International Myeloma Foundation
Concise Review of the Disease and Treatment Options
2003 POLISH EDITION
Prepared by: Brian G.M. Durie, M.D.
Translated by: Artur Jurczyszyn, M.D., Ph.D.
Szpiczak mnogi historia bada nad chorob,
epidemiologia, patofizjologia, objawy kliniczne
oraz najnowsze sposoby leczenia
Opracowanie ,,Conciese review of the disease and treatment options", zaproponowane w
maju 2003 roku przez profesora B.G.M. Durie z International Myeloma Foundation zostalo
przetlumaczone na jzyk polski przez dr n. med. Artura Jurczyszyna z Kliniki Hematologii CM UJ
w Krakowie. ,,Conciese review of the disease and treatment options" jest streszczeniem dotyczcym
historii bada nad szpiczakim mnogim, dyskusj o patofizjologii choroby, objawach klinicznych i
opcjach terapeutycznych. Napisano go glównie dla lekarzy zajmujcych si t choroba na co dzie
w swojej praktyce klinicznej. Nastawiony jest przede wszystkim praktycznie i oparty na
najwieszych odkryciach naukowych w tej dziedzinie.
Mamy nadziej, i przedstawione poniej informacje bd pomocne lekarzom, jak równie,
co przecie najwaniejsze, naszym pacjentom.
Wstp
Szpiczak mnogi (szpiczak plazmocytowy, multiple myeloma, myeloma multiplex, MM) jest
zloliwym nowotworem charakteryzujcym si patologicznym rozrostem komórek plazmatycznych
w szpiku kostnym. MM jest zatem hematologicznym rozsianym nowotworem, który bardzo blisko
przypomina bialaczk. Patologiczne plazmocyty (patrz Rycina 1), inaczej zwane komórkami
szpiczakowymi, gromadz si w szpiku kostnym i tylko rzadko przechodz do krwi krcej, jak to
ma miejsce w bialaczce plazmocytarnej. Istotne cechy szpiczaka mnogiego wynikaj z
postpujcego gromadzenia si komórek szpiczakowych na terenie szpiku kostnego powodujc:
·
Zaklócenie prawidlowej czynnoci szpiku kostnego najczciej manifestujce si
poprzez niedokrwisto. Moe wystpi równie zmniejszenie liczby krwinek
bialych i plytek krwi.
·
Uszkodzenie otaczajcej koci.
·
Uwalnianie bialka monoklonalnego (bialko M) do krwi krcej.
·
Supresj prawidlowej czynnoci immunologicznej, odzwierciedlan przez
zmniejszone stenia prawidlowych immunoglobulin i zwikszon podatno na
zakaenie.
Komórki szpiczaka mog wzrasta równie w postaci umiejscowionych guzów lub jako
plazmocytoma. Takie plazmocytoma mog by pojedyncze lub mnogie i ograniczone na terenie
szpiku kostnego i koci (szpikowe) lub rozwija si poza komi, w tkankach mikkich.
Plazmocytoma poza komi okrela si jako plazmocytoma pozaszpikowe. W przypadku istnienia
licznych plazmocytoma wewntrz lub na zewntrz koci, chorob t okrela si take jako szpiczak
mnogi.
Rycina 1. Rozmaz szpiku kostnego pacjenta chorego na szpiczaka mnogiego, w obrazie czerwon
strzalk wskazany patologiczny plazmocyt.
2
Charakterystyczn wlaciwoci komórek szpiczakowych jest wytwarzanie i uwalnianie (lub
wydzielanie) bialka monoklonalnego do krwi i/lub moczu. Bialko monoklonalne nazywane jest
równie bialkiem M, bialkiem szpiczaka, paraprotein lub bialkiem ,,piku". Bialko monoklonalne
okrela si jako ,,pik" w zwizku z jego charakterystycznym obrazem w elektroforezie bialek,
technice laboratoryjnej stosowanej do oddzielania i identyfikacji bialek (patrz Rycina 2).
Rycina 2: ,,Pik" monoklonalny - typowy dla MM obraz elektroforezy bialek
Bialko monoklonalne jest immunoglobulin lub skladnikiem/fragmentem immunoglobuliny.
Rycina 3 obrazuje budow prawidlowej czsteczki immunoglobuliny. W komórkach
szpiczakowych nastpila jedna lub wicej mutacji genów odpowiedzialnych za wytwarzanie
immunoglobulin. Dlatego sekwencja aminokwasowa i struktura czsteczki bialek szpiczakowych s
nieprawidlowe. Typowo nastpuje utrata prawidlowej funkcji immunoglobuliny jako przeciwciala i
nieprawidlowa jest struktura trójwymiarowa czsteczki. Ta nieprawidlowa budowa i czynno maj
kilka konsekwencji:
·
Jako e imunnoglobulina monoklonalna nie spelnia swojej funkcji przeciwciala,
nastpuje jej wzmoona produkcja z powodu rozregulowania jej wytwarzania.
·
Nieprawidlowe czsteczki monoklonalne mog przylega wzajemnie do siebie i/lub
innych tkanek takich jak komórki krwi, cian naczy krwiononych i innych
skladników morfotycznych krwi. Zmniejsza to przeplyw krcej krwi, co powoduje
zespól nadlepkoci.
·
W przyblieniu przez 30 % czasu, wytwarzanych jest wicej lacuchów lekkich ni
to jest potrzebne w celu polczenia z lacuchami cikimi by utworzy kompletn
czsteczk immunoglobuliny. Ten nadmiar lacuchów lekkich stanowi bialko
Bence'a-Jonesa . Wolne bialka Bence'a-Jonesa maj mas czsteczkow 22.000
daltonów i s wystarczajco male by swobodnie przenika do moczu, co prowadzi
do zwikszonego dobowego poziomu bialka w moczu w postaci monoklonalnego
,,piku" bialka Bence'a-Jonesa.
·
Wolne bialka Bence'a-Jonesa mog take przylega wzajemnie do siebie i/lub innej
tkanki (podobnie jak kompletne immunoglobuliny). W tym przypadku rezultatem
kocowym jest albo:
3
1. Amyloidoza jednostka chorobowa, w której lacuchy lekkie Bence'a-Jonesa lcz
si krzyowo tworzc wysoce symetryczn struktur plytki i nastpuje ich
odkladanie na terenie ciala, w tym na przyklad w nerkach, nerwach i tkance
sercowej; albo
2. Choroba lacuchów lekkich lacuchy lekkie odkladane s w sposób bardzie
przypadkowy, ale szczególnie w malych naczyniach krwiononych oczu i nerek.
·
Nieprawidlowe bialka monoklonalne maj równie szeroki zakres innych
wlaciwoci, w tym:
Wizanie do prawidlowych czynników krzepnicia krwi, co skutkuje w postaci
zwikszonych sklonnoci do krwawie lub nasilonego krzepnicia bd
zapalenia yl.
Wizanie do krcych hormonów lub substancji chemicznych, co skutkuje w
postaci rónorodnych dysfunkcji endokrynnych lub metabolicznych.
Rycina 3: Budowa czsteczki immunoglobuliny symulacja komputerowa struktury czsteczki
ludzkiej IgG, ukazujca dwa identyczne lacuchy lekkie (L) i dwa identyczne lacuchy cikie (H).
4
Nawet przy braku zaburze czynnoci fizjologicznych, rutynowe badanie krwi moe dostarczy
bardzo nietypowych wyników z powodu ,,kleistoci" lub nadmiernej lepkoci próbek krwi
szpiczakowej w automatycznych analizatorach chemicznych i/lub interferencji
z reakcjami
chemicznymi kluczowymi dla rutynowych oznacze.
Rycina 4: Fazy choroby
Historia bada nad chorob
Wlaciwym jest rozpoczcie przegldu historycznego od odkry Dr Henry'go Bence'a-
Jonesa, poniewa jako pierwszy odkryl dziwne bialko (obecnie nazwane jego nazwiskiem) w moczu
pacjenta chorego na co co dowiedziono, e jest szpiczakiem mnogim. Tym , co zwrócilo uwag Dr
Bence'a-Jonesa byl osad moczu, który ulegal rozpuszczeniu podczas gotowania, ale strcal si
ponownie w trakcie schladzania. Poniej przedstawiono krótkie, streszczone przypisy na temat
postpu bada naukowych oraz leczenia szpiczaka mnogiego i chorób pokrewnych.
1844- 1850
Pierwsze opisy przypadków szpiczaka okrelanego jako ,,mikko i krucho koci"
(mikkie i lamliwe koci). Dr William Macintyre, specjalista z Harley Street w
Londynie, zdiagnozowal pierwszego chorego, którym byl Thomas Alexander
McBean. Odkryty przez niego w moczu niezwykly problem zbadal w pelni Dr Henry
Bence-Jones, który to opublikowal swoje wyniki w roku 1848. W roku 1846, John
Dalrymple - chirurg, zauwayl, i chore koci zawieraj komórki, które jak nastpnie
wykazano byly komórkami plazmatycznymi. W roku 1850 dr Macintyre
opublikowal pelne szczególy tego przypadku szpiczaka Bence'a-Jonesa.
Odnotowano, e w roku 1844 dr Samuel Solly opublikowal przypadek szpiczaka
(Sarah Newbury).
5
1873
Rustizky wprowadzil pojecie ,,szpiczak mnogi" w celu nazwania obecnoci
w
kociach licznych zmian z komórek plazmatycznych.
1889
Otto Kahler opublikowal szczególowy opis kliniczny szpiczaka mnogiego,
nazywanego póniej ,,chorob Kahlera".
1890
Raymon y Cayal dostarczyl pierwszego dokladnego mikroskopowego opisu
komórek plazmatycznych.
1900
Wright odkryl, i komórki szpiczaka mnogiego to komórki plazmatyczne.
1903
Weber zauwayl, e choroba szpiczakowa koci (uszkodzenia lityczne) mona
uwidoczni na zdjciu rentgenowskim.
1909
Weber zasugerowal, e komórki plazmatyczne obecne w szpiku kostnym w
rzeczywistoci powoduj zniszczenie koci.
lata 1930-te
Rutynowe rozpoznawanie szpiczaka mnogiego stanowilo trudno do lat
trzydziestych, kiedy to po raz pierwszy na szerok skal zastosowano biopsj
aspiracyjn szpiku kostnego. Rozwój ultrawirowania i elektroforezy bialek
surowicy/osocza poprawil zarówno badania przesiewowe jak i rozpoznawanie
choroby.
1953
Wprowadzenie immunolektoforezy pozwolilo na dokladne rozpoznawanie
monoklonalnych bialek szpiczakowych. Wprowadzono immunofiksacj jako metod
najbardziej czul.
1956
Korngold i Lipari zauwayli, e bialka Bence'a-Jonesa (BJ) s pokrewne
prawidlowym gammaglobulinom surowicy jak równie nieprawidlowym bialkom
surowicy. Na ich cze bialka Bence'a-Jonesa nazwano Kappa() i Lambda ().
1958
Odkrycie sarkolizyny w ówczesnym Zwizku Socjalistycznych Republik
Radzieckich; to z niej wywodzi si melfalan (Alkeran). Po raz pierwszy moliwe
stalo si prawdziwe leczenie MM.
1961
Waldenstrom podkrelil znaczenie rozrónienia pomidzy gammapatiami
monoklonalnymi i poliklonalnymi. Wizal monoklonalne bialka IgM
z
makroglobulinemi, w odrónieniu od szpiczaka mnogiego.
1962
Pierwsze doniesienie o pomylnym leczeniu szpiczaka melfalanem (Alkeranem)
Bergsagel.
1964
Pierwsze doniesienie o pomylnym leczeniu szpiczaka cyklofosfamidem
(Cytoxanem) Korst. Wyniki terapii cyklofosfamidem okazaly si by podobne do
wyników leczenia melfalanem.
6
1969
Alexanian polczyl leczenie melfalanem z prednizonem. Wykazano, e daje to
lepsze rezultaty ni sam melfalan.
1975
Wprowadzono system oceny stopnia zaawansowania wg Duriego/Salmona.
Pacjenci sklasyfikowani w celu oceny korzyci z chemioterapii w rónych stadiach
zaawansowania choroby (I, II, III, A lub B).
1976-1992
Próby rónych polcze chemioterapeutyków, w tym schemat M2 (VBMCP),
VMCP-VBAP i ABCM z pewnymi oznakami wyszoci versus MP.
W roku
1992 jednake, w metaanalizie porównawczej (Gregory) wykazano równowane
wyniki dla wszystkich schematów.
1979-1980
Po raz pierwszy wprowadzono indeks podzialowy (analiza frakcji wzrostowej) jako
badanie w szpiczaku mnogim i chorobach pokrewnych. Zidentyfikowano faz
remisji trwalej lub stabilnej choroby. Jest to okres, kiedy frakcja wzrostowa (LI %)
resztkowych komórek plazmatycznych szpiku kostnego wynosi zero %.
1982
Fefer i Osserman przeprowadzili transplantacje pomidzy bliniakami jako terapi
szpiczaka mnogiego.
1983
Pierwsze zastosowanie 2-mikroglobuliny w surowicy jako testu rokowniczego
(Bataille, Child i Durie).
1984
Barlogie i Alexanian wprowadzaj chemioterapi wg schematu VAD.
1984-1986
Pierwsze doniesienia rónych badaczy o przeszczepach allogenicznych w szpiczaku
mnogim.
1986-1996
Dua liczba bada oceniajcych wysokodozowane leczenie ze wsparciem
autologicznego szpiku kostnego lub komórek macierzystych .
Wprowadzono
zarówno procedury pojedynczego (McElwain) oraz podwójnego (Barlogie)
przeszczepu autologicznego.
1996
Pierwsze i jak na razie jedyne badanie randomizowane wskazujce moliwe korzyci
terapii wysokodozowanej ze wsparciem autoprzeszczepem szpiku kostnego versus
standardowa chemioterapia (Attal).
Ponadto badanie randomizowane: Aredia versus placebo wskazuje redukcj
problemów kostnych (,,incydenty zwizane z ukladem szkieletowym").
1997
Dowody na to, e wirusy mog by zaangaowane w wywolywanie szpiczaka
mnogiego. MM jest czstszy u pacjentów z HIV i wirusem zapalenia wtroby typu
C. Odkryto wirusa herpes (HHV-8) w komórkach dendrytycznych szpiku kostnego.
Wykryto we krwi RNA specyficzne dla wywolujcego raka malpiego wirusa SV40.
1998
Kontynuacja bada nad rol wysokodozowanej chemioterapii z przeszczepem
autologicznym lub allogenicznym. Wielko korzyci oraz populacja pacjentów,
którzy prawdopodobnie odnieliby pozytwny skutek pozostaje niepewna. Wykazano,
7
i przeszczep wykonany jako cz leczenia wstpnego (indukcji) daje podobne
wyniki jak przeszczep wykonany przy pierwszym nawrocie choroby.
Wykazano, e delecje w obrbie chromosomu 13 s niekorzystnym czynnikiem
rokowniczym zarówno dla chorych leczonych przy pomocy przeszczepienia, jak i
innych sposobów terapii.
Nowe badania ponownie potwierdzaj skuteczno prednizonu jako pomocnej terapii
podtrzymujcej z wydlueniem remisji. Wykazano, e interferon alfa daje pewne
korzyci w wydluaniu remisji.
1999
Wykazano, e talidomid stanowi skuteczn terapi przeciwszpiczakow
u
pacjentów z chorob nawracajc/oporn na leczenie.
Wprowadzono ,,mini-alloprzeszczep" jako mniej toksyczn metod w celu
osignicia efektu ,,przeszczep przeciw szpiczakowi".
Francuskie badanie randomizowane wykazalo brak znaczcych korzyci podwójnego
przeszczepu autologicznego versus przeszczepu pojedynczego.
Obserwacje dlugoterminowe wykazaly przydatno terapii Aredi kontynuowanej
przez 2 lata.
Wprowadzono holm - posta ,,celowanego napromieniania szkieletu" jako prób
poprawy calkowitych remisji przy leczeniu z wykorzystaniem przeszczepienia
autologicznego.
2000
Po raz pierwszy istnieje kilka obiecujcych nowych sposobów podejcia
do
leczenia szpiczaka mnogiego. Nowe badania kliniczne obejmuj analogi talidomidu
(np. RevimidTM i ActimdTM), dlugodzialajce analogi adriamycyny (np. Doxil),
trójtlenek arsenu (ATO), leki przeciwangiogenetyczne (np. inhibitor kinazy
tyrozynowej dla VEGF), leki blokujce adhezj komórek, betatyn i inhibitory
proteasomów (np. VELCADETM).
2001
Zaproponowano nowy system klasyfikacji szpiczaka i chorób pokrewnych (patrz
poniej Tabela 1).
Zaproponowano nowe czynniki rokownicze lub systemy oceny stopnia
zaawansowania choroby:
· SWOG (Sothwest Oncology Group) stosuje podzial na 4 grupy
oparte na 2-mikroglobulinie i albuminie w surowicy,
· IFM (French Study Group) stosuje podzial na 3 grupy oparte na
2-mikroglobulinie w surowicy i obecnoci/braku
nieprawidlowoci chromosomu 13 w badaniu metod FISH.
8
2002
Dowody na skuteczno nowych leków w badaniach klinicznych, w tym
VELCADETM (Faza III, Millenium) i RevimidTM (Faza III, Celgene).
Talidomid w polczeniu z deksametazonem jako terapia pierwszego rzutu w
szpiczaku z odsetkiem odpowiedzi sigajcym okolo 70 %.
MRC w Wielkiej Brytanii relacjonuje podaczas corocznego spotkania ASH wyniki
przeprowadzonych autoprzeszczepów. Odnotowano ogóln korzy, zwlaszcza u
pacjentów z wysokim steniem 2-mikroglobuliny w surowicy (> 7,5 mg/dL).
2003
Spodziewane s wyniki duego amerykaskiego badania midzygrupowego
przeszczepów porównujcego chemioterapi konwencjonaln z przeszczepem.
TABELA 1
Definicje szpiczaka mnogiego i pokrewnych gammapatii monoklonalnych
NAZWA STANDARDOWA
PROPONOWANA
DEFINICJA
NOWA NAZWA
MGUS (Gammapatia
MGUS lub MG (gammapatia
· obecne bialko
monoklonalna o nieznanym
monoklonalna)
monoklonalne
znaczeniu)
· brak bdcego podloem
zwizanego stanu
chorobowego
SZPICZAK TLCY SI
SZPICZAK BEZOBJAWOWY MGUS, ale obecne dowody
lub LAGODNY
na wzrastajce stenie bialka
M i/lub wczesn
bezobjawow chorob koci
SZPICZAK MNOGI
----
· obecne bialko
monoklonalne i
· jedna lub wicej cech
dysfunkcji narzdowych*
*Dysfunkcja narzdowa klasyfikowana jako ,,CRAB"
C podniesione stenie wapnia (> 10 mg/dL)
R dysfunkcja nerek (kreatynina > 2 mg/dL)
A niedokrwisto (hemoglobina < 10 gm/dL)
B choroba koci (uszkodzenia lityczne lub osteoporoza)
B.J. Haematol., 2003, w druku
9
Epidemiologia
Zachorowalno na szpiczaka mnogiego aktualnie w Stanach Zjednoczonych wynosi
3-4/100 000 mieszkaców, co stanowi okolo 1 % wszystkich typów nowotworów. Kadego roku w
USA wystpuje w przyblieniu 14.500 nowych przypadków MM. Choroba jest bardziej
powszechna u Afro Amerykanów ni u osobników rasy kaukaskiej (np.w Hrabstwie Los Angeles:
ludno Afro Amerykaska stanowi 9,8/100.000 versus osobnicy rasy kaukaskiej 4,3/100.000).
Zapadalno na MM róni si w zalenoci od kraju od niskiej, poniej 1/100.000 w Chinach, do
blisko 4/100.000 w wikszo uprzemyslowionych krajów zachodnich. Stosunek
mczyni/kobiety wynosi 3:2. Zachorowalno wzrasta z wiekiem. Udoskonalane wci techniki
diagnostyczne i bardziej zaawansowany przecitny wiek populacji ogólnej mog po czci
wyjania rosnc zapadalno w cigu ostatnich kilku dekad. Tendencja w kierunku wikszej
zapadalnoci na szpiczaka mnogiego u chorych poniej 55 roku ycia implikuje wane
rodowiskowe czynniki przyczynowe w cigu ostatnich 60 lat.
Patofizjologia
Niekontrolowany wzrost komórek szpiczakowych niesie wiele konsekwencji, w tym
uszkodzenie koci szkieletowych, niewydolno szpiku kostnego, zwikszon objto i lepko
osocza, supresj wytwarzania prawidlowych immmunoglobulin i niewydolno nerek. Pomimo to,
choroba moe pozostawa bezobjawow przez wiele lat, jak to si dzieje w MGUS. Najczciej
prezentowan dolegliwoci w fazie objawowej s uporczywe bóle kostne.
Bialko M w surowicy krwi i/lub moczu jest podniesione i typowo narastajce w momencie
rozpoznania. Leczenie poprawia sytuacj kliniczn u okolo 75 % chorych. Rzecz wan jest
podkrelenie, i mog wystpi liczne okresy remisji i nawrotów. Ogólny przebieg choroby
obrazuje Rycina 4. Patofizjologi szpiczaka mnogiego podsumowano w Tabeli 2.
10
TABELA 2
Patofizjologia choroby
Badania
· pojedyncze lub liczne zmiany osteolityczne
radiologiczne koci · rozlana osteoporoza (osteopenia)
Skutki zwizane ze · zwikszone stenie wapnia w surowicy krwi
zniszczeniem koci · hyperkalciuria (zwikszenie poziomu wapnia w moczu)
· liczne zlamania koci
· zmniejszenie wzrostu (zapadanie si krgów)
Szpiczak mnogi
· zajcie tkanek mikkich, najczciej w regionie glowy/szyi
poza szkieletem
(np. nosogardziel); take wtroba, nerki i inne lokalizacje w
tkankach mikkich
Krew obwodowa
· niedokrwisto
· zaburzenia krzepnicia
· leukopenia
· trombocytopenia
· krce monoklonalne limfocyty B (prekursory komórek MM)
Zmiany bialek
· hiperproteinemia (zwikszone stenie bialka w surowicy)
osocza
· hyperwolemia (zwikszenie objtoci krwi krcej)
· Immunoglobuliny monoklonalne (IgG, IgD, IgA, IgM, IgD,
lacuchy lekkie)
· zwona luka anionowa (niskie stenie sodu w surowicy)
· zwikszone stenie 2-mikroglobuliny w surowicy
· zmniejszony poziom albuminy w surowicy
· zwikszone stenie IL-6 i bialka C-reaktywnego (CRP) w
surowicy
Zaburzenia
· proteinuria, waleczki nerkowe bez leukocytów lub erytrocytów
nerkowe
· dysfunkcja kanalikowa z kwasic
· mocznica (niewydolno nerek)
· amyloidoza
Choroba koci
Od czasu pierwszego rozpoznania szpiczaka w roku 1844, obecno nieprawidlowych bialek
lczono ze zniszczeniem koci. Dopiero calkiem niedawno okrelono mechanizmy w to
zaangaowane. Pierwsz wskazówk stal si fakt, i zarówno komórki szpiczakowe, jak i
zwikszone iloci osteoklastów obecne s w miejscach zniszczenia struktury kostnej (patrz Rycina
5). Zrozumienie mechanizmów dzialania zwizane bylo ze spostrzeeniem, i komórki szpiczakowe
wytwarzaj czynniki aktywujce osteoklasty (OAFs), pobudzaj miejscowe cytokiny, takie jak: IL-
1, IL-6 i TNF- i -, MIP-1 i powoduj procesy przylegania midzykomórkowego angaujc
integryny v 3. Wszystkie one s zaangaowane w wytwarzanie zwikszonej liczby i aktywnoci
osteoklastów. W ostatnich latach, jako krytyczny mediator pobudzenia osteoklastów,
zidentyfikowano substancj nazwan ligandem RANK (RANK L). Obecnie prowadzone s badania
majce okreli ocen skutecznoci klinicznej swoistych inhibitorów RANK L, a mianowicie
11
RANK.Fc oraz osteoprotegryny (OPG), z których oba zapowiadaj si interesujco w badaniach
laboratoryjnych i wstpnych badaniach klinicznych.
Oprócz aktywacji osteoklastów, inn cech charakterystyczn szpiczakowej choroby koci jest
inhibicja osteoblastów. Prawidlowe ,,sprzenie" pomidzy czynnoci osteoklastów
i
osteoblastów odpowiedzialne jest za prawidlow przebudow i napraw koci. Wanym nowym
spostrzeeniem jest to, e leki obniajce stenie cholesterolu, statyny (np. Lipitor®, Mevacor®,
Baycol®, itd.) mog nasila aktywno osteoblastów i sprzyja odbudowie uszkodzonej tkanki
kostnej. Prowadzone s badania majce na celu okrelenie korzyci ze stosowania takich leków w
szpiczaku mnogim.
Rycina 5. Obraz radiologiczny oraz tomograficzny czaszki u chorego na MM
Niedokrwisto
Niedokrwisto jest cecha charakterystyczn dla chorych na szpiczaka mnogiego. Chocia
jednym z czynników j wywolujc jest niewtpliwie proste fizyczne wyparcie szpikowych
prekursorów krwinek czerwonych, to bardziej praktyczne wyjanienie stanowi swoista inhibicja
erytropoezy przez dzialanie cytokin i czsteczek adhezyjnych mikrorodowiska. Zidentyfikowano
TNF- jako jedyny wany inhibitor erytropoezy, jednake w czynnej postaci choroby dochodzi do
zloonego oddzialywania wzajemnego czynników, które mog spowodowa nie tylko
niedokrwisto, ale take neutropeni i czsto zwikszenie liczby plytek krwi, co jest zwizane z
wysokimi steniami IL-6 w szpiku. Mog równie wystpi zwikszenia liczby bazofili,
eozynofili i monocytów. Zmniejszenie niedokrwistoci wystpuje przy pomylnym leczeniu
szpiczaka mnogiego oraz mona stosowa z du skutecznoci erytropoetyn rekombinowan
(Epogen® lub Procrit®).
12
Dysfunkcja nerek
Upoledzenie funkcji nerek jest typowym powiklaniem u chorych na szpiczaka mnogiego.
Jak odnotowano powyej, bialka szpiczakowe wywoluj uszkodzenie czynnoci nerek na drodze
szeregu mechanizmów w zakresie od dysfunkcji kanalików nerkowych, w zwizku z duym
nagromadzeniem nieprawidlowych bialek, do efektów dzialania bialek szpiczakowych odkladanych
jako amyloid lub selektywnego uszkodzenie kanalików prowadzcego do efektów metabolicznych
w zespole Fanconiego. Zespól Fanconiego jest to selektywny nerkowy defekt kanalikowy z
przeciekaniem aminokwasów i fosforanów do moczu, który moe powodowa chorob
metaboliczn koci. Podniesione stenia wapnia i/lub kwasu moczowego, zakaenia i toksyczne
dzialania leków, takich jak antybiotyki nefrotoksyczne, niesterydowe leki przeciwzapalne lub
kontrasty/barwniki stosowane w badaniach diagnostycznych mog jeszcze bardziej uszkadza
czynno nerek.
Utrzymywanie przyjmowania plynów jest szczególnie wane u pacjentów by
unikn potencjalnych efektów szkodliwych tych rónych czynników.
Dysfunkcja innych narzdów
Komórki szpiczakowe mog si gromadzi si w szpiku kostnym i/lub rónorodnych okolicach
tkankowych i stwarza szeroki zakres potencjalnych powikla.
· Efekty neurologiczne u pacjentów ze szpiczakiem mnogim tkanka nerwowa jest czsto
zajta, albo poprzez bezporednie dzialania bialek szpiczakowych jako przeciwcial przeciw
nerwom (np. oslonkom mielinowym) lub odkladanie si wlókienek amyloidu
w nerwach, co
w ten sposób uszkadza ich czynno. Takie efekty prowadz do neuropatii obwodowych, które
naley zrónicowa z innymi przyczynami neuropatii, takimi jak np. cukrzyca. W zwizku z
podatnoci na zakaenia, czste s infekcje wirusowe tkanki nerwowej, szczególnie varicella
zoster (pólpasiec) i poraenie typu Bella.
· Plazmocytoma zarówno w kociach, jak i w tkankach mikkich, mog prowadzi do ucisku
lub przemieszczenia nerwów, rdzenia krgowego lub nawet tkanki mózgowej.
Te efekty
uciskowe czsto stanowi nagle przypadki medyczne i wymagaj natychmiastowego leczenia
duymi dawkami kortykosteroidów i/lub radioterapii.
· Zakaenia predyspozycja na zakaenia, poza sklonnoci do choroby koci, jest
by
moe jedn z najbardziej charakterystycznych cech pacjentów ze szpiczakiem mnogim.
Mechanizmy nie s w pelni zrozumiale. Obecno aktywnych plazmocytów w szpiku kostnym
prowadzi do inhibicji prawidlowych czynnoci immunologicznych, w tym wytwarzania
wlaciwych przeciwcial (odzwierciedlanego przez hypogammaglobulinemi), upoledzonej
czynnoci limfocytów T i wzmoonej lecz odchylonej od normy czynnoci
monocytów/makrofagów. Niektóre badania wskazuj,
i czynnik pochodzcy z
aktywowanych makrofagów, z jednej strony nasila czynno szpiczaka mnogiego, ale z drugiej
strony przeciwnie hamuje wytwarzanie prawidlowych immunoglobulin i funkcj limfocytów T.
Chorzy na szpiczaka mnogiego s szczególnie podatni na infekcje wirusowe i zakaenia
,,otorbionymi" bakteriami, takimi jak pneumokoki. Jednake w obliczu neutropenii i efektów
wysokodozowanej chemioterapii oraz miejscowych skutków wszczepionych cewników
(np.
13
cewnik Hickmana), wystpuje caly zakres zakae bakteryjnych, grzybiczych
i
oportunistycznych u chorych na MM bdcych w trakcie terapii antyproliferacyjnej.
Rodzaje szpiczaka mnogiego
Typ wytwarzanego bialka monoklonalnego róni si u poszczególnych chorych. Najbardziej
powszechna jest IgG, a najrzadsza jest IgE. W Tabeli 3 przedstawiono wartoci procentowe rónych
typów choroby. Kady typ wie si z nieznacznie innym przebiegiem klinicznym MM. Na
przyklad, szpiczak mnogi IgA czciej wie si z chorob poza komi (choroba pozaszkieletowa),
podczas gdy szpiczak IgD czciej przechodzi w bialaczk plazmatycznokomórkow i doprowadza
do uszkodzenia nerek.
TABELA 3
Rodzaje bialek monoklonalnych (%) w MM
Rodzaj bialka M
%
Warto
1. Surowica
IgG
52
IgA
21
75 %
IgD
2
IgE
< 0,01
2. Mocz (Bence-Jones lub tylko lacuchy lekkie) typy i
-
11 %
3. Dwie lub wicej paraprotein monoklonalnych
< 1
Tylko lacuchy cikie (G lub A)
< 1
2 %
Brak bialka monoklonalnego
1
4. IgM (rzadko szpiczak, typowo zwizane z
makroglobulinemi Waldenstroma)
-
12 %
ródlo: Dane opracowane na podstawie grupy 1.827 pacjentów ze szpiczakiem mnogim,
zebrane i zanalizowane przez Pruzanskiego i Ogryzlo w 1970 r.
Objawy kliniczne
Okolo 70 % pacjentów z MM cierpi na bóle kostne o rónym nasileniu, czsto
zlokalizowane w dolnych partiach eber. Nagly, ostry ból moe by oznak zlamania lub kompresji
trzonu krgu. Czsto wystpuje ogólne zle samopoczucie i niejasne inne dolegliwoci. Do rzadki
jest ubytek wagi ciala.
14
Zarówno neutropenia, jak i hypogammaglobulinemia zwikszaj sklonno do zakae. Chocia
pneumokokowe zapalenie pluc jest klasycznym zakaeniem zwizanym ze szpiczakiem
objawowym, to obecnie czsto izoluje si inne bakterie, takie jak paciorkowce
i gronkowce.
Moe take wystpi zakaenie paleczk hemofiln i herpes zoster.
Obecna u 30 % pacjentów w momencie rozpoznania hyperkalcemia powoduje zmczenie,
pragnienie i nudnoci. Strcanie si soli wapnia moe prowadzi do pogorszenia funkcji nerek.
Nadmierna lepko krwi, wywolana wysokimi steniami bialek szpiczakowych, moe powodowa
problemy, takie jak podbiegnicia krwawe, krwawienia z nosa, zamglone widzenie, bóle glowy,
krwawienia z przewodu pokarmowego, senno i rónorodno neurologicznych zespolów
niedokrwiennych wywolywane przez obnion perfuzj krwi i tlenu do tkanki nerwowej.
Nadmierna lepko krwi wystpuje u okolo 10 % pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Zwikszona
lepko krwi dotyka okolo 50 % chorych na makroglobulinemi Waldenstroma (paraproteina IgM).
Nasilone krwawienie czsto jest wzmocnione przez trombocytopeni oraz dodatkowo przez
wizanie si bialek monoklonalnych do czynników krzepnicia i/lub plytek krwi.
Zajcie ukladu nerwowego moe prowadzi do rónych objawów klinicznych zalenych od
lokalizacji zmian. Szczególnie powszechnymi problemami s ucisk na rdze krgowy, zapalenie
opon mózgowych i zespól cieni nadgarstka. Chocia dwa pierwsze wywolane s tworzeniem
guzów z komórek plazmatycznych lub naciekaniem, to zespól cieni nadgarstka zazwyczaj
spowodowany jest odkladaniem amyloidu z bialek Bence'a-Jonesa w szczególnej formie _-
plytkowej.
Stopie zaawansowania i czynniki rokownicze
Rokowanie w szpiczaku mnogim okrelaj zarówno liczba, jak i swoiste wlaciwoci
komórek szpiczakowych u danego chorego. Te swoiste wlaciwoci obejmuj wspólczynnik
wzrostowy (frakcj), wspólczynnik wytwarzania bialek monoklonalnych i wytwarzanie lub jego
brak rónych cytokin i substancji, które niszcz lub znaczco upoledzaj czynnoci tkanek,
narzdów i calego ciala. W roku 1975, stworzono system oceny stopnia zaawansowania wg Duriego
i Salmona (patrz Tabela 4). System ten lczy wane parametry kliniczne w korelacji ze zmierzon
mas komórek szpiczaka mnogiego (calkowita liczba komórek szpiczakowych w organizmie).
System oceny stopnia zaawansowania wg Duriego i Salmona jest cigle szeroko stosowany na
calym wiecie. Jednak liczne grupy zaproponowaly nowe systemy w celu prostszej oceny stopnia
zaawansowania i/lub klasyfikowania chorych do wlaciwych kategorii rokowniczych. Jak na razie
aden nowy system nie uzyskal powszechnego uznania. W ostatnim roku przedstawiono dwa nowe
systemy, które s przedmiotem czynnej dyskusji i rozwaania. Po pierwsze, zespól IFM we Francji
zaproponowal system oparty na 2-mikroglobulinie w surowicy i analizie chromosomalnej z
zastosowaniem metody FISH.
Stenie 2-mikroglobuliny w surowicy krwi przed leczeniem jest najsilniejszym pojedynczym
czynnikiem rokowniczym dla przewidywania dlugoci przeycia pacjentów. Stosujc warto
odcicia 2,5 mg/L, zespól IFM potwierdzil prognostyczn uyteczno stenia 2-mikroglobuliny.
W dalszej kolejnoci poszukiwano innego czynnika, który móglby poprawi rozrónienie i ustalenie
3 grup w zakresie od korzystnej do niekorzystnej. Dowiedziono, e stwierdzenie delecji lub
nieprawidlowoci w obrbie chromosomu 13 zobrazowane metod flurescencyjnej hybrydyzacji in
15
situ jest najbardziej uytecznym dodatkowym czynnikiem rokowniczym . Dlatego zaproponowano
stosowanie tych dwóch czynników w rutynowych rokowniczych badaniach przesiewowych.
Dodatkowym pytaniem postawionym przez Southwest Oncology Group (SWOG) jest czy jaki lub
aden inny pojedynczy czynnik moe silnie powikszy warto stenia 2-mikroglobuliny jako
czynnika rokowniczego. Ich dane potwierdzaj te z polowy lat 80-tych, i albumina w surowicy
jest bardzo silnym czynnikiem predykcyjnym i moe by polczona z 2-mikroglobulin w celu
stworzenia bardzo prostego, niezawodnego systemu rokowniczego. Jest bardzo wane, e dua baza
danych SWOG, z dlugoterminowymi obserwacyjnymi o przeywalnoci, potwierdzaj uprzednie
spostrzeenia. Istniej zatem dwa proste dostpne obecnie systemy klasyfikacji rokowniczej jako
podstawa do przegldu potencjalnych opcji terapeutycznych i prowadzenia poszczególnych
pacjentów ze szpiczakiem.
TABELA 4
System oceny stopnia zaawansowania wg Duriego i Salmona
Masa komórek MM
Kryteria
(liczba komórek
szpiczakowych w
miliardach/m2)/*
Stadium I (mala masa komórek)
Wszystkie nastpujce:
· warto hemoglobiny > 10 GM/DL
· warto wapnia w surowicy prawidlowa lub < 10,5 mg/DL
· w zdjciu radiologicznym prawidlowa budowa koci (skala 0) lub 600 miliardów*
tylko pojedyncze plazmocytoma koci
· niskie wspólczynniki wytwarzania skladnika M
warto IgG < 5,0 GM/DL
warto IgA < 3,0 GM/DL
lacuchy lekkie skladnika M w moczu w elektroforezie < 4
GM/24 godz
Stadium II (porednia masa komórek)
600 do 1.200
Nie spelniaj kryteriów ani stadium I ani stadium III
miliardów*
Stadium III (dua masa komórek)
Jedno lub wicej z nastpujcych:
· warto hemoglobiny < 8,5 GM/DL
· warto wapnia w surowicy > 12 mg/DL
> 1.200 miliardów*
· zaawansowane uszkodzenia lityczne koci (skala 3)
· wysokie wspólczynniki wytwarzania skladnika M
warto IgG > 7,0 GM/DL
warto IgA > 5,0 GM/DL
lacuchy lekkie skladnika M w moczu w elektroforezie > 12
GM/24 godz
16
Podklasyfikacja (A lub B)
· A: wzgldnie prawidlowa czynno nerek (warto kreatyniny w surowicy) < 2,0 mg/DL
· B: nieprawidlowa czynno nerek (warto kreatyniny w surowicy) > 2,0 mg/DL
Przyklady: Stadium IA (mala masa komórek z prawidlow czynnoci nerek)
Stadium IIIB (dua masa komórek z nieprawidlow czynnoci nerek)
*komórki szpiczaka w calym organizmie
Definicja odpowiedzi klinicznej
Istnieje kilka metod klasyfikacji odpowiedzi na zastosowane leczenie (patrz Tabela 6).
Zmniejszenie wartoci bialka M musi si równie wiza z dowodami na popraw kliniczn
(zmniejszone bóle kostne, poprawa niedokrwistoci, itd.). Z moliwym wyjtkiem prawdziwej
odpowiedzi calkowitej, wane jest aby pamita, i wikszy procent regresji niekoniecznie oznacza
dlusze przeycie. W przypadku gdy istnieje choroba resztkowa, to cechy charakterystyczne
opornego na leki pozostalego szpiczaka okrelaj wyniki kliniczne. Frakcja opornych komórek
szpiczakowych zaley glównie od obcienia guzem lub stadium przed leczeniem. Pacjenci
odpowiadajcy przechodz ze stanu wysokiego ryzyka do stanu niskiego ryzyka dopóki, idealnie,
nie pozostan adne oznaki szpiczaka mnogiego, lub osign oni stabiln faz odpowiedzi na
leczenie, ale z obecnoci oznaczalnej choroby resztkowej. Czas wymagany do osignicia stabilnej
fazy jest zmienny, w zakresie od 3-6 miesicy (odpowied szybka) do 12-18 miesicy (odpowied
wolna).
TABELA 6
Odpowied na leczenie
Odpowied calkowita (CR)
Definicja standardowa:* > 75 % zmniejszenia
stenia bialek szpiczakowych w surowicy
(> 90 % w moczu).
Prawdziwa odpowied calkowita
Definicja bardziej cisla: eliminacja bialka M
z surowicy i moczu, badania metod
immunofiksacji oraz brak dowodów na
obecno szpiczaka w szpiku kostnym.
Odpowied czciowa (PR)
> 50 % < 75 % regresji
Odpowied obiektywna (OR)
Choroba stabilna > 25 % < 50 % regresji
Brak odpowiedzi (NR)
< 25 % progresji - < 25 % regresji
Choroba postpujca
> 25 % progresji
* dlugo utrzymujca si definicja stosowana przez SWOG (South Western Oncology Group)
Leczenie
Od roku 1962, kiedy po raz pierwszy wprowadzono melfalan, stosowano róne schematy
chemioterapii i czyniono kroki w celu poprawy wyników leczenia stosujc schematy chemioterapii
wysokodozowanej z przeszczepem szpiku kostnego (BMT) lub przeszczepem obwodowych
komórek macierzystych (PBSCT). W standardowym typie BMT lub PBSCT, ,,przeszczep" stanowi
17
,,uratowane" wczeniej pozyskane prawidlowe komórki macierzyste szpiku kostnego, podczas gdy
komórki macierzyste w organimie zostaly zniszczone wysokodozowan chemioterapi. Jak na
razie nie istnieje jednomylno w jaki sposób najlepiej postpowa z chorym na szpiczaka
mnogiego.
Jako e szpiczak mnogi jest chorob wci nieuleczaln, to pierwsz i najwaniejsz decyzj jest
upewnienie si, czy leczenie jest niezbdne. Pacjenci z MGUS i szpiczakiem bezobjawowym
powinni by raczej cile obserwowani ni leczeni. Nie istniej obecnie adne sposoby terapii, które
mog poprawi regulacj immunologiczn wczesnego MM lub zmniejszy prawdopodobiestwo
uczynnienia choroby. Dostpne s jednake opcje badawcze (np. szczepionki antyidiotypowe).
Leczenie zaleca si, gdy komponent M narasta i/lub pojawily si lub nieuchronne s problemy
kliniczne (cechy ,,CRAB": Tabela 1). Sytuacje zmuszajce do rozpoczcia leczenia obejmuj
zniszczenie koci (uszkodzenia lityczne i/lub osteoporoza), niewydolno nerek, zmniejszenie liczby
krwinek czerwonych i bialych (niedokrwisto, neutropenia), zwikszone stenie wapnia w
surowicy krwi, uszkodzenie tkanki nerwowej lub inne istotne uszkodzenia narzdów lub tkanek
wywolywane przez bialko szpiczakowe. Ogólne cele terapii to zajcie si swoistymi problemami i
osignicie ogólnej kontroli nad chorob. Podsumowania typów leczenia dostarcza poniej Tabela 5.
TABELA 5
Opcje leczenia MM
1. Chemioterapia
2. Leczenie wysokodozowane z przeszczepem
3. Napromienianie
4. Leczenie podtrzymujce
5. Leczenie wspomagajce
· erytropoetyna
· bisfosfoniany
· antybiotyki
· dieta
· nagla pomoc (np. dializa, plazmafereza, chirurgia)
· leczenie bólu
· czynniki wzrostu
· aparat ortodontyczny/gorset
· wiczenia fizyczne
6. Postpowanie w chorobie lekoopornej lub opornej
7. Nowe i pojawiajce si sposoby leczenia
· talidomid i jego analogi np. RevimidTM/ActimidTM
· VELCADETM (inhibitor proteasomów)
· DoxilTM (adriamycyna dlugodzialajca) by zastpi wlew
adrimycyny
· TrisenoxTM (trójtlenek arsenu) w próbach klinicznych
· HolmiumTM, napromienianie ukierunkowane na uklad
szkieletowy
· Mini-alloprzeszczep (bez calkowitej mieloablacji)
18
Chemioterapia
Opcje terapeutyczne obejmuj chemioterapi indukcyjn, chemioterapi wysokodozowan
oraz terapi leczenia podtrzymujcego. Najpowszechniej stosowane leki wymieniono w Tabeli 7.
Od wprowadzenie melfalanu po raz pierwszy w roku 1962, pozostaje on wci najlepszym
pojedynczym lekiem stosowanym w terapii szpiczaka mnogiego. Wikszo pacjentów odpowiada
na leczenie tym chemioterapeutykiem, szczególnie w polczeniu z prednizonem.
TABELA 7
Najpowszechniej stosowane leki u chorych na MM
NAZWA LEKU
INNA NAZWA LECZENIA
KOMENTARZ
Melfalan* (M)**
Alkeran® (doustnie lub iv)
Najlepszy lek stosowany pojedynczo
Cyklofosfamid*
Cytoxan® (doustnie lub iv)
Podobna do M wydajno, ale z
(C lub CY)**
mniejsz toksycznoci w
przewodzie pokarmowym i ukladzie
moczowo-plciowym i mniejszym
uszkodzeniem komórek
macierzystycz szpiku kostnego.
BCNU* (B)**
Bis-chloro-Nitrozourea®
Podobnie do M i C, ale mniej
(tylko iv)
skuteczny i bardziej toksyczny,
szczególnie dla szpiku kostnego i
pluc.
Prednizon (P)**
Prednisolone® (podobny)
Czynny bezporednio, dobrze dziala
(zazwyczaj doustnie)
z M, C i B.
Nie powoduje
supresji szpiku kostnego.
Deksametazon (D)**
Decadron® (doustnie lub iv)
Podobny do prednizonu, ale
silniejszy. Bardziej nasilone efekty
uboczne.
Vinkrystyna (V lub O)** Oncovin® (tylko iv)
rednia aktywno, czsto stosowany
jako cz schematów (np. VAD).
Doksorubicyna (A)**
Adriamycin® (tylko iv)
rednia aktywno, stosowany w
polczeniach (np. VAD, ABCM,
VMCP-VBAP).
Busulfan* (B lub Bu)**
Myleran® (doustnie lub iv)
Aktywno podobna do M
i C,
zazwyczaj cz terapii
wysokodozowanej z przeszczepem
(np. schemat Bu/CY).
VP-16 (E)**
Etoposide® (iv)
rednia aktywno, stosowany sam
lub w polczeniach.
Cisplatyna (CP lub P)**
Platinol® (iv)
Pojedynczo minimalna aktywno,
ale stosowana jako cz kombinacji
(np. EDAP i DT-PACE).
*leki alkilujce **powszechnie stosowane skróty
19
· Melfalan/prednizon (MP), Cyklofosfamid/Prednisone (CP) Polczenie MP stosowane jest
aktualnie wci najczciej. Szedziesit procent pacjentów wykazuje odpowied obiektywn
manifestujc si przez 50 % polepszenie ste bialka M oraz popraw rónych objawów
choroby, takich jak bóle kostne i zmczenie. Cyklofosfamid mona zastpi melfalanem, jako
e posiada podobn aktywno przeciwszpiczakow. Cyklofosfamid jest mniej toksyczny dla
prawidlowych komórek macierzystych szpiku kostnego i mona go stosowa u pacjentów,
którzy bd przyszlymi kandydatami do przeszczepienia komórek macierzystych. CY ma mniej
bezporednich efektów ubocznych ni melfalan, w tym mniejsz toksyczno w przewodzie
pokarmowym (objawy takie jak nudnoci).
· Schematy lecznicze Od polowy lat 60-tych, próbuje si wielu polcze i kombinacji
najpowszechniej stosowanych leków. Kombinacje, dla których istniej oznaki dodatkowych
korzyci versus MP lub CP wymieniono w Tabeli 8.
W Memorial Sloan-
Kettering Cancer Center w Nowym Jorku rozwinito protokól M2. Kilka bada sugeruje, i
stosowanie protokól M2 versus MP, daje wikszy odsetek odpowiedzi i lepsze ogólne wyniki
kliniczne. Na przyklad, w ostatniej analizie z Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG),
ogólna przeywalno pacjentów leczonych w schemacie M2 okazala si by identyczna, jak
otrzymujcych terapi MP. Jednake, przeycia 5-letnie byly dlusze w ramieniu protokolu M2.
Toksyczno i koszty s znaczco wiksze w strategii polczenia M2. Podobne informacje
zebrano dla protokolów VMCP/VBAP i ABCM. Wykazaly pewne oznaki wyszoci versus MP,
jakkolwiek s one równie bardziej toksyczne i kosztowne. Zwolennicy tych schematów
polcze, którzy stosowali je od wielu lat, zalecaj je dalej, poniewa wyniki leczenia s co
najmniej tak dobre jak dla MP i by moe s nawet troch lepsze. Aktualnie istneje tendencja
stosowania MP lub CP jako leczenia pierwszego wyboru i zarezerwowanie bardziej zloonych
polcze jako zapasowego sposobu podejcia dla chorych, u których nie udalo si uzyska
zadowalajcej odpowiedzi.
TABELA 8
Najczciej stosowane schematy wielolekowe
MP
standardowe polczenie dla terapii pocztkowej
CP
Alternatywa do MP
VBMCP
Polczenie czsto stosowane we wschodnich Stanach Zjednoczonych.
(M2)
Wnioskodawcy sugeruj lepsz odpowied i przeycia versus MP
VMCP/VBAP Polczenie rozwinite przez SWOG i czsto stosowane w zachodnich Stanach
Zjednoczonych. Bardziej toksyczne, z minimalnym wzrostem korzyci, podobnie
jak dla M2
ABCM
Polczenia stosowane w Europie, zwlaszcza w Wielkiej Brytanii.
Niewielkie dodatkowe korzyci versus MP
VAD
Najpowszechniej stosowana alternatywa dla MP, zwlaszcza gdy:
· szpiczak jest agresywny
· obecna jest niewydolno nerek
· planuje si terapi wysokodozowan z przeszczepem
D lub MD
Tylko D lub w polczeniu z M lub C moe by stosowana jako alternatywa dla
lub CD
VAD. Pomija si konieczno czterodniowego wlewu.
20
Mylcym aspektem leczenia szpiczaka mnogiego bylo odkrycie, i bardziej intensywne
zmniejszenia rozmiarów choroby, co odzwierciedla stenie bialka M w surowicy i/lub moczu,
niekoniecznie przekladaj si na dlusze remisje lub okresy calkowitego przeycia wolnego od
MM. Istotnym czynnikiem determinujcym kliniczne wyniki leczenia jest wrodzona wraliwo lub
oporno szpiczaka na leki. Jako, e adna obecna terapia nie eliminuje wszystkich komórek
szpiczakowych, cechy charakterystyczne pozostalych po leczeniu pocztkowym komórek maj
szczególne znaczenie. Kilka resztkowych agresywnych komórek szpiczakowych moe potencjalnie
spowodowa wiksze klopoty ni wiksza liczba komórek nieaktywnych.
· Chemioterapia VAD Protokól VAD, wprowadzono po raz pierwszy w roku 1984, stal si
popularn alternatyw indukcji dla MP lub CP. Wan tego przyczyn nie jest to,
e daje on
lepsze ogólne wyniki leczenia, ale e mona osiagn odpowied bez uszkodzenia
prawidlowych komórek macierzystych szpiku kostnego. Stanowi to szczególn zalet u
chorych, u których zaplanowano wysokodozowan terapi polczon z przeszczepem. Ponadto,
wysokie dawki deksametazonu, który stanowi skladow cz VAD, mog by bardzo pomocne
u chorych z agresywn choroba pocztkow i/lub niewydolnoci nerek, wymagajcych
szybkiego opanowania choroby w celu poprawy naglcych problemów medycznych. Prost
alternatyw dla schematu VAD jest sam deksametazon. Moe on istotnie poprawi sytuacj
kliniczn bez zmniejszenia iloci krwinek i bez koniecznoci wszczepiania cewnika doylnego z
nastpowym czterodniowym wlewem cytostatyków.
· Monitorowanie odpowiedzi Najwaniejszym aspektem jest wiedza, czy poprawie ulegly
objawy obecne przy rozpoznaniu. Naley oceni morfologi krwi, wyniki biochemiczne i w
szczególnoci stenia bialka M w surowicy krwi i moczu. Wanymi markerami aktywnoci
szpiczaka mnogiego s ocena stenia 2-mikroglobuliny w surowicy, bialka C-reaktywnego
oraz indeks podzialowy we krwi obwodowej i/lub szpiku kostnym. Wane jest okresowe
badanie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu wykluczenia moliwoci wydalania bialka Bence'a-
Jonesa. Jest to sytuacja, w której moe nastpi zwikszenie bialka w moczu, pomimo poprawy
stenia bialka w surowicy. Kontrolne zdjcia rentgenowskie koci s wane dla wykluczenia
moliwoci nowego zajcia ukladu kostnego. Dodatkowe badania obrazowe, w tym MRI i CT,
mog by konieczne celem dokladniejszej oceny stanu koci. Mona zastosowa scyntygrafi
DEXA w celu ilociowej oceny wyjciowej i dalej obserwowanej gstoci koci.
21
TABELA 9
Badania konieczne do monitorowania odpowiedzi na leczenie
Badania krwi
· ocena rutynowa liczby krwinek bialych, czerwonych i plytek krwi
· panel biochemiczny
· wskaniki czynnoci wtroby
· pomiary bialka M (elektroforeza bialek surowicy krwi oraz ilociowa
ocena immunoglobulin)
· stenie _2-mikroglobuliny w surowicy krwi
· bialko C-reaktywne
· indeks podzialowy we krwi obwodowej
· stenie erytropoetyny w surowicy
Mocz
· badanie ogólne moczu
· 24-godzinna zbiórka moczu w celu zmierzenia bialka calkowitego,
elektroforeza i immunoelektroforeza
· przy zwikszonej kreatyninie w surowicy 24-godzinna zbiórka moczu
w celu oznaczenia klirensu kreatyniny
Ocena koci
· rentgenowska ocena szkieletu
· obrazowanie MRI/CT dla specjalnych problemów
· obrazowanie FDG/PET gdy niejasny jest stan choroby
· pomiar gstoci koci (scyntygrafaia DEXA) jako ocena wstpna
i ocena korzyci ze stosowania bisfosfonianów
Szpik kostny
· biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja w celu rozpoznawania
i monitorowania okresowego
· badania specjalne w celu oceny rokowania (np. poszukiwanie
nieprawidlowoci chromosomu 13, immunofenotypowanie, LI%)
Inne badania
· amyloidoza (w sytuacjach specjalnych)
(w sytuacjach
· neuropatia
specjalnych)
· powiklania nerkowe lub zakane
Przeszczep
TERAPIA WYSOKODOZOWANA (HDT) Z PRZESZCZEPIENIEM KOMÓREK
MACIERZYSTYCH
· wielokrotnie potwierdzono korzyci plynce z przeprowadznia przeszczepienia autologicznych
komórek macierzystych.
· wykazano, e HDT z przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych poprawia
zarówno wspólczynniki odpowiedzi i przeywalno u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Nie
jest to jednak leczniczy sposób podejcia, gdy odnotowywany jest w ponad 90 % nawrót
choroby.
· odsetki calkowitej remisji po HDT zaplanowanej jako cz terapii pierwszego rzutu mieszcz
si w zakresie od 24-75 %.
22
· odsetki remisji czciowej po HDT jako leczeniu pierwszego rzutu mieszcz si w zakresie do
75-90 %.
· czas do progresji (pierwsza progresja lub nawrót) wynosi okolo18-24 miesice.
· mediana przeywalnoci ogólnej po HDT mieci si w zakresie od 4 do 5 lat. Odzwierciedlono
to jako statystycznie lepsze w badaniu z randomizacj - Attal (1996) oraz na przyklad, w
historycznym badaniu kliniczno-kontrolnym Nordic Myeloma Study (2000).
· chorobowo i miertelno przy obecnych czynnikach wzrostu, antybiotykach i innym
leczeniu podtrzymujcym, miertelno zwizana z procedur HDT jest bardzo mala i wynosi
poniej 5 %. Wikszo orodków stosuje doylne podania samego melfalanu w dawce 200
mg/m2 jako schemat przygotowawczy. Jako e stosowanie napromieniania calego ciala (TBI)
zwiksza toksyczno bez uchwytnej poprawy przeywalnoci, to niewiele orodków poleca
aktualnie TBI jako cz schematu kondycjonujcego.
· Przeprowadzono zarówno analizy jakoci ycia, jak i oplacalnoci HDT w porównaniu ze
standardow dawk chemioterapii. W badaniu Nordic Myeloma Study wykazano zarówno
popraw jakoci, jak i dlugoci przeycia (madiana przeycia 62 versus 44 miesice), przy
wycenie kosztów dodatkowych w wysokoci 27.000 $/rok.
Zalecenia
Powinno si rozway HDT ze wsparciem autologicznymi komórkami macierzystymi jako
cz terapii pierwszego rzutu u nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem objawowym.
Standardowy schemat kondycjonujcy obejmuje melfalan w dawce 200 mg/m2.
a. nie zaleca si napromieniowania calego ciala.
b. nie zaleca si izolowania komórek macierzystych z powodu zwikszonych wydatków bez
dodatkowych korzyci klinicznych.
c. zaleca si wykorzystanie komórek macierzystych z krwi obwodowej bardziej ni szpiku
kostnego zarówno z powodu latwoci ich uzyskania, jak i szybszego wszczepienia.
ROLA PRZESZCZEPU AUTOLOGICZNEGO PRZY PIERWSZYM NAWROCIE
Cz procesu decyzyjnego dla przeszczepu autologicznego obejmuje wiedz o wplywie
wyczekiwania, z zamiarem wykonania przeszczepu przy nawrocie. Dane z dwóch francuskich
bada randomizowanych wykazuj brak zmniejszenia ogólnej przeywalnoci z powodu
wyczekiwania do przeszczepu przy nawrocie. Wanym czynnikiem staje si jako ycia chorych.
Jeeli przeszczepu nie wykonuje si w ramach zaplanowanej wstpnej strategii, to konieczna jest
wtedy typowa terapia dodatkowa (w tym podtrzymywanie) o odpowiedniej toksycznoci i
dzialaniach ubocznych. Odwrotnie, odracza si zastosowanie przeszczepu, co dla niektórych
pacjentów stanowi lepszy wybór osobisty.
POZYSKIWANIE I PRZECHOWYWANIE KOMÓREK MACIERZYSTYCH DO
PÓNIEJSZEGO ZASTOSOWANIA
W wielu orodkach panuje silna niech do pozyskiwania komórek macierzystych bez
wyranego planu ich wykorzystania, typowo zastosowania natychmiastowego. Niech ta wywodzi
si zarówno z priorytetów protokolu, ogranicze kosztów/wykorzystania pozyskiwania i
przechowywania, jak i z licznych innych czynników. Pomimo to wielu pacjentów wyraa yczenie i
23
pragnie pozyskania ich komórek macierzystych, nawet jeli nie s pelni entuzjazmu w stosunku do
bezporedniej terapii wysokodozowanej.
Zalecenia
a. zaleca si pozyskiwanie i przechowywanie komórek macierzystych do przyszlego
zastosowania na podstawie oceny danego przypadku.
b. istniej medyczne i naukowe racjonalne podstawy zachowywania komórek macierzystych
do wykorzystania w przyszloci.
c. odroczony przeszczep stanowi realn opcj terapeutyczn. Drugi przeszczep
u
chorego stanowi opcj terapeutyczn, zwlaszcza jeeli pierwsza remisja byla dlusza ni
dwa lata.
ROLA PRZESZCZEPU PODWÓJNEGO LUB TANDEMOWEGO
· aktualnie rola przeszczepu podwójnego lub tandemowego nie jest do koca wci poznana.
· pozytywne okazaly si wyniki uprzednio zaplanowanego przeszczepu tandemowego (calkowite
leczenie w Univesity of Arcansas). Mediana ogólnego przeycia wyniosla
68 miesicy, a w
pewnych grupach czasy przeycia byly nawet dlusze.
· ostatnie badania porównawcze, w tym francuskie badania randomizowane wykazaly jednak
tylko marginaln korzy w odsetkach odpowiedzi i przeycia. Moliwe jest,
e dlusza
obserwacja wykae dodatkowe korzyci.
Zalecenia
a. w chwili obecnej zaplanowane przeszczepy tandemowe cigle stanowi kliniczn opcj
badawcz i powinno si je przeprowadza w orodkach wyspecjalizowanych w tym
sposobie podejcia.
b. drugi przeszczep stanowi pomocn i realn opcj u pacjentów, u których wystpila dobra
odpowied po pierwszym przeszczepie i nawrót po ponad 2 latach.
c. zaleca si przechowywanie wystarczajcej liczby komórek macierzystych do przeszczepu
drugiego lub dodatkowego.
ROLA PRZESZCZEPU ALLOGENICZNEGO
· pomimo szybkiego rozwoju transplantologii w cigu dwóch ostatnich dekad, przeszczepy
allogeniczne, nawet od doskonale dobranego dawcy bdcego czlonkiem rodziny chorego, s w
leczeniu szpiczaka mnogiego procedur obcion wysokim ryzykiem miertelnoci
okoloprzeszczepwej. Nawet w orodkach z najwikszym dowiadczeniem klinicznym,
umieralno wstpna wynosi co najmniej 15-20 %. W innych orodkach, czsto odnotowuje si
umieralno okolo 20-30 % lub wysz. Najbardziej krytyczne dla pacjentów s powiklania
dotyczce ukladu oddechowego.
· potencjalnymi korzyciami z przeszczepów allogenicznych s komórki macierzyste wolne od
komórek szpiczakowych i reakcja przeszczep przeciwko szpiczakowi. Jednak pomimo tych
czynników rzadkie s wyleczenia dlugoterminowe. W obserwacji dlugoterminowej odsetek
nawrotów wynosi w przyblieniu 7 % w cigu roku. Obecnym problemem moe by równie
24
choroba zwizana z reakcj przeszczep przeciw gospodarzowi, która wymaga leczenia i
zdecydowanie zmniejsza jako ycia.
· zastosowanie wlewów limfocytów dawcy (DLI) moe wzmaga reakcj przeszczep przeciwko
szpiczakowi i okazalo si to klinicznie korzystne.
· ostatnio istnieje zainteresowanie przeszczepami nie poprzedzonymi peln ablacj lub inaczej
nazywanymi ,,mini-alloprzeszczepami" w leczeniu szpiczaka mnogiego. Intencj tego typu
leczenia jest glównie osignicie reakcji przeszczep przeciwko szpiczakowi przy mniejszej
toksycznoci ni przy pelnym przeszczepie allogenicznym. Jednake, chocia rekcje przeciw-
szpiczakowe okazaly si obiecujce, z odsetkiem odpowiedzi siegajcym a 84 % w przypadku
pierwszej serii 32 chorych, to ryzyko pozostalo wysokie, z doniesieniami o obecnoci choroby
zwizanej z pokan ostr (45 %) i przewlekl (55 %) reakcj przeszczep przeciw
gospodarzowi.
Zalecenia
a. W zwizku z wysokim ryzykiem, aktualnie rzadko zaleca si stosowanie konwencjanolnego
w pelni zgodnego przeszczepu allogenicznego jako strategii pocztkowej.
b. ,,Mini-alloprzeszczep" stanowi obiecujcy nowy sposób podejcia, który wymaga dalszej
oceny, jako cz dobrze zaplanowanych bada klinicznych.
c. Przeszczepy bliniacze lub syngeniczne s rzadko stosowan opcj, która jest procedur
bezpieczn z dobrymi wynikami leczenia i zalecan, gdy moliwe jest uzyskanie
przeszczepu bliniaczego.
TABELA 10
Terapia wysokodozowana korzyci i ujemne strony leczenia
TYP
KORZYCI
STRONY UJEMNE
Pojedynczy
· 50 % doskonalych remisji
· ilo nawrotów podobna jak
przeszczep
· co najmniej tak dobry jak
przy chemioterapii standardowej
autologiczny
terapia standardowa odnonie
· bardziej toksyczne i kosztowne
przeywalnoci calkowitej
· nie s jasno okreleni pacjenci,
i prawdopodobnie lepszy
którzy zdecydowanie odnios
u chorych z wysokim
korzy z przeszczepu.
steniem 2-mikroglobuliny.
· dalej wymagane leczenie
· podstawowa strategia
podtrzymujce (np. interferon,
osigania prawdziwych remisji
prednizon, szczepionka)
lub wylecze
dlugoterminowych
· nowe przygotowawcze
schematy terapeutyczne by
moe bd mogly wywola
prawdziw remisj calkowit
Podwójny przeszczep
· tak samo jak pojedynczy
· jak na razie brak wyranych
autologiczny
· uaktualnione w roku 2002 dane
korzyci versus przeszczep
francuskie wskazuj na
pojedynczy
korzyci w przeywalnoci w
· duo bardziej toksyczny i
podgrupach chorych
kosztowny versus przeszczep
pojedynczy
25
Tradycyjny
· brak ryzyka zanieczyszczenia
· nawet w przypadku rodzestwa
przeszczep
komórek szpiku/stem
identycznego pod wzgldem
allogeniczny
komórkami szpiczaka
HLA, istotne ryzyko wczesnych
· moliwa reakcja przeszczep
powikla, a nawet zgonu
przeciw szpiczakowi dla
(25-30 %)
wydluenia remisji
· due ryzyko powikla
· ograniczone do wieku < 55 r..
· bardziej toksyczny i kosztowny
ni przeszczep autologiczny
,,Mini-alloprzeszczep" · mniej toksyczna forma
· nie podaje si chemioterapii
przeszczepu allogenicznego
przeciw-szpiczakowej
· chemioterapia
· cigle powoduje chorob
przygotowawcza zazwyczaj
zwizan z reakcj przeszczep
dobrze tolerowana
przeciw gospodarzowi
· prowadzi do reakcji
· wci niejasne s pelne korzyci
immunologicznej przeszczep
przeciw szpiczakowi
· ryzyko miertelnoci
pocztkowej jest niskie
(1-3 %)
Przeszczep bliniaczy · brak ryzyka zanieczyszczenia
· brak reakcji przeszczep przeciw
szpiczakiem przeszczepianych
szpiczakowi
komórek
· konieczno pozyskania
· duo mniej ryzykowny ni
identycznego bliniaka w wieku
przeszczep allogeniczny
< 55 r..
Radioterapia
Wykorzystanie radioterapii stanowi wany sposób leczenia chorych na MM. U pacjentów z
cikimi zmianami miejscowymi, takimi jak zniszczenie koci, ciki ból i/lub ucisk na nerwy lub
rdze krgowy, napromienianie miejscowe moe by bardzo skuteczne.Glówn niekorzyci jest
tutaj fakt, i napromienianie trwale uszkadza prawidlowe komórki macierzyste szpiku kostnego w
okolicach leczenia. W zwizku z tym powinno unika si napromieniania szerokiego pola
obejmujcego due iloci prawidlowego szpiku kostnego. Generaln strategi jest poleganie na
ogólnoustrojowej chemioterapii w celu opanowania choroby, ograniczajc stosowanie miejscowego
leczenia napromienianiem do okolic szczególnych problemów.
· Napromienianie calego ciala (TBI) Mona stosowa napromienianie calego ciala lub
sekwencyjne napromienianie polowy ciala jako cz calkowitej strategii terapii
wysokodozowanej z przeszczepem i/lub w postpowaniu w nawrocie choroby opornej. Chocia
stosowano je w przeszloci jako schemat przygotowawczy do przeszczepu,
to ostatnie
badania wykazaly brak dodatkowych korzyci i niestety zwikszon toksyczno. Z tego te
powodu nie zaleca si w dalszym cigu TBI jako czci schematów przygotowawczych. U
pacjentów z nawrotami MM mona zastosowa sekwencyjne napromienianie polowy ciala w
celu tymczasowego opanowania choroby. Jest to rzadko skuteczne na dlugo, szczególnie u
chorych z agresywnym, czynnym szpiczakiem mnogim. Ujemn stron jest take to, e
26
napromienianie szerokiego pola niszczy prawidlowy szpik kostny i utrudnia, o ile nie
uniemoliwia zastosowanie innych opcji terapeutycznych nastpowo po tym sposobie podejcia.
Leczenie podtrzymujce
· Interferon alfa w cigu ostatnich 15 lat, wielu badaczy ocenilo wydajno interferonu w roli
leku przedstawianego jako wydluajcego remisj osigaln przy zastosowaniu terapii
standardowej lub wysokodozowanej. Uzyskano sprzeczne wyniki, ale obserwowano niewielk
korzy w wydluaniu remisji. Korzy wynosi tylko 10-15 % pod wzgldem przedluenia
remisji i czasu przeycia. W badaniach klinicznych ciko udowodni rónice wielkoci 10-15
% (np. 6-9 miesicy). Aktualnie prowadzone badania obejmuj ocen wplywu podawanego
interferonu alfa ze wstpn chemioterapi i polczenia interferonu alfa z rónorodnoci leków,
takich jak deksametazon lub IL-2 w celu podtrzymania remisji. Stosowanie interferonu alfa
powinno by zindywidualizowane i utrzymywa równowag pomidzy potencjalnymi
korzyciami i potencjalnymi efektami ubocznymi, kosztami i niedogodnociami. Wikszo
badaczy sdzi, i interferon alfa ma pewn (chocia niewielk) rol w leczeniu szpiczaka.
· Prednizon jako leczenie podtrzymujce Znalezienie terapii, która moe wydluy remisj i
przeywalno w szpiczaku mnogim bez naraania na szwank jakoci ycia bylo trudne, jak w
przypadku interferonu alfa. Jednak nowe badania poparly wczeniejsze obserwacje z lat 80-
tych, i prednizon jest skutecznym lekiem stosowanym jako podtrzymanie remisji i
prawdopodobnie lepszym od interferonu alfa. Prednizon podawany trzy razy w tygodniu (np.
dawka pocztkowa 50 mg) wykazuje moliw do przyjcia toksyczno i moe wydlua
zarówno remisj, jak i przeycie. Szczególn korzyci jest to, e pacjenci mog przyjmowa
prednizon przez kilka lat bez rozwoju opornoci. Wymagana jest ostrono w zwizku z
dlugoterminowymi skutkami ubocznymi i zazwyczaj konieczne s zmniejszenia dawek.
Leczenie podtrzymujce
· Erytropoetyna (np. Procrit) jest hormonem pochodzenia naturalnego dostpnym obecnie dziki
technikom inynierii genetycznej. Erytropoetyn podaje si w celu poprawy stenia
hemoglobiny u chorych z uporczyw niedokrwistoci. Wstrzyknicia erytropoetyny (np.
40.000 jednostek podskórnie tygodniowo) mog dawa radykalne korzyci dla stenia
hemoglobiny i stanu czynnociowego. Powinno si to rozway zdecydowanie u chorych z
niedokrwistoci uporczyw. Leczenie ertropoetyn powinno by kontynuowane tylko u
pacjentów wykazujcych wyrane efekty. W celu osignicia maksymalnych korzyci
konieczna moe by suplementacja elaza.
· Bisfosfoniany Bisfosfoniany to klasa leków, które wi si do powierzchni uszkodzonych
koci u chorych ze szpiczakiem mnogim. Wizanie to hamuje toczce si niszczenie koci i
moe poprawi szanse wyleczenia uszkodzonych koci i przywrócenia gstoci i wytrzymaloci
szkieletu. Badanie z randomizacj, w którym wykorzystano bisfosfonian pamidronian (Aredia)
wykazaly szczególna korzy u chorych odpowiadajcych na chemioterapi. Aktualnie zaleca
si stosowanie leczenia bisfosfonianami, jako dodatkowy rodek u pacjentów ze szpiczakiem,
którzy maj problemy kostne. Obecnie dostpne s inne bisfosfoniany, w tym klodronian, forma
doustna stosowana w Europie w leczeniu szpiczaka, i kwas zoledronowy (Zometa),
27
zatwierdzony ostatnio w Stanach Zjednoczonych i Europie jako leczenie zarówno
hyperkalcemii, jak i choroby koci. Kilka nowych bisfosfonianiów jest w trakcie bada
klinicznych.
· Antybiotyki Zakaenia stanowi powszechny i nawracajcy problem u chorych na MM.
Wymagana jest strategia starannego leczenia zakae. Przy podejrzeniu czynnego zakaenia
powinno si natychmiast wdraa antybiotykoterapi. Kontrowersyjne jest profilaktyczne
stosowanie antybiotyków. Zapobiegawcze stosowanie antybiotyków moe zwiksza szanse
wytworzenia opornoci na antybiotyki, ale moe równie zmniejsza szanse nawracajcych
powikla infekcyjnych. Ostatnie badanie porównawcze wykazalo korzyci z profilaktycznego
stosowania antybiotyków w przecigu 2 pierwszych miesicy chemioterapii indukcyjnej.
Stosowanie wysokich dawek immunoglobulin moe by wymagane u chorych z ostrymi i
cikimi zakaeniami nawracajcymi. GM-CSF moe by pomocny w celu poprawienia liczby
krwinek bialych przy próbie przezwycienia powikla zakanych. Stosowanie G-CSF lub GM-
CSF pomocne jest w fazie odbudowy hematologicznej nastpujcej po przeszczepie szpiku
kostnego lub komórek maicerzystych. G-CSF i GM-CSF stosuje si take w pozyskiwaniu
komórek macierzystych.
Post_powanie w chorobie opornej na leczenie
Czstym problemem w szpiczaku mnogim jest nawrót wystpujcy po okresie okolo 1-3
letniej remisji. Chocia leczenie podtrzymujce interferonem alfa lub prednizonem moe by
korzystne w wydluaniu pocztkowego okresu remisji, to nieuchronnie nastpujcy nawrót wymaga
ponownej chemioterapii indukcyjnej. To co nastpuje stanowi ogóln strategi leczenia choroby
nawracajcej.
W przypadku wystpienia nawrotu po trwajcej co najmniej 6 miesicy do 1 roku remisji,
to po
pierwsze strategi pocztkow jest ponowne zastosowanie terapii wywolujcej remisj. W
przyblieniu 50 % pacjentów osignie drug remisj po tym samym leczeniu, które wywolalo
pierwsz. Jest to szczególnie prawdziwe w odniesieniu do chorych, którzy byli w remisji przez
ponad rok nastpujcy po pocztkowej próbie indukcji. Na przyklad, pacjent który otrzymal MP i
wszedl w remisj na dwa lata moe ponownie otrzyma indukcj MP. Jeeli remisja trwala krócej
ni sze miesicy, zwykle wymagany bdzie jaki alternatywny rodzaj terapii. Równie w
przypadku, gdy remisja wystpila po drugim lub trzecim zastosowaniu pierwotnej terapii
indukcyjnej tak si dzieje. W tej sytuacji istotnym przedmiotem rozwaa jest zastosowanie VAD.
Jeeli VAD nie okae si natychmiast skuteczny, to wlaciwe moe by polczenie VAD z jakim
nowym lekiem, takim jak np.: PSC 833 (dla pokonania opornoci wielolekowej) lub Doxil
(adriamycyna dlugodzialajca).
Wane jest by pamita, i dostpne s rónorodne protokoly chemioterapii pojedynczej lub
lczonej, stosowane w leczeniu choroby nawracajcej i opornej. Na przyklad, jeeli nawrót choroby
wie si z rozwojem jednego lub dwóch uszkodze koci, to zadowalajcym sposobem leczenie
nawrotu moe by napromienianie okolicy zajtego chorobowo szpiku.
W sytuacji nawrotu
uogólnionego, bardzo przydatne do opanowania progresji choroby moe by zastosowanie
deksametazonu jako leku pojedynczego. Stosowanie deksametazonu jest atrakcyjne, poniewa
mona go podawa doustnie i nie wywoluje on znaczcych skutków ubocznych, takich jak
wypadanie wlosów lub zmniejszenie wartoci liczby krwinek obwodowych.
28
Kolejn wan kwesti jest to, e nawrót wystpujcy po terapii wysokodozowanej z przeszczepem,
w wielu przypadkach, wykazuje podobny wzorzec do nawrotu nastpujcego po bardziej
standardowych sposobach podejcia. Mona osign drugie i czasami trzecie remisje nastpowo
do nawrotu po przeszczepie szpiku. Obecnie niejasnym jest, czy druga terapia wysokodozowana z
przeszczepem stanowi najwlaciwsze podejcie w przeciwiestwie do niektórych innych sposobów
podejcia chemioterapii niskodawkowej. Zespól z Royal Marsden Hospital w Londynie osignl
wymienite wyniki przy zastosowaniu drugiej lub trzeciej tury wysokich dawek melfalanu u
chorych leczonych od wczesnych do polowy lat 80-tych. Naley odnotowa, e w tej samej
populacji pacjentów, zespól z Royal Marsden wykazal, e leczenie podtrzymujce interferonem alfa
nastpujce po terapii wysokodozowanej wydlua jako i okres trwania remisji.
Szeroki zakres aspektów opieki wspomagajcej jest zasadniczy dla leczenia MM. W momencie
pierwszego rozpoznania wymagane mog by liczne nagle procedury, w tym dializa, plazmafereza,
leczenie chirurgiczne i napromienianie w celu zmniejszenia ucisku na nerwy, rdze krgowy lub
inne kluczowe narzdy. W pocztkowej opiece nad chorymi niezbdne jest leczenie bólu. Moe by
to trudne przed osigniciem wstpnego opanowania choroby. Nie istniej adne powody, dla
których pacjenci mieliby cierpie z powodu duego, trwajcego bólu, w obliczu szerokiego zakresu
dostpnych nowych leków i strategii. U czci pacjentów i/lub lekarzy, istnie moe niech do
wprowadzenia w ycie procedur pelnej kontroli bólu z powodu obaw przed uzalenieniem.
Opanowanie bólu powinno zawsze stanowi pierwszy priorytet. Zmniejszajc ruchy i ból, aparat
ortopedyczny lub gorset mog pomóc w stabilizacji krgoslupa lub innych okolic. Umiarkowane
wiczenia fizyczne s równie wane dla odzyskiwania wytrzymaloci koci i moliwoci
poruszania si i mog pomóc w calkowitej redukcji bólu.
Nowe sposoby leczenia
Wikszo nowych sposobów leczenia dostpnych jest w warunkach bada klinicznych. W
Tabeli 11 wymieniono fazy badania klinicznego. Do bada klinicznych wchodzi caly zakres leków,
obejmujcy spektrum od rodków chemioterapii konwencjonalnej (np. Doxil) do cytokin (np. IL-
12), rodków biologicznych (np. betatyna), nowych leków (np. trójtlenek arsenu [ATO]), tak samo
jak strategie terapii genowej i szczepionek. Zachca si pacjentów do telefonicznego lub przez
Internet (www.myeloma.org) kontaktu z International Myeloma Foundation i skonsultowania z
lekarzami odnonie dostpnoci nowych bada klinicznych.
· Talidomid i analogi W roku 1999 stalo si jasne, e talidomid jest czynnym lekiem
przeciwszpiczakowym. W pocztkowych badaniach w Arkansas Center Research Center w
Little Rock wykazano 25 % odsetek odpowiedzi (> 50 % regresji) u pacjentów ze szpiczakiem
nawracajcym/opornym przewanie po podwójnym przeszczepie. Problemem byla pokana
toksyczno przy stosowaniu protokolu z szybkim zwikszaniem dawki, poczynajc od 200
mg/dzie do 800 mg/dzie lub wikszych, w cigu 6 tygodni. Kilkanacie innych zespolów
potwierdzilo skuteczno u pacjentów z nawrotami. Durie i wsp. z Cedars-Cinai Comprehensive
Cancer Center w Los Angeles wykazali, e dawkowanie w wysokoci 50 mg 400 mg
(madiana 200 mg) bylo równie skuteczne przy znacznie zmniejszonej toksycznoci. Obecnie
prowadzone s nowe badania majce na celu ocen stosowania w polczeniu (np. plus
deksametazonem i/lub Biaxin) zarówno jako pierwszy rzut, jak i podtrzymywanie. W faz
29
bada klinicznych wchodz nowe analogi (IMiDs) jak i swoiste leki przeciw-angiogenne (np.
inhibitory kinazy tyrozynowej dla VEGF).
· Nowe sposoby leczenia choroby koci Poniewa zniszczenie koci stanowi glówn
przyczyn inwalidztwa pacjentów ze szpiczakiem mnogim, to szczególnie zachcajce jest
pojawienie si nowych leków. Obecne bisfosfoniany dzialaj dobrze, ale dla pacjentów ze
szpiczakiem aktualnie dostpne s nowe silne leki z tej grupy. Istnieje oczywicie nadzieja, e
poprawi one nie tylko proces gojenia koci, ale w dodatku przyczyni si do spowolnienia
wzrostu szpiczaka w szpiku kostnym (tj. maj znaczne dzialanie przeciw-nowotworowe).
Wprowadza si take now technik zwan vertebroplastyk, która moe przynosi korzyci u
chorych ze szpiczakiem. Procedura ta obejmuje wstrzyknicie plastycznego cementu do
wewntrz kompresyjnie zlamanego trzonu krgu w krgoslupie w ramach stara przywrócenia
prawidlowej wytrzymaloci i budowy u pacjentów upoledzonych przez utrat wzrostu i
krzywizny krgoslupa. Wstpne wyniki s zachcajce. Prowadzone s badania majce na celu
ocen, czy statyny (leki obniajce stenie cholesterolu) mog poprawi odbudow koci.
· Nowe leki chemioterapeutyczne Do terapii szpiczaka mnogiego wprowadzono kilka nowych
leków chemioterapeutycznych. W ostatnim badaniu z Hiszpanii bardzo ciekawie zapowiadala
si Vinorelbina (Navelbine®, Glaxo Wellcome) polczona z deksametazonem u chorych, u
których chciano uzyska remisj, gdy zawiodly chemioterapia standardowa i wysokodozowana.
Podobnie, Taxol® i Taxotere® (dwa ,,taksoidy", pierwotnie pochodzce z cisa), tak jak równie
Topotecan, lek blokujcy metabolizm w komórkach lekoopornych, wykazaly pewn aktywno
w szpiczaku mnogim nawracajcym lub opornym na leczenie. Kontynuowanych jest kilka
bada nad PSC 833, lekiem pomagajcym przelama wielolekow oporno przy protokolach
VAD i VAMP. Wystpily odpowiedzi u pacjentów opornych na VAD i VAMP, chocia
calkowity wplyw takiej terapii pozostaje do zbadania. W takim ukladzie bada si równie Doxil,
liposomaln form adriamycyny.
· Leki biologiczne Obiecujcymi rodkami biologicznymi wchodzcymi w faz bada
klinicznych s betatyna i interleukiny 2 i 12, które to wszystkie wykazywaly korzyci w
badaniach klinicznych i wczesnych próbach na pacjentach.
· Przeszczep Prowadzone s liczne badania w celu poprawy wyników leczenia terapi
wysokodozowan i oszczdzonymi komórkami macierzystymi szpiku kostnego/obwodowymi.
Strategie obejmuj nowe leki, róne dawkowanie leków i zwikszenie komórek
odpornociowych poprzez infuzje limfocytów.
· Szczepionki Due zainteresowanie skupilo si na nasilaniu naturalnej odpornoci przeciw
szpiczakowi poprzez stosowanie szczepionek. W jednym z typów, zastosowanie wlasnych
komórek chorego (komórek dendrytycznych) ustawia uklad odpornociowy przeciwko
dokladnej (,,idiotypowej") swoistoci szpiczaka. W innym typie, bdcym w trakcie rozwoju,
stosuje si DNA polczone ze stymulatorem odpornoci w celu swoistego nasilenia odpowiedzi
immunologicznej przeciw szpiczakowi. Czas pokae, czy szczepionki pomog opóni
ponowny wzrost szpiczaka.
· Inne Calkowicie nowym sposobem podejcia jest rozwaenie strategii skierowanych
przeciwko potencjalnym przyczynom szpiczaka (moliwe leczenie lub prewencja). Chocia
30
przyczyna lub przyczyny szpiczaka dalej nie s jasno okrelone, to moliwe czynniki obejmuj:
wirusy, ekspozycj na substancje toksyczne i stres. Leczenie ,,przeciwwirusowe" mogloby
okaza si uyteczne w zmniejszaniu czstoci wywolywania szpiczaka, podobnie jak wysilki w
celu redukcji stresu. Zmniejszenie i/lub eliminacja potencjalnych ekspozycji na substancje
toksyczne (np. pestycydy) stanowi oczywicie strategie prewencji dlugoterminowej.
TABELA 11
Fazy badania klinicznego
I
Wczesne badania w celu oceny tolerancji i toksycznoci dla pacjenta.
II
Dalsze badania w celu oceny efektywnoci leczenia dla wybranej dawki i schematu.
III
Porównanie nowego leczenia z uprzednim sposobem (sposobami) leczenia w celu
okrelenia czy nowe leczenie jest lepsze.
IV
Przeprowadzane zazwyczaj po uzyskaniu zgody FDA w celu oszacowania oplacalnoci,
wplywu na jako ycia i innych kwestii porównawczych.
Pimiennictwo
·
Dunitz M. Myeloma (Mehta J, Singhal S, eds). Taylor and Francis Group, 2002: 1-901865-
50-9.
·
Bataille R, Harousseau JL. Multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1997;
336: 1657-1664.
·
Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd edition.
(Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone,
1996.
·
Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 2nd edition.
(Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone,
1991: 325-32.
·
Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin 2002; 52:
23-47.
·
Schwartz GG. Multiple myeloma: clusters, clues, and dioxins. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 1997; 6: 49-56.
·
Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. (eds). Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd edn. New
York: Oxford University Press; 1996: 946-970.
·
Herrington LJ, Weiss NS, Olshan AF. The epidemiology of myeloma. In: Myeloma Biology
and Management (Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA eds.). Oxford, England, Oxford
University Press: 1995: 127-168.
·
Rosen LS, Gordon D, Antonio BS, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the
treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolyticc lesions of
multiple myeloma: a phase III, double blind, comparative trial. Cancer J. 2001; 7: 377-387.
31
·
Major P, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia
of malignancy: a pooled analysis of two randomised, controlled clinical trials. Journal of
Clinical Oncology. 2001; 19, 558-67.
·
Berenson J, et al. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma reduces
skeletal events. Journal of Clinical Oncology. 1998; 16: 593-602.
·
McCloskey EV, et al. A randomised trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in
multiple myeloma. British Journal of Haematology. 1998; 100: 317-25.
·
Mundy GR, Yoneda T. Bisphosphonates as anticancer drugs. New England Journal of
Medicine. 1998; 339: 398-400.
·
Berenson J, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with
advanced multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1996; 334: 488-493.
·
Bataille R, et al. Mechanism of bone destruction in multiple myeloma. The importance of an
unbalanced process in determining the severity of lytic bone disease. Journal of Clinical
Oncology. 1989; 7: 1909.
·
Durie BGM, Salmon SE, Mundy GR. Relation of osteoclast activating factor production to
extent of bone disease in multiple myeloma. British Journal of Haematology. 1981; 47: 21-
26.
·
Konigsberg R, Zojer N, Ackermann J, et al. Predictive role of interphase cytogenetics for
survival of patiens with multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2000; 18: 804-
812.
·
Durie BGM, et al. Cytogenetic abnormalities in multiple myeloma. Epidemiology and
Biology of Multiple Myeloma. New York: Springer-Verlag, 1991: 137-41.
·
Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR. A long-term study of prognosis in
monoclonal gammopathy of undetermined significance. New England Journal of Medicine.
2002; 346: 564-569.
·
Weber DM, et al. Prognostic features of asymptomatic multiple myeloma. British Journal of
Haematology. 1997; 97: 810-4.
·
Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. New England Journal of Medicine.
1980; 302: 1347-49.
·
Facon T, et al. Chromosome 13 abnormalities identified by FISH analysis and serum ß2-
microglobulin produce a powerful myeloma staging system for patients receiving high-dose
therapy. Blood 2001; 97: 1566-71.
·
Zojer N, et al. Deletion of 13q14 remains an independent prognostic variable in multiple
myeloma despite its frequent detection by interphase fluorescence in situ hybridisation.
Blood 2001; 95: 1925-30.
·
Bataille R, Boccadoro M, Klein B, et al. C-reactive protein and ß2-microglobulin produce a
simple and powerful myeloma staging system. Blood. 1992; 80: 733-7.
·
Durie BGM, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pre-treatment serum B2
micro-globulin in myeloma: a Southwest Oncology Group study. Blood. 1990; 75: 823-30.
·
Greipp PR, et al. Value of ß2-microglobulin level and plasma cell labeling indices as
prognostic factors in patients with newly diagnosed myeloma. Blood. 1988; 72: 219-23.
32
·
Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer. 1975; 36:
842-54.
·
Myeloma Trialists' Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus
prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27
randomized trials. Journal of Clinical Oncology. 1998; 16: 3832-42.
·
Alexanian R, et al. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood. 1992;
80: 887-90.
·
MacLennan ICM, et al, for the MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Combined
chemotherapy with ABCM versus melphalan for treatment of myelomatosis. Lancet. 1992;
339: 200-5.
·
Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for
myeloma. American Journal of Hematology. 1990; 33: 86-9.
·
Alexanian R, et al. Treatment for multiple myeloma: combination chemotherapy with
different melphalan dose regimens. Journal of the American Medical Association. 1969;
208: 1680-5.
·
Alexanian R, Dimopoulus M. The treatment of multiple myeloma. New England Journal of
Medicine 1994; 330: 484-9.
·
Buzaid AC, Durie BGM. Management of refractory myeloma a review. Journal of Clinical
Oncology 1988; 6: 889-905.
·
Blade J, Esteve J. Viewpoint on the impact of interferon in the treatment of multiple
myeloma: benefit for a small proportion of patients? Med Oncology. 2000; 77-84.
·
Mandelli F, et al. Maintenance treatment with alpha-2b recombinant interferon significantly
improves response and survival duration in multiple myeloma patients responding to
conventional induction chemotherapy. Results of an Italian randomized study. New England
Journal of Medicine. 1990; 322: 1430.
·
Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with
multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1990; 322: 1693-9.
·
Musto P, et al. Clinical results of recombinant erythropoietin in transfusion-dependent
patients with refractory multiple myeloma: role of cytokines and monitoring of
erythropoiesis. European Journal of Haematology. 1997; 58: 314-19.
·
Martinelli G, Terragna C, Zamagni E, et al. Molecular remission after allogeneic or
autologous transplantation of hematopoietic stem cells for multiple myeloma. Journal of
Clinical Oncology. 2000; 18: 2273-81.
·
Desikau KR, Barlogie B, Sawyer J, et al. Results of high dose therapy for 1000 patients with
multiple myeloma: durable complete remissions and superior survival in the absence of
chromosome 13 abnormalities. Blood. 2000; 95: 4008-4010.
·
Barlogie B, Jagannath S, Desikau KR, et al. Total therapy with tandem transplants for newly
diagnosed multiple myeloma. Blood. 1999; 93: 55-65.
·
Cunningham D, et al. A randomized trial of maintenance interferon following high-dose
chemotherapy in multiple myeloma: long-term follow-up results. British Journal of
Haematology. 1998; 102: 495-502.
33
·
Mehta J, Powles RL. Autologous blood and marrow transplantation. In: Leukaemia and
Associated Diseases. (Whittaker JA, Holmes JA, eds). Oxford: Blackwell Science, 1998;
455-81.
·
Fermaud JP, Ravaud P, Chevert S, et al. High dose therapy and autologous peripheral blood
stem cell transplantation in multiple myeloma: upfront or rescue treatment? Results of a
multicenter sequential randomized clinical trial. Blood. 1998; 92: 3131-3136.
·
Attal M, Harousseau JL, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of autologous
bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. New England Journal
of Medicine. 1996; 335: 91-97.
·
Gore ME, Viner C, Meldrum M. Intensive treatment of multiple myeloma and criteria for
complete remission. Lancet. 1989; 14: 879.
·
McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukaemia and
myeloma. Lancet. 1983; 2: 822.
·
Maloney DG, Sahebi F, Stockerl-Goldstein KE, et al. Combining an allogeneic graft-vs-
myeloma effect with high dose autologous stem cell rescue in the treatment of multiple
myeloma [abstract]. Blood. 2001; 98 (11, pt 1): 435a Abstract 2063.
·
Gahrton G, et al. Progress in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for multiple
myeloma. Bone Marrow Transplant. 2000; 25 (suppl. 1): S54.
·
Bensinger WI, Buckner CD, Anasetti C, et al. Allogeneic marrow transplantation for
multiple myeloma: an analysis of risk factors on outcome. Blood. 1996; 88: 2787-2793.
·
Bensinger WI, Demirer T, Buckner CD, et al. Syngeneic marrow transplantation in patients
with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 1996; 18: 527-31.
·
Durie BGM, Gale RP, Horowitz MM. Allogeneic and twin transplants for multiple
myeloma: an IBMTR analysis. Multiple myeloma. From biology to therapy. Current
concepts. INSERM, Mulhouse, 24-26 October, 1994 (abstract).
·
Samson, D. The current position of allogeneic and autologous BMT in multiple myeloma.
Leukemia and Lymphoma. 1992; 7: 33.
·
Gahrton G, Tura S, Ljungman P, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in multiple
myeloma. New England Journal of Medicine. 1991; 325: 1267.
·
Oken M, Pomeroy C, Weisdorf D, et al. Prophylactic antibiotics for the prevention of early
infection in multiple myeloma. American Journal of Medicine. 1996; 100: 624-28.
·
Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinial and laboratory features in 474
cases. Semin Hematology. 1995; 32: 45-59.
·
Chapel HM, Lee M, Hargreaves R, et al. Randomized trial of intravenous immunoglobulin
as prophylaxis against infection in plateau-phase multiple myeloma. Lancet. 1994; 343:
1059-1063.
·
Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA, et al. Treatment of renal failure associated with multiple
myeloma. Plasmapheresis, hemodialysis and chemotherapy. Arch Internal Medicine. 1990;
150: 863-69.
·
Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Phase II study of the proteasome inhibitor PS-
341 in multiple myeloma patients with relapsed/refractory disease. Proc Am Soc Clin Oncol.
2002; 21: 11a.
34
·
Richardson P, Schlossman RL, Hideshima F, et al. A Phase I study of oral CC5013, an
immunomodulatory Thalidomide (Thal) derivative, in patients with relapsed and refractory
multiple myeloma. Blood. 2001; 98: 775a.
·
Hussein MA, Mason J, Ravandi F, Rifkin R. A phase II clinical study of arsenic tioxide
(ATO) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma; a preliminary report.
Blood. 2001; 98: 378a.
·
Thomas D, Cortes J, O'Brien SM, et al. R115777, a farnesyl transferace inhibitor (FTI), has
significant anti-leukaemia activity in patients with chronic myeloid leukaemia (CML).
Blood. 2001; 98: 727a.
·
Barlogie B, Desikau KR, Eddelman P, et al. Extended survival in advanced and refractory
multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of prognostic factors in a
phase 2 study of 169 patients. Blood. 1995; 32: 45-59.
35