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International Myeloma Foundation Latin America
Publicado pela International Myeloma Foundation Latin America
Preparado Por Brian G.M Durie, MD
© 2009 International Myeloma Foundation
Ed 2009

---

ÍNDICE
Introdução
4
O Que é Mieloma?
4
Produção de Proteína Monoclonal pelas Células do Mieloma
5
Histórico
7
Epidemiologia
10
Fisiopatologia
10
Doença Óssea
11
Anemia
11
Disfunção Renal
11
Disfunção de Outros Órgãos
12
Tipos de Mieloma
13
Sintomas Clínicos
14
Estadiamento e Fatores Prognósticos
14
Definição de Resposta Clínica
15
Tratamento
17
Tratamento Sistêmico
18
Terapia Com Altas Doses e Transplante
25
Radioterapia
28
Terapia de Manutenção
29
Terapia de Suporte
29
Controle da Doença Refratária ou Recidivada
31
Tratamentos Novos e em estudo
33
Referências
34
Sobre a IMF
39
03

---

INTRODUÇÃO
PRODUÇÃO DE PROTEÍNA MONOCLONAL PELAS
CÉLULAS DO MIELOMA
Esta Revisão Concisa do Mieloma e das Opções de Tratamento, preparada pela IMF, traz um
resumo da história do mieloma e uma discussão da fisiopatologia, das características clínicas e
A propriedade característica das células do mieloma é produzir e liberar (ou secretar) proteína
das opções de tratamento. Foi escrito principalmente para profissionais de saúde que tratam de
monoclonal no sangue e/ou na urina. A quantidade de proteína monoclonal produzida pelas
pacientes com mieloma, mas talvez não de forma rotineira. O enfoque é prático, fundamentado
células do mieloma varia consideravelmente de paciente para paciente. Quando se trata de
nos avanços de pesquisas mais recentes nessa área. Esperamos que as informações sejam úteis
mieloma é muito importante saber se as células do mieloma de um paciente secretam altas ou
para médicos e pacientes.
baixas quantidades de proteína, ou mesmo se são não-secretoras (sem proteína liberada no
sangue ou na urina). Assim que a relação entre o nível de proteínas e a quantidade de mieloma
O QUE É MIELOMA?
na medula óssea é conhecida, é possível interpretar e entender a relação entre um nível de
proteína específico e a quantidade de células do mieloma. A proteína monoclonal também é
O mieloma múltiplo é uma doença maligna dos plasmócitos da medula óssea. É, portanto, uma
chamada de proteína-M, proteína do mieloma, paraproteína ou pico monoclonal. A
neoplasia maligna hematológica muito parecida com a leucemia. Os plasmócitos malignos
denominação "pico" para a proteína monoclonal é devido à forma como aparece na
(vide Figura 1), também conhecidos como células do mieloma, acumulam-se na medula óssea e
eletroforese protéica, uma técnica laboratorial usada para separar e identificar proteínas (vide
apenas raramente entram na corrente sangüínea como ocorre em uma leucemia verdadeira. As
Figura 2).
principais características do mieloma resultam desse acúmulo progressivo de células do
mieloma na medula, que provoca:
Figura 2: "pico" monoclonal
?
Comprometimento da função da medula óssea normal, que costuma ser refletido pela
presença de anemia.
?
Dano aos ossos adjacentes.
?
Liberação da proteína monoclonal (Proteína M) pelo mieloma na corrente sangüínea e/ou
na urina.
?
Supressão da função imunológica normal, refletida por níveis mais baixos de
imunoglobulinas normais e maior susceptibilidade a infecções.
As células do mieloma também podem crescer na forma de tumores localizados ou
plasmocitomas. Esses plasmocitomas podem ser únicos ou múltiplos e podem ficar restritos à
A proteína monoclonal é uma imunoglobulina ou um componente/fragmento de uma
medula óssea e ao osso (medular) ou se desenvolver fora do osso em tecidos moles. Os
imunoglobulina. A Figura 3 ilustra a estrutura de uma molécula de imunoglobulina normal. Nas
plasmocitomas fora do osso são denominados extramedulares. Quando existem vários
células do mieloma, houve uma ou mais mutações nos genes responsáveis pela produção de
plasmocitomas dentro e fora do osso, a condição também é conhecida como mieloma múltiplo.
imunoglobulinas. Portanto, a seqüência de aminoácidos e a estrutura das proteínas do mieloma
são anormais. Caracteristicamente, ocorre perda da função normal da imunoglobulina como
Figura 1: Plasmócitos (células do mieloma)
anticorpo e a estrutura tridimensional da molécula pode ser anormal.
Essa alteração de função e estrutura tem várias conseqüências:
?
O excesso de proteína-M aumenta na corrente sangüínea e/ou excretado na urina como
um pico monoclonal.
?
As moléculas monoclonais anormais podem se aderir umas às outras e/ou aos tecidos,
tais como células sangüíneas, parede dos vasos sangüíneos e outros componentes do
sangue. Com isso, a circulação e o fluxo do sangue diminuem, causando a síndrome da
hiperviscosidade, que será discutida a seguir.
?
Aproximadamente 30% do tempo, a produção de cadeias leves é maior do que a
necessária para combinação com as cadeias pesadas e formação de uma molécula inteira
de imunoglobulina. Essas cadeias leves em excesso são as proteínas de Bence Jones (vide
Histórico). As proteínas de Bence Jones livres têm peso molecular de 22.000 Daltons e são
pequenas o suficiente para passarem livremente para a urina, resultando em um nível
elevado de proteínas urinárias em 24 horas que gera o pico monoclonal de Bence Jones.
04
05

---

?
As proteínas monoclonais anormais também podem apresentar muitas outras
HISTÓRICO
propriedades, entre elas:
?
Ligação a fatores de coagulação sangüíneos normais, acarretando aumento da
Como o Dr. Henry Bence Jones foi o primeiro a descobrir a proteína estranha (que hoje recebe o
tendência a sangramento ou da coagulação sangüínea ou flebite.
seu nome) na urina de um paciente com uma condição que se comprovou ser mieloma, é
conveniente começar a revisão do histórico da doença a partir de suas observações. O que
?
Ligação a substâncias químicas ou hormônios circulantes, resultando em uma
chamou a atenção do Dr. Bence Jones foi a presença de um sedimento na urina que se dissolvia
variedade de disfunções endócrinas ou metabólicas.
ao ser aquecido, mas precipitava novamente ao ser resfriado. A seguir, um breve resumo
comentado dos avanços na pesquisa e no tratamento de mieloma múltiplo e doenças
Figura 3: Estrutura da molécula de imunoglobulina
relacionadas.
Primeiras descrições de casos de mieloma denominado "mollities e fragilitas ossium" (ossos moles e
frágeis). O primeiro paciente, Thomas Alexander McBean, foi diagnosticado em 1845 pelo Dr.
William Macintyre, um especialista da Harley Street em Londres. O problema urinário incomum por
ele descoberto foi minuciosamente investigado pelo Dr. Henry Bence Jones, que publicou suas
1844-1850
observações em 1848. Em 1846, o cirurgião John Dalrymple relatou que havia observado que os
ossos que apresentavam a doença continham células que, posteriormente, foram identificadas
como sendo plasmócitos. O Dr. Macintyre publicou um relato detalhado desse caso de mieloma de
Bence Jones em 1850. Há relato de que o Dr. Samuel Solly publicou um caso de mieloma (Sarah
Newbury) em 1844.
Rustizky introduziu o termo "mieloma múltiplo" para designar a presença de múltiplas lesões com
1873
plasmócitos no osso.
1889
Otto Kahler publicou uma descrição clínica detalhada de mieloma múltiplo, "doença de Kahler".
1890
Primeira descrição microscópica precisa das células plasmáticas por Ramon y Cajal.
Figura 4: Fases da Doença
1900
Wright descobriu que as células do mieloma múltiplo são plasmócitos.
1903
Weber observou que a doença óssea do mieloma (lesões líticas) aparece na radiografia.
Weber sugeriu que os plasmócitos da medula óssea, de fato, causavam a destruição óssea
1909
secundária ao mieloma.
O diagnóstico de rotina do mieloma era difícil até os anos 30, quando aspirados de medula óssea
Década
foram Usados pela primeira vez em escala maior. O desenvolvimento da ultracentrifugação e da
de 30
eletroforese de proteína sérica/urinária melhorou a investigação e o diagnóstico.
Introdução da imunoeletroforese, o que permitiu a identificação precisa das proteínas monoclonais
1953
do mieloma. (A imunofixação foi introduzida como um método mais sensível.)
Korngold e Lipari observaram que as proteínas de Bence Jones (BJ) estão relacionadas a
1956
gamaglobulina sérica normal e proteínas séricas anormais. Em homenagem a eles, as proteínas de
Bence Jones são denominadas Kappa (
) e Lambda (
).
Descoberta da sarcolisina na União Soviética. A partir dela, o melfalano (Alkeran) foi obtido. Pela
1958
primeira vez, foi possível tratar a doença.
?
As proteínas de Bence Jones livres também podem se aderir umas às outras e/ou a outros
Waldenstrom enfatizou a importância da diferenciação entre gamopatias monoclonais e
tecidos (da mesma forma que a imunoglobulina inteira). Nesse caso, o resultado final é:
1961
policlonais. Associou as proteínas monoclonais IgM à macroglobulinemia, como uma entidade
diferente do mieloma.
1. Amiloidose - Doença em que ocorre ligação cruzada das cadeias leves de Bence Jones
1962
Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com melfalano (Alkeran®) por Bergsagel.
de forma ß-pregueada altamente simétrica e deposição dessas cadeias no tecido
Primeiro relato de sucesso no tratamento do mieloma com ciclofosfamida (Cytoxan®) por Korst.
adjacente ao osso, como, por exemplo, no rim, nos nervos e no tecido cardíaco.
1964
Comprovou-se que os resultados com a ciclofosfamida eram semelhantes aos obtidos com o
2.
melfalano.
Doença da Deposição de Cadeias Leves - As cadeias leves depositam-se de forma mais
O melfalano combinado à prednisona, de acordo com Alexanian, proporciona melhores resultados
desordenada, mas mais especificamente nos vasos sangüíneos de pequeno calibre dos
1969
do que o melfalano sozinho.
olhos e dos rins.
Introdução do sistema de estadiamento de Durie/Salmon para mieloma. Os pacientes são
1975
classificados para avaliar os benefícios da quimioterapia em diferentes estádios da doença (I, II, III,
É importante ressaltar que os resultados dos exames de sangue de rotina podem estar muito
A ou B).
alterados em decorrência da hiperviscosidade das amostras de sangue com mieloma nos
Várias combinações de agentes quimioterápicos foram tentadas, inclusive os esquemas M2
equipamentos de análise bioquímica automatizados e/ou da interferência em reações
(VBMCP), VMCP-VBAP e ABCM, com alguns indícios de superioridade em relação ao MP. Entretanto,
1976-1992
químicas necessárias para os exames de rotina.
em 1992, a metanálise comparativa (Gregory) apresentou resultados equivalentes para todas as
combinações.
06
07

---

Introdução do índice de marcação (análise da fração de crescimento) como teste para mieloma e
?
Evidências de eficácia dos agentes novos em estudos clínicos, incluindo VELCADE® (Fase III,
doenças relacionadas. Identificação da fase de platô ou remissão estável do mieloma. Trata-se do
Millennium) e o Revlimid (Fase III, Celgene).
1979-1980
período em que a fração de crescimento (LI%) dos plasmócitos residuais na medula óssea é igual a
?
Talidomida combinada à dexametasona como terapia de primeira linha para mieloma com
zero %.
2002
taxa de resposta de aproximadamente 70%.
1982
Transplantes entre gêmeos realizados por Fefer e Osserman como tratamento para mieloma.
?
MRC no Reino Unido apresenta no ASH resultados do auto-transplante, benefícios observados
1983
ß-2 microglobulina sérica usada pela primeira vez como teste prognóstico (Bataille e Durie).
especialmente para pacientes com B2M alto (> 7,5 mg/dL).
Barlogie e Alexanian introduziram a quimioterapia VAD.
1984
?
Aprovação do VELCADE® (bortezomibe; anteriormente PS-341) pelo F.D.A. como tratamento
para pacientes que já foram submetidos a pelo menos duas terapias.
1984-1986
Primeiros relatos de transplantes alogênicos em mieloma múltiplo por vários investigadores.
?
Resultados do transplante autólogo do MRC fornece o segundo conjunto de dados
Grande número de estudos que avaliaram a terapia com altas doses e resgate com células-tronco
1986-1996
randomizados indicando os benefícios do transplante autólogo vs quimioterapia padrão.
ou medula óssea autóloga por vários investigadores. Introdução dos procedimentos de transplante
único (McElwain) e duplo (Barlogie).
2003
?
Publicação dos resultados do estudo do grupo francês (IFM) comparando transplante simples vs
Primeiro, e até aquela época o único, estudo randomizado que indicava possível benefício da
transplante duplo demonstrando benefícios globais com o transplante duplo. No entanto
terapia com altas doses e suporte com transplante de medula óssea versus quimioterapia padrão
nenhum benefício adicional aparente para pacientes que atingiram remissão completa com o
primeiro transplante. Outras questões sobre o papel geral sobre o transplante duplo persistem.
1996
(Attal). Não foi realizada nenhuma metanálise nem outros estudos comparativos de porte maior.
?
O estudo randomizado de Aredia® versus placebo indica redução dos problemas ósseos
?
O grupo de Little Rock (Barlogie/Shaugnessy) demonstra que a doença óssea no mieloma é
("eventos relacionados ao esqueleto").
associada com a produção de uma proteína específica chamada DKK-1.
Evidências de que os vírus poderiam estar envolvidos no desencadeamento do mieloma. Mieloma é
?
Resultados do estudo randomizado do ECOG comparando a talidomida associada à
mais comum em pacientes com HIV e Hepatite C. O vírus do herpes (HHV-8) foi encontrado nas
dexametasona vs dexametasona para mieloma não tratado previamente foram apresentados
1997
células dendríticas da medula óssea. Foi encontrado RNA no sangue que apresentava
indicando uma taxa de resposta de 59% com a combinação vs 41% com dexametasona sozinha
especificidade pelo vírus SV40 que causa câncer em macacos.
(Critério ECOG).
Pesquisa continuada sobre o papel da quimioterapia com altas doses e transplante autólogo e
?
Resultados do estudo randomizado multi-institucional comparando VELCADE® com
alogênico. Ainda permanece incerta a magnitude do benefício e a(s) população(ões) de pacientes
dexametasona foram apresentados mostrando a superioridade do VELCADE® (detalhes
que provavelmente serão beneficiados. Demonstrou-se que o transplante realizado como parte da
2004
discutidos no texto).
terapia inicial (indução) produz resultados semelhantes aos do transplante realizado na primeira
recidiva.
?
Primeiros resultados do VELCADE® como primeira linha foram apresentados mostrando
1998
resultados excelentes: 83% de resposta para VELCADE® /dexametasona e 94% com
?
Deleções do cromossomo 13 foram consideradas um fator prognóstico inadequado para
VELCADE®/ adriamicina/dexametasona e a possibilidade de coleta de células precursoras
transplante e outras terapias.
hematopoéticas com sucesso no transplante. Acompanhamento posterior é necessário.
?
Novo estudo confirma novamente que a prednisona é uma terapia de manutenção útil que
?
Introdução do novo sistema de estadiamento, I. S. S. (International Staging System).
prolonga o tempo de remissão. Também se demonstrou mais uma vez que o interferon alfa
?
Dois grandes estudos Fase III demonstram que Revlimid® (lenalidomida) mais dexametasona é
apresenta certo benefício no prolongamento da remissão.
superior à somente dexametasona em mieloma recidivado (tempo de progressão > 15 meses
?
Introdução do transplante "mini-alogênico" como método menos tóxico para obtenção do efeito
versus 5 meses). Em 2006 a aprovação pelo FDA é antecipada.
"enxerto vs. mieloma".
?
Velcade® recebe completa aprovação do FDA para tratamento de pacientes com mieloma após
?
Estudo francês randomizado não mostra maior do transplante autólogo duplo em comparação
uma terapia prévia.
ao único.
1999
?
International Staging System (ISS), desenvolvido pelo International Myeloma Working Group da
?
O seguimento por tempo mais prolongado mostra que o tratamento com Aredia® por 2 anos é
2005
International Myeloma Foundation (IMF) é publicado. Novos critérios de resposta para acessar
útil.
benefícios de respostas também são desenvolvidos e publicados no início de 2006.
?
Introdução de hólmio como forma de "radiação óssea direcionada", numa tentativa de melhorar
?
Vários novos agentes estão no início de desenvolvimento. Inibidores Heat Shock Protein-90
as remissões completas com o transplante autólogo.
entram em estudos clínicos fase I e II.
Pela primeira vez, existem várias abordagens novas promissoras para o tratamento do mieloma.
Novas terapias começam a ser testadas em estudos clínicos, incluindo análogos da talidomida (p.
?
A adição de Talidomida ao regime padrão Melfalano/Prednisona demonstra benefícios
2000
ex., IMiD 501), análogos da adriamicina de longa duração (p. ex., Doxil), trióxido de arsênico
adicionais significativos. Há vários estudos em andamento.
(ATO), agentes antiangiogênicos (p. ex., um inibidor da tirosino-quinase, VEGF), agentes
?
Revlimid® recebe aprovação do FDA para tratamento de mieloma em combinação com
bloqueadores da adesão celular, betatina e inibidores do proteassoma (p. ex., PS-341).
2006
dexametasona em pacientes que receberam pelo menos uma terapia anterior.
Proposta de novo sistema de classificação para mieloma e doenças relacionadas (vide Tabela 1).
?
Vários novos agentes continuam em desenvolvimento.
?
Proposta de novos sistemas de estadiamento ou fator prognóstico:
?
FDA aceita pedido para uso do Velcade® com Doxil® para o tratamento de mieloma refratário
ou recidivado em pacientes que tenham recebido pelos menos uma terapia anterior.
?
SWOG (South Western Oncology Group) usa a separação em 3 grupos com base nos níveis
2001
séricos de â2-microglobulina e albumina.
2007
?
Novos agentes em desenvolvimento incluem: Inibidores de Heat Shock Protein-90, novos
inibidores de proteassoma e novas formulações com arsênico. Surgem evidências de que
?
IFM (Grupo de Estudo Francês) usa a separação em 3 grupos com base no nível sérico de ß2-
algumas novas terapias podem superar alguns fatores de alto risco.
microglobulina e na presença/ausência de anormalidades no cromossomo 13 por análise
de FISH.
?
Talidomida aprovada pelo EMEA na Europa como parte do regime "MPT" (Melfalano,
prednisona, talidomida para terapia de 1º linha.
2008
?
Velcade® aprovado pelo FDA nos Estados Unidos como parte do regime "VMP" (Velcade®,
melfalano e prednisona) para terapia de 1º linha.
?
Vários novas drogas em desenvolvimento e estudos clínicos em andamento.
08
09

---

EPIDEMIOLOGIA
DOENÇA ÓSSEA
A incidência de mieloma nos EUA é de 3-4/100.000, o que representa aproximadamente 1% de
Desde o reconhecimento do mieloma pela primeira vez em 1844, a presença da proteína
todos os tipos de câncer. A American Cancer Society estima que este ano serão cerca de 20.000
anormal foi relacionada à destruição óssea. Apenas muito recentemente, os mecanismos
novos casos de mieloma. O mieloma é mais comum em negros do que em brancos (p. ex., em
envolvidos foram determinados. A primeira pista foi a presença de células do mieloma e de um
Los Angeles, a incidência entre homens é de 9,8/100.000 negros versus 4,3/100.000 brancos).
número elevado de osteoclastos nos sítios de destruição óssea. A compreensão dos mecanismos
A incidência varia de país para país, sendo < 1/100.000 na China e cerca de 4/100.000 na
evoluiu da observação de que as células do mieloma produzem fatores de ativação de
maioria dos países industrializados ocidentais. A proporção entre homens e mulheres é de 3:2. A
osteoclastos (FAOs) para a caracterização das citoquinas locais, como IL-1â, IL-6 e TNF-á e â, das
incidência aumenta com a idade. As melhores técnicas de diagnóstico e a idade média mais
quimioquinas como a MIP-á e dos processos de adesão entre células que envolvem a áv â3-
avançada da população em geral podem explicar em parte a incidência crescente nas últimas
integrina, todos importantes para o aumento da produção e da atividade dos osteoclastos. Mais
décadas. A tendência ao aumento da freqüência de mieloma em pacientes com menos de 55
recentemente, uma substância denominada ligante RANK (RANK L) foi identificada como um
anos está relacionada a importantes fatores causadores ambientais nos últimos 60 anos. Vários
mediador fundamental para a ativação dos osteoclastos. Estão sendo realizados estudos para
estudos recentes tem avaliado a causa ou pré-disposição ao Mieloma, GMSI e outras doenças
avaliar a eficácia clínica dos inibidores específicos do RANK L (RANK. Fc e osteoprotegerina
relacionadas. Bombeiros e indivíduos em várias outras ocupações com exposição a agentes
[OPG]), que demonstraram ser promissores em exames laboratoriais e testes clínicos
tóxicos bem como indivíduos com obesidade tem risco aumentado de desenvolver mieloma. A
preliminares. Uma descoberta completamente nova é a observação feita pelo grupo de Little
ingestão de frutos do mar e peixes contaminados com metais pesados e/ou produtos químicos
Rock de que as lesões líticas ósseas estão associadas com uma produção local de uma proteína
pode ser um fator de risco para mieloma. Outras condições médicas incluindo doenças do
chamada DKK-1. Este poderá ser um novo alvo para novas estratégias terapêuticas.
sistema imunológico e infecções podem ser fatores desencadeantes. Vários estudos estão
focando os fatores de risco genético para o mieloma.
Além da ativação dos osteoclastos, a outra característica importante da doença óssea do
mieloma é a inibição dos osteoblastos. O "acoplamento" normal entre a função de osteoclastos
FISIOPATOLOGIA
e osteoblastos é responsável pelo reparo e remodelamento ósseos normais. Os mecanismos
responsáveis pelo "desacoplamento" no mieloma estão sendo investigados. Uma nova
O crescimento descontrolado das células do mieloma tem muitas conseqüências, entre elas,
observação importante é que as estatinas (isto é, Lipitor, Mevacor, etc.), que são agentes
destruição óssea, insuficiência da medula óssea, aumento do volume plasmático e da
hipocolesterolêmicos, podem intensificar a atividade dos osteoblastos e promover a cicatrização
viscosidade, supressão da produção normal de imunoglobulina e insuficiência renal. No
do osso. Além disso, VELCADE® demonstrou promover regeneração óssea além de ser um
entanto, a doença pode permanecer assintomática por muitos anos, conforme mencionado na
importante agente anti-mieloma Já estão em andamento estudos para investigar os benefícios
discussão sobre GMSI. Na fase sintomática, a queixa mais comum é dor óssea.
desses medicamentos sobre o mieloma.
O nível de proteína M sérica e/ou urinária está elevado e, caracteristicamente, em elevação ao
diagnóstico. (Deve-se observar que a letra M é usada para Monoclonal, Mieloma,
ANEMIA
Imunoglobulina Monoclonal e Componente M, apesar de não serem totalmente idênticos, são
usados de certa forma como sinônimos). É importante notar que podem ocorrer vários períodos
A anemia é uma característica típica do mieloma. Apesar de o simples deslocamento físico dos
de remissão e recidiva. O curso geral da doença está ilustrado na Figura 4. A Tabela 2 resume a
precursores de eritrócitos da medula ser indubitavelmente uma causa, a inibição específica da
fisiopatologia do mieloma de forma esquemática.
eritropoese pela citoquina do microambiente e os efeitos de adesão molecular são uma
Tabela 1: Definições de mieloma e gamopatias monoclonais relacionadas
explicação mais funcional. O TNF-a foi identificado como um inibidor importante da eritropoese;
no entanto, o mieloma ativo resulta em uma interação complexa de fatores que podem causar
Nomenclatura Padrão
Novo Nome Proposto
Definição
não só anemia, mas também neutropenia, e freqüentemente, contagens plaquetárias elevadas
GMSI (Gamopatia
GMSI (sem mudança do
?
Proteína monoclonal presente
relacionadas a níveis elevados de IL-6 na medula. Também pode ocorrer aumento de basófilos,
Monoclonal de Significado nome)
?
Nenhuma doença de base
eosinófilos e monócitos. A melhora da anemia ocorre com o sucesso do tratamento do mieloma e
Indeterminado)
isso pode ser intensificado pelo uso da eritropoetina recombinante (Epogen® ou Procrit®).
?
Nível da doença mais alto que o
Mieloma Indolente
Mieloma assintomático
GMSI, mas, ainda sem sintomas ou
DISFUNÇÃO RENAL
danos aos órgãos.
?
Proteína monoclonal presente e;
O comprometimento da função renal é uma complicação comum observada em pacientes com
Mieloma
Mieloma sintomático
mieloma. Isso não quer dizer que todo paciente terá este problema. Em alguns pacientes as
?
Presença de um ou mais fatores do
"CRAB"*
proteínas de mieloma, especialmente as cadeias leves de Bence Jones, provocam dano renal por
*Os danos dos órgãos classificados como "CRAB":
meio de uma série de mecanismos que vão do dano tubular por grande acumulo de proteínas e
C - Elevação do Cálcio (> 10 mg/dL)
cadeias leves precipitadas até os efeitos das proteínas do mieloma depositadas como amilóide, ou
R - Disfunção Renal (creatinina > 2 mg/dL)
dano tubular seletivo que resultando nos efeitos metabólicos na Síndrome de Fanconi. A Síndrome
A - Anemia (hemoglobina < 10g/dL)
de Fanconi é um defeito tubular renal seletivo com extravasamento de aminoácidos e fosfatos na
B - Doença Óssea (lesões líticas ou osteoporose)
10
11

---

urina que pode causar doença óssea metabólica.
Tabela 2: Esquema da fisiopatologia (continuação)
Outros fatores importantes relacionados a disfunção renal em pacientes com mieloma múltiplo são
?
Anemia.
níveis elevados de cálcio e/ou ácido úrico, infecção e efeitos tóxicos dos medicamentos, como
?
Coagulação anormal.
antibióticos nefrotóxicos, antiinflamatórios não-esteróides (NSAIDS) ou contrastes usados nos
?
Leucopenia.
exames diagnósticos, podem comprometer ainda mais a função renal. Uma nova e importante
SANGUE PERIFÉRICO
?
Trombocitopenia.
observação é o efeito tóxico em potencial do agente de contraste Gadolinium usado em exames de
ressonância magnética. A ingestão contínua de líquidos é particularmente importante para pacientes
?
Leucemia de plasmócitos.
com mieloma, pois ajuda a prevenir os possíveis efeitos prejudiciais desses fatores diversos.
?
Linfócitos B monoclonais circulantes (precursores das células do
mieloma).
DISFUNÇÃO DE OUTROS ÓRGÃOS
?
Hiperproteinemia (proteína elevada).
?
Hipervolemia (expansão do volume).
As células do mieloma podem acumular-se na medula óssea e/ou em vários tecidos, causando uma
?
Imunoglobulinas monoclonais (IgG, IgD, IgA, IgM, IgE, cadeias
grande diversidade de complicações possíveis.
ALTERAÇÕES DE
leves).
PROTEÍNAS
?
Efeitos Neurológicos -
em pacientes com mieloma, o tecido nervoso costuma ser
?
Diminuição do gap aniônico (nível baixo de sódio sérico).
PLASMÁTICAS
comprometido tanto pelos efeitos diretos exercidos pelas proteínas do mieloma como anticorpos
?
ß2-microglobulina sérica elevada.
contra os nervos (p. ex., bainhas de mielina) como pela deposição de fibrilas amilóides nos
?
Albumina sérica baixa.
nervos, prejudicando dessa forma a função. Esses efeitos resultam em neuropatias periféricas
?
Nível sérico elevado de IL-6 e Proteína C- Reativa.
que devem ser diferenciadas de outras causas de neuropatia, como, por exemplo, o diabetes
mellitus. Devido à susceptibilidade a infecções, é bastante comum ocorrerem infecções virais no
?
Proteinúria, cilindros sem leucócitos ou eritrócitos.
tecido nervoso, mais particularmente varicela zoster (cobreiro) e paralisia de Bell.
ANORMALIDADES
?
Disfunção tubular com acidose.
RENAIS
?
Plasmocitomas - podem causar compressão ou deslocamento dos nervos, da medula espinhal
?
Uremia (insuficiência renal).
ou até mesmo do tecido cerebral tanto nos ossos como nos tecidos moles. Esses efeitos de
?
Amiloidose (disfunção renal).
compressão normalmente representam uma emergência médica e requerem tratamento
Os pacientes com mieloma são particularmente susceptíveis a infecções virais e infecções por
imediato com doses elevadas de corticosteróides, radioterapia ou neurocirurgia.
bactérias "encapsuladas" como os pneumococos. Contudo, devido à neutropenia e aos efeitos da
?
Infecções - a predisposição a infecções talvez seja a característica mais comum nos pacientes
quimioterapia com altas doses, além dos efeitos locais dos cateteres implantáveis (p. ex., cateter de
com mieloma, além da predominância de doença óssea. Os mecanismos ainda não são
Hickman), os pacientes com mieloma submetidos a terapia podem apresentar uma ampla
totalmente compreendidos. A presença de mieloma ativo na medula óssea resulta em inibição
variedade de infecções bacterianas, fúngicas e oportunistas.
das funções imunológicas normais, inclusive da produção normal de anticorpos (manifestada
pela hipogamaglobulinemia), comprometimento da função dos linfócitos T e função de
TIPOS DE MIELOMA
monócitos/macrófagos ativada, porém anômala. Alguns estudos indicam que um fator
proveniente dos macrófagos ativados intensifica a atividade do mieloma, mas em contrapartida
O tipo de proteína monoclonal produzida varia de paciente para paciente. A mais comum é a
inibe a função dos linfócitos T e a produção de imunoglobulinas normais.
IgG e a mais rara é a IgE. A Tabela 3 mostra a porcentagem dos diferentes tipos de mieloma.
Cada tipo está associado a padrões de doença ligeiramente diferentes. Por exemplo, o mieloma
Tabela 2: Esquema da fisiopatologia
IgA costuma estar mais associado a doença fora do osso (doença extra-medular), e o mieloma
?
Lesões osteolíticas solitárias ou múltiplas.
ALTERAÇÕES ÓSSEAS
IgD à leucemia de plasmócitos e ao dano renal.
?
Osteoporose difusa (osteopenia).
Tabela 3: Tipos de proteína monoclonal (%)
?
Cálcio sérico elevado.
1
Soro
%
Totais
EFEITOS ASSOCIADOS
?
Hipercalciúria (aumento do cálcio na urina).
IgG
52
A DESTRUIÇÃO ÓSSEA
?
Fraturas ósseas.
IgA
21
?
Diminuição da estatura (colapso vertebral).
75%
IgD
2
?
Envolvimento de tecido mole, mais freqüentemente na região da
MIELOMA EXTRA-
cabeça/pescoço (p. ex., nasofaringe); também no fígado, nos
IgE
<0,01
MEDULAR
rins em outros locais em tecidos moles.
2
Urina (apenas cadeias de Bence Jones ou leves) tipos
e
11%
Duas ou mais paraproteínas monoclonais
<1
3
Apenas cadeias pesadas (G ou A)
<1
2%
Ausência de paraproteína monoclonal
1
12
13

---

Tabela 3: Tipos de proteína monoclonal (% - Continuação)
O sistema de estadiamento de Durie/Salmon continua a ser usado no mundo todo. Entretanto, vários
IgM (raramente mieloma, caracteristicamente associada à
grupos propuseram novos sistemas para estadiar e/ou classificar de modo mais preciso e simples os
4
Macroglobulinemia de Waldenstrom)
12%
pacientes com mieloma em categorias prognosticas.
Totais
100%
Em 2005 um novo sistema de estadiamento foi desenvolvido pelo International Myeloma Working
Fonte: Dados de 1.827 pacientes com MM coletados e analisados por Pruzanski e Ogryzlo, 1970.
Group, patrocinado pela IMF. Dados clínicos e laboratoriais foram coletados de 10.750 pacientes
com mieloma sintomático ao diagnóstico, de 17 instituições localizadas na América do Norte, Europa
SINTOMAS CLÍNICOS
e Ásia. Fatores prognósticos potenciais foram avaliados usando várias técnicas estatísticas. â2-
microglobulina sérica (Sâ2M), albumina sérica, número de plaquetas, creatinina sérica e idade
surgiram como fatores prognósticos importantes e foram analisados detalhadamente.
Cerca de 70% dos pacientes com mieloma apresentam dor de intensidade variada,
freqüentemente na região lombar ou nos arcos costais. A dor intensa repentina pode ser um
Com a combinação de â2-microglobulina sérica (Sâ2M) e albumina sérica foi possível desenvolver
sinal de fratura ou colapso de um corpo vertebral. Mal-estar geral e queixas indefinidas são
um sistema de estadiamento simples e confiável, possibilitando uma estratificação em três estádios.
freqüentes. Perda de peso significativa é rara.
Este novo Sistema de Estadiamento, International Staging System (ISS) foi validado e é demonstrado
na tabela 5. O ISS demonstrou a sua eficiência em pacientes na América do Norte, Europa e Ásia,
Tanto a neutropenia como a hipogamaglobulinemia aumentam a probabilidade de infecções.
com mais e menos de 65 anos de idade; com terapia padrão ou transplante autólogo em
Embora a pneumonia pneumocócica seja a infecção clássica associada ao mieloma no
comparação com Sistema Durie/Salmon o novo International Staging System (ISS) é simples, baseado
diagnóstico, outras bactérias, como os estreptococos e os estafilococos, são freqüentemente
em variáveis fáceis de serem usadas (â2-microglobulina sérica e albumina sérica) agora esta sendo
isoladas hoje em dia. Também ocorrem herpes zóster e infecções por Haemophilus.
considerada para uso mais abrangente.
A hipercalcemia, presente em 30% dos pacientes no diagnóstico, causa cansaço, sede e náusea. A
precipitação dos sais de cálcio pode levar a uma piora da função renal. É importante destacar que
O mieloma pode ainda ser classificado em categoria de alto risco genético e risco padrão usando-se
nos últimos anos nos EUA a incidência de hipercalcemia em pacientes recém diagnosticados caiu
a técnica de hidridização in situ fluorescência (FISH) e citogênetica combinada com o nível de beta2-
para 10-15% provavelmente devido a diagnóstico precoce. A hiperviscosidade, devido aos níveis
microglobulina (2M) desidrogenase láctea (DHL) - e albumina. Tal classificação pode ter implicação
elevados de proteína do mieloma, pode provocar problemas como hematoma, sangramento
importante para o tratamento. A doença de alto risco genético é definida a partir de qualquer uma
nasal, visão turva, cefaléia, sangramento gastrintestinal, sonolência e uma variedade de sintomas
das seguintes: t(4;14), t(14;16), t(14:20), deleção do 17p por FISH, ou deleção do cromossomo 13 ou
neurológicos isquêmicos causados pela redução do suprimento de sangue e oxigênio ao tecido
hipodiploide por citogenetica convencional. Um alto nível de DHL (2 vezes o limite superior) ou â2M
nervoso. Ocorre hiperviscosidade em < 10% dos pacientes com mieloma. A hiperviscosidade está
(5.5 mg/L) também pode ser considerado um fator de alto risco. Essa classificação identifica 25% dos
presente em cerca de 50% dos pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom (paraproteína
pacientes com mieloma múltiplo que tem alto risco genético para progressão mais rápida após
IgM ou componente M). O aumento do sangramento é normalmente acentuado pela
terapias convencionais. Devido ao fato dos pacientes com alto risco freqüentemente recidivarem mais
Trombocitopenia, além da ligação das proteínas monoclonais a fatores de coagulação e/ou
cedo após terapia convencional, mas poderão responder favoravelmente a bortezomibe e/ou
plaquetas.
lenalidomida pode ser desenvolvido um algoritmo de tomada de decisões, baseado nos resultados
dos testes de diagnostico molecular.
O envolvimento neurológico pode resultar em problemas específicos, dependendo da
localização. Compressão da medula espinal, meningite e síndrome do túnel do carpo são
DEFINIÇÃO DE RESPOSTA CLÍNICA
problemas particularmente comuns. Embora os dois primeiros eventos sejam decorrentes da
não-filtração ou da formação de tumor de plasmócitos, a síndrome do túnel do carpo
normalmente é causada pela deposição de substância amilóide.
Os novos conceitos de resposta uniforme do International Myeloma Working Group (IMWG) são
recomendados para classificar resposta (veja tabela 7). As melhores nos componentes devem ser
associados as evidências, as melhoras clinicas (diminuição da dor óssea, melhora da anemia
ESTADIAMENTO E FATORES PROGNÓSTICOS
etc.). É importante ter em mente que uma regressão percentual maior não significa uma
sobrevida melhor quando há doença residual, as características das células do mieloma
O prognóstico do mieloma é determinado pelo número e pelas propriedades específicas das células
resistentes ao medicamento irão determinar a evolução. A fração de células do mieloma
do mieloma em um determinado paciente. Essas propriedades específicas incluem taxa de
resistentes depende principalmente do estadio ou da carga do tumor antes do tratamento. Os
crescimento (fração), taxa de produção de proteínas monoclonais e produção ou não-produção de
pacientes que respondem ao tratamento vão do alto risco para um risco mais baixo até que
várias citoquinas e substâncias químicas que danificam ou comprometem significativamente outros
idealmente não apresentem mais nenhum sinal de MM ou atinjam fase de platô estável, mas
tecidos, órgãos ou funções orgânicas. Em 1975, o sistema de estadiamento de Durie/Salmon foi
apresentem doença residual mensurável. O tempo necessário para atingir a fase de platô é
desenvolvido (vide Tabela 4). Esse sistema reúne os principais parâmetros clínicos correlacionados à
variável, podendo ser de 3-6 meses (resposta rápida) a 12-18 meses (resposta lenta).
massa celular de mieloma medida (número total de células do mieloma no organismo).
Como os tratamentos melhoram, se tornou possível acessar a resposta ao tratamento da forma
mais precisa. Além da profundidade da resposta que é indicada pela RP (melhora de >50%) ou
RPMB (Resposta Parcial Muito Boa) (>90%) precisa-se considerar a duração da resposta.
14
15

---

Dois importantes termos são:
Tabela 5: International Staging System
ESTADIO
?
TTP - Time to Progression - (Tempo para Progressão): é o tempo do início do tratamento até
CRITÉRIO
recidiva.
I

-2 microglobulina sérica < 3,5 mg/dL
Albumina sérica > 3,5 g/dL
?
PFS Progression Free Survival - (Sobrevida Livre da Progressão da Doença): a duração da
II
Nem I ou III
sobrevida na qual o paciente ainda está em remissão*.
III

-2 microglobulina sérica > 5,5 mg/dL
* A remissão é geralmente considerada uma resposta ( ao mesmos remissão parcial) que dura no mínimo 6 meses.
*Existem duas categorias para o estadio II
Tabela 4: Sistema de Estadiamento de Durie e Salmon
?

-2 microglobulina sérica < 3,5 mg/L, mas albumina sérica < 3,5 g/dL
ou
Massa de células do
?

-2 microglobulina 3,5 - 5,5 mg/L independente da albumina sérica
mieloma medida (células do
Critérios
mieloma em bilhões/m²)*
TRATAMENTO
ESTADIO I (massa celular baixa)
Todos os itens seguintes:
Consulte o item Histórico para um resumo da evolução dos tratamentos usados atualmente.
Valor de hemoglobina > 10 g/dL
Desde a introdução do melfalano em 1962, vários esquemas quimioterápicos combinados tem
Valor de cálcio sérico normal ou < 10,5 mg/dL
sido utilizados e diversas tentativas têm sido feitas para melhorar os resultados, usando
?
Raio X ósseo, estrutura óssea normal (escala 0) ou apenas
esquemas quimioterápicos com altas doses com transplante de medula óssea (TMO) ou
plasmocitoma ósseo solitário
600 bilhões*
transplante de células-tronco periféricas (TCTP). No tipo padrão de TMO ou TCTP, o
?
Taxa baixa de produção do componente M:
"transplante" é um "resgate" com células-tronco de medula óssea normal após a destruição das
?
Valor de IgG < 5,0 g/dL
células-tronco do organismo pela quimioterapia com altas doses (geralmente melfalano). Até o
?
Valor de IgA < 3,0 g/dL
momento não há consenso sobre a melhor forma de tratar o mieloma. Contudo, algumas
?
Componente M de cadeia leve na urina por eletroforese
orientações são apresentadas a seguir.
< 4 g/24h
A primeira e mais importante decisão é certificar-se de que a terapia é necessária. Os pacientes
ESTADIO II (massa celular intermediária)
com GMSI e mieloma assintomático não devem ser tratados, devem ser atentamente
Não se enquadra nem no estádio I nem no III.
600 a 1.200 bilhões*
observados. Atualmente, não existem terapias capazes de intensificar a regulação imunológica
ESTADIO III (massa celular elevada)
do mieloma inicial ou reduzir a probabilidade de ativação da doença. Entretanto, existem
opções disponíveis em fase de pesquisa (p. ex., vacinas antiidiotípicas). A terapia com
Um ou mais dos seguintes itens:
bisfosfonato pode ser usada para pacientes com a doença óssea no estagio inicial. Eritropoetina
?
Valor de hemoglobina < 8,5 g/dL
pode ser considerada para tratamento da anemia isolada.
?
Valor de cálcio sérico > 12 mg/dL
> 1.200 bilhões*
?
Lesões ósseas líticas avançadas (escala 3)
Tratamento anti mieloma específico é recomendado quando mieloma evolui para sintomático
?
Taxa elevada de produção do componente M:
sendo refletido por um aumento no componente M e/ou problemas clínicos iminentes ou
?
Valor de IgG > 7,0 g/dL
emergentes ou fatores CRAB (tabela 1). Os problemas que justificam o tratamento incluem
?
Valor de IgA > 5,0 g/dL
destruição óssea (lesões líticas e/ou osteoporose), insuficiência renal, contagens sangüíneas
?
Componente M de cadeia leve na urina por
reduzidas (p. ex., anemia, neutropenia), cálcio sangüíneo elevado, dano neural ou outro dano
eletroforese > 12 g/24h
significativo a tecido ou órgão causado pelo mieloma ou pela proteína do mieloma. Os objetivos
SUBCLASSIFICAÇÃO (A ou B)
gerais do tratamento são resolver problemas específicos e controlar a doença de um modo
?
A: função renal relativamente normal
geral. O resumo dos tipos de tratamento pode ser encontrado na Tabela 6 e as drogas
valor de creatinina sérica < 2,0 mg/dL
quimioterápicas mais usadas aparecem na Tabela 8
?
B: função renal anormal
Tabela 6: Opções de Tratamento para Mieloma
valor de creatinina sérica > 2,0 mg/dL
Exemplos: Estadio IA (massa celular baixa com função renal
1. Quimioterapia
normal)
2. Terapia com altas doses e transplante.
Estadio IIIB (massa celular elevada com função renal
3. Radiação
anormal)
4. Terapia de manutenção (p. ex., interferon alfa, prednisona).
*células do mieloma no corpo todo
16
17

---

Tabela 6: Opções de Tratamento para Mieloma (continuação)
Bortezomibe (Velcade®)/Melfalano/Prednisona (VMP) - um recente grande estudo randomizado
(Estudo VISTA) envolvendo 682 pacientes com idade média de 71 anos, demonstrou resultados
5. Terapia de suporte:
superiores com VMP versus MP. A duração da resposta da remissão e a sobrevida geral foram
Eritropoetina
Analgésicos
superiores com VMP. É importante ressaltar que 13% dos pacientes que receberam VMP tiveram
Bisfosfonatos
Fatores de crescimento
neuropatia severa (grau 3 ou 4) com a combinação com (Velcade®). Embora a neuropatia foi
Antibióticos
Ortose/colete
reversível na maioria dos pacientes essa é uma preocupação importante.
Exercícios
Talidomida/dexametasona (Tal/Dex) e lenalidomida (Revlimid®)/baixas doses de dexametasona
Tratamento de emergência (p. ex., diálise, plasmaferese, cirurgia).
(RevloDex)
Tal/Dex e RevloDex não foram testadas exclusivamente para pacientes que o
6. Controle de doença refratária ou resistente a medicamento.
transplante não está planejado. Tal/Dex e RevloDex podem ser opções àqueles que não queiram
proceder ao transplante imediatamente bem para aqueles que são elegíveis ao transplante.
7. Tratamentos novos e emergentes:
?
Talidomida e Revlimid® (IMiDs).
Tal/Dex é o regime mais comumente usado para mieloma recém diagnosticado nos Estados Unidos.
?
Velcade® (inibidores de proteassoma) e a próxima geração de inibidores de
Ele substitui o regime VAD e MO (veja abaixo). Resultados comparando Tal/Dex com dexametasona
proteassoma em esteróides clínicos.
demonstram que Tal/Dex é claramente superior mas apresenta um risco mais alto de trombose
venosa profunda (TVP): 17% com Tal/Dex versus 3% com dexametasona como agente único.
?
Doxil® (doxorubicina lipossomal peguilada) para substituir a adriamicina injetável.
?
Trisenox® (trioxido de arsênico) e ZI)-101 (arsênico orgânico) em estudos clínicos.
Tabela 7 - Critérios de Resposta Uniforme do International
Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta
?
Mini-alo (não mieloablativo).
A
Subcategoria de resposta
?
Inibidores de Heat Shock Protein-90 em estudos clínicos.
Critério de Resposta
?
Agentes tendo como alvo a IL-6 e VEGF em estudos clínicos.
RC definida conforme os critérios abaixo, mais:
RS (Resposta
?
Free Light Chain Ratio normal
B
Completa Estrita)
TRATAMENTO SISTÊMICO
?
Ausência de células clonais na medula , av
C aliado por
imunohistoquímica ou imunoflorescência .
Introdução
?
Proteína M* não é mais identificada no sangue ou na
RC (Resposta
urina, avalisado por imunofixação;
O primeiro tipo de tratamento para o mieloma surgiu quando o melfalano foi introduzido em
B
Completa)
?
Medula óssea mostra evidência de mieloma residual 5% ;
1962. Embora o uso da simples combinação oral do melfalano com prednisona ainda seja uma
?
Desaparecimento de plasmocitomas de partes moles.
abordagem válida, vários fatores agora influenciam a escolha deste tipo de terapia.
?
Proteína M no soro e na urina não mais mensuráveis pela
?
Melfalano pode danificar as células precursoras hematopoéticas da medula óssea,
RPMB (Resposta
eletroforese, mais ainda encontradas na imunofixação;
portanto, é evitada em pacientes que planejam coletar estas células.
Parcial Muito Boa)
?
Redução de 90% ou mais do nível de Proteína-M no soro
mais nível de Proteína M na urina < 100mg por 24h.
?
Como idade avançada (> 70 anos) não é um empecilho absoluto para o transplante, a
opção do transplante autólogo deve ser considerada para cada paciente individualmente.
?
Redução de > 50% na proteína M no soro e redução da
Proteína M na urina de 24h > 90% ou para < 200mg
RECOMENDAÇÕES ATUAIS PARA QUIMIOTERAPIA PADRÃO SE A COLETA DE CÉLULAS
por 24h;
TRONCO NÃO É UMA OPÇÃO PLANEJADA
?
Se a proteína M for imensurável no soro e na urina, uma
A abordagem do tratamento mudou substancialmente com a introdução dos novos agentes
diminuição > 50% na diferença entre os níveis de Free
talidomida, bortezomibe (Velcade®), lenalidomida (Revlimid®). Embora melfalano/prednisona
Light Chain envolvidos e não envolvidos é necessário no
(MP) ainda seja uma opção para pacientes mais idosos, duas novas combinações (tabela 9)
lugar do critério de Proteína M.
emergiram e são superiores a MP para pacientes que não são elegíveis para transplante:
RP (Resposta Parcial)
?
Se a Proteína M foi imensurável no soro e na urina, e a
melfalano/prednisona/talidomida (MPT)
e bortezomibe (Velcade®)/melfalano/prednisona
cadeia leve no soro também não é mensurável, uma
(VMP). Além dessas, tanto talidomida com dexametasona (tal/dex), bem como lenalidomida
redução dos plasmócitos > 50% é requerida no lugar da
(Revlimid®) com baixas doses de dexametasona (RevloDex) podem ser usadas quando o
Proteína N, desde que o percentual de base de
transplante não é uma opção planejada.
plasmócitos na medula óssea fosse >30%.
Além dos critérios acima listados, se presente ao diagnostico,
Melfalano/Prednisona/Talidomida (MPT) - três estudos randomizados comparam MP com MPT.
uma redução > 50% no tamanho de plasmocitomas de partes
Os estudos demonstraram uma taxa de resposta mais alta, remissão mais longa e sobrevida
moles também é necessária.
livre de progressão da doença.
18
19

---

Tabela 7 - Critérios de Resposta Uniforme do International
Tabela 8 - Medicamentos Quimioterápicos Mais Utilizados (continuação)
Myeloma Working Group: RC e Outras Categorias de Resposta (continuação)
Atividade semelhante à do M e da C, (B ou
Não recomendada para uso como indicador de resposta, a
Myleran®
BU)** geralmente faz parte do tratamento com
Bussulfano
(VO ou IV)
estabilidade da doença é melhor descrita por fornecer
altas doses e transplante (p. ex., esquema
DE (Doença Estável)
estimativa para a progressão da doença. Não se adéqua
BU/CY).
aos critérios de RC, RPMB, RP ou doença em progressão.
Atividade moderada, usado em (E)**
VP-16
Etoposide®(IV)
monoterapia ou terapia combinada.
a - Todas as categorias de resposta requerem duas checagens consecutivas feitas em qualquer momento antes da
instituição de qualquer nova terapia; todas as categorias também necessitam da comprovação de não progressão ou
Cisplatina
Platiran® (IV)
Atividade mínima; uso ocasional. (CP)**
novas lesões ósseas caso tenham sido feitos estudos radiográficos. Estudos radiográficos não são necessários para
Novos Agentes
satisfazer estes critérios de resposta.
Doxorrubicina
b - Confirmação com repetição de biópsia de medula não é necessária.
Doxil®
Em combinações atividade promissora menos
c - Presença/ausência de células clonais é baseado na Ratio
Lipossomal
ê/ë. Um ratio ê/ë anormal por imunohistoquímica e/ou
(IV)
toxicidade do que A.
imunofluorescência requer um mínimo de 100 plasmócitos para análise. Um ratio normal refletindo a presença de um
Peguilada
clone anormal é um ratio ê/ë de >4:1 ou <1:2.
Bortezomibe
Velcade®
Ativo diretamente usado sozinho ou combinações.
(B,V ou P)**
(IV)
Com a aprovação da lenalidomida (Revlimid®)/dexametasona (Ver/Dex) na recidiva e com
estudos muito promissores em andamento no tratamento de 1º linha, a combinação
(VO) - Ativo diretamente aprovado para uso em
Talidomida (T)
combinação com dexametasona, utilizada em
RevloDex tem se tornado outra opção de terapia de indução. Um importante estudo (ECOG)
outras combinações.
demonstra resultados excelentes de Revlimid® com baixas doses (semanais) de
dexametasona versus Revlimid® com doses convencionais de dexametasona/pulso de 4
Ativo diretamente aprovado para uso em
Lenalidomida
Revlimid®
dias. Os primeiros efeitos colaterais que surgiram não foram significativos bem como a
combinação com dexametasona, utilizada em
(R ou L)
(VO)
outras combinações.
chance de mortalidade precoce que também foi somente de 5% (nos quatro primeiros
*Agentes Alquilantes **Abreviaturas comuns
meses). Portanto RevloDex se torna uma excelente opção alternativa para indução. Um
Tabela 9 - Combinações Freqüentemente Utilizadas
cuidado maior deve ser observado aqueles pacientes que desejam manter a opção de coleta
de células tronco. A equipe da Clinica Mayo percebeu um rendimento mais baixo na coleta de
MP
Combinação padrão para terapia inicial.
células tronco pós indução Revl/Dex com pequeno percentual de pacientes não coletando
CP
Alternativa a MP.
adequadamente células tronco.usando-se o fator de crescimento para coleta Neupogen®.
Combinação freqüentemente usada no leste dos EUA. Os defensores desse
VBMCP (M2)
esquema sugerem que a resposta e a sobrevida são melhores do que com
Tabela 8 - Medicamentos Quimioterápicos Mais Utilizados
MP.
Nome do
Combinação desenvolvida pelo SWOG e freqüentemente usada no
Medicamento
Nome Comercial
Comentários
VMCP/VBAP
oeste dos EUA. Mais tóxica, benefícios adicionais mínimos como ocorre
(Substancia ativa)
com M2.
Alkeran®**
Melfalano
Melhor agente para tratamento em Monoterapia
Combinação usada na Europa, particularmente no Reino Unido. Poucos
(VO ou IV)
ABCM
benefícios adicionais em comparação a MP.
Eficácia semelhante à do M, mas com (C ou
Cytoxan®
Alternativa mais usada ao MP, sobretudo em:
Ciclofosfamida
CY)** maior toxicidade GI e GU e menor dano
(VO ou IV)
a células-tronco da medula óssea.
?
Mieloma agressivo.
VAD
?
Insuficiência renal.
Semelhante ao M e à C, porém menos (B)**
Bis-Chloro-
BCNU
eficaz e mais tóxico, sobretudo à medula óssea
?
Intenção de uso de terapia com altas doses e transplante.
Nitrosurea® (IV) e ao pulmão.
D sozinha ou combinada a M ou C pode ser usada como alternativa ao
D ou MD ou CD
Prednisolona®
VAD. Torna desnecessária a infusão por 4 dias.
Diretamente ativo, funciona bem com (P)** M,
Prednisona
(semelhante)
(Tal/Dexa) - combinação cada vez mais popular para terapia de
C e B. Não causa supressão da medula óssea.
(normalmente VO)
TD
primeira linha especialmente se o paciente é elegível ao transplante.
Decadron®
Semelhante à prednisona, porém mais (D)**
MPT
(MP + Tal) - aprovado para uso em primeira linha.
Dexametasona
(VO ou IV)
potente. Mais efeitos colaterais graves.
(Rev/Dexa) - combinação cada vez mais popular para terapia de
Oncovin®
Atividade moderada, costuma ser (V ou O)**
primeira linha, especialmente se o paciente é elegível ao transplante.
Vincristina
(apenas IV)
usada em esquemas combinados (p. ex., VAD).
RD ou Rd
D = dose completa de Dexa.
Adriamicina®
Atividade moderada, usada em (A)**
Doxorrubicina
d = baixas doses de Dexa, um dia por semana.
(apenas IV)
combinações (p. ex., VAD, ABCM, (VMCP-VBAP).
MPR
(MP + Rev) - para aumentar a eficácia de MP.
BD ou VD
(Velcade/Dexa) - aprovado para terapia de primeira linha.
20
21

---

RECOMENDAÇÕES PARA TERAPIA INICIAL PARA PACIENTES NÃO ELEGIVEIS AO
VELCADE®
TRANSPLANTE
Em junho de 2008 Velcade ® foi aprovado nos Estados Unidos para uso em terapia de primeira
MPT e VMP são opções recomendadas e apoiadas por excelentes resultados de Estudo Fase III.
linha. Embora seja um agente único eficaz, espera-se que ele seja usado principalmente em
Um acompanhamento mais longo é necessário para avaliar os resultados a longo prazo com
terapias de combinações, acrescentando ao arsenal de opções disponíveis para pacientes recém
MOT e VMP. Dados iniciais sugerem que VMP possa ultrapassar o impacto negativo dos fatores
diagnosticado bem como para mieloma recidivado ou refratário. Várias combinações com
de mal prognóstico de cromossomos. O risco de TVP é uma preocupação com MPT, mas não
bortezomibe (Velcade®) estão disponíveis:
com VMP. MPT é um esquema oral enquanto VMP incorpora Velcade® I.V.. A neuropatia
dolorosa com VMP possivelmente seja uma preocupação maior.
?
Bortezomibe/talidomida/dexametasona (VTD) - Cav et AL recentemente comparou
talidomida/dexametasona ao VTD em um estudo controlado randomizado envolvendo 256
As opções alternadas de simplesmente MP ou Tal/Dex ou RevloDex podem ser consideradas
pacientes. A resposta completa (RC) mais a resposta parcial muito boa (RPMB) depois de 3
dependendo da situação clinica.
ciclos de 21 dias foi significativamente mais alta para VTD (60%) comparado com
talidomida/dexametasona (27%).
SE A COLETA DE CELULAS TRONCO É PLANEJADA
?
Bortezomibe/dexametasona versus VAD - vários estudos demonstraram taxas de respostas
A abordagem para terapia inicial de indução evoluiu e mudou consideravelmente nas duas
globais iniciais (ORR) de 70%-90% com bortezomibe/dexametasona (VEL/dex) como terapia
últimas décadas.
inicial. Em um estudo recentemente apresentado, Harousseau et AL comparou VAD com
Quimioterapia com VAD
VEL/dex como indução pré transplante. As taxas de RC + RPMB foram: Vel/dex 47% versus
VAD 19% pré transplante e VEL/dex 62% versus VAD 42% pos transplante autólogo - ambas
O protocolo VAD, introduzido em 1984, tornou-se uma alternativa popular à indução com MP
as diferenças significativas.
ou CP. A principal razão é a capacidade de produzir uma resposta sem prejudicar as células-
tronco normais da medula óssea. Entretanto surgiram desvantagens significativas, incluindo
?
Outras combinações: Várias combinações com bortezomibe (Velcade®) estão sendo
possíveis problemas com infecções e coagulação do sangue. Além disso, a dexametasona em
avaliadas. Muitas têm apresentado resultados promissores em estudo Fase II-III, incluindo: VCD
alta dose, que é parte do VAD, pode ser muito útil em pacientes com doença agressiva inicial
(VELCADE®/Cytoxan®/Dex); VDoxil®±Dex; VRd (VELCADE®/RevloDex); VCRd
e/ou insuficiência renal que precisam de um controle rápido da doença para melhorar os
(VELCADE®/Cytoxan®/RevloDex) entre outros. Levará um tempo até que se verifique qual
problemas médicos urgentes. Uma alternativa simples é a dexametasona em monoterapia. Esse
combinação tem a melhor eficácia e tolerabilidade.
tratamento pode melhorar drasticamente o quadro clínico sem diminuir o nível das contagens
Além disso, bortezomibe é parte de várias combinações com novas drogas e se prevê sinergia
sangüíneas e sem necessitar a implantação de um cateter intravenoso seguido de uma infusão
(vide a sessão Recidiva/Novas Drogas).
de 4 dias. Talidomida/dexametasona, Revlimid®/dexametasona e bortezomibe com ou sem
dexametasona produzem melhores resultados em comparação ao VAD. Claramente existem
Combinações de Revlimid® no pré transplante - Os resultados com a lenalidomida
alternativas ao VAD, mas ainda se precisa definir qual a melhor.
(Revlimid®)/ dexametasona já foram mencionados. Na essência Rev/Dex pode ser usado para
indução quando há intenção de se prosseguir para a coleta e transplante de células tronco,
Talidomida/dexametasona (Tal/Dex)
embora não tenha sido a prioridade nos estudos conduzidos até agora. Os resultados da
Devido ao sucesso da Tal/Dex na recidiva vários grupos incluíram a talidomida na terapia de
indução são excelentes e comparáveis aos das combinações com bortezomibe. Para a coleta de
primeira linha. Um estudo da Clinica Mayo combinando dexametasona em pulso com
células tronco pode ser necessária a administração de fator de crescimento mais ciclofosfamida
talidomida produziu uma taxa de resposta de 64%. Um estudo randomizado fase III de
ou Plerixafor ao invés do crescimento sozinho. (ex Neupogen®). Mais estudos são necessários
talidomida com dexametasona versus dexametasona sozinha do ECOG produziu uma taxa de
para explorar o uso de Revlimid® no pré transplante.
resposta de 68% para Tal/Dex versus 46% para dexametasona sozinha. Como o resultado de
Recomendações de terapia de indução para candidatos ao transplante.
68% é muito similar ao obtido com VAD, e devido as desvantagens do VAD mencionadas acima,
a combinação talidomida/dexametasona surgiu rapidamente como uma opção de terapia de
As opções apoiadas por estudos randomizados Fase III são:
primeira linha aceitável. Vários estudos estão em andamento. No estudo MM003 com 470
pacientes recém diagnosticados recebendo Tal/Dex ou somente dexametasona, a combinação
?
Tal/dex (TD)
resultou num tempo maior de progressão da doença e taxas de resposta mais altas. Taxa de TVP
?
VELCADE®/Dex (VD)
foram de 17% com a combinação versus 3% com dexametasona sozinha. Vários aspectos ainda
não foram resolvidos, incluindo a dose da talidomida, dose e freqüência da dexametasona e
?
VELCADE®/talidomida/Dex (VTD)
terapia de apoio concomitante, por exemplo, medicação anti-coagulante profilática.
?
Revlimid®/baixas doses de Dex (RevloDex - Rd)
Atualmente recomenda-se 200 mg de talidomida por dia, embora doses mais baixas de 50-100
mg podem ser igualmente eficientes e menos tóxicas. Portanto a talidomida/dexametasona
Todos os quatros regimes podem produzir respostas rápidas . TD e Rd são esquemas
pode ser considerada uma opção de terapia de primeira linha. Os estudos da Clinica Mayo e do
exclusivamente orais; VTD e VD tem o componente Velcade® I.V.. TD e Rd apresentam risco
ECOG com talidomida/dexametasona em primeira linha, incorporaram a coleta de células
aumentado de TVP e requerem tratamento com acido acetil salicílico ou anticoagulante. A
tronco e subseqüente consolidação com altas doses de quimioterapia.
neuropatia é uma das preocupações do regime com Velcade®.
22
23

---

Tabela 10 - Testes Necessários para Monitorar a Resposta à Terapia
TERAPIA COM ALTAS DOSES E TRANSPLANTE
EXAME DE SANGUE
?
Contagens sangüíneas de rotina.
Terapia com altas doses com resgate com células precursoras hematopoéticas (transplante
autólogo)
?
Exames bioquímicos.
?
O papel do transplante autólogo tem sido extensamente revisto.
?
Provas da função hepática.
?
Determinação da proteína do mieloma (eletroforese de proteína sérica +
?
Quimioterapia com altas doses tem demonstrado melhorar as taxas de resposta e sobrevida
imunoglobulinas quantitativas).
em pacientes com mieloma. Entretanto esta abordagem não é curativa. Infelizmente acima de
90% dos pacientes recidivam.
?

2-microglobulina sérica.
?
Taxa de remissão completa com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha
?
Proteína C reativa.
variam de 24-75%.
?
Índice de marcação da proliferação de plamóscitos no sangue periférico.
?
Taxas de remissão parcial com altas doses de quimioterapia como terapia de primeira linha
?
Nível sérico de eritropoetina.
variam de 75-90%.
URINA
?
O tempo para progressão (primeira progressão ou recidiva) é de 18-24 meses.
?
Exame de urina Tipo I.
?
A sobrevida global mediana com altas doses de quimioterapia é de 4-5 anos.
?
Urina de 24 horas para determinação de proteínas totais, eletroforese e
imunoeletroforese.
?
É estatisticamente superior no estudo randomizado Attal (1996) e no estudo MRC (2003) bem
?
Urina de 24 horas para clearance de creatinina se a creatinina sérica estiver elevada.
como no histórico estudo Nordic Myeloma Study (2000).
AVALIAÇÃO ÓSSEA
?
Morbidade e mortalidade - Com os atuais fatores de crescimento, antibióticos e outras
?
Mapeamento por raio X.
terapias de suporte a mortalidade relacionada a altas doses de quimioterapia é muito baixa:
< 5%. A maioria dos centros usa altas doses de melfalano intravenoso na dosagem de 200
?
RNM/TC para problemas especiais.
2
mg/m como indução. Como o uso da radiação no corpo inteiro (TBI) é muito tóxica, sem
?
FDG/PET de corpo inteiro, se o status da doença não estiver claro.
benefícios a sobrevida, poucos centros recomendam TBI como parte do esquema de
?
Determinação da densidade óssea (DEXA) como valor inicial e para avaliar o benefício
condicionamento.
dos bisfosfonatos.
?
Análises de qualidade de vida e custo/benefício têm sido conduzidas comparando altas doses
MEDULA ÓSSEA
de quimioterapia com quimioterapia padrão. O Nordic Myeloma Study demonstrou
?
Aspiração e biópsia para diagnóstico e monitoramento periódico.
melhorias na qualidade de vida e aumento de sobrevida (sobrevida mediana de 62 meses
versus 44).
?
Testes especiais para avaliar prognóstico buscando vários cariótipos potenciais e
anormalidade FISH (nº de cromossomos, translocações, deleções (ex: FISH 13q-,
Recomendações atuais
t[4:14], 1q21, etc.)).
Altas doses de quimioterapia com transplante autólogo de células tronco deve ser fortemente
?
Exames especiais para avaliar o prognóstico (p. ex., pesquisa de anormalidades no
considerado como parte da terapia de primeira linha para pacientes recém diagnosticados com
cromossomo 13, imunofenotipagem, LI%).
mieloma sintomático.
OUTROS EXAMES
2
a) O regime de condicionamento padrão é melfalano 200 mg/m . Radiação no corpo inteiro
?
Amiloidose (circunstâncias especiais).
não é recomendada.
?
Neuropatia.
b) Purging de células tronco não é recomendado devido a custos adicionais sem aumento
?
Complicações renais ou infecciosas.
benefícios clínicos.
Um desafio é selecionar o melhor tratamento para cada paciente. É preciso considerar os
c) Células tronco-periféricas são recomendadas ao invés da medula óssea tanto pela facilidade
primeiros risco do tratamento, respostas e duração da remissão, riscos de TVP e neuropatia,
de coleta como pela pega mais rápida.
conveniência e custos. A presença de fatores de alto risco genético e/ou comprometimento renal
d) Os regimes pré-transplantes incluindo VAD, dexametasona, talidomida/dexametasona e
podem direcionar a escolha para as combinações com VELCADE®. É crucial que haja um
Cytoxan são discutidos acima.
dialogo aberto para descobrir os pós e contras.
e) Várias combinações de novas drogas tem sido introduzidas como regime pré transplante.
24
25

---

Tabela 11 - Terapia com Altas Doses
O papel do transplante autólogo na primeira recidiva
Tipo
Vantagens
Desvantagens
Parte do processo de decisão para o transplante autólogo envolve o conhecimento do impacto
?
50% de remissões excelentes.
?
Padrão de recidiva similar ao
da espera, com a perspectiva de transplantar na recidiva. Dados de dois estudos randomizados
?
Pelo menos tão boa quanto a terapia
da quimioterapia padrão.
franceses não indicaram redução na sobrevida global quando o transplante é realizado
padrão em relação à sobrevida global e
?
Mais tóxico e mais caro.
aguardando-se a primeira recidiva. A qualidade de vida se torna um fator importante a ser
provavelmente melhor para pacientes com
?
Ainda não são claramente
considerado. Por outro lado, se o transplante não for feito conforme inicialmente planejado, é
â2M elevada.
identificados os pacientes
necessário terapia adicional incluindo manutenção, com a respectiva toxicidade e efeitos
Transplante
?
Base para estratégias para obtenção de
que decisivamente se
colaterais. Em contrapartida, o maior impacto do transplante é adiado, que para alguns
Autólogo Único remissão verdadeira ou cura a longo prazo. beneficiam do transplante.
pacientes é a melhor opção.
?
Novos esquemas de condicionamento
?
Terapia de manutenção
Coletando e armazenando células tronco para uso futuro
podem produzir remissão completa
ainda necessária.
verdadeira.
Em vários centros a coleta de células tronco tem sido feita para uso imediato, e há forte
?
Risco de mortalidade inicial de
relutância em coletá-las sem um plano definido para o transplante. Essa relutância surge devido
aproximadamente 17%.
a prioridades do protocolo, limitações de custos/utilização de coleta e armazenamento, bem
?
Mesma do transplante único.
?
Até o momento não há
como vários outros fatores.
?
Avaliação em 2002 dos dados franceses
benefício claro em
No entanto vários pacientes solicitam e querem que suas células tronco sejam coletadas, mesmo
comparação ao transplante
Transplante
indicam benefícios de sobrevida para
que eles não estejam pensando em terapia com altas doses imediatamente.
único.
Autólogo Duplo subgrupo de pacientes.
?
Muito mais tóxico em
Recomendações Atuais:
comparação ao transplante
a) Coleta com armazenagem para uso futuro é recomendada, analisando caso a caso;
único.
?
Sem risco de contaminação da
?
Mesmo para irmãos com
b) Existe base médica e científica para armazenar células tronco para utilização posterior;
medula/células tronco com mieloma.
HLA idênticos, há risco
c) O transplante não imediato é uma opção de tratamento viável. Um segundo transplante
?
Possível efeito enxerto versus mieloma
significativo de complicações
em um paciente é uma opção viável, especialmente se a primeira remissão tiver a duração
prolonga a remissão.
iniciais e mesmo óbito (25-
acima de dois anos. (veja discussão abaixo sobre o duplo transplante).
Transplante
30%).
Alogênico
?
O risco de complicações é
Tradicional
imprevisível.
O papel do transplante duplo ou Tandem
?
Restrito a pacientes com
idade 55 anos.
?
Até o momento o benefício adicional do transplante duplo ou Tandem comparado ao
?
Mais tóxico e caro em
transplante autólogo único não é conhecido.
comparação ao autólogo.
?
Os resultados com o duplo transplante planejado (total therapy I, II e III da Universidade de
?
Forma de Alo menos tóxica.
?
Nenhuma quimioterapia
Arkansas) tem sido bom. A sobrevida global mediana é de 68 meses com alguns grupos
?
Quimioterapia preparatória geralmente
anti-mieloma é
tendo sobrevida ainda mais longa. Total Therapy III, que incorpora o uso de Velcade®,
bem tolerada.
administrada.
parece oferecer taxas de resposta mais rápidas e maiores, embora pacientes com certos
Transplante ?
Resultados em enxerto imune anti-mieloma. ?
Ainda produz doença
fatores de risco,incluindo idade mais avançada, DHL elevada, citogenetica anormal ou
Mini-Alo
enxerto versus hospedeiro.
doença avançada tem probabilidade de não responder.
?
Os benefícios totais ainda
?
Todavia estudos comparativos recentes, incluindo os estudos randomizados franceses, tem
não são claros.
demonstrado benefícios predominantemente para um sub-grupo de pacientes (aqueles que
?
Transplante entre gêmeos.
não atingiram RC no primeiro transplante). É possível que um acompanhamento mais longo
venha demonstrar benefícios adicionais.
?
Sem risco de contaminação de mieloma
?
Sem efeito enxerto versus
Transplante
nas células transplantadas.
hospedeiro.
Recomendações atuais:
entre gêmeos ?
Muito menos arriscado do que o
?
Necessidade de gêmeo
transplante alogênico.
idêntico.
a) No momento duplos transplantes planejados continuam a ser uma opção em estudos
clínicos é deve ser feito em centros especializados.
b) Um segundo transplante em um paciente que tenha respondido bem com o primeiro
transplante e recidivado após mais de dois anos, é uma opção útil e viável (Sirohi[2001]).
26
27

---

c) Coletar e armazenar células tronco para um segundo transplante é adequado, e
no controle de doença refratária recidivante. Embora tenha sido usada no passado como um
fortemente recomendado.
esquema preparatório para o transplante, estudos recentes demonstraram que não há benefícios
adicionais e, infelizmente, a toxicidade é maior. Portanto, a TBI não é mais recomendada como
Papel do transplante alogênico
parte de esquemas preparatórios. Em pacientes com doença refratária, a radiação seqüencial em
?
Detalhes de resultados com transplantes alogênicos têm sido extensivamente revistos.
metade do corpo pode ser usada para controlar temporariamente a doença. O sucesso desse
procedimento raramente dura muito tempo, particularmente em pacientes com mieloma ativo e
?
Apesar dos avanços médicos nas duas ultimas décadas, o transplante alogênico, mesmo
agressivo. Também há a desvantagem de a radiação com campo amplo destruir a medula óssea
com um doador da família totalmente compatível, é um procedimento de alto risco para
normal e dificultar, quando não impossibilitar, o uso de outras opções de tratamento após o seu uso.
tratamento do mieloma múltiplo. As complicações relacionadas ao tratamento e a
mortalidade são altas. Mesmo em centros com grande experiência, a mortalidade é de pelo
TERAPIA DE MANUTENÇÃO
menos de 15-20%. Em outros centros a mortalidade de 20-30%, ou mais, é freqüentemente
relatada. As complicações pulmonares são geralmente mais críticas para pacientes com
Interferon Alfa - Nos últimos 15 anos, muitos investigadores avaliaram a eficácia do interferon,
mieloma.
um agente que mostrou prolongar a remissão obtida com terapia padrão ou altas doses. Os
?
As vantagens em potencial do transplante alogênico são as células tronco livres de mieloma
resultados obtidos foram conflitantes, mas foi observado um pequeno benefício no prolongamento
e o efeito enxerto versus hospedeiro. Mas apesar destes fatores, a cura duradoura é rara. A
da remissão. O benefício é de apenas 10%-15% em termos de prolongamento da remissão e da
recidiva continua em uma taxa de aproximadamente 7% ao ano com acompanhamento a
sobrevida. Diferenças de 10%-15% (p. ex., 6-9 meses) são difíceis de serem comprovadas nos
longo prazo. A doença do enxerto versus hospedeiro também pode ser um problema
estudos clínicos. Os estudos em andamento incluem a avaliação do interferon com quimioterapia
contínuo, requerendo terapia e reduzindo a qualidade de vida.
inicial e a combinação do interferon alfa com diversos agentes, como a dexametasona ou o IL-2,
para manutenção. O uso do interferon alfa deve ser individualizado, ponderando os possíveis
?
O efeito enxerto versus mieloma pode ser ampliado através da utilização de infusões de
benefícios com os possíveis efeitos colaterais, o custo e os inconvenientes. A maioria dos
linfócitos de doadores e tem sido beneficio clinicamente em algumas séries.
investigadores acredita que o papel do interferon alfa seja definitivo (embora pequeno) no
tratamento do mieloma.
?
Há interesse recente em transplantes não mieloablativos ou "mini" alogênicos em mieloma.
A intenção é primeiramente atingir um efeito enxerto versus hospedeiro com menos
Prednisona como Manutenção - Tem sido difícil encontrar uma terapia capaz de prolongar as
toxicidade do que com um transplante alogênico com doador o totalmente compatível.
remissões e a sobrevida em mieloma sem comprometer a qualidade de vida, como é o caso do
Entretanto, embora os efeitos anti-mieloma sejam promissores, com uma taxa de resposta
interferon alfa. No entanto, novos estudos confirmaram as observações iniciais da década de 80 de
de 84% nas primeiras séries de 32 pacientes, os riscos permanecem altos, com a doença do
que a prednisona é um agente de manutenção eficaz e, provavelmente, melhor do que o interferon
enxerto versus hospedeiro aguda (45%) e crônica (55%) relatadas.
alfa. A prednisona administrada 3 vezes por semana (p. ex., dose inicial de 50 mg) apresenta
Recomendações Atuais:
toxicidade aceitável e pode prolongar tanto a remissão como a sobrevida. Uma vantagem
particular é que os pacientes podem tomar prednisona por muitos anos sem desenvolver
a)O transplante alogêncio totalmente compatível é raramente recomendado como estratégia
resistência. No entanto, é necessário ter cuidado devido aos efeitos colaterais que ocorrem após um
primária, pois, os riscos são muito altos.
período de tratamento mais prolongado e costuma ser necessário reduzir a dose.
b)Transplante "mini" alogênico é uma nova abordagem promissora que requer avaliação
Drogas Imunomoduladoras (IMiDs) - Dados estão começando a ser compilados para definir o
posterior como parte de estudos clínicos bem planejados.
papel completo da talidomida na manutenção. Os resultados iniciais são promissores. Parece que
a talidomida sozinha ou combinada com esteróides será útil. Neuropatia periférica é a maior
c) Transplante entre gêmeos idênticos ou singênico é uma opção rara e é um procedimento
preocupação com o uso prolongado da talidomida. Revlimid® - estudos estão em andamento
seguro com bons resultados. É recomendado quando da existência de um gêmeo idêntico.
para avaliar o papel do Revlimid® na manutenção após tratamento com R-MP.
RADIOTERAPIA
TERAPIA DE SUPORTE
A radioterapia é uma modalidade importante para o tratamento do mieloma. Em pacientes com
problemas locais graves como destruição óssea, dor grave e/ou pressão sobre os nervos ou a
Eritropoetina - A eritropoetina (p. ex., Procrit®) é um hormônio natural obtido atualmente por
medula espinal, o uso de radiação local pode ser bastante eficaz. A principal desvantagem é que a
engenharia genética. A eritropoetina é administrada para melhorar o nível de hemoglobina em
radioterapia danifica permanentemente as células-tronco da medula óssea normal na região
pacientes com anemia persistente. As injeções de eritropoetina (p. ex., 40.000 unidades SC por
tratada. A radiação com campo amplo que abrange uma boa parte da medula óssea normal deve
semana) podem ser muito importantes para o nível de hemoglobina e o performance status. Seu
ser evitada. Uma estratégia geral é contar com a quimioterapia sistêmica para controlar a doença
uso deve ser levado em consideração para os pacientes com anemia persistente. No entanto de
de um modo geral, limitando o uso da radioterapia local a áreas com problemas particulares.
acordo com as novas diretrizes a eritropoetina só deverá ser usada quando o paciente esteja
recebendo tratamento para o mieloma. A eritropoetina só deve ser mantida em pacientes que
Radiação no Corpo Inteiro (TBI) - A radiação no corpo inteiro ou seqüencial de metade do corpo
demonstrarem um beneficio claro. Pode ser necessário suplementação com ferro para obter o
pode ser usada como parte de uma estratégia global de terapia com altas doses e transplante e/ou
benefício máximo.
28
29

---

Figura 5: Mecanismo de Ação do Pamidronato
Antibióticos - As infecções são um problema comum e recorrente em pacientes com mieloma.
É necessário manter uma conduta rigorosa no controle das infecções. A antibioticoterapia deve
ser imediatamente instituída se houver suspeita de infecção ativa. O uso de antibióticos
preventivos ou profiláticos com infecção recorrente é controverso. A manutenção do tratamento
profilático com antibióticos pode aumentar as chances de resistência a esses fármacos, mas
também pode diminuir o risco de complicações infecciosas recorrentes. Um estudo comparativo
recente mostrou benefícios com antibióticos profiláticos usados nos 2 primeiros meses de
quimioterapia de indução. O uso de gamaglobulina com altas doses, pode ser necessário em
pacientes com infecções recorrentes agudas e graves. O GM-CSF pode ser útil para melhorar os
níveis de leucócitos como tentativa para vencer as complicações infecciosas. O uso de G ou GM-
CSF é útil na fase de recuperação após o transplante de medula óssea ou células-tronco. G e
GM-CSF também são usados na coleta de células-tronco.
Bisfosfonatos - Os bisfosfonatos são uma classe de substâncias químicas que se ligam à
superfície dos ossos danificados em pacientes com mieloma. Essa ligação inibe a destruição óssea
Antivirais - O aumento na incidência de Herpes Zoster tem sido observado em alguns grupos de
em progressão e pode melhorar as chances de cicatrização óssea e recuperação da força e da
pacientes com mieloma múltiplo (mas não em outras patologias) que são tratadas com
densidade óssea. Um estudo randomizado com o bisfosfonato pamidronato (Aredia) mostrou
Velcade®, portanto, terapia antiviral profilática deverá ser considerada na terapia com
benefício particular em pacientes que respondiam à quimioterapia administrada na ocasião. Hoje
Velcade®.
se recomenda que a terapia com bisfosfonatos seja uma medida adjuvante em pacientes com
mieloma que apresentam problemas ósseos (vide Figura 5). Outros bisfosfonatos estão
CONTROLE DA DOENÇA REFRATÁRIA OU RECIDIVADA
disponíveis atualmente, entre eles, o clodronato, em formulação oral usado na Europa para o
tratamento de mieloma, e o ácido zoledrônico (Zometa), aprovado nos EUA e na Europa para
Conforme ilustrado no item de fisiopatologia, um problema freqüente em mieloma é a recidiva
tratamento de hipercalcemia e doença óssea. Vários bisfosfonatos novos estão sendo testados em
que ocorre após uma remissão de 1 a 3 anos. Embora a manutenção com interferon alfa ou
estudos clínicos.
prednisona ou Revlimid® ou talidomida, seja útil no prolongamento da remissão inicial, a
recidiva, que ocorre inevitavelmente, requer uma quimioterapia de reindução. A seguir,
Duas novas preocupações surgiram em relação ao uso crônico do bisfosfonato. A primeira é o
apresentamos a estratégia geral para o controle da doença recidivante.
dano renal e a segunda é uma condição chamada osteonecrose. Estes dois assuntos são
detalhados em outros materiais educacionais da IMF (Myeloma Minute e Mieloma Today).
Se ocorrer recidiva após uma remissão de, no mínimo, 6 meses a 1 ano, a primeira estratégia é
Ambas as condições são felizmente incomuns, mas a conscientização destes problemas em
reutilizar a terapia que produziu a remissão. Cerca de 50% dos pacientes apresentarão uma
potencial é a chave para a prevenção. A função renal deve ser monitorada regularmente
segunda remissão com a mesma terapia que causou a primeira. Isso é particularmente
(especialmente a creatinina sérica antes de cada dose do tratamento), particularmente com o
verdadeiro nos pacientes em remissão por mais de 1 ano após a tentativa inicial de indução. Por
uso do Zometa. Se a creatinina sérica aumentar de 0,5 -1,0 mg/dL, a dose e/ou ajustes no
exemplo, um paciente que recebeu MP e apresentou remissão por 2 anos pode novamente
esquema de administração de Aredia ou Zometa podem ser necessários. Para o Zometa um
receber indução com MP. Se a remissão durou menos de 6 meses, normalmente será necessário
ajuste simples: pode se estender o tempo de infusão de 15 minutos para 30-45 minutos, o que
usar uma terapia alternativa. Isso também ocorre se houver recidiva após o segundo ou o terceiro
reduz o risco de insuficiência renal.
uso da terapia de indução original. O uso de VAD é uma consideração importante nesse caso.
Uma publicação da American Academy of Oral Medicine sobre gerenciamento de Osteonecrose
VELCADE® (Bortezomibe) para mieloma recidivado
relacionada ao uso de bisfosfonatos foi publicado no The Journal of the American Dental
Association em dezembro de 2005. Quanto à OSTEONECROSE, o primeiro passo é a realização
A disponibilidade de VELCADE® para tratamento da recidiva é um importante avanço. O FDA
de check-ups odontológicos regulares. Se for encontrado algum problema, é recomendado o
aprovou o VELCADE® para essa finalidade no início de 2003. Os resultados finais do estudo
encaminhamento para um especialista (ex: cirurgião dentista). Qualquer cirurgia importante da
clínico multicêntrico com 202 pacientes fase II "SUMMIT" em pacientes que receberam vários
mandíbula ou extração dentária deve ser evitada até que a consulta com um especialista seja feita.
tratamentos (mediana de 6 terapias prévias) com mieloma recidivado ou refratário foi
Infecções podem requerer o uso de antibióticos.
A Mayo Clinic publicou Mayo Consensus
apresentado no ASH em 2002. As taxas de resposta de acordo com o critério definido por Bladé
Statement for the Use of Bisphosphonates in Multiple Myeloma em agosto de 2006 que incluía o
e confirmado por um comitê de revisão independente estão resumidos abaixo:
seguinte: "O pamidronato é preferível ao acido zoliedrônico até que mais dados estejam
Figura 6: Célula do Mieloma Resistente a Múliplos Fármacos
disponíveis sobre o risco de complicações (osteonecrose na mandíbula)". Algumas modificações a
Glicoproteínas P
estas diretrizes foram proposta pelo International Myeloma Working Group (IMWG) da IMF e
revestem a superfície
publicadas em março de 2007. O IMWG recomenda a descontinuidade do uso dos bisfosfonatos
Glicoproteínas P bombeiam
das células do mieloma.
após dois anos de terapia para paciente que tenha alcançado a remissão completa e/ou platô.
adriamicina para fora
Para pacientes com a doença ativa, que não tenham alcançado uma resposta ou que tenham
penetra na célula do
doença óssea severa por mais de 2 anos a terapia pode ser diminuída para administração a cada
mieloma protegendo-as.
três meses.
Adriamicina pentra
na célula do meloma.
30
31

---

Resposta a somente VELCADE® no estudo SUMMIT
com comprometimento ósseo pode ser uma maneira satisfatória de tratar a recidiva. Se ocorrer
Resposta (critério Bladé)
Porcentagem de pacientes
recidiva geral, dexametasona como único agente pode ser muito útil para se atingir o controle
Resposta completa (IFneg)
4
geral da doença. O uso da dexametasona é atraente porque pode ser administrado por via oral
e não causa efeitos colaterais importantes como perda de cabelo ou redução nas contagens
Resposta completa (IFpos) a*
6
sangüíneas.
Resposta parcial
17
Resposta mínima
8
Outro ponto importante e que a recidiva após terapia com altas doses com transplante, em
muitos casos, tem um padrão de recidiva similar à recidiva após abordagens comuns.
Doença estável
24
Resposta Global
35%
Segundas, e às vezes terceiras remissões podem ser alcançadas após recidiva de transplante de
medula óssea. Ainda não é claro se uma segunda terapia de alta dose seguida de transplante é
*a - proteína M não mensurável, mas ainda detectável por imunofixação
a estratégia mais apropriada em comparação à outras abordagens com doses mais baixas de
A taxa de resposta global (RC+RP+RM) foi de 35%. A duração mediana da resposta naquela
quimioterapia.
ocasião foi de 12 meses e a sobrevida global mediana de 16 meses. Acompanhamento
O grupo do Royal Marsden Hospital em Londres tem obtido resultados excelentes usando
subseqüente revelou a duração mediana de resposta em pacientes que responderam à terapia
segundos e terceiros ciclos de alta dose de melfalano para pacientes tratados do início a meados
de 12, 7 meses. Resultado favorável em relação aos resultados muito menores com pacientes
da década de 80. É importante ressaltar que nesta mesma população de pacientes, o grupo do
refratários relatados pela literatura. Resultados do estudo "CREST" com doença em estadio inicial
Royal Marsden tem demonstrado que a manutenção com interferon alfa após terapia de alta
também foram apresentados no ASH. Estes pacientes tinham recebido em média 3 tratamentos
dose prolonga a duração da remissão.
prévios, incluindo transplante de células tronco em 48%. No Estudo CREST, a resposta global (RC,
2
RP E RM) foi de 33% a 50% com doses de 1,0 e 1,3 mg/m . Estes Estudos também foram avaliados
Vários aspectos referentes a terapia de suporte são cruciais para o tratamento do mieloma
usando o critério de resposta de Bladé et al. No estudo SUMMIT fase II, as respostas foram
múltiplo. Quando diagnosticado, vários procedimentos emergenciais podem ser necessários,
independentes do número ou tipo de terapias anteriores e foram associadas com melhora da
incluindo diálise, plasmaferese, cirurgia e radiação para reduzir a pressão sobre um nervo,
qualidade de vida. Com base nestes resultados promissores, VELCADE® foi aprovado pelo FDA
coluna ou outro órgão importante. O gerenciamento da dor é essencial para o tratamento inicial
para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que tenham pelo menos dois tratamentos
do paciente com mieloma múltiplo sinta dores com a
ampla opção de novas drogas e
anteriores e tenham apresentado evolução da doença após a última terapia.
estratégias disponíveis. Pode haver relutância por parte do paciente e/ou do médico em
implementar procedimentos para o controle total da dor devido a preocupações com
VELCADE® foi então avaliado no estudo randomizado multicêntrico, fase III "APEX",
dependência. O controle da dor deve ser sempre uma prioridade. Um colete pode ajudar a
comparando VELCADE® a altas doses da Dexametasona, em 669 pacientes (80 centros) com
estabilizar a coluna ou outra área, reduzindo movimentos e dores. Exercitar-se com moderação
mieloma que haviam recidivado após uma a três linhas de tratamento anteriores. "APEX"
também é importante para a recuperação da força dos ossos e mobilidade, e pode auxiliar na
também avaliou o papel do VELCADE® como terapia de manutenção em pacientes que
redução da dor em geral.
responderam à terapia com VELCADE®.
No Congresso de ASCO em julho/2004 o Dr. Paul Richardson apresentou os resultados deste
TRATAMENTOS NOVOS E EM ESTUDO
estudo randomizado fase II para mieloma recidivado, que comparou Bortezomibe (VELCADE®)
com Dexametasona. Este estudo foi internacional e com maior recrutamento de pacientes já
A maioria dos tratamentos novos está disponível em estudos clínicos. Para maiores informações
realizado para mieloma múltiplo. Na análise interina, Bortezomibe (VELCADE®) foi
solicite o The Myeloma Matrix, publicação da IMF disponível com atualizações regulares e listas
significativamente mais eficaz que Dexametasona. Houve uma melhora de 58% no tempo
de todas as drogas atualmente em estudos clínicos.
mediano para progressão para os 327 pacientes recebendo Bortezomibe (VELCADE®) versus os
330 pacientes recebendo altas doses de Dexametasoma (p < .0001 ). No geral, houve um
Tabela 12: Fases dos Estudos Clínicos
aumento de aproximadamente 30% na sobrevida durante o primeiro ano com o Bortezomibe
I
Testes iniciais para avaliar a tolerabilidade e a toxicidade em pacientes.
(VELCADE®). Esta informação é muito útil para estabelecer o papel do VELCADE® e a futura
Novos testes para avaliar a eficácia do tratamento na dose e no esquema
integração do VELCADE® a terapia padrão. Uma opção encorajadora para o mieloma
II
selecionados.
recidivado/refratário é só uso da combinação do Velcade® com Revlimid® em uma abordagem
"livre de esteróides" que resultou em uma taxa de resposta de 58% em 36 pacientes. Estudos
Comparação do novo tratamento com tratamento(s) anterior(es) para determinar
III
Fase II estão sendo conduzidos para terapia inicial e recidiva/refratário.
se o novo tratamento é melhor.
Normalmente conduzido após a aprovação do FDA para avaliar a custo-eficácia,
Outras opções
IV
o impacto sobre a qualidade de vida e outras questões comparativas.
É importante lembrar que várias opções de protocolos de quimioterapia simples e combinadas
estão disponíveis para o tratamento da doença recidiva e refratária. Dependendo do problema
exato, uma variedade de intervenções pode ser utilizada. Por exemplo, se a recidiva esta
associada com o desenvolvimento de uma ou duas lesões ósseas, a radiação no(s) local (ais)
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significantly improves time to progression of patients with relapsed/refractory multiple myeloma compared with
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Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone
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16. Mayo Clinic Proceedings
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Duas podem fazer um milagre."
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Leukemia articles
O mieloma é um câncer da medula óssea pouco conhecido, complexo, que freqüentemente é
?
Dimopoulos MA, Kastritis E, Rajkumar SV. Treatment of plasma cell dyscrasias with lenalidomide. Leukemia 2008;
sub-diagnosticado, que ataca e destrói o osso. O mieloma afeta aproximadamente 75.000 a
22:1343-1353
100.000 pessoas nos Estados Unidos, com mais de 15.000 casos novos diagnosticados a cada
?
Pineda-Roman M, Zangari M, van Rhee F, et al. VTD combination therapy with bortezomib-thalidomide-dexamethasone
ano. Enquanto não existe cura conhecida para o mieloma, médicos tem muitas formas de ajudar
is highly effective in advanced and refractory multiple myeloma. Leukemia 2008; 22:1419-1427.
os pacientes com mieloma a viver mais e melhor.
?
Arzoumanian V, Hoering A, Sawyer J, et al. Suppression of abnormal karyotype predicts superior survival in multiple
myeloma. Leukemia 2008; 22:850-855.
A International Myeloma Foundation -IMF foi fundada em 1990 por Brian e Susie Novis logo
British Journal of Haematology articles
após o diagnóstico do mieloma de Brian aos 33 anos de idade. O sonho de Brian era que no
?
Berenson JR, Boccia R, Sigel D, et al. Efficacy and safety of melphalan, arsenic trioxide and ascorbic acid combination
therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a prospective, multicenter, phase II, single-arm study.
futuro os pacientes pudessem ter acesso fácil à informação médica e suporte emocional na sua
Br J Haem 2006; 135:174-183.
batalha contra o mieloma. Quando ele fundou a IMF, três eram suas metas: tratamento,
?
Jagannath S, Durie BGM, et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously
educação e pesquisa. Ele buscou fornecer um amplo espectro de serviços para pacientes, suas
untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol. 2005;129:776-83.
famílias, amigos e profissionais da saúde. Embora Brian tenha morrido 4 anos após seu
?
Oakervee HE, Popat R., et al. PAD combination therapy (PS341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for
diagnóstico inicial, seu sonho não morreu. Hoje a IMF possui mais de 185.000 membros em
previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol. 2005;129:755-62.
Journal of Clinical Oncology articles
todo o mundo.
?
San-Miguel J, Harousseau J-L, Joshua D, Anderson KC. Individualizing treatments of patients with myeloma in the era
of novel agents. J Clin Oncol 2008; 26(16):2761-2766.
A IMF é a primeira organização dedicada unicamente ao mieloma, e ainda hoje permanece a
?
Rajkumar SV, Rosinal L, Hussein M, et al. Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of
maior.
thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple
myeloma. J Clin Oncol 2008; 26(13):2171-2177.
A IMF fornece programas e serviços para ajudar na pesquisa, diagnóstico, tratamento e
?
Rajkumar SV, Hayman SR. Controversies surrounding the initial treatment of multiple myeloma. ASCO Educational Book
gerenciamento do mieloma. Com a IMF ninguém estará sozinho na luta contra o mieloma. Nós
2008;369-374.
damos apoio aos pacientes hoje, enquanto trabalhamos em busca da cura.
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Barlogie B, Anaissie E, Bolejack V, et al. High CR and near-CR rates with bortezomib incorporated into up-front therapy
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A IMF LATIN AMERICA foi fundada em 2004 por Christine Jerez Telles Battistini, filha de uma
paciente que por oito anos travou dura luta contra a doença, e Dra. Vânia Tietsche de Moraes
Hungria, médica hematologista, Professora Adjunta da Disciplina de Hematologia e Oncologia
da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e membro do
Conselho Científico da International Myeloma Foundation desde 1998.
A IMF Latin América traz aos pacientes e a comunidade médica da America Latina os mesmos
serviços hoje disponíveis nos Estados Unidos, Europa e Japão.
Como a IMF pode ajudá-lo?
A IMF dedica-se a melhorar a qualidade de vida dos pacientes com mieloma enquanto trabalha
em direção à prevenção e à cura.
Kit Informativo sobre o Mieloma
O Kit Informativo IMF fornece informações amplas sobre opções de tratamento e gerenciamento
da doença.
Disponível gratuitamente, o Kit inclui o Manual do Paciente, Revisão Concisa da Doença e
Opções de Tratamento, informações sobre eventos futuros e outras publicações e serviços da
IMF.
Hot Line
Nosso Hot Line está em fase de implantação. Em breve estaremos disponibilizando uma linha
direta entre você e a IMF. Aguarde.
Acesso à Internet
Através de nosso site, www.myeloma.org.br, nosso compromisso é fornecer a você informações
sempre atualizadas sobre o mieloma múltiplo incluindo pesquisas e avanços no tratamento,
bem como informações sobre a IMF, eventos e nossos programas de educação, pesquisa, apoio
e direitos do paciente.
Seminários para Pacientes & Familiares
Desde 1993 a IMF vem conduzindo Seminários para Pacientes e Familiares em cidades por todo
o mundo. Estes encontros educacionais fortalecem pacientes e seus familiares à medida que são
informados sobre os últimos avanços no tratamento e gerenciamento do mieloma,
apresentados por um grupo multidisciplinar de especialistas.
Cobrindo uma grande variedade de tópicos que refletem as mais avançadas modalidades de
tratamento e avanço em pesquisa, estes seminários oferecem uma oportunidade única para
contato pessoal com experts em mieloma e a troca de experiências com outras pessoas que
enfrentam os mesmos problemas.
Serviços para Médicos
Em 1992 a IMF realizou a primeira Conferência Clínica para mieloma múltiplo. Desde então a
IMF vem conduzindo encontros médicos em todo o mundo.
A IMF LA realiza na América Latina conferências clinicas e científicas para médicos, incluindo
mesas redondas e think tanks.
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International Myeloma Foundation Latin America
Fale Conosco: 55 (11) 3726.5037
Revisão Concisa
Rua José Jannarelli, 199 conj. 172/173
São Paulo / SP 05660-010 - Brasil
da Doença e Opções
Fone:+ 55 11 3726.5037
e-mail: imf@myeloma.org.br
de Tratamento
Brasil
www.myeloma.org.br
América Latina
www.myelomala.org
www.mielomala.org
Portugal
www.mielomapt.org
Estados Unidos
www.myeloma.org
12650 Riverside Drive, Suíte 206
North Hollywood, CA 91607-3421
Fone: + 1 818 487.7455
e-mail: theimf@myeloma.org
Mieloma Múltiplo
Japão
Câncer da Medula Óssea
Higashicho 4-37-11
Koganei, Tokyo 184-0011
Fone: 81 (426) 24.9848
e-mail: okuboikumi@mifty.com
International Myeloma Foundation Latin America
Publicado pela International Myeloma Foundation Latin America
Preparado Por Brian G.M Durie, MD
© 2009 International Myeloma Foundation
Ed 2009

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