on outcome. Blood. 1996; 88: 2787-2793.
· Alexanian R, Dimopoulus M. The treatment of multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1994;
· Bensinger WI, Demirer T, Buckner CD, et al. Syngeneic mar row transplantation in patients with multiple
330: 484-9.
myeloma. Bone Marrow Transplant. 1996; 18: 527-31.
· Buzaid AC, Durie BGM. Management of refractory myeloma ­ a review. Journal of Clinical Oncology 1988;
· Durie BGM, Gale RP, Horowitz MM. Allogeneic and twin transplants for multiple myeloma: an IBMTR
6: 889-905.
analysis. Multiple myeloma. From biology to therapy. Current concepts. INSERM, Mulhouse, 24-26 October, 1994
(abstract).
TRATAMIENTO CON CITOQUINAS:
· Samson, D. The current position of allogeneic and autologous BMT in multiple myeloma. Leukemia and
· Blade J, Esteve J. Viewpoint on the impact of interferon in the treatment of multiple myeloma: benefit for
Lymphoma. 1992; 7: 33.
a small proportion of patients? Med Oncology. 2000; 77-84.
· Gahrton G, Tura S, Ljungman P, et al. Allogeneic bone mar row transplantation in multiple myeloma. New
· Mandelli F, et al. Maintenance treatment with alpha-2b recombinant interferon significantly improves
England Journal of Medicine. 1991; 325: 1267.
response and survival duration in multiple myeloma patients responding to conventional induction chemother-
apy. Results of an Italian randomized study. New England Journal of Medicine. 1990; 322: 1430.
· Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myelo-
MEDIDAS DE SOPORTE:
ma. New England Journal of Medicine 1990; 322: 1693-9.
· Oken M, Pomeroy C, Weisdorf D, et al. Prophylactic antibiotics for the prevention of early infection in mul-
· Musto P, et al. Clinical results of recombinant erythropoietin in transfusion-dependent patients with refrac-
tiple myeloma. American Journal of Medicine. 1996; 100: 624-28.
tory multiple myeloma: role of cytokines and monitoring of erythropoiesis. European Journal of Haematology.
· Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinial and laboratory features in 474 cases. Semin
1997; 58: 314-19.
Hematology. 1995; 32: 45-59.
· Chapel HM, Lee M, Hargreaves R, et al. Randomized trial of intravenous immunoglobulin as prophylaxis
against infection in plateau-phase multiple myeloma. Lancet. 1994; 343: 1059-1063.
TRASPLANTE AUTÓLOGO:
· Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA, et al. Treatment of renal failure associated with multiple myeloma.
· Martinelli G, Terragna C, Zamagni E, et al. Molecular remission after allogeneic or autologous transplanta-
Plasmapheresis, hemodialysis and chemotherapy. Arch Internal Medicine. 1990; 150: 863-69.
tion of hematopoietic stem cells for multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2000; 18: 2273-81.
· Desikau KR, Barlogie B, Sawyer J, et al. Results of high dose therapy for 1000 patients with multiple myelo-
ma: durable complete remissions and superior survival in the absence of chromosome 13 abnormalities. Blood.
NUEVAS TERAPÉUTICAS:
2000; 95: 4008-4010.
· Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Phase II study of the proteasome inhibitor PS-341 in multiple
· Barlogie B, Jagannath S, Desikau KR, et al. Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed mul-
myeloma patients with relapsed/refractory disease. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21: 11a.
tiple myeloma. Blood. 1999; 93: 55-65.
· Richardson P, Schlossman RL, Hideshima F, et al. A Phase I study of oral CC5013, an immunomodulatory
· Cunningham D, et al. A randomized trial of maintenance interferon following high-dose chemotherapy in mul-
Thalidomide (Thal) derivative, in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2001; 98:
tiple myeloma: long-term follow-up results. British Journal of Haematology. 1998; 102: 495-502.
775a.
· Mehta J, Powles RL. Autologous blood and marrow transplantation. In: Leukaemia and Associated Diseases.
· Hussein MA, Mason J, Ravandi F, Rifkin R. A phase II clinical study of arsenic tioxide (ATO) in patients
(Whittaker JA, Holmes JA, eds). Oxford: Blackwell Science, 1998; 455-81.
with relapsed or refractory multiple myeloma; a preliminary report. Blood. 2001; 98: 378a.
· Fermaud JP, Ravaud P, Chevert S, et al. High dose therapy and autologous peripheral blood stem cell trans -
· Thomas D, Cortes J, O'Brien SM, et al. R115777, a farnesyl transferace inhibitor (FTI), has significant anti-
plantation in multiple myeloma: upfront or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized
leukaemia activity in patients with chronic myeloid leukaemia (CML). Blood. 2001; 98: 727a.
clinical trial. Blood. 1998; 92: 3131-3136.
· Barlogie B, Desikau KR, Eddelman P, et al. Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma
· Attal M, Harousseau JL, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow
after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood.
transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1996; 335: 91-97.
1995; 32: 45-59.
· Gore ME, Viner C, Meldrum M. Intensive treatment of multiple myeloma and criteria for complete remis-
sion. Lancet. 1989; 14: 879.
· McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and myeloma. Lancet.
1983; 2: 822.
40
41

---

"Until There is a Cure... There is the IMF."
Publicado por International Myeloma Foundation (USA)
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Jefaturas Internacionales
12650 Riverside Drive, Suite 206
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patients while working towards prevention and cure.
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