Revue de la Maladie et
des Options Therapeutiques
International Myeloma Foundation
Myelome Multiple :
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Un Cancer De La Moel e Osseuse
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Website: www.myeloma.org
Dedicated to improving the quality of life
of myeloma patients while working
towards prevention and a cure.
International Myeloma Foundation
Prepared by Brian G.M. Durie, M.D.
Published by the International Myeloma Foundation (USA)
2005/2006 Edition
© 2005, International Myeloma Foundation
Traduit pour Dr. Hervé Avet-Loiseau (IFM)
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION
1
QU'EST-CE QUE LE MYELOME ?
1
FORMATION DE LA PROTEINE MONOCLONALE
2
HISTORIQUE
4
EPIDEMIOLOGIE
8
PHYSIOPATHOLOGIE
8
LESIONS OSSEUSES
8
ANEMIE
10
ANOMALIES RENALES
10
AUTRES ATTEINTES
10
DIFFERENTS TYPES DE MYELOMES
13
SIGNES CLINIQUES
13
STADES ET FACTEURS PRONOSTIQUES
14
DEFINITION DE LA REPONSE CLINIQUE
16
TRAITEMENT
17
CHIMIOTHÉRAPIE
18
GREFFE
22
IRRADIATION
26
TRAITEMENT D'ENTRETIEN
27
TRAITEMENT SUPPORTIF
27
PRISE EN CHARGE DES PATIENTS
RÉSISTANTS OU RÉFRACTAIRES
28
NOUVELLES THÉRAPEUTIQUES
30
REFERENCES
30
INTRODUCTION
FORMATION DE LA PROTEINE
MONOCLONALE
Cette revue du Myélome et des Options Thérapeutiques éditée par l'IFM
comprend une histoire du myélome, ainsi qu'une discussion de la phys-
La principale caractéristique des cellules myélomateuses est la produc-
iopathologie, des manifestations cliniques et des options thérapeutiques.
tion et la sécrétion dans le sang et/ou les urines d'une protéine monoclo-
Cette revue est principalement destinée aux professionnels impliqués
nale. Cette protéine monoclonale est parfois appelée protéine myéloma-
dans la prise en charge spécialisée du myélome. Le but est essentielle-
teuse, ou para-protéine, ou pic monoclonal. Cette dernière dénomination
ment pratique, tout en intégrant les avancées les plus récentes dans le
est liée à l'aspect du tracé électrophorétique, technique de routine utilisée
domaine, en espérant que ces informations seront utiles aux médecins
pour séparer et identifier les protéines (Figure 2).
aussi bien qu'aux patients.
La protéine monoclonale est une immunoglobuline ou un fragment
d'immunoglobuline. La Figure 3 illustre la structure normale d'une
QU'EST-CE QUE LE MYELOME ?
molécule d'immunoglobuline. Dans les plasmocytes myélomateux, une
ou plusieurs mutations des gènes impliqués dans la formation des
Le myélome multiple est une tumeur maligne affectant les plasmocytes
immunoglobulines peuvent être observées. Les protéines monoclonales
de la moelle osseuse. On peut donc l'assimiler à une hémopathie maligne,
qui en résultent ont ainsi une séquence d'acides aminés et une structure
proche des leucémies. Les plasmocytes malins (Figure 1), ou cellules
anormales. Il s'ensuit généralement la perte de la fonction anticorps de
myélomateuses, s'accumulent dans la moelle osseuse, et ne présentent un
l'immunoglobuline.
passage sanguin que dans de très rares cas de leucémies à plasmocytes.
FIGURE 2: MONOCLONAL SPIKE
Les principales manifestations de la maladie résultent de l'accumulation
de plasmocytes malins dans la moelle osseuse, entraînant :
· Un dysfonctionnement de la moelle osseuse, essentiellement reflété
par l'anémie. Une leucopénie et une thrombopénie peuvent égale-
ment être observées, mais beaucoup plus rarement.
· Des lésions de l'os environnant.
· Le relargage dans le sang et/ou les urines d'une protéine monoclonale.
· Une immuno-dépression, essentiellement marquée par une baisse
des immunoglobulines normales et une susceptibilité accrue aux
infections.
Les cellules myélomateuses peuvent également s'accumuler pour former
myeloma cells producing M-protein
des tumeurs localisées ou plasmocytomes. Ces plasmocytomes peuvent
Ces anomalies de structure et de fontion ont un certain nombre de con-
être uniques ou multiples, confinés à la moelle osseuse et à l'os, ou se
séquences :
développer aux dépens des tissus mous. Dans ce dernier cas, on parle
alors de plasmocytomes extra-médullaires. Lorsque les plasmocytomes
· La protéine monoclonale produite en excès s'accumule dans le sang
sont multiples, on parle alors de myélome multiple.
ou/et est excrétée dans les urines
FIGURE 1: PLASMA (MYELOMA) CELLS
· Les molécules d'immunoglobuline monoclonale ont la capacité
d'interagir entre elles ou avec d'autres structures, comme les cellules
sanguines, les parois vasculaires, ou d'autres composants sanguins.
Ces interactions entraînent une réduction du flux sanguin, causant
un syndrome d'hyperviscosité discuté plus loin.
· Dans près d'un tiers des cas, les chaînes légères sont produites en
excès par rapport aux chaînes lourdes. Ces chaînes légères en excès
forment les protéines de Bence Jones (voir chapitre Historique). Les
protéines de Bence Jones ont un poids moléculaire de 22 000 dal-
1
2
FIGURE 3: IMMUNOGLOBULIN MOLECULE STRUCTURE
1. Une amylose : une maladie dans laquelle les chaînes légères
de Bence Jones s'associent pour former une structure plissée
symétrique, capable de se déposer dans les différents tissus de
l'organisme, et plus particulièrement les reins, les nerfs et le myo-
carde ; ou
2. Une maladie des dépôts de chaînes légères : les chaînes légères se
déposent de manière plus désordonnée, mais plus particulièrement
dans les petits vaisseaux oculaires et rénaux.
Même en l'absence de dysfonction organique, les examens biologiques de
routine peuvent être perturbés du fait de l'adhésivité ou de l'hyperviscosité
des prélèvements sanguins, modifiant le fonctionnement normal des
automates de biologie de routine.
HISTORIQUE
tons, et sont donc suffisamment petites pour être filtrées par le rein,
Depuis la découverte par le Dr Henry Bence Jones d'une protéine anormale dans
entraînant une protéinurie détectée sur l'électrophorèse des urines
les urines d'un patient présentant un myélome, de très nombreuses étapes ont été
sous la forme d'un pic monoclonal.
successivement franchies dans l'histoire de la maladie. La découverte du Dr Bence
· Les protéines monoclonales anormales peuvent également présenter
Jones fut de remarquer un sédiment urinaire capable de dissolution à chaud et de
tout un faisceau de propriétés particulières, incluant :
re-précipitation à froid. Nous allons revoir les principales étapes qui ont marqué
· La fixation à certains facteurs normaux de la coagulation,
la recherche et le traitement du myélome et des maladies apparentées..
entraînant un risque accru d'hémorragies ou de thromboses,
1844-1850 Première description du myélome, nommé alors « molli-
· La liaison à certaines hormones ou minéraux circulants,
ties and fragilitas ossium » (os mous et fragiles). Le premier
entraînant toute une variété d'anomalies endocriniennes ou
patient, Thomas Alexander McBean, fut identifié en 1845 par
métaboliques.
le Dr William Macintyre, un médecin londonien. L'anomalie
urinaire qu'il découvrit fut complètement investiguée par le Dr
· Les protéines de Bence Jones libres peuvent également interagir
Henry Bence Jones, qui publia ses résultats en 1848. En 1846, un
entre elles ou avec d'autres tissus (tout comme les immunoglobu-
chirurgien, le Dr John Dalrymple, remarque et publie que les os
lines complètes). Les conséquences de ces interactions peuvent être :
malades contiennent des cellules particulières, qui seront ulté-
rieurement identifiées comme des plasmocytes. Ce cas de myé-
lome à chaînes légères fut publié en détails par le Dr Macintyre
en 1850. Le premier cas de myélome semble toutefois avoir été
FIGURE 4: DISEASE PHASES
rapporté en 1844 par le Dr Samuel Solly.
1873
Rustizky introduit le terme de « myélome multiple » pour
désigner la présence de multiples lésions plasmocytaires dans
les os. Découverte de la sarcolysine en Russie. A partir de cette
molécule sera dérivé le melphalan, médicament majeur de cette
maladie.
1889
Otto Kahler publie une description clinique détaillée du myé-
lome multiple, la « maladie de Kahler ».
1890
Ramon y Cajal rapporte la première description microscopique
des plasmocytes.
1900
Wright montre que les cellules myélomateuses sont des plas-
mocytes.
1903
Weber rapporte que les lésions osseuses du myélome peuvent
être identifiées sur les radiographies.
3
4
1909
Weber émet l'hypothèse que les plasmocytes de la moelle osse-
1984-1986 Premières descriptions de greffes allogéniques dans le myé-
use pourrait être responsables des lésions osseuses.
lome par différents auteurs.
1930s
Le diagnostic de routine du myélome reste difficile jusque dans
1986-1996 Plusieurs études à grande échelle montrent l'efficacité des trait-
les années 1930, date à laquelle les aspirations médullaires
ements intensifs avec greffe de moelle ou de cellules souches
(myélogramme) deviennent un examen plus courant. De plus,
périphériques. Introduction de schémas thérapeutiques com-
le développement de l'ultracentrifugation et de l'électrophorèse
portant une (McElwain) ou deux (Barlogie) procédures de
des protéines sanguines et urinaires améliorent le dépistage et
traitement intensif.
le diagnostic.
1996
· Première étude randomisée démontrant la supériorité des
1953
L'immuno-électrophorèse est introduite pour l'identification
traitements intensifs avec greffe de moelle par rapport au trait-
exacte des protéines monoclonales (l'immuno-fixation a depuis
ement conventionnel (Attal pour l'IFM).
été introduite comme une méthode plus sensible).
· Une étude randomisée montre la supériorité du pamidronate
1956
Korngold et Lipari montrent que les protéines de Bence Jones
(Arédia®) par rapport à un placebo dans la prévention des
(BJ) ont un lien avec les gamma-globulines sériques normales,
évènements osseux.
et les protéines sériques anormales retrouvées en cas de
1997
Premières indications de la possible implication de virus dans
myélome. En leur honneur, les protéines de Bence Jones sont
la pathogénie du myélome. Le myélome est plus fréquent chez
appelées Kappa () et Lambda ().
les individus infectés par le VIH ou l'hépatite C.
1958
Découverte de la sarcolysine en URSS, qui permettra la syn-
1998
· De nombreuses études sont rapportées testant le rôle des inten-
thèse du melphalan (Alkéran). Pour la première fois, un traite-
sifications thérapeutiques avec auto ou allogreffe. Cependant,
ment était disponible.
l'intensité du bénéfice attendu, de même que les populations
1961
Waldenstrom met en exergue l'importance de différencier les
susceptibles d'en profiter restent des questions non résolues. En
gammapathies monoclonales et polyclonales. Il associe les pro-
particulier, la place de la greffe dans le traitement d'induction ou
téines monoclonales de type IgM avec la macroglobulinémie,
à la rechute reste une question en suspens.
une maladie distincte du myélome.
· Démonstration du rôle pronostique défavorable de la délé-
1962
Premier cas de traitement efficace avec le melphalan rapporté
tion du chromosome 13, tant en contexte de chimiothérapie
par Bergsagel.
intensive que conventionnelle.
1964
Premier cas de traitement efficace avec le cyclophosphamide
· Une nouvelle étude confirme l'utilité de la prednisone
(Endoxan) par Korst. Les résultats obtenus avec le cyclophos-
comme traitement d'entretien. De même, l'interféron alpha
phamide sont superposables à ceux obtnus avec le melphalan.
semble entraîner une prolongation de la rémission, au moins
1969
Alexanian rapporte que la combinaison melphalan-prednisone
chez certains patients.
(MP) donne de meilleurs résultats que le melphalan seul.
1999
· Démonstration de l'efficacité du thalidomide chez des
1975
Le système de stades est introduit par Durie et Salmon. Les
patients présentant une maladie résistante ou réfractaire.
patients qui justifient d'un traitement sont classés en stades (I,
· Introduction des allogreffes à conditionnement atténué (ou «
II et III, A ou B en fonction de l'atteinte rénale).
mini-allogreffes) comme traitement moins toxique pour obte-
1976-1992 Plusieurs protocoles de polychimiothérapie sont testés, dont le
nir un effet « greffe contre myélome » (GVM).
VBMCP, le VMCP-VBAP, et l'ABCM, certains semblant supéri-
· Une étude randomisée française montre un effet bénéfique
eurs au désormais classique MP. Cependant, une méta-analyse
d'une double procédure d'autogreffe par rapport à une seule
comparative (Gregory) montrent une équivalence de résultats
(Attal).
pour toutes les combinaisons.
· L'actualisation de l'étude Arédia® montre que la poursuite de
1979-1980 Introduction du « labeling index ou LI » (analyse de la fraction
l'Arédia® pendant 2 ans est utile.
proliférante) dans l'exploration du myélome et maladies appar-
· Introduction de l'Holmium comme vecteur d'une radio-
entées. Des stabilisations de la maladie, ou phases de plateau,
thérapie ciblée à l'os dans le but d'améliorer les taux de réponse
sont décrites. Ces phases sont généralement caractérisées par
en association à l'autogreffe.
un LI égal à 0% dans les cellules plasmocytaires résiduelles.
2000
Pour la première fois, de nouvelles approches médicamenteus-
1982
Fefer et Osserman réalisent la première greffe de moelle syngé-
es semblent efficaces dans le myélome. De nombreux essais
nique dans le myélome.
thérapeutiques sont proposés, tels que ceux testant l'efficacité
1983
Première utilisation des taux sériques de 2-microglobuline
des analogues du thalidomide (Revlimid® et Actimid®), les
comme marqueur pronostique (Bataille, Child et Durie).
analogues à longue durée de vie de l'adriamycine (Doxil®),
le trioxide d'arsenic (Trisenox®), certains agents anti-angiogé-
1984
Alexanian et Barlogie introduisent le protocole VAD.
niques (tels que les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du
5
6
VEGF), des molécules bloquant l'adhésion cellulaire, ou les
inhibiteurs du protéasome (comme le VELCADE®).
EPIDEMIOLOGIE
2001
· Proposition d'une nouvelle classification du myélome et
maladies apparentées (Table 1)
L'incidence du myélome est de 5-6/100 000 habitants en France, représent-
· De nouvelles classifications pronostiques sont proposées :
ant environ 1% de l'ensemble des cancers. Ainsi, environ 3000 nouveaux
· Le SWOG propose un système en 4 groupes, basé sur les
cas de myélome sont diagnostiqués chaque année en France. L'incidence
taux sériques de 2-microglobuline et d'albumine
du myélome varie d'un pays à l'autre, avec une incidence très faible en
· L'IFM propose un système en 3 groupes basé sur le
Asie (< 1/100 000 en Chine), et très élevée chez les Noirs américains. Par
taux sérique de 2-microglobuline et la présence ou non
exemple, dans le comté de Los Angeles (Californie), l'incidence est de
d'anomalies du chromosome 13 détectées par FISH.
9,8/100 000 chez les hommes Noirs versus 4,3/100 000 chez leurs homo-
2002
· Démonstration de l'efficacité de nouveaux agents dans
logues Caucasiens. Dans le monde occidental, l'incidence globale est de
le cadre d'essais cliniques, dont le VELCADE® (Phase III,
l'ordre de 5/100 000. Le ratio hommes/femmes est de 3:2. L'incidence croît
Millennium) et le Revimid® (Celgene, phase III).
avec l'âge. De meilleures techniques diagnostiques et l'accroissement de
· Le thalidomide associé à la dexaméthasone montre son effi-
la durée de vie peuvent expliquer au moins en partie cette augmentation
cacité en première ligne avec des taux de réponse de l'ordre de
d'incidence au cours des dernières décennies. Cependant, la tendance
70%
continue à une augmentation du nombre de cas diagnostiqués avant 50
· Le groupe MRC (Royaume-Uni) rapporte au congrès de
ans doit faire rechercher des causes environnementales.
l'ASH la supériorité en terme de survie globale des traitements
intensifs par rapport à la chimiothérapie conventionnelle, tout
PHYSIOPATHOLOGIE
particulièrement chez les patients présentant un taux sérique
de 2-microglobuline élevé (> 7,5 mg/l).
La croissance non contrôlée des cellules myélomateuses a de nombreus-
2003
· Le VELCADE® est approuvé par la FDA dans le traitement
du myélome en rechute après au moins 2 lignes de traite-
es conséquences, dont les lésions osseuses, l'insuffisance médullaire,
ment.
l'augmentation du volume plasmatique et de la viscosité, l'inhibition de
la production d'immunoglobulines normales, et l'insuffisance rénale.
· Le groupe MRC publie la supériorité de l'autogreffe par rap-
Néanmoins, la maladie peut rester asymptomatique pendant des années.
port à la chimiothérapie conventionnelle (Child).
A la phase symptomatique de la maladie, le signe clinique révélateur le
· Le groupe IFM publie la supériorité de 2 autogreffes par
plus fréquent est les douleurs osseuses.
rapport à une seule. Ceci ne semble pas se confirmer pour les
patients déjà en RC après la 1ère greffe (Attal).
La protéine monoclonale sérique et/ou urinaire est élevée, et d'une
· Le groupe de Little Rock montre que les signes osseux de la
manière générale s'accroît au moment du diagnostic. Il est important
maladie sont en partie liés à la production d'un protéine par-
d'insister sur le fait que plusieurs phases de rémission et de rechute peu-
ticulière appelée DKK1 (Shaughnessy).
vent être observées. L'évolution typique de la maladie est illustrée dans la
2004
· Le groupe américain de l'ECOG présente les résultats de
Figure 4.. La physiopathologie du myélome est résumée dans la Table 2.
l'essai thalidomide-dexaméthasone vs dexaméthasone chez
des patients au diagnostic : le taux de réponse est de 59% dans
le bras thalidomide, contre 41% dans le bras dexaméthasone
LESIONS OSSEUSES
seule.
· Résultats de l'étude internationale APEX montrant la supéri-
Depuis la première description du myélome en 1844, la présence de la
orité du VELCADE® sur la dexaméthasone.
protéine anormale a été reliée aux atteintes osseuses. Cependant, les
· Résultats préliminaires du VELCADE® en 1ère ligne, mon-
mécanismes impliqués dans cette résorption osseuse n'ont été élucidés
trant d'excellents taux de réponse : 83% pour l'association
que récemment. La première avancée majeure a été l'observation au
VELCADE®-dexaméthasone et 94% pour l'association
niveau des sites de résorption osseuse, d'un excès combiné de plasmo-
VELCADE®-abriamycine-dexaméthasone, avec possibilité de
collecter des cellules souches hématopoiétiques au décours.
cytes malins et d'ostéoclastes. La compréhension de ces mécanismes a
évolué de l'observation que les cellules myélomateuses produisaient des
· Présentation d'une nouvelle classification pronostique, l'ISS
facteurs activant l'ostéoclastogenèse, à la caractérisation de cytokines in
(International Staging System), basée sur les taux sériques de
situ telles que l'IL-1, l'IL-6 ou les TNF et , de chimiokines comme
2-microglobuline et d'albumine.
MIP-1, et aux interactions cellulaires impliquant diverses intégrines,
7
8
mateuse directe. Ces modes d'action méritent d'être confirmés par des
TABLEAU 1
études complémentaires.
D D M E D M A
ANEMIE
MGUS
MGUS
· Présence d'une protéine mono-
L'anémie est une caractéristique du myélome. Bien que l'envahissement
(Gammapathie
clonale
médullaire par les plasmocytes malins joue probablement un rôle direct,
monoclonale
· Pas de maladie causale associée
une inhibition spécifique de l'érythropoièse par des cytokines du micro-
de signification
environnement et par des phénomènes d'interactions cellulaires directes
indéterminée)
représente une explication certainement plus fonctionnelle.
L'action du myélome ne se limite pas à l'érythropoièse, mais on peut ren-
Myélome
Myélome
MGUS mais taux élevé de protéine
contrer une neutropénie ou une thrombocytose modérée, possiblement
indolent
asymptomatique
monoclonale ou de plasmocytes
liée aux taux élevés d'IL-6 dans la moelle osseuse. De même, on peut
médullaires
observer une augmentation du nombre des basophiles, des éosinophiles
et des monocytes circulants. L'anémie disparaît généralement au fur et à
mesure de l'efficacité du traitement du myélome, et peut être améliorée
Myélome
Myélome
· Présence d'une protéine
symptomatique
monoclonale
par la prescription d'érythropoiétine recombinante (Aranesp®, Eprex®,
· Au moins une anomalies
Néorecormon®).
organiques*
ANOMALIES RENALES
* Anomalies organiques
· Hypercalcémie (>10 mg/l)
L'insuffisance rénale est une complication fréquente du myélome.
· Insuffisance rénale (créatininémie > 20 mg/l)
Les protéines myélomateuses peuvent agresser le rein par différents
· Anémie (Hb < 10 g/dl)
mécanismes, allant de l'atteinte tubulaire due à l'accumulation de grandes
Signes osseux (lésions ostéolytiques ou ostéoporose)
quantités de protéine anormale, aux effets liés aux dépôts amyloïdes, ou
aux atteintes spécifiquement tubulaires liées au syndrome de Fanconi. Ce
tous impliqués dans la production d'un plus grand nombre d'ostéoclastes,
syndrome se caractérise par une fuite urinaire d'acides aminés et de phos-
et dans l'activation de ceux-ci. Plus récemment, une molécule appelée
phate pouvant contribuer à la maladie osseuse. La fonction rénale peut
RANK ligand (RANKL) a été identifiée comme un médiateur critique de
être encore aggravée par différentes conditions, telles l'hypercalcémie ou
l'activation ostéoclastique. Des études cliniques sont déjà en cours visant
l'hyperuricémie, les infections, ou les effets médicamenteux toxiques liés
à évaluer l'efficacité d'inhibiteurs spécifiques de RANKL, comme le
à l'administration de certains antibiotiques néphro-toxiques, aux anti-
RANK-Fc et l'ostéoprotégérine (OPG), ces deux composés ayant montré
inflammatoires non stéroïdiens, ou aux produits de contraste utilisés en
des résultats prometteurs chez l'animal et dans les études pré-cliniques.
radiologie. Le maintien d'une bonne hydratation est ainsi une mesure
Plus récemment encore, l'équipe de Little Rock a montré que les lésions
préventive importante chez les patients présentant un myélome.
ostéolytiques étaient associées à une production locale d'une protéine
appelée DKK1.
AUTRES ATTEINTES
A côté de l'activation ostéoclastique, une seconde caractéristique des
atteintes osseuses du myélome est l'inhibition des ostéoblastes. A l'état
Les plasmocytes myélomateux peuvent s'accumuler dans la moelle osse-
physiologique, le couplage des fonctions des ostéoclastes et des ostéo-
use et/ou dans de nombreux autres tissus, pouvant entraîner toute une
blastes permet un remodelage osseux régulé. Les mécanismes respon-
gamme de complications..
sables de ce découplage dans le myélome sont en cours d'investigation.
· Effets neurologiques : Le tissu nerveux est fréquemment touché chez
Récemment, il a été montré que certains hypo-cholestérolémiants, tels
les patients atteints de myélome, soit par un effet anticorps direct
que les statines, pouvaient activer les ostéoblastes. Des études cliniques
des protéines monoclonales contre les structures nerveuses (par
sont en cours. Plus récemment, il a été suggéré que le VELCADE® pou-
exemple anticorps anti-myéline), ou le dépôt de fibrilles amyloïdes
vait promouvoir l'ostéo-formation, en plus de son activité anti-myélo-
le long des axes nerveux. Il en résulte des neuropathies périphéri-
9
10
ques, qui doivent être distinguées des autres types de neuropathies
TABLEAU 2
(diabétiques par exemple). De plus, du fait de la susceptibilité aux
S P M
infections, les infections virales du tissu nerveux sont fréquentes, et
plus particulièrement le zona et les paralysies faciales a frigore.
Radiologie
· Lésion ostéolytique
· Plasmocytomes : Que ce soit au niveau des os ou des tissus mous, ils
· Ostéoporose diffuse
peuvent entraîner des compressions, tant au niveau des nerfs péri-
phériques que de la moelle épinière, ou même du parenchyme céré-
Signes liés à la
· Hypercalcémie
bral. Ces compressions sont le plus souvent des urgences médicales,
destruction osseuse
· Hypercalciurie
nécessitant un traitement urgent par corticoïdes à haute dose et/ou
· Fractures osseuses
radiothérapie, voire neuro-chirurgie.
· Diminution de taille
· Infections : La prédisposition aux infections est sans doute la sec-
(tassements vertébraux)
onde caractéristique clinique principale du myélome, après les
lésions osseuses. Les mécanismes n'en sont pas totalement éluci-
Atteintes extra-médullaires
· Envahissement des tissus mous,
dés. La présence de cellules myélomateuses dans la moelle osseuse
entraîne l'inhibition des fonctions immunitaires normales, comme
(rares)
le plus souvent au niveau ORL,
la production normale d'anticorps (reflétée par l'hypogammaglobu
mais également hépatique, rénal ou
linémie), l'inhibition des fonctions T, ou l'activation aberrante de la
d'autres tissus mous.
fonction monocyte/macrophage. Certaines données suggèrent que
les macrophages activés sécréteraient un facteur capable d'activer
Hématologie périphérique
· Anémie
les cellules myélomateuses, mais aussi d'inhiber la production
· Anomalies de la coagulation
d'immunoglobulines normales et les fonctions T normales.
· Leucopénie
Les patients atteints de myélome sont particulièrement susceptibles
· Thrombopénie
aux infections virales, ainsi qu'aux infections à germes encapsulés
· Leucémie à plasmocytes
comme le pneumocoque. Cependant, du fait des fréquentes neutropé-
· Lymphocytes B monoclonaux circulants
nies (liées au myélome ou aux traitements) et des cathéters implanta-
bles, tout type d'infections peut être observé dans le myélome, inclu-
Protéinologie
· Hyperprotidémie
ant les bactéries et les champignons.
· Hypervolémie
· Immunoglobulines monoclonales
(IgG, IgA, chaînes légères, IgD, IgM, IgE)
· Hyponatrémie
· Elévation de la 2-microglobuline sérique
· Hypoalbulinémie
· Augmentation des taux sériques d'IL-6
et de CRP
Anomalies rénales
· Protéinurie
· Dysfonctionnement tubulaire avec acidose
· Hyperurémie
· Amylose
11
12
L'hypercalcémie, présente chez 30% des patients au diagnostic, entraîne
TABLEAU 3
une sensation de fatigue, de soif et de nausée. La précipitation des sels
T (%)
de calcium peut causer une insuffisance rénale. L'hyperviscosité liée à
la forte hyperprotidémie peut entraîner différents symptômes comme
1. Sérum
Total
des ecchymoses, des epistaxis, une vision floue, des céphalées, des
IgG
52%
hémorragies intestinales, une somnolence, et tout un cortège de signes
IgA
21%
75%
neurologiques liés à l'ischémie et à l'anoxie relatives. L'hyperviscosité
IgD
2%
n'est toutefois notée que chez moins de 10% des patients (versus près de
IgE
< 0.01%
50% des patients présentant une maladie de Waldenström). Les risques
hémorragiques peuvent être accrus par une thrombopénie, ainsi que par
2. Urines (Chaînes légères ou BJ)
11%
la fixation de la protéine monoclonale à certains facteurs de la coagula-
tion et/ou aux plaquettes.
3. Plus d'une protéine monoclonale < 1
2%
Chaînes lourdes seules
< 1
Les atteintes neurologiques peuvent se révéler par différents symptômes,
Pas de protéine monoclonale
1%
dépendants de leur localisation. Les plus fréquents sont les compressions
médullaires, les signes méningés et les syndromes du canal carpien.
4. IgM (rarement un myélome,
Alors que les deux premiers sont directement liés aux cellules tumorales,
le plus souvent une maladie
le syndrome du canal carpien est généralement dû au dépôt de substance
de Waldenström ou un lymphome
12%
amyloïde.
TOTAL
100%
STADES ET FACTEURS PRONOSTIQUES
Le pronostic du myélome est déterminé à la fois par le nombre de cel-
DIFFERENTS TYPES DE MYELOMES
lules myélomateuses, mais surtout par les caractéristiques intrinsèques
à celles-ci. Celles-ci comprennent l'index de prolifération, le taux de
production de protéine monoclonale, la production (ou non) de diverses
Le type de protéine monoclonale produite varie d'un patient à l'autre. La
cytokines ou molécules affectant le fonctionnement normal de différents
plus fréquente est l'IgG et la plus rare l'IgE. La Table 3 décrit la fréquence
tissus et/ou organes. En 1975, la classification de Durie et Salmon a été
de chacun des types de myélome. Chaque type est associé à des présenta-
proposée (Table 4). Cette classification relie les principaux paramètres
tions de la maladie légèrement différentes. Par exemple, le myélome IgA
cliniques à la masse tumorale (le nombre total de cellules tumorales dans
est plus fréquemment associé à une maladie extra-osseuse, alors que le
l'organisme)..
myélome IgD est plus fréquemment associé aux formes leucémiques et à
une atteinte rénale.
La classification de Durie et Salmon est toujours largement utilisée, mais
n'a que peu de valeur pronostique. De nombreux groupes ont proposé de
nouveaux systèmes afin de classer plus simplement et plus efficacement
SIGNES CLINIQUES
les patients dans des groupes pronostiques. A ce jour, aucun de ces sys-
tèmes n'a été universellement accepté. Récemment, deux nouveaux sys-
Environ 70% des patients présentent au diagnostic des douleurs osseuses
tèmes ont été proposés et sont actuellement testés par différents groupes.
d'intensité variable, le plus souvent au niveau lombaire ou costal. Une
Premièrement, le groupe francophone IFM a décrit un système basé sur
douleur brutale peut être le signe d'une fracture ou de l'affaissement d'un
le taux sérique de 2-microglobuline et l'analyse du chromosome 13 par
corps vertébral. Un malaise général est fréquent. A l'inverse, une perte de
la technique FISH.
poids est rarement notée.
Le taux sérique de 2-microglobuline (2m), pris isolément, est le facteur
L'hypogammaglobulinémie et l'éventuelle neutropénie accroissent le
le plus puissant pour prédire la durée de survie des patients. En util-
risque d'infection. Bien que la pneumonie à pneumocoque soit clas-
isant une valeur seuil de 2,5 mg/l, le groupe IFM a confirmé l'utilité du
sique, voire révélatrice, d'autres bactéries telles que streptocoques et
taux sérique de 2m. Ils ont ensuite recherché un autre facteur capable
staphylocoques sont également fréquemment retrouvées. Des infections à
d'améliorer cette prédiction, et de former 3 groupes de patients présent-
Haemophilus ou à virus du groupe Herpès sont également possibles.
ant un pronostic différent. La perte totale ou partielle d'un chromosome
13
14
13 détectée par hybridation in situ en fluorescence (FISH) s'est avérée être
TABLEAU 4
le facteur le plus discriminant. Ils ont ainsi proposé l'utilisation de ces 2
C D S
facteurs en routine, même si l'utilisation de la perte du chromosome 13
nécessite probablement confirmation. D'autres études ont montré que
Critères
Masse tumorale mesurée
l'association du taux sérique de 2-microglobuline à d'autres facteurs
comme l'âge, le sexe ou le type de protéine monoclonale pouvait égale-
STADE I ( )
0,6 1012/m2
ment être discriminante pour le pronostic. La question en suspens est
Tous les critères suivants :
pourquoi la perte d'un chromosome 13 entraîne-t-elle un pronostic défa-
· Hb > 10 g/dl
vorable ? Plusieurs groupes examinent actuellement cette question.
· Calcémie normale
Récemment, l'IMF a sponsorisé une étude internationale regroupant plus
· Radios osseuses normales ou une seule lésion
de 10.000 patients traités dans 17 institutions ou groupes thérapeutiques
· Taux de production de la protéine monoclonale faible
internationaux (Europe, Amérique, Asie). A partir des données collectées
(IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, BJ < 4 g/24h)
par ce consortium, une classification pronostique internationale, l'ISS
(International Staging System), a été formulée (Tableau 5). Cette classifi-
STADE II ( )
0,6 à 1,2 1012/m2
cation est basée sur 2 paramètres biologiques simples, les taux sériques
Ni stade I, ni stade II
de 2-microglobuline et d'albumine.
STADE III ( )
> 1,2 1012/m2
Au total, ces deux systèmes pronostiques permettent de classer simple-
ment les patients, et de comparer les résultats de différents essais théra-
Un ou plusieurs des critères suivants :
peutiques au sein de groupes homogènes de patients.
· Hb < 8,5 g/dl
· Calcémie > 12 mg/dl
· Lésions osseuses étendues (échelle 3)
DEFINITION DE LA REPONSE CLINIQUE
· Taux de production de la protéine monoclonale élevé
(IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, BJ > 12 g/24h)
Il existe plusieurs classifications pour attester de la réponse à un traite-
ment (Tableau 6). La diminution de la protéine monoclonale doit être
SOUS-CLASSIFICATION (A B)
associée à une amélioration clinique (disparition des douleurs osseuses,
· A : créatininémie < 20 mg/l
réduction de l'anémie,...). A l'exception des réponses complètes vraies,
· B : créatininémie > 20 mg/l
il est important d'avoir à l'esprit que l'augmentation du pourcentage de
régression tumorale ne se traduit pas obligatoirement en gain de survie.
Lorsqu'il persiste une maladie résiduelle, les caractéristiques intrin-
sèques aux cellules myélomateuses résiduelles détermineront la survie.
La fraction de cellules myélomateuses résistantes dépend essentiellement
de la masse tumorale initiale. Les patients répondeurs passent ainsi d'une
TABLEAU 5
masse tumorale élevée à une masse tumorale plus faible, avec idéalement
disparition de tout signe (y compris biologique) de la maladie. Le plus
I S S (ISS)
souvent, les patients atteignent une phase dite de plateau, avec persis-
tance d'une maladie mesurable. Le temps pour atteindre ce plateau est
Stade
Critères
variable, allant de 3-6 mois (réponse rapide) à 12-18 mois (réponse lente).
Voir Figure 4.
I
2-microglobuline sérique < 3,5 mg/l
et albumine sérique > 35 g/l
II
Ni I, ni III
III
2-microglobuline sérique > 5,5 mg/l
15
16
myélomateuse ou de prévenir ou retarder le passage au stade de myélome
TRAITEMENT
symptomatique. Il existe toutefois des essais thérapeutiques en ce sens
(comme la vaccination anti-idiotypique). Le traitement est recommandé
Se référer au chapitre Historique pour avoir une vision de l'évolution
en cas d'augmentation du pic monoclonal, ou de l'apparition de signes
des traitements. Depuis l'introduction du melphalan en 1962, de nom-
cliniques (Tableau 1). Les signes cliniques justifiant la mise en route d'un
breux protocoles de polychimiothérapie ont été utilisés. Plus récemment
traitement sont essentiellement les signes osseux (lésions ostéolytiques et/
l'introduction de protocoles de chimiothérapie intensive avec greffe de
ou ostéoporose non « physiologique »), l'insuffisance rénale, l'apparition
moelle osseuse ou de cellules souches périphériques (CSP) a eu pour but
d'une cytopénie (anémie, neutropénie, thrombopénie), l'hypercalcémie,
d'améliorer les taux de réponse et la survie. Dans les greffes standard, la
les neuropathies, ou tout autre atteinte organique et/ou tissulaire liée
réinjection de moelle osseuse ou de CSP n'a pour but que de permettre la
au myélome ou à la protéine monoclonale. Les objectifs principaux du
sortie d'aplasie, en remplaçant les cellules souches détruites par le traite-
traitement sont symptomatiques, mais également spécifiques visant à
ment intensif. Il n'y a pas actuellement de consensus sur le traitement
contrôler la maladie. Un résumé des types de traitement est proposé dans
type du myélome. Nous allons cependant essayer de dresser les grandes
le Tableau 6, et les principaux médicaments utilisés sont décrits dans le
lignes des options thérapeutiques utilisées.
Tableau 8.
Comme l'objectif dans le myélome n'est pas (encore ?) la guérison, la
1. CHIMIOTHERAPIE :
première et plus importante question est de décider si le traitement
est requis. Jusqu'à preuve du contraire, les patients présentant une
INTRODUCTION
MGUS ou un myélome asymptomatique doivent être surveillés et non
Les options thérapeutiques comprennent la chimiothérapie d'induction,
traités. Il n'existe pas de traitement capable de stimuler l'immunité anti-
les traitements intensifs et les traitements de support. Les médicaments
les plus fréquemment utilisés sont listés dans le Tableau 7. Depuis son
introduction en 1962, le melphalan est resté le médicament phare du trait-
TABLEAU 6
ement du myélome. Néanmoins, ce traitement n'est pas dénué de toxicité
O T
pour les cellules souches hématopoiétiques normales. La première ques-
tion à se poser est donc de savoir si le patient pourrait bénéficier d'un
1. Chimiothérapie
traitement intensif avec autogreffe. Pour les patients de plus de 65-70
2. Chimiothérapie intensive avec greffe
ans, cette stratégie n'est pas utilisée, et la question est donc réservée aux
3. Irradiation
patients plus jeunes.
4. Traitement d'entretien
Chimiothérapies conventionnelles les plus courantes en l'absence de
5. Traitement de support
programme d'intensification avec autogreffe médullaire
· Erythropoiétine
· Bisphosphonates
· Antibiotiques
· Nutrition
Melphalan/Prednisone (MP), Endoxan/Prednisone. L'association MP est
· Antalgiques
· Facteurs de croissance
de loin la plus utilisée. Environ 60% des patients obtiennent une réponse
objective, définie par une baisse d'au moins 50% du pic, associée à une
· Corset
amélioration des paramètres sanguins, une amélioration des signes
· Traitements d'urgence
cliniques de la maladie comme les douleurs osseuses ou l'asthénie.
(tels que dialyse, plasmaphérèse, chirurgie)
L'Endoxan peut être substitué au melphalan, avec des résultats similaires.
6. Prise en charge des patients résistants ou réfractaires
Etant probablement moins toxique pour les cellules souches médullaires,
7. Nouveaux traitements
l'Endoxan devrait être préféré au melphalan chez les patients candidats
· Thalidomide et analogues (Revlimid
à un traitement intensif. Il présente cependant plus d'effets indésirables
® / Actimid®)
immédiats tels que les nausées.
· VELCADE® (inhibiteur du protéasome)
· Doxil® (adriamycine liposomale)
Protocoles de polychimiothérapie. Depuis le milieu des années 1960,
· Trisenox® (trioxide d'arsenic)
de nombreux essais d'association des quelques médicaments actifs
· Holmium® (irradiation ciblée à l'os)
dans le myélome ont été proposés. Les protocoles apportant peut-être
un plus sont listés dans le Tableau 8. Le protocole M2 a été développé
· Mini-allogreffe (non-myéloablative)
au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New-York. Ce protocole
présente les inconvénients d'un coût et d'une toxicité supérieurs. D'autres
schémas ont été testés, tels que les protocoles VMCP/VBAP et ABCM. Les
17
18
combinaison a été testée par plusieurs groupes et a récemment montré
TABLEAU 7
sa supériorité au MP, au moins chez les patients de plus de 65 ans. Tout
R T
le problème actuel est qu'aujourd'hui, le thalidomide n'a pas reçu son
autorisation de mise sur le marché, et ne peut être utilisé en 1ère ligne en
R C
· Disparition de la protéine monoclonale
dehors de protocoles.
(RC)
dans le sang et les urines par immunofixation
· Disparition de la plasmocytose médullaire
CHIMIOTHÉRAPIE D'INDUCTION SI UNE AUTOGREFFE
LEST ENVISAGÉE
nRC
· Disparition de la protéine monoclonale
Protocole VAD : Le protocole VAD, proposé en 1984, a pris une place
(RC)
par électrophorèse
importante dans le traitement du myélome. La principale raison n'est pas
· < 5% plasmocytes au myélogramme
qu'il améliore la survie, mais qu'il permet l'obtention de réponses sans
altérer les cellules souches hématopoiétiques. Ceci représente un intérêt
T B R
· Diminution du pic sérique >90%
tout particulier chez les patients candidats à un traitement intensif avec
P
· < 5% plasmocytes au myélogramme
greffe de cellules souches. De plus, la dexaméthasone à forte dose con-
(Non applicable aux myélome à chaînes
tenue dans ce protocole peut être très utile chez les patients présentant
légères)
une maladie initiale agressive et/ou une insuffisance rénale, et qui néces-
sitent un traitement rapidement efficace. Une alternative fréquemment
R P
· Régression > 50% de la protéine monoclonale
utilisée est d'ailleurs la dexaméthasone seule. Elle permet une améliora-
(RP)
et de la plasmocytose médullaire
tion clinique rapide, sans cytopénie associée, et sans nécessité la pose
d'une voie veineuse centrale nécessaire dans le cas d'un traitement par
R O
· Maladie stable : régression comprise
VAD.
entre 25 et 50%
Thalidomide-Dexaméthasone : Plusieurs groupes, essentiellement nord-
A R
· Régression < 25% ou progression < 25%
américains ont adopté cette combinaison comme traitement de choix en
induction. Les bases de ce choix reposent sur son efficacité démontrée en
M P
· Progression > 25%
rechute et sur le mode d'administration exclusivement oral de ces médi-
caments. Les premiers résultats font état de taux de réponse de l'ordre
de 60 à 70%, donc tout à fait comparables à ceux obtenus avec le VAD.
Cette association n'est cependant pas utilisable en France actuellement,
résultats initiaux de ces protocoles ont été intéressants, au prix d'une tox-
toujours pour des problèmes de régulation. Le second problème de ce
icité et d'un coût supérieurs. Les partisans de ces protocoles continuent à
type de traitement reste sa toxicité non négligeable, tant neurologique
recommander leur utilisation, arguant du fait qu'ils sont au moins aussi
que thrombotique.
efficaces que le MP, voire supérieurs. La tendance actuelle est cependant
d'utiliser le MP en première ligne.
Nouvelles options : Depuis la démonstration de l'efficacité du VELCADE®
en rechute, plusieurs groupes ont entrepris de tester ce médicament en
Un aspect particulier au myélome est que l'intensité de la réponse,
1ère ligne, associé à d'autres médicaments. Plusieurs associations sont
mesurée par la réduction du composant monoclonal, et à l'exception des
en cours d'évaluation comme, VELCADE®-dexaméthasone, VELCADE®-
réponses complètes, ne se traduit pas obligatoirement en termes de durée
adriamycine-dexaméthasone, ou encore VELCADE®-thalidomide-dexa-
de réponse ou de survie. Ces dernières sont principalement influencées
méthasone. Là encore, ces associations ne sont pas utilisables en France
par la chimiosensibilité des cellules myélomateuses. Comme aucun trait-
en dehors d'essais thérapeutiques.
ement actuel ne permet l'éradication des cellules tumorales, les caracté-
ristiques des cellules résiduelles influenceront directement l'évolution de
Du fait des taux de réponse obtenus, et de la mise à disposition de nou-
la maladie. Ainsi, quelques cellules résiduelles particulièrement agres-
velles molécules, les questions actuelles s'orientent vers la possibilité
sives peuvent causer plus de dégâts qu'un nombre important de cellules
d'augmentation des taux de réponse avant greffe. Avec ces associations
persistantes peu actives.
multiples, différentes questions se posent :
· Quels sont les effets secondaires ?
Nouvelles options : La nouveauté la plus récente est la démonstration
du bénéfice de l'adjonction du thalidomide au MP en induction. Cette
· Une greffe est-elle programmée ?
· Quelle est la rapidité d'obtention de la réponse ?
19
20
· Le traitement compromet-il la collecte de cellules souches hémato-
poiétiques ?
TABLEAU 9
· Quel traitement donne la plus longue réponse et la plus longue
C L P C
survie ?
MP
Combinaison classique d'induction pour les patients
les plus âgés
CyP
Alternative au MP
TABLEAU 8
VBMCP (M2)
Souvent utilisé en induction sur la côte est des USA
M L P F U
N
A
C
VMCP/VBAP
Combinaison développée par le SWOG et surtout utili-
sée sur la côte ouest des USA. Plus toxique que le M2.
Melphalan*
Alkéran®
Agent le plus efficace
(M)**
(IV ou oral)
en monothérapie
ABCM
Combinaison surtout utilisée en Angleterre
Cyclophosphamide*
Endoxan®
Efficacité similaire au M, toxicité
VAD
L'alternative la plus fréquente au MP, surtout chez
(Cy)**
(IV ou oral)
gastro-intestinale supérieure, mais
les patients plus jeunes, et principalement si un pro-
moindre toxicité pour les cellules
gramme de chimiothérapie intensive est envisagé, ou
souches médullaires
en cas d'insuffisance rénale.
BCNU*
Bis-chloro-
Moins efficace et plus toxique
D, MD ou CyD
La D seule est une alternative au VAD, évitant ainsi la
nitroso-urée*
que M ou Cy, surtout médullaire
pose d'un cathéter central, avec une efficacité similaire.
(IV)
et pulmonaire
Prednisone
Prednisolone
Le plus souvent associée à un
(P)**
(oral ou IV)
agent alkylant. N'entraîne pas de
Suivi de la réponse.
myélosuppression.
L'aspect le plus important est l'amélioration des symptômes initiaux. Il
Dexaméthasone
Décadron®
Plus efficace (mais aussi plus toxique)
est nécessaire de surveiller la numération-formule sanguine ainsi que
(D)**
(oral ou IV)
que la P.
la biochimie, et tout particulièrement les taux de protéine monoclonale
dans le sang et/ou les urines. Il est important de contrôler régulièrement
Vincristine
Oncovin®
Efficacité modeste, souvent associée
la protéinurie des 24 heures afin d'exclure un échappement de type
(V)**
(IV)
à d'autres molécules (ex. VAD)
chaînes légères exclusif. Dans ce cas, la protéine monoclonale augmente
dans les urines, alors même que le composant sérique peut diminuer.
Doxorubicine
Adriamycine®
Efficacité modeste, souvent associée
Un suivi radiologique peut également être important pour détecter de
(A)**
(IV)
à d'autres molécules
nouvelles lésions osseuses. Une imagerie plus sophistiquée, type TDM ou
(ex. VAD, ABCM, VMCP/VBAP)
IRM, peut être indiquée pour préciser certaines lésions.
Busulfan*
Misulban®
Surtout utilisé en conditionnement
(Bu)**
(oral ou IV)
à la greffe. Moins efficace et plus
2. GREFFE
toxique que M
T I A G D C S A
VP16
Etoposide
Efficacité modeste, souvent associée
· L'apport de la greffe autologue a été largement expertisé.
(IV ou oral)
à d'autres molécules
· Les traitements intensifs avec greffe de cellules souches améliorent
Cisplatine*
IV
Efficacité modeste, souvent associée
à la fois le taux de réponse et la survie chez les patients atteints de
(P)**
à d'autres molécules
myélome. Cependant, ce type d'approche n'est malheureusement
(ex. EDAP, DT-PACE, DCEP)
pas curatif : plus de 90% des patients rechutent.
· Les taux de rémission complète dans le cadre de traitements inten-
*Agents alkylants
**Abréviations courantes
sifs utilisés en 1ère ligne varient de 24 à 75%
· Les taux de rémission partielle ( RP) varient de 75 à 90%.
21
22
· Le temps avant progression (c'est-à-dire avant progression ou
Recommandations actuelles :
rechute) est compris entre 18 et 24 mois.
Les traitements intensifs avec greffe de cellules souches devraient être
proposés en 1ère ligne chez des patients présentant un myélome, jusqu'à
· La survie médiane des patients traités par chimiothérapie intensive
un âge de 65 ans.
en 1ère ligne est de l'ordre de 4-5 ans. Ces résultats sont supérieurs
à ceux obtenus par la chimiothérapie conventionnelle, résultat des
a) Le conditionnement de base est le melphalan à la dose de 200 mg/
études randomisées de l'IFM (Attal) et du MRC (Child).
m2.
· Morbidité et mortalité : actuellement, la mortalité liée à la procédure
b) La purge du greffon n'est pas indiquée, du fait du surcoût engendré,
est faible, inférieure à 5%. La plupart des centres ont recours au
et de l'absence de bénéfice clinique démontré.
melphalan intraveineux à forte dose (200 mg/m2). L'utilisation de
l'irradiation corporelle totale n'apporte pas de bénéfice, et est quasi-
c) L'utilisation de cellules souches périphériques doit être recomman-
ment abandonnée.
dée, du fait de la facilité de prélèvement et de la prise de greffe plus
rapide.
· La qualité de vie ainsi que le rapport coût/bénéfice ont été analysés.
Le groupe nordique a ainsi montré que les traitements intensifs amé-
d) Les traitements d'induction les plus couramment utilisés, comme le
lioraient à la fois la qualité et la durée de survie, et a estimé le coût
VAD, la dexaméthasone, ou l'association dexaméthasone / thalido-
de la procédure à 25 000 euros/an.
mide ont été discutés précédemment.
Place de l'autogreffe à la 1ère rechute
La place de l'autogreffe (en 1ère ligne ou à la rechute) n'est pas clairement
établie. Deux études françaises n'ont pas montré de différence de survie
TABLEAU 10
selon que le traitement intensif est proposé au diagnostic ou à la rechute.
E N A S D L R
De ce fait, la qualité de vie prend une place importante dans la décision.
A
· NFS
De ce point de vue, le traitement en 1ère ligne semble être le choix opti-
· Biochimie de base
mal, en augmentant la durée de vie sans maladie, élément capital de la
· Bilan hépatique
qualité de vie.
· Electrophorèse des protides
· 2-microglobuline sérique
Prélèvement et conservation des cellules souches
· CRP
Lorsqu'un traitement intensif n'est pas envisagé en 1ère ligne, faut-il
néanmoins proposer un prélèvement de cellules souches ? Cette question
U
· Protéinurie des 24h
reste débattue, et est essentiellement dépendante de l'âge du patient. A
· Electrophorèse des protides
ce jour, les études randomisées n'ont démontré un bénéfice que pour les
· Immunofixation si électrophorèse négative
patients les plus jeunes (moins de 60-65 ans). La question n'est pas tran-
· Clairance de la créatinine
chée pour les patients plus âgés, et fait l'objet d'études en cours.
O
· Radiographies standard
Les recommandations actuelles sont que si l'âge du patient permet
· TDM/IRM si besoin
d'envisager une procédure d'intensification, il faut prévoir une collecte
· TEP si besoin (en cours d'évaluation)
et un stockage de ces cellules. De plus, une seconde greffe à la rechute, si
· Densitométrie si nécessaire
celle-ci survient suffisamment à distance de la première greffe (> 2 ans),
est une option thérapeutique à envisager
M
· Myélogramme + biopsie
· Examens spécialisés pour déterminer
P D L D G
le pronostic (anomalies du chromosome 13,
· Récemment, le groupe français IFM a montré l'intérêt de la double
labeling index,...)
greffe, essentiellement pour les patients ne présentant pas une
réponse complète après la 1ère intensification.
A
· Recherche d'amylose
· Les résultats présentés par le groupe de Little Rock (études non ran-
· Neuropathie
domisées) sont en faveur d'un double traitement intensif.
· Tests rénaux
23
24
Recommandations
P D L G A
· Malgré les améliorations obtenues au cours des 20 dernières années,
a. A ce jour, la double greffe reste un domaine d'investigation.
la greffe allogénique, même avec un donneur familial parfaitement
b. Une seconde greffe à la rechute chez un patient ayant répondu à un
compatible, reste une procédure risquée dans la prise en charge
1er traitement intensif est une option réaliste, surtout si la rechute
du myélome. La morbidité et la mortalité initiales sont élevées. Y
survient à distance de la 1ère greffe.
compris dans les centres très spécialisés, la mortalité initiale reste de
c. Le stockage de cellules souches pendant la phase d'induction (pour
l'ordre de 15 à 20%.
les patients les plus jeunes) est une stratégie à recommander.
· L'allogreffe présente deux avantages principaux par rapport à
l'autogreffe : d'une part la non-contamination du greffon par des
cellules myélomateuses, et d'autre part un effet « greffe contre myé-
TABLEAU 11
lome » maintenant parfaitement démontré. Malgré ces avantages
T I
indubitables, les survies prolongées restent rares. Le taux de rechute
T
A
I
demeure élevé, de l'ordre de 7% par an. De plus les réactions du
Simple
· ~ 50% de bonnes réponses
· Taux de rechute identiques à ceux
greffon contre l'hôte restent fréquentes et graves, mettant en jeu à la
autogreffe
· Supérieure aux traitements
des traitements conventionnels.
fois la qualité de vie, mais également le pronostic vital.
conventionnels en terme de
· Toxicité et coût plus importants.
· L'effet « greffe contre myélome » peut être stimulé par l'utilisation
réponse et survie pour les
· Difficulté à identifier la population
d'injections de lymphocytes du donneur, avec un bénéfice clinique
patients de moins de 60 ans.
de patients qui bénéficiera réelle-
potentiel dans quelques études publiées.
· A la base des traitements visant
ment de cette procédure.
l'obtention d'une RC vraie, voire
· Nécessite malgré tout un traitement
· Plus récemment, l'intérêt des greffeurs s'est porté vers les greffes
d'une guérison.
d'entretien.
allogéniques à conditionnement non myélo-ablatif, ou « mini-gref-
· Les nouveaux traitements
fes ». L'objectif primaire de ce type d'approche est d'induire un
pré-greffe visent à augmenter
effet « greffe contre myélome » tout en évitant la toxicité liée au
le taux de RC
conditionnement. Les premiers résultats rapportés montrent une
efficacité certaine de la procédure, mais au prix d'une toxicité qui
Double
· Identiques à ceux de la simple
· Bénéfice non confirmé pour
demeure élevée, surtout sous la forme de réactions du greffon contre
autogreffe
autogreffe
l'ensemble des patients.
l'hôte, essentiellement chroniques, responsables d'une mortalité non
· L'étude de l'IFM montre un avan-
· Plus toxique et plus chère.
négligeable. Par ailleurs, le devenir des patients à long terme reste
tage de survie pour les patients
· Risques de mortalité toxique élevés
inconnu. Une étude récente du groupe français IFM n'a pas montré
ne présentant pas une réponse
(~ 20%).
de supériorité de cette procédure par rapport à un traitement par
complète après une greffe.
double autogreffe chez des patients à haut risque de rechute.
Greffe
· Pas de risque de contamina-
· Risques de complications
Recommandations :
allogénique
tion du greffon par des cellules
imprévisible.
a. Les allogreffes classiques avec conditionnement standard ne sont
standard
malignes.
· Limite d'âge (< 55 ans).
d'une manière générale pas indiquées en 1ère ligne du fait des
· Possible effet « greffon contre
· Plus toxique et plus chère que
risques toxiques.
myélome ».
l'autogreffe.
b. Les mini-greffes représentent une alternative prometteuse, mais qui
Mini-greffe
· Moins toxique que l'allogreffe
· Pas de chimiothérapie
nécessite d'être attentivement évaluée dans des essais cliniques.
standard.
antimyélomateuse.
c. Les greffes syngéniques (à partir d'un donneur jumeau) représen-
· Conditionnement bien toléré.
· Génère un risque important de
tent une option rare, mais qui permet de réduire significativement
· Entraîne une réponse immune
réactions du greffon contre l'hôte.
les risques toxiques.
antimyélomateuse.
· Bénéfice réel inconnu.
· Mortalité initiale faible (1-3%).
3. IRRADIATION
Greffe
· Pas de risque contamination du
· Pas de réactions du greffon
L'irradiation est très efficace dans le myélome. Dans certains cas de lésions
syngénique
greffon par des cellules malignes.
contre l'hôte.
osseuses hyperalgiques, ou de compressions nerveuses, l'irradiation
· Moins de risques que la greffe
· Nécessite un jumeau de moins
localisée est rapidement efficace. L'inconvénient de l'irradiation est le
standard.
de 55 ans.
dommage causé aux cellules souches de la zone irradiée. De ce fait,
les irradiations à champ large doivent être proscrites. D'une manière
25
26
générale, il faut favoriser les traitements systémiques, et réserver
FIGURE 5: HOW PAMIDRONATE WORKS
l'irradiation aux complications aiguës du myélome.
Irradiation Corporelle Totale (ICT) : Ce type d'approche peut être utilisé
dans le cadre de conditionnement à la greffe de moelle. Cependant, une
étude récente du groupe francophone IFM a montré que l'ICT n'apportait
aucun bénéfice en terme de survie par rapport au melphalan 200 mg/m2,
et entraînait une toxicité plus importante. De ce fait, l'ICT n'est plus utili-
sée aujourd'hui dans le traitement du myélome.
4. TRAITEMENT D'ENTRETIEN
Interféron alpha (IFN) : Depuis une quinzaine d'années, de très nom-
breuses études ont évalué le rôle de l'IFN, essentiellement comme
Cette fixation inhibe la résorption osseuse, participant par là même à la
traitement d'entretien d'une rémission induite par un traitement intensif.
cicatrisation et à la réparation osseuse. Une étude randomisée utilisant le
Les résultats sont très contradictoires, même si un léger bénéfice en terme
pamidronate (Arédia®) a montré que le produit bénéficiait tout particu-
de prolongation de rémission a été observé. Ce bénéfice est de l'ordre de
lièrement aux patients répondeurs au traitement spécifique du myélome.
10-15% de prolongation de survie globale, et nécessite donc de grandes
Les bisphosphonates sont actuellement indiqués comme traitement adju-
cohortes de patients pour être mis en évidence. De plus, ce gain de sur-
vant chez les patients présentant des lésions osseuses (Figure 5). D'autres
vie n'est probablement pas homogène, certains patients pouvant même
bisphosphonates peuvent être utilisés, ou sont en cours d'évaluation.
être aggravés par ce traitement. Différents essais testent actuellement
Il faut toutefois pesé les avantages et les inconvénients potentiels de ce
l'association d'IFN avec d'autres molécules comme la dexaméthasone
traitement de support, tout particulièrement si l'on envisage un traite-
ou l'IL-2. D'une manière générale, l'IFN a probablement une certaine
ment de longue durée, tout particulièrement en entretien dans le cadre
efficacité dans le myélome, mais au prix d'une toxicité non négligeable,
de la prévention de la survenue d'évènements osseux. Les bisphospho-
et chez certains patients seulement.
nates intra-veineux (Aredia®, Zometa®) ont une toxicité rénale qu'il
est important de prendre en compte. Plus récemment, de rares cas de
Prednisone : Le but d'un traitement d'entretien est de prolonger la survie,
nécroses mandibulaires ont été rapportées, potentiellement imputables à
sans pour autant entraîner d'effet toxique important (cf IFN). La pred-
l'utilisation de bisphosphonates au long cours. Ces nécroses sont dans la
nisone, administrée 3 fois par semaine à la dose de 50 mg, a une toxicité
grande majorité des cas survenues après des traitements dentaires, qu'il
acceptable et semble prolonger la rémission et la survie. Il faut toutefois
convient donc d'appréhender avec le plus grand soin.
bien connaître les effets indésirables à long terme des corticoïdes au long
cours.
Antibiotiques : Les infections représentent un problème fréquent et récur-
rent dans le myélome, requérant une prise en charge prophylactique et
Thalidomide : Plusieurs études sont en cours testant l'intérêt du thalido-
curative adaptée. Le risque infectieux est multifactoriel, mais principale-
mide pour entretenir la réponse induite par le traitement d'induction et
ment lié à l'hypogammaglobulinémie, pouvant justifié l'administration
l'intensification. Les premiers résultats sont encourageants, et deman-
de gammaglobulines prophylactiques chez certains patients. De même,
dent à être confirmés à plus long terme. Le problème essentiel de ce type
l'administration de facteurs de croissance de type G-CSF peut être indi-
d'approche est la neurotoxicité du thalidomide, tout particulièrement si
quée en cas de neutropénie.
l'on envisage un traitement au long cours.
6. PRISE EN CHARGE DES PATIENTS RESISTANTS
5. TRAITEMENT DE SUPPORT
OU REFRACTAIRES
Erythropoiétine (EPO) : L'EPO est une hormone naturelle, maintenant dis-
L'un des principaux problèmes à prendre en charge dans le myélome est
ponible sous forme recombinante (Aranesp®, Eprex®, Néorecormon®). Elle
la survenue d'une rechute, qui survient le plus souvent dans les 3 ans
a pour effet de stimuler l'érythropoièse. Les injections d'érythropoiétine
suivant le diagnostic. Même si celle-ci peut être retardée par certains trait-
peuvent avoir un effet bénéfique spectaculaire chez des patients
ements d'entretien (type IFN ou prednisone), la rechute, pratiquement
anémiques, tant sur le taux d'Hb que sur l'état général du patient. Les
constante, nécessitera la mise en route d'une nouvelle chimiothérapie.
causes de l'anémie dans le myélome étant multifactorielles, tous les
Voici une vue générale des stratégies thérapeutiques les plus fréquem-
patients n'en tirent cependant pas profit.
ment utilisées à la rechute.
Bisphosphonates : Les bisphosphonates sont des molécules capables
L'obtention d'une première rémission et la durée de cette dernière vont
de se fixer sur les os endommagés des patients atteints de myélome.
grandement dicter la prise en charge de la rechute. Une première rémis-
27
28
manent et prioritaire, sachant que le traitement le plus efficace de celle-ci
FIGURE 6: MDR MYELOMA CELL
est souvent le contrôle de la maladie myélomateuse.
7. NOUVELLES THERAPEUTIQUES
La majorité des nouveaux agents thérapeutiques ne sont disponibles que
dans le cadre d'essais thérapeutiques. La plupart des essais cliniques sont
listés dans le Tableau 11. Toute une batterie de nouveaux agents sont actu-
ellement testés, allant des produits de chimiothérapie classiques (comme
le Doxil®) aux cytokines (comme l'IL-12), en passant par de nouveaux
agents (comme le Revlimid® ou le trioxide d'arsenic), la thérapie génique
ou des stratégies vaccinales. Beaucoup de ces essais sont ouverts en France
dans certains centres spécialisés. Le Revlimid® est probablement le médi-
cament en cours d'expertise le plus prometteur. Il appartient à la classe
sion relativement longue (> 1 an) peut justifier l'utilisation du même
des IMIDs (médicaments immuno-modulateurs), et a été tout récemment
schéma thérapeutique à la rechute. A l'inverse, une rechute précoce (< 6
testé dans un large essai de phase III international, montrant un taux de
mois) justifiera l'utilisation d'un traitement alternatif. Ainsi, un patient
réponse tout à fait intéressant, en association à la dexaméthasone
traité initialement par VAD pourra recevoir différents types de traite-
ments à la rechute. Celle-ci peut être liée à une résistance spécifique de
type MDR (multi drug resistance), et certaines molécules « révertantes
REFERENCES
» peuvent être utilisées à la rechute (Figure 6). Plus fréquemment, on
utilisera alors un traitement utilisant des molécules ayant un mécanisme
G:
d'action différent, telles le melphalan ou le thalidomide. Le traitement
· Mehta J, Singhal S, eds. Myeloma, Dunitz M. Taylor and Francis Group, 2002:
ISBN 1-
de la rechute doit réellement être un traitement « à la carte ». Ainsi, une
901865-50-9.
· Gahrton G, Durie BGM, Samson DM. Multiple Myeloma and Related Disorders. Oxford
rechute osseuse isolée peut bénéficier d'un traitement radiothérapique
University Press 2004 ISBN: 0-89603-706-1.
localisé. A l'inverse, une rechute plus généralisée justifiera d'un traite-
· Berenson James R. Biology and Management of Multiple Myeloma. Humana Press. 2004 ISBN
ment systémique. Celui-ci dépendra de multiples facteurs, incluant le
0-89603-706-1.
type de traitement initial, la disponibilité éventuelle d'un greffon con-
· Bataille R, Harousseau JL. Multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1997; 336:
gelé, l'âge du patient à la rechute,... Chez les patients les plus jeunes (< 65
1657-1664.
ans), l'utilisation d'un traitement intensif doit être systématiquement dis-
H:
cutée. La démonstration de l'efficacité du VELCADE® dans le traitement
· Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd edition.
des rechutes ouvre encore l'éventail des possibilités thérapeutiques
(Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone, 1996.
· Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 2nd edition. (Wiernik
Parallèlement à ces traitements spécifiques, les traitements supportifs
PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone, 1991: 325-32.
ne doivent pas être négligés. En priorité doivent être discutés les traite-
ments d'urgence tels que l'irradiation, la dialyse, les plasmaphérèses ou
E:
la chirurgie. De même, le contrôle de la douleur doit être un objectif per-
· Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2002; 52: 23-
47.
· Schwartz GG. Multiple myeloma: clusters, clues, and dioxins. Cancer Epidemiol Biomarkers
TABLEAU 12
Prev. 1997; 6: 49-56.
E
· Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. (eds). Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd edn. New York:
Oxford University Press; 1996: 946-970.
I
Essais préliminaires visant à évaluer la toxicité et la dose
· Herrington LJ, Weiss NS, Olshan AF. The epidemiology of myeloma. In: Myeloma Biology
maximale tolérée.
and Management (Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA eds.). Oxford, England, Oxford University
II
Essais plus approfondis évaluant l'efficacité d'une molécule
Press: 1995: 127-168.
ou d'un schéma thérapeutique donnés à une dose fixe.
III
Comparaison du nouveau traitement au traitement de
B D:
référence, afin d'évaluer son éventuelle supériorité.
· Markowitz GS, Appel GB, Fine PL, Fenves AZ, Loon NR, Jagannath S et al. Collapsing focal
segmental glomerulosclerosis following treatment with high-dose pamidronate. J AM Soc
IV
Réalisés après approbation par l'AFSAPS pour des études de
Nephrol 2001; 12: 1164-1172.
coût/efficacité, ou de qualité de vie.
29
30
· Rosen LS, Gordon D, Antonio BS, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment
C R T:
of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma:
· Durie BGM, Kyle RA, Belch A, Bensinger et al. Myeloma management guidelines, a consensus
a phase II, double blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7: 377-387.
report from the Scienctific Advisors of the International Myeloma Foundation. The Hematology
· Major P, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia
Journal 2003; 4:379-398.
of malignancy: a pooled analysis of two randomised, controlled clinical trials. Journal of Clinical
· Durie BGM, Jacobson J, Barlogie B, Crowley J. Magnitude of Response with Myeloma
Oncology 2001; 19, 558-67.
Frontline Therapy Does Not Predict Outcome: Importance of Time to Progression in Southwest
· Berenson J, et al. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma reduces
Oncology Group Chemotherapy Trials. Journal of Clinical Oncology 2004; 22:1857-1863.
skeletal events. Journal of Clinical Oncology 1998; 16: 593-602.
· Kumar A, Loughran MA, Durie BGM, et al. Management of multiple myeloma: a systematic
· McCloskey EV, et al. A randomised trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in
review and critical appraisal of published studies. Lancet Oncology 2003; 4: 293-304.
multiple myeloma. Br J Haematol 1998; 100: 317-25.
· Myeloma Trialists' Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus
· Mundy, GR, Yoneda T. Bisphosphonates as anticancer drugs. New England Journal of Medicine
prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 random-
1998; 339: 398-400.
ized trials. Journal of Clinical Oncology 1998; 16: 3832-42.
· Berenson J, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced
· Alexanian R, et al. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood 1992; 80: 887-
multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1996; 334: 488-493.
90.
· Bataille R, et al. Mechanism of bone destruction in multiple myeloma. The importance of an
· MacLennan ICM, et al, for the MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Combined chemo-
unbalanced process in determining the severity of lytic bone disease. Journal of Clinical Oncology
therapy with ABCM versus melphalan for treatment of myelomatosis. Lancet 1992; 339: 200-5.
1989; 7: 1909.
· Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for myeloma.
· Durie BGM, Salmon SE, Mundy GR. Relation to osteoclast activating factor production to
American Journal of Hematology 1990; 33: 86-9.
extent of bone disease in multiple myeloma. Br J Haematol 1981; 47: 21-26.
· Alexanian R, et al. Treatment for multiple myeloma: combination chemotherapy with differ-
ent melphalan dose regimens. Journal of the American Medical Association 1969; 208: 1680-5.
C:
· Konigsberg R, Zojer N, Ackermann J, et al. Predictive role of interphase cytogenetics for sur-
R D:
vival of patiens with multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2000; 18: 804-812.
· Richardson P, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase II multicenter study of the protease
· Durie BGM, et al. Cytogenetic abnormalities in multiple myeloma. Epidemiology and Biology of
inhibitor bortezomib (VELCADE® formerly PS-341) in multiple myeloma patients (pts) with
Multiple Myeloma. New York: Springer-Verlag, 1991: 137-41.
relapsed/refractory disease. New England Journal of Medicine 2003; 348:2609-2617.
· Alexanian R, Dimopoulus M. The treatment of multiple myeloma. New England Journal of
MGUS A M:
Medicine 1994; 330: 484-9.
· Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR. A long-term study of prognosis in mono-
· Buzaid AC, Durie BGM. Management of refractory myeloma - a review. Journal of Clinical
clonal gammopathy of undetermined significance. New England Journal of Medicine. 2002; 346:
Oncology 1988; 6: 889-905.
564-569.
· Weber DM, et al. Prognostic features of asymptomatic multiple myeloma. British Journal
C S T:
of Haematology. 1997; 97: 810-4.
· Hideshima T, Bergsagel PL, Kuehl WM et al. Advances in biology of multiple myeloma: clini-
· Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. New England Journal of Medicine.
cal applications. Blood 2004; 104:607-618.
1980; 302: 1347-49.
· Bladé J, Estve J. Viewpoint on the impact of interferon in the treatment of multiple myeloma:
benefit for a small proportion of patients? Med Oncology 200; 77-84.
S P F:
· Mandelli F, et al. Maintenance treatment with alpha 2b recombinant interferon significantly
· Jacobson J, Hussein M, Barlogie B, Durie BGM, Crowley J. A new staging system for multiple
improves response and survival duration in multiple myeloma patients responding to conven-
myeloma patients based on the Southwest Oncology Group (SWOG) experience. Br J Haematol
tional induction chemotherapy. Results of an Italian randomized study. New England Journal of
2003; 122: 441-450
Medicine 1990; 322: 1430.
· Greipp RR, San Miguel JF, Fonesca R, Avet-Loiseau H, Jacobson JL, Durie BGM. Development
· Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with
of an International Prognostic Index (IPI) for myeloma: report of the International Myeloma
multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1990; 322: 1693-9.
Working Group. Haematol J 2003; 4 (suppl.1): p 7.1, S43-S44.
· Musto P, et al. Clinical results of recombinant erythropoietin in transfusion-dependent
· Facon T, et al. Chromosome 13 abnormalities identified by FISH analysis and serum ß²- micro-
patients with refractory multiple myeloma: role of cytokines and monitoring of erythropoiesis.
globulin produce a powerful myeloma staging system for patients receiving high-dose therapy.
European Journal of Haematology 1997; 58: 314-19.
Blood 2001; 97: 1566-71.
· Zojer N, et al. Deletion of 13q14 remains an independent prognostic variable in multiple
A T:
myeloma despite its frequent detection by interphase fluorescence in situ hybridization. Blood
· Bensinger WI. The Role of Hematopoietic Stem Cell Transplantation in the Treatment of
2001; 95: 1925-30.
Multiple Myeloma. Journal of National Comprehensive Cancer Network 2004; 2: 371-378.
· Bataille R, Boccadoro M, Klein B, et al. C-reactive protein and ß2-microglobulin produce a
· Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al. Superior survival in primary systemic amyloidosis
simple and powerful myeloma staging system. Blood. 1992; 80: 733-7.
patients undergoing peripheral blood stem cell transplantation: a case-control study. Blood 2004;
· Durie BGM, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pre-treatment serum ß²
103: 3960-3963.
microglobulin in myeloma: a Southwest Oncology Group study. Blood 1990; 75: 823-30.
· Martinelli G, Terragna C, Zamagni E, et al. Molecular remission after allogeneic or autologous
· Greipp PR, et al. Value of ß²-microglobulin level and plasma cell labeling indices as prognostic
transplantation of hematopoietic stem cells for multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology
factors in patients with newly diagnosed myeloma. Blood 1988; 72: 219-23.
2000; 18: 2273-81.
· Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer 1975; 36:
· Desikan KR, Barlogie B, Sawyer J, et al. Results of high-dose therapy for 100 patients with
842-54.
multiple myeloma: durable complete remissions and superior survival in the absence of choro-
mosome 13 abnormalities. Blood 2000; 95: 4008-4010.
31
32
· Barlogie B, Jagannath S, Desikan KR, et al. Total therapy with tandem transplants for newly
· Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Phase II study of the proteasome
diagnosed multiple myeloma. Blood 1999; 93: 55-65.
inhibitor PS-341 in multiple myeloma patients with relapsed/refractory disease. Proc
· Cunningham D, et al. A randomized trial of maintenance interferon following high-dose che-
Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 11a.
motherapy in multiple myeloma: long-term follow-up results. Br J Haematol 1998; 102: 495-502.
· Richardson P, Schlossman RL, Hideshima F, et al. A Phase I study of oral
· Mehta J, Powles RL. Autologous blood and marrow transplantation. In: Leukaemia and
CC5013, an immunomodulatory thalidomide (Thal) derivative, in patients with
Associated Diseases. (Whittaker JA, Holmes JA, eds). Oxford: Blackwell Science, 1998; 455-81.
relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2001; 98: 775a.
· Fernaud JP, Ravaud P, Chevert S, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood
· Hussein MA, Mason J, Ravandi F, Rifkin R. A phase II clinical study of arsenic
stem cell transplantation in multiple myeloma: upfront or rescue treatment? Results of a mul-
tioxide (ATO) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma; a prelimi-
ticenter sequential randomized clinical trail. Blood 1998; 92: 3131-3136.
nary report. Blood 2001; 98: 378a.
· Attal M, Harousseau JL, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous
· Thomas D, Cortes J, O'Brian SM, et al. R115777, a farnesyl transferace inhibitor (FTI),
bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. New England Journal of
has significant anti-leukaemia activity in patients with chronic myeloid leukaemia
Medicine 1996; 335: 91-97.
(CML). Blood 2001; 98: 727a.
· Gore ME, Viner C, Meldrum M. Intensive treatment of multiple myeloma and criteria for
· Barlogie B, Desikan KR, Eddelman P, et al. Extended survival in advanced and
complete remission. Lancet 1989; 14:879-882.
refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of
· McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and
prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood 2001; 32: 45-59.
myeloma. Lancet 1983; 2: 822-824.
S A T:
· Maloney DG, Sahebi F, Stockerl-Goldstein KE, et al. Combining an allogeneic graft-vs-
myeloma effect with high-dose autologous stem cell rescue in the treatment of multiple
myeloma [abstract]. Blood 2001; 98 (11. pt 1): 435a Abstract 2063.
· Gahrton G, et al. Progress in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for mul-
tiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2000; 25 (suppl. 1): S54.
· Bensinger WI, Buckner CD, Anasetti C, et al. Allogeneic marrow transplantation for mul-
tiple myeloma: an analysis of risk factors on outcome. Blood 1996; 88: 2787-2793.
· Bensinger WI, Demirer, T, Buckner CD, et al. Syngeneic marrow transplantation in
patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 1996; 18: 527-31.
· Durie BGM, Gale RP, Horowitz MM. Allogeneic and twin transplants for multiple myelo-
ma: an IBMTR analysis. Multiple myeloma. From biology to therapy. Current concepts. INSERM,
Mulhouse, 24-26 October, 1994 (abstract).
· Samson D. The current position of allogeneic and autologous BMT in multiple myeloma.
Leukemia and Lymphoma 1992; 7: 33.
· Gahrton G,. et al. Allogeneic bone marrow transplantation in multiple myeloma. Br J
Haematol 1996; 92:251-254
S C:
· Ludwig H, Fritz E, Kotsmann H, et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with
multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1990; 233:1693-1699
· Osterborg A, Boogaerts MA, Cimino R, et al. Recombinant human erythropoietin in trans-
fusiondependent anemic patients with multiple myeloma and non-Hodgkin's lymphoma-
a randomized multicenter study. Blood 1996; 87:2675-2682.
· Oken M, Pomeroy C, Weisdorf D, et al. Prophylactic antibiotics for the prevention of early
infection in multiple myeloma. American Journal of Medicine. 1996; 100: 624-28.
· Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinial and laboratory features in 474
cases. Semin Hematology. 1995; 32: 45-59.
· Chapel HM, Lee M, Hargreaves R, et al. Randomized trial of intravenous immunoglobu-
lin as prophylaxis against infection in plateau-phase multiple myeloma. Lancet. 1994; 343:
1059-1063.
· Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA, et al. Treatment of renal failure associated with multiple
myeloma. Plasmapheresis, hemodialysis and chemotherapy. Arch Internal Medicine. 1990;
150: 863-69
N T:
· Bruno B, Rotta M, Giaccone L, et al. New drugs for treatment of multiple myeloma Lancet
Oncology 2004; 5(July) 1-16.
33
34
35