French_2003_CR

Revue de la Maladie
et des Options
Therapeutiques
Myelome Multiple
Un Cancer de la Moelle Osseuse
International Myeloma Foundation
2003 French Edition

Traduction : Herve Avet-Loiseau, M.D.

TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION
1
QU'EST-CE QUE LE MYELOME ?
1
FORMATION DE LA PROTEINE MONOCLONALE
2
HISTORIQUE
3
EPIDEMIOLOGIE
8
PHYSIOPATHOLOGIE
8
LESIONS OSSEUSES
9
ANEMIE
9
ANOMALIES RENALES
10
AUTRES ATTEINTES
10
DIFFERENTS TYPES DE MYELOMES
11
SIGNES CLINIQUES
12
STADES ET FACTEURS PRONOSTIQUES
12
DEFINITION DE LA REPONSE CLINIQUE
14
TRAITEMENT
14
Chimiothérapie
15
Greffe
17
Irradiation
20
Traitement d'entretien
20
Traitement supportif
21
Prise en charge des patients résistants ou réfractaires
21
Nouvelles thérapeutiques
22
FIGURES
24
TABLEAUX
26
REFERENCES
32

FORMATION DE LA PROTEINE
INTRODUCTION
MONOCLONALE
La principale caractéristique des cellules myélomateuses est la production et
Cette revue du Myélome et des Options Thérapeutiques éditée par l'IMF
la sécrétion dans le sang et/ou les urines d'une protéine monoclonale. Cette
comprend une histoire du myélome, ainsi qu'une discussion de la phys-
protéine monoclonale est parfois appelée protéine myélomateuse, ou para-
iopathologie, des manifestations cliniques et des options thérapeutiques.
protéine, ou pic monoclonal. Cette dernière dénomination est liée à l'aspect
Cette revue est principalement destinée aux professionnels impliqués dans la
du tracé électrophorétique, technique de routine utilisée pour séparer et
prise en charge spécialisée du myélome. Le but est essentiellement pratique,
identifier les protéines (Figure 2).
tout en intégrant les avancées les plus récentes dans le domaine, en espérant
que ces informations seront utiles aux médecins aussi bien qu'aux patients.
La protéine monoclonale est une immunoglobuline ou un fragment d'im-
munoglobuline. La Figure 3 illustre la structure normale d'une molécule
d'immunoglobuline. Dans les plasmocytes myélomateux, une ou plusieurs
QU'EST-CE QUE LE MYELOME ?
mutations des gènes impliqués dans la formation des immunoglobulines
peuvent être observées. Les protéines monoclonales qui en résultent ont ainsi
une séquence d'acides aminés et une structure anormales. Il s'ensuit
généralement la perte de la fonction anticorps de l'immunoglobuline. Ces
Le myélome multiple est une tumeur maligne affectant les plasmocytes de la
anomalies de structure et de fonction ont un certain nombre de con-
moelle osseuse. On peut donc l'assimiler à une hémopathie maligne, proche
séquences :
des leucémies. Les plasmocytes malins (Figure 1), ou cellules myélomateuses,
s'accumulent dans la moelle osseuse, et ne présentent un passage sanguin
· Puisque l'immunoglobuline monoclonale a perdu sa fonction anticorps,
que dans de très rares cas de leucémies à plasmocytes. Les principales mani-
elle est produite en excès du fait de cette synthèse dérégulée.
festations de la maladie résultent de l'accumulation de plasmocytes malins
dans la moelle osseuse, entraînant:
· Les molécules d'immunoglobuline monoclonale ont la capacité d'intera-
gir entre elles ou avec d'autres structures, comme les cellules sanguines,
· Un dysfonctionnement de la moelle osseuse, essentiellement reflété par
les parois vasculaires, ou d'autres composants sanguins. Ces interactions
l'anémie. Une leucopénie et une thrombopénie peuvent également être
entraînent une réduction du flux sanguin, causant un syndrome d'hyper-
observées, mais beaucoup plus rarement.
viscosité discuté plus loin.
· Des lésions de l'os environnant.
· Dans près d'un tiers des cas, les chaînes légères sont produites en excès
par rapport aux chaînes lourdes. Ces chaînes légères en excès forment les
· Le relargage dans le sang d'une protéine monoclonale.
protéines de Bence Jones (voir chapitre Historique). Les protéines de
· Une immuno-dépression, essentiellement marquée par une baisse des
Bence Jones ont un poids moléculaire de 22 000 daltons, et sont donc
immunoglobulines normales et une susceptibilité accrue aux infections.
suffisamment petites pour être filtrées par le rein, entraînant une pro-
Les cellules myélomateuses peuvent également s'accumuler pour former des
téinurie détectée sur l'électrophorère des urines sous la forme d'un pic
tumeurs localisées ou plasmocytomes. Ces plasmocytomes peuvent être
monoclonal.
uniques ou multiples, confinés à la moelle osseuse et à l'os, ou se développer
· Les protéines de Bence Jones libres peuvent également interagir entre
aux dépens des tissus mous. Dans ce dernier cas, on parle alors de plasmocy-
elles ou avec d'autres tissus (tout comme les immunoglobulines com-
tomes extra-médullaires. Lorsque les plasmocytomes sont multiples, on parle
plètes). Les conséquences de ces interactions peuvent être:
alors de myélome multiple.
1. Une amylose - une maladie dans laquelle les chaînes légères de
1
2

Bence Jones s'associent pour former une structure plissée symétrique,
malades contiennent des cellules particulières, qui seront
capable de se déposer dans les différents tissus de l'organisme, et plus
ultérieurement identifiées comme plasmocytes. Ce cas de
particulièrement les reins, les nerfs et le myocarde ; ou
myélome à chaînes légères fut publié en détails par le Dr
Macintyre en 1850. Le premier cas de myélome semble toute-
2. Une maladie des chaînes légères - Les chaînes légères se déposent
fois avoir été rapporté en 1844 par le Dr Samuel Solly.
de manière plus désordonnée, mais plus particulièrement dans les
petits vaisseaux oculaires et rénaux.
1873
Rustizky introduit le terme de « myélome multiple » pour
désigner la présence de multiples lésions plasmocytaires dans les
· Les protéines monoclonales anormales peuvent également présenter tout
os.
un faisceau de propriétés particulières, incluant:
1889
Otto Kahler publie une description clinique détaillée du
La fixation à certains facteurs normaux de la coagulation,
myélome multiple, la « maladie de Kahler ».
entraînant un risque accru d'hémorragies ou de thromboses.
La liaison à certaines hormones ou minéraux circulants,
1890
Ramon y Cajal rapporte la première description microscopique
entraînant une variété d'anomalies endocriniennes ou
des plasmocytes.
métaboliques.
1900
Wright montre que les cellules myélomateuses sont des plasmo-
Même en l'absence de dysfonction organique, les examens biologiques de
cytes.
routine peuvent être perturbés du fait de l'adhésivité ou de l'hyperviscosité
des prélèvements sanguins, modifiant le fonctionnement normal des auto-
1903
Weber rapporte que les lésions osseuses du myélome peuvent
mates de biologie de routine.
être identifiées sur les radiographies.
1909
Weber émet l'hypothèse que les plasmocytes de la moelle
osseuse pourrait être responsables des lésions osseuses.
HISTORIQUE
1930s
Le diagnostic de routine du myélome reste difficile jusque dans
les années 1930, date à laquelle les aspirations médullaires
(myélogramme) deviennent un examen plus courant. De plus,
Depuis la découverte par le Dr Henry Bence Jones d'une protéine anormale
le développement de l'ultracentrifugation et de l'électrophorèse
dans les urines d'un patient présentant un myélome, de très nombreuses
des protéines sanguines et urinaires améliorent le dépistage et le
étapes ont été successivement franchies dans l'histoire de la maladie. La
diagnostic.
découverte du Dr Bence Jones fut de remarquer un sédiment urinaire capa-
ble de dissolution à chaud et de re-précipitation à froid. Nous allons revoir
1953
L'immuno-électrophorèse est introduite pour l'identification
les principales étapes qui ont marqué la recherche et le traitement du
exacte des protéines monoclonales (l'immuno-fixation a depuis
myélome et des maladies apparentées.
été introduite comme une méthode plus sensible).
1844-1850 Première description du myélome, nommé alors « mollities and
1956
Korngold et Lipari montrent que les protéines de Bence Jones
fragilitas ossium » (os mous et fragiles). Le premier patient,
(BJ) ont un lien avec les gamma-globulines sériques normales,
Thomas Alexander McBean, fut identifié en 1845 par le Dr
et les protéines sériques anormales retrouvées en cas de
William Macintyre, un médecin londonien. L'anomalie urinaire
myélome. En leur honneur, les protéines de Bence Jones sont
qu'il découvrit fut complètement investiguée par le Dr Henry
appelées Kappa () et Lambda ().
Bence Jones, qui publia ses résultats en 1848. En 1846, un
chirurgien, le Dr John Dalrymple, remarque et publie que les os
3
4

1958
Découverte de la sarcolysine en URSS, qui permettra la syn-
Pr
1984-1986 emières descriptions de greffes allogéniques dans le myélome
thèse du melphalan (Alkéran). Pour la première fois, un traite-
par différents auteurs.
ment était disponible.
P
1986-1996 lusieurs études à grande échelle montrent l'efficacité des traite-
1961
Waldenström met en exergue l'importance de différencier les
ments intensifs avec greffe de moelle ou de cellules souches
gammapathies monoclonales et polyclonales. Il associe les pro-
périphériques. Introduction de schémas thérapeutiques compor-
téines monoclonales de type IgM avec la macroglobulinémie,
tant une (McElwain) ou deux (Barlogie) procédures de traite-
une maladie distincte du myélome.
ment intensif.
1962
Premier cas de traitement efficace avec le melphalan rapporté
1996
· Première étude randomisée démontrant la supériorité des
par Bergsagel.
traitements intensifs avec greffe de moelle par rapport au traite-
ment conventionnel (Attal pour l'IFM).
1964
Premier cas de traitement efficace avec le cyclophosphamide
· Une étude randomisée montre la supériorité du pamidronate
(Endoxan) par Korst. Les résultats obtenus avec le cyclophos-
(Arédia®) par rapport à un placebo dans la prévention des
phamide sont superposables à ceux obtenus avec le melphalan.
évènements osseux.
1969
Alexanian rapporte que la combinaison melphalan-prednisone
1997
Premières indications de la possible implication de virus dans la
(MP) donne de meilleurs résultats que le melphalan seul.
pathogénie du myélome. Le myélome est plus fréquent chez les
individus infectés par le VIH ou l'hépatite C.
1975
Le système de stades est introduit par Durie et Salmon. Les
patients qui justifient d'un traitement sont classés en stades (I,
1998
· De nombreuses études sont rapportées testant le rôle des
II et III, A ou B en fonction de l'atteinte rénale).
intensifications thérapeutiques avec auto ou allogreffe.
Cependant, l'intensité du bénéfice attendu, de même que les
1976-1992 Plusieurs protocoles de polychimiothérapie sont testés, dont le
populations susceptibles d'en profiter, restent des questions non
VBMCP, le VMCP-VBAP, et l'ABCM, certains semblant
résolues. En particulier, la place de la greffe dans le traitement
supérieurs au désormais classique MP. Cependant, une méta-
d'induction ou à la rechute reste une question en suspens.
analyse comparative (Gregory) montrent une équivalence de
· Démonstration du rôle pronostique défavorable de la délétion
résultats pour toutes les combinaisons.
du chromosome 13, tant en contexte de chimiothérapie inten-
sive que conventionnelle.
1979-1980 Introduction du « labeling index ou LI » (analyse de la fraction
· Une nouvelle étude confirme l'utilité de la prednisone comme
proliférante) dans l'exploration du myélome et maladies appar-
traitement d'entretien. De même, l'interféron alpha semble
entées. Des stabilisations de la maladie, ou phases de plateau,
entraîner une prolongation de la rémission, au moins chez cer-
sont décrites. Ces phases sont généralement caractérisées par un
tains patients.
LI égal à 0% dans les cellules plasmocytaires résiduelles.
1999
· Démonstration de l'efficacité du thalidomide chez des patients
1982
Fefer et Osserman réalisent la première greffe de moelle syn-
présentant une maladie résistante ou réfractaire.
génique dans le myélome.
· Introduction des allogreffes à conditionnement atténué ou
« mini-allogreffes, comme traitement moins toxique pour
1983
Première utilisation des taux sériques de 2-microglobuline
obtenir un effet « greffe contre myélome » (GVM).
comme marqueur pronostique (Bataille, Child et Durie).
· L'actualisation de l'étude Arédia® montre que la poursuite de
l'Arédia® pendant 2 ans est utile.
1984
Alexanian et Barlogie introduisent le protocole VAD.
· Introduction de l'Holmium comme vecteur d'une radio-
5
6

thérapie ciblée à l'os dans le but d'améliorer les taux de réponse
en association à l'autogreffe.
EPIDEMIOLOGIE
2000
Pour la première fois, de nouvelles approches médicamenteuses
semblent efficaces dans le myélome. De nombreux essais
thérapeutiques sont proposés, tels que ceux testant l'efficacité
L'incidence du myélome est de 3-4/100 000 habitants en France, représen-
des analogues du thalidomide (Revimid® et Actimid®), les
tant environ 1% de l'ensemble des cancers. Ainsi, environ 2500 nouveaux
analogues à longue durée de vie de l'adriamycine (Doxil®), le
cas de myélome sont diagnostiqués chaque année en France. L'incidence du
trioxide d'arsenic, certains agents anti-angiogéniques (tels que
myélome varie d'un pays à l'autre, avec une incidence très faible en Asie (<
les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du VEGF), des
1/100 000 en Chine), et très élevée chez les Noirs américains. Par exemple,
molécules bloquant l'adhésion cellulaire, ou les inhibiteurs du
dans le comté de Los Angeles (Californie), l'incidence est de 9,8/100 000
protéasome (comme le VELCADETM).
chez les hommes Noirs versus 4,3/100 000 chez leurs homologues
Caucasiens. Dans le monde occidental, l'incidence globale est de l'ordre de
2001
· Proposition d'une nouvelle classification du myélome et mal-
4/100 000. Le ratio hommes/femmes est de 3:2. L'incidence croît avec l'âge.
adies apparentées (Table 1).
De meilleures techniques diagnostiques et l'accroissement de la durée de vie
· De nouvelles classifications pronostiques sont proposées:
peuvent expliquer au moins en partie cette augmentation d'incidence au
o Le SWOG propose un système en 4 groupes, basé sur les
cours des dernières décennies. Cependant, la tendance continue à une aug-
taux sériques de 2-microglobuline et d'albumine.
mentation du nombre de cas diagnostiqués avant 50 ans doit faire
o L'IFM propose un système en 3 groupes basé sur le taux
rechercher des causes environnementales.
sérique de 2-microglobuline et la présence ou non
d'anomalies du chromosome 13 détectées par FISH.
2002
· Démonstration de l'efficacité de nouveaux agents dans le
PHYSIOPATHOLOGIE
cadre d'essais cliniques, dont le VELCADETM (Phase III,
Millennium) et le RevimidTM (Celgene, phase III).
· Le thalidomide associé à la dexaméthasone montre son efficac-
ité en première ligne avec des taux de réponse de l'ordre de
La croissance non contrôlée des cellules myélomateuses a de nombreuses
70%.
conséquences, dont les lésions osseuses, l'insuffisance médullaire, l'augmen-
· Le groupe MRC (Royaume-Uni) rapporte la supériorité en
tation du volume plasmatique et de la viscosité, l'inhibition de la production
terme de survie globale des traitements intensifs par rapport à la
d'immunoglobulines normales, et l'insuffisance rénale. Néanmoins, la mal-
chimiothérapie conventionnelle, tout particulièrement chez les
adie peut rester asymptomatique pendant des années. A la phase symptoma-
patients présentant un taux sérique de 2-microglobuline élevé
tique de la maladie, le signe clinique révélateur est le plus souvent les
(> 7,5 mg/l).
douleurs osseuses.
2003
Les résultats du grand essai intergroupe américain comparant
La protéine monoclonale sérique et/ou urinaire est élevée, et d'une manière
chimiothérapie intensive et conventionnelle devraient être rap-
générale s'accroît au moment du diagnostic. Le traitement permet une
portés.
amélioration clinique dans 75% des cas. Il est important d'insister sur le fait
que plusieurs phases de rémission et de rechute peuvent être observées.
L'évolution typique de la maladie est illustrée dans la Figure 4. La phys-
iopathologie du myélome est résumée dans la Table 2.
7
8

limite pas à l'érythropoièse, mais on peut rencontrer une neutropénie ou une
thrombocytose modérée, possiblement liée aux taux élevés d'IL-6 dans la
LESIONS OSSEUSES
moelle osseuse. De même, on peut observer une augmentation du nombre
des basophiles, des éosinophiles et des monocytes circulants. L'anémie dis-
paraît généralement au fur et à mesure de l'efficacité du traitement du
Depuis la première description du myélome en 1844, la présence de la pro-
myélome, et peut être améliorer par la prescription d'érythropoiétine recom-
téine anormale a été reliée aux atteintes osseuses. Cependant, les mécanismes
binante (Aranesp®, Eprex®, Néorecormon®).
impliqués dans cette résorption osseuse n'ont été élucidés que récemment.
La première avancée majeure a été l'observation au niveau des sites de
résorption osseuse, d'un excès combiné de plasmocytes malins et d'ostéo-
clastes. La compréhension de ces mécanismes a évolué de l'observation que
ANOMALIES RENALES
les cellules myélomateuses produisaient des facteurs activant l'ostéoclasto-
genèse, à la caractérisation de cytokines in situ telles que l'IL-1, l'IL-6 ou
les TNF et , de chimiokines comme MIP-1, et aux interactions cellu-
laires impliquant diverses intégrines, tous impliqués dans la production d'un
L'insuffisance rénale est une complication courante du myélome. Les pro-
plus grand nombre d'ostéoclastes, et dans l'activation de ceux-ci. Plus récem-
téines myélomateuses peuvent agresser le rein par différents mécanismes,
ment, une molécule appelée RANK ligand (RANKL) a été identifiée comme
allant de l'atteinte tubulaire due à l'accumulation de grandes quantités de
un médiateur critique de l'activation ostéoclastique. Des études cliniques
protéine anormale, aux effets liés aux dépôts amyloïdes, ou aux atteintes spé-
sont déjà en cours visant à évaluer l'efficacité d'inhibiteurs spécifiques de
cifiquement tubulaires liées au syndrome de Fanconi. Ce syndrome se carac-
RANKL, comme le RANK-Fc et l'ostéoprotégérine (OPG), ces deux com-
térise par une fuite urinaire d'acides aminés et de phosphate pouvant con-
posés ayant montré des résultats prometteurs chez l'animal et dans les études
tribuer à la maladie osseuse. La fonction rénale peut être encore aggravée par
pré-cliniques.
différentes conditions, telles l'hypercalcémie ou l'hyperuricémie, les infec-
tions, ou les effets médicamenteux toxiques liés à l'administration de certains
A côté de l'activation ostéoclastique, une seconde caractéristique des
antibiotiques néphro-toxiques, aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou
atteintes osseuses du myélome est l'inhibition des ostéoblastes. A l'état physi-
aux produits de contraste utilisés en radiologie. Le maintien d'une bonne
ologique, le couplage des fonctions des ostéoclastes et des ostéoblastes per-
hydratation est ainsi une mesure préventive importante chez les patients
met un remodelage osseux régulé. Les mécanismes responsables de ce décou-
présentant un myélome.
plage dans le myélome sont en cours d'investigation. Récemment, il a été
montré que certains hypo-cholestérolémiants, tels que les statines, pouvaient
activer les ostéoblastes. Des études cliniques sont en cours.
AUTRES ATTEINTES
ANEMIE
Les plasmocytes myélomateux peuvent s'accumuler dans la moelle osseuse
et/ou dans de nombreux autres tissus, pouvant entraîner toute une gamme
de complications.
L'anémie est une caractéristique du myélome. Bien que l'envahissement
médullaire par les plasmocytes malins joue probablement un rôle direct, une
· Effets neurologiques: Le tissu nerveux est fréquemment touché chez les
inhibition spécifique de l'érythopoièse par des cytokines du micro-environ-
patients myélomateux, soit par un effet anticorps direct des protéines
nement et par des phénomènes d'interactions cellulaires directes représente
monoclonales contre les nerfs (par exemple anticorps anti-myéline), ou
une explication certainement plus fonctionnelle. L'action du myélome ne se
le dépôt de fibrilles amyloïdes le long des axes nerveux. Il en résulte des
9
10

neuropathies périphériques, qui doivent être distinguées des autres types
de neuropathies (diabétiques par exemple). De plus, du fait de la suscep-
SIGNES CLINIQUES
tibilité aux infections, les infections virales du tissu nerveux sont
fréquentes, et plus particulièrement le zona.
· Plasmocytomes: Que ce soit au niveau des os ou des tissus mous, ils
Environ 70% des patients présentent au diagnostic des douleurs osseuse
peuvent entraîner des compressions, tant au niveau des nerfs
d'intensité variable, le plus souvent au niveau lombaire ou costal. Une
périphériques que de la moelle épinière, ou même du tissu cérébral. Ces
douleur brutale peut être le signe d'une fracture ou de l'affaissement d'un
compressions sont le plus souvent des urgences médicales, nécessitant un
corps vertébral. Un malaise général est fréquent. A l'inverse, une perte de
traitement urgent par corticoïdes à haute dose et/ou radiothérapie.
poids est rarement notée.
· Infections: La prédisposition aux infections est sans doute la seconde
caractéristique clinique principale du myélome, après les lésions osseuses.
L'hypogammaglobulinémie et l'éventuelle neutropénie accroissent le risque
Les mécanismes n'en sont pas totalement élucidés. La présence de cel-
d'infection. Bien que la pneumonie à pneumocoque soit classique, voire
lules myélomateuses dans la moelle osseuse entraîne l'inhibition des
révélatrice, d'autres bactéries teles que streptocoques et staphylocoques sont
fonctions immunitaires normales, comme la production normale d'anti-
également fréquemment retrouvées. Des infections à Haemophilus ou à
corps (reflétée par l'hypogammaglobulinémie), l'inhibition des fonctions
virus du groupe Herpès sont également possibles.
T, ou l'activation aberrante de la fonction monocyte/macrophage.
Certaines données suggèrent que les macrophages activés sécréteraient
L'hypercalcémie, présente chez 30% des patients au diagnostic, entraîne une
un facteur capable d'activer les cellules myélomateuses, mais aussi d'in-
sensation de fatigue, de soif et de nausée. La précipitation des sels de calci-
hiber la production d'immunoglobulines normales et les fonctions T
um peuvent causer une insuffisance rénale. L'hyperviscosité liée à la forte
normales.
hyperprotidémie peut entraîner différents symptômes comme des ecchy-
moses, des epistaxis, une vision floue, des céphalées, des hémorragies intesti-
Les patients atteints de myélome sont particulièrement susceptibles aux
nales, une somnolence, et toute un cortège de signes neurologiques liés à l'is-
infections virales, ainsi qu'aux infections à germes encapsulés comme le
chémie et à l'anoxie relatives. L'hyperviscosité n'est toutefois notée que chez
pneumocoque. Cependant, du fait des fréquentes neutropénies (liées au
moins de 10% des patients (versus près de 50% des patients présentant une
myélome ou aux traitements) et des cathéters implantables, tout type d'in-
maladie de Waldenstrom). Les risques hémorragiques peuvent être accrus par
fections peut être observé dans le myélome, incluant les bactéries et les
une thrombopénie, ainsi que par la fixation de la protéine monoclonale à
champignons.
certains facteurs de la coagulation et/ou aux plaquettes.
Les atteintes neurologiques peuvent se révéler par différents symptômes,
dépendants de leur localisation. Les plus fréquents sont les compressions
DIFFERENTS TYPES DE MYELOMES
médullaires, les signes méningés et les syndromes du canal carpien. Alors que
les deux premiers sont directement liés aux cellules tumorales, le syndrome
du canal carpien est généralement dû au dépôt de substance amyloïde.
Le type de protéine monoclonale produite varie d'un patient à l'autre. La
plus fréquente est l'IgG et la plus rare l'IgE. La Table 3 décrit la fréquence
de chacun des types de myélome. Chaque type est associé à des présenta-
STADES ET FACTEURS PRONOSTIQUES
tions de la maladie légèrement différentes. Par exemple, le myélome IgA est
plus fréquemment associé à une maladie extra-osseuse, alors que le myélome
IgD est plus fréquemment associé aux formes leucémiques et à une atteinte
rénale.
Le pronostic du myélome est déterminé à la fois par le nombre de cellules
11
12

myélomateuses, mais surtout par les caractéristiques intrinsèques à celles-ci.
Celles-ci comprennent l'index de prolifération, le taux de production de pro-
DEFINITION DE LA REPONSE CLINIQUE
téine monoclonale, la production (ou non) de diverses cytokines ou
molécules affectant le fonctionnement normal de différents tissus et/ou
organes. En 1975, la classification de Durie et Salmon a été proposée (Table
4). Cette classification relie les principaux paramètres cliniques à la masse
Il existe plusieurs classifications pour attester de la réponse à un traitement
tumorale (le nombre total de cellules tumorales dans l'organisme).
(Tableau 6). La diminution de la protéine monoclonale doit être associée à
une amélioration clinique (disparition des douleurs osseuses, réduction de
La classification de Durie et Salmon est toujours largement utilisée.
l'anémie,...). A l'exception des réponses complètes vraies, il est important
Cependant, de nombreux groupes ont proposé de nouveaux systèmes afin de
d'avoir à l'esprit que l'augmentation du pourcentage de régression tumorale
classer plus simplement et plus efficacement les patients dans des groupes
ne se traduit pas obligatoirement en gain de survie. Lorsqu'il persiste une
pronostiques. A ce jour, aucun de ces systèmes n'a été universellement accep-
maladie résiduelle, les caractéristiques intrinsèques aux cellules myéloma-
té. Récemment, deux nouveaux systèmes ont été proposés et sont actuelle-
teuses résiduelles détermineront la survie. La fraction de cellules myéloma-
ment testés par différents groupes. Premièrement, le groupe francophone
teuses résistantes dépend essentiellement de la masse tumorale initiale. Les
IFM a décrit un système basé sur le taux sérique de 2-microglobuline et
patients répondeurs passent ainsi d'une masse tumorale élevée à une masse
l'analyse du chromosome 13 par la technique FISH.
tumorale plus faible, avec idéalement disparition de tout signe (y compris
biologique) de la maladie. Le plus souvent, les patients atteignent une phase
Le taux sérique de 2-microglobuline (2m), pris isolément, est le facteur le
dite de plateau, avec persistance d'une maladie mesurable. Le temps pour
plus puissant pour prédire la durée de survie des patients. En utilisant une
atteindre ce plateau est variable, allant de 3-6 mois (réponse rapide) à 12-18
valeur seuil de 2,5 mg/l, le groupe IFM a confirmé l'utilité du taux sérique
mois (réponse lente). Voir Figure 4.
de 2m. Ils ont ensuite recherché un autre facteur capable d'améliorer cette
prédiction, et de former 3 groupes de patients présentant un pronostic dif-
férent. La perte totale ou partielle d'un chromosome 13 détectée par hybri-
dation in situ en fluorescence (FISH) s'est avérée être le facteur le plus dis-
TRAITEMENT
criminant. Ils ont ainsi proposé l'utilisation de ces 2 facteurs en routine,
même si l'utilisation de la perte du chromosome 13 nécessite probablement
confirmation. D'autres études ont montré que l'association du taux sérique
de 2-microglobuline à d'autres facteurs comme l'âge, le sexe ou le type de
Se référer au chapitre Historique pour avoir une vision de l'évolution des
protéine monoclonale pouvait également être discriminante pour le pronos-
traitements. Depuis l'introduction du melphalan en 1962, de nombreux
tic. La question en suspens est pourquoi la perte d'un chromosome 13
protocoles de polychimiothérapie ont été utilisés. Plus récemment l'intro-
entraîne-t-elle un pronostic défavorable ? Plusieurs groupes examinent
duction de protocoles de chimiothérapie intensive avec greffe de moelle
actuellement cette question.
osseuse ou de cellules souches périphériques (CSP) ont eu pour but
d'améliorer les taux de réponse et la survie. Dans les greffes standard, la réin-
La seconde question posée par le groupe américain SWOG a été : existe-t-il
jection de moelle osseuse ou de CSP n'a pour but que de permettre la sortie
un facteur pronostique qui, associé au taux sérique de 2-microglobuline,
d'aplasie, en remplaçant les cellules souches détruites par le traitement inten-
peut améliorer la prédiction de la survie ? Leurs données confirment celles
sif. Il n'y a pas actuellement de consensus sur le traitement type du
obtenues dans les années 1980, à savoir que l'albumine sérique couplée à la
myélome. Nous allons cependant essayer de dresser les grandes lignes des
2m, permet de prédire efficacement la survie des patients. Au total, ces
options thérapeutiques utilisées.
deux systèmes pronostiques permettent de classer simplement les patients, et
de comparer les résultats de différents essais thérapeutiques au sein de
Comme l'objectif dans le myélome n'est pas (encore ?) la guérison, la pre-
groupes homogènes de patients.
mière et plus importante question est de décider si le traitement est requis.
Jusqu'à preuve du contraire, les patients présentant une MGUS ou un
13
14

myélome asymptomatique doivent être surveillés et non traités. Il n'existe
prix d'une toxicité et d'un coût supérieurs. Les partisans de ces proto-
pas de traitement capable de stimuler l'immunité anti-myélomateuse ou de
coles continuent à recommander leur utilisation, arguant du fait qu'ils
prévenir ou retarder le passage au stade de myélome symptomatique. Il
sont au moins aussi efficaces que le MP, voire supérieurs. La tendance
existe toutefois des essais thérapeutiques en ce sens (comme la vaccination
actuelle est cependant d'utiliser le MP en première ligne.
anti-idiotypique). Le traitement est recommandé en cas d'augmentation du
pic monoclonal, ou de l'apparition de signes cliniques (Tableau 1). Les
Un aspect particulier au myélome est que l'intensité de la réponse, mesurée
signes cliniques justifiant la mise en route d'un traitement sont essentielle-
par la réduction du composant monoclonal, et à l'exception des réponses
ment les signes osseux (lésions ostéolytiques et/ou ostéoporose non « physi-
complètes vraies, ne se traduit pas obligatoirement en termes de durée de
ologique »), l'insuffisance rénale, l'apparition d'une cytopénie (anémie, neu-
réponse ou de survie. Ces dernières sont principalement influencées par la
tropénie, thrombopénie), l'hypercalcémie, les neuropathies, ou tout autre
chimiosensibilité des cellules myélomateuses. Comme aucun traitement
atteinte organique et/ou tissulaire liée au myélome ou à la protéine mono-
actuel ne permet l'éradication des cellules tumorales, les caractéristiques des
clonale. Les objectifs principaux du traitement sont symptomatiques, mais
cellules résiduelles influenceront directement l'évolution de la maladie.
également spécifiques visant à contrôler la maladie. Un résumé des types de
Ainsi, quelques cellules résiduelles particulièrement agressives peuvent causer
traitement est proposé dans le Tableau 5.
plus de dégâts qu'un nombre important de cellules persistantes peu actives.
1. CHIMIOTHERAPIE:
· Protocole VAD - Le protocole VAD, proposé en 1984, a pris une place
importante dans le traitement du myélome. La principale raison n'est
Les options thérapeutiques comprennent la chimiothérapie d'induction, les
pas qu'il améliore la survie, mais qu'il permet l'obtention de réponses
traitements intensifs et les traitements supportifs. Les médicaments les plus
sans altérer les cellules souches hématopoiétiques. Ceci représente un
fréquemment utilisés sont listés dans le Tableau 7. Depuis son introduction
intérêt tout particulier chez les patients candidats à un traitement inten-
en 1962, le melphalan est resté le médicament phare du traitement du
sif avec greffe de cellules souches. De plus, la dexaméthasone à forte dose
myélome. La majorité des patients répondent à ce médicament, tout partic-
contenue dans ce protocole peut être très utile chez les patients présen-
ulièrement en association avec la prednisone.
tant une maladie initiale agressive et/ou une insuffisance rénale, et qui
nécessitent un traitement rapidement efficace. Une alternative fréquem-
· Melphalan/Prednisone (MP), Endoxan/Prednisone L'association MP
ment utilisée est d'ailleurs la dexaméthasone seule. Elle permet une
est de loin la plus utilisée. Environ 60% des patients obtiennent une
amélioration clinique rapide, sans cytopénie associée, et sans nécessité la
réponse objective, définie par une baisse d'au moins 50% du pic, asso-
pose d'une voie veineuse centrale nécessaire dans le cas d'un traitement
ciée à une amélioration des paramètres sanguins, une amélioration des
par VAD.
signes cliniques de la maladie comme les douleurs osseuses ou l'asthénie.
· Suivi de la réponse L'aspect le plus important est l'amélioration des
L'Endoxan peut être substitué au melphalan, avec des résultats similaires.
symptômes initiaux. Il est nécessaire de surveiller la numération-formule
Etant probablement moins toxique pour les cellules souches médullaires,
sanguine ainsi que la biochimie, et tout particulièrement les taux de pro-
l'Endoxan devrait être préféré au melphalan chez les patients candidats à
téine monoclonale dans le sang et/ou les urines. Il est important de con-
un traitement intensif. Il présente cependant plus d'effets indésirables
trôler régulièrement la protéinurie des 24 heures afin d'exclure un
immédiats tels que les nausées.
échappement de type chaînes légères exclusif. Dans ce cas, la protéine
· Protocoles de polychimiothérapie Depuis le milieu des années 1960,
monoclonale augmente dans les urines, alors même que le composant
de nombreux essais d'association des quelques médicaments actifs dans
sérique peut diminuer. Un suivi radiologique peut également être impor-
le myélome ont été proposés. Les protocoles apportant peut-être un plus
tant pour détecter de nouvelles lésions osseuses. Une imagerie plus
sont listés dans le Tableau 8. Le protocole M2 a été développé au
sophistiquée, type TDM ou IRM, peut être indiquée pour préciser cer-
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New-York. Ce protocole
taines lésions.
présente les inconvénients d'un coût et d'une toxicité supérieurs.
D'autres schémas ont été testés, tels que les protocoles VMCP/VBAP et
ABCM. Les résultats initiaux de ces protocoles ont été intéressants, au
15
16

2. GREFFE:
recommandée, du fait de la facilité de prélèvement et de la prise de
greffe plus rapide.
TRAITEMENT INTENSIF AVEC GREFFE DE CELLULES SOUCHES
d. Les traitements d'induction les plus couramment utilisés, comme le
· L'apport de la greffe autologue a été largement expertisé.
VAD, la dexaméthasone, ou l'association dexaméthasone /
· Les traitements intensifs avec greffe de cellules souches améliorent à la
thalidomide ont été discutés précédemment.
fois le taux de réponse et la survie chez les patients atteints de myélome.
Cependant, ce type d'approche n'est pas curatif : plus de 90% des
PLACE DE L'AUTOGREFFE A LA RECHUTE
patients rechutent.
La place de l'autogreffe (en 1ère ligne ou à la rechute) n'est pas clairement
· Les taux de rémission complète dans le cadre de traitements intensifs
établie. Deux études françaises n'ont pas montré de différence de survie
utilisés en 1ère ligne varient de 24 à 75%.
selon que le traitement intensif est proposé au diagnostic ou à la rechute. De
· Les taux de rémission partielle (> RP) varient de 75 à 90%.
ce fait, la qualité de vie prend une place importante dans la décision. De ce
point de vue, le traitement en 1ère ligne semble être le choix optimal.
· Le temps avant progression (c'est-à-dire avant progression ou rechute)
est compris entre 18 et 24 mois.
PRELEVEMENT ET CONSERVATION DES CELLULES SOUCHES
· La survie médiane des patients traités par chimiothérapie intensive en 1ère
ligne est de l'ordre de 4-5 ans. Ces résultats sont supérieurs à ceux
Lorsqu'un traitement intensif n'est pas envisagé en 1ère ligne, faut-il néan-
obtenus par la chimiothérapie conventionnelle, résultat des études ran-
moins proposer un prélèvement de cellules souches ? Cette question reste
domisées de l'IFM (Attal) et du MRC (Child), voir Tableau 13.
débattue, et est essentiellement dépendante de l'âge du patient. A ce jour, les
· Morbidité et mortalité: actuellement, la mortalité liée à la procédure est
études randomisées n'ont démontré un bénéfice que pour les patients les
faible, inférieure à 5%. La plupart des centres ont recours au melphalan
plus jeunes (moins de 60-65 ans). La question n'est pas tranchée pour les
intraveineux à forte dose (200 mg/m2). L'utilisation de l'irradiation cor-
patients plus âgés, et fait l'objet d'études en cours.
porelle totale n'apporte pas de bénéfice, et est quasiment abandonnée.
PLACE DE LA DOUBLE GREFFE
· La qualité de vie ainsi que le rapport coût/bénéfice ont été analysés. Le
groupe nordique a ainsi montré que les traitements intensifs amélio-
· Récemment, le groupe français IFM a montré l'intérêt de la double
raient à la fois la qualité et la durée de survie, et a estimé le coût de la
greffe, essentiellement pour les patients ne présentant pas une réponse
procédure à 27 000 euros/an.
complète après la 1ère intensification.
· Les résultats présentés par le groupe de Little Rock (études non ran-
Recommandations
domisées) sont en faveur d'un double traitement intensif.
Les traitements intensifs avec greffe de cellules souches devraient être pro-
posés en 1ère ligne chez des patients présentant un myélome.
Recommandations
a. Le conditionnement de base est le melphalan à la dose de 200
a. A ce jour, la double greffe reste un domaine d'investigation.
mg/m2.
b. Une seconde greffe à la rechute chez un patient ayant répondu à un
b. La purge du greffon n'est pas indiquée, du fait du surcoût engendré,
1er traitement intensif est une option réaliste.
et de l'absence de bénéfice clinique démontré.
c. Le stockage de cellules souches (au moins pour les patients les plus
c. L'utilisation de cellules souches périphériques doit être
jeunes) est une stratégie à recommander.
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PLACE DE LA GREFFE ALLOGENIQUE
3. IRRADIATION:
· Malgré les améliorations obtenues au cours des 20 dernières années, la
L'irradiation est très efficace dans le myélome. Dans certains cas de lésions
greffe allogénique, même avec un donneur familial parfaitement compati-
osseuses hyperalgiques, ou de compressions nerveuses, l'irradiation localisée
ble, reste une procédure risquée dans la prise en charge du myélome. La
est rapidement efficace. L'inconvénient de l'irradiation est le dommage causé
morbidité et la mortalité initiales sont élevées. Y compris dans les centres
aux cellules souches de la zone irradiée. De ce fait, les irradiations à champ
très spécialisés, la mortalité initiale reste de l'ordre de 15 à 20%.
large doivent être proscrites. D'une manière générale, il faut favoriser les
traitements systémiques, et réserver l'irradiation aux complications aiguës du
· L'allogreffe présente deux avantages principaux par rapport à l'autogreffe :
myélome.
d'une part la non-contamination du greffon par des cellules myéloma-
teuses, et d'autre part un effet « greffe contre myélome » maintenant par-
· Irradiation Corporelle Totale (ICT) Ce type d'approche peut être util-
faitement démontré. Malgré ces avantages indubitables, les survies pro-
isé dans le cadre de conditionnement à la greffe de moelle. Cependant,
longées restent rares. Le taux de rechute demeure élevé, de l'ordre de 7%
une étude récente du groupe francophone IFM a montré que l'ICT
par an. De plus les réactions du greffon contre l'hôte restent fréquentes
n'apportait aucun bénéfice en terme de survie par rapport au melphalan
et graves, mettant en jeu à la fois la qualité de vie, mais également le
200 mg/m2, et entraînait une toxicité plus importante. De ce fait, l'ICT
pronostic vital.
n'est plus utilisée aujourd'hui dans le traitement du myélome.
· L' effet « greffe contre myélome » peut être stimulé par l'utilisation d'in-
jections de lymphocytes du donneur, avec un bénéfice clinique potentiel
4. TRAITEMENT D'ENTRETIEN
dans quelques études publiées.
· Plus récemment, l'intérêt des greffeurs s'est porté vers les greffes
· Interféron alpha (IFN) Depuis une quinzaine d'années, de très nom-
allogéniques à conditionnement non myélo-ablatif, ou « mini-
breuses études ont évalué le rôle de l'IFN, essentiellement comme
greffes ».L'objectif primaire de ce type d'approche est d'induire un effet
traitement d'entretien d'une rémission induite par un traitement inten-
« greffe contre myélome » tout en évitant la toxicité liée au condition-
sif. Les résultats sont très contradictoires, même si un léger bénéfice en
nement. Les premiers résultats rapportés montrent une efficacité certaine
terme de prolongation de rémission a été observé. Ce bénéfice est de
de la procédure, mais au prix d'une toxicité qui demeure élevée, surtout
l'ordre de 10-15% de prolongation de survie globale, et nécessite donc
sous la forme de réactions du greffon contre l'hôte, essentiellement
de grandes cohortes de patients pour être mis en évidence. De plus, ce
chronique, responsable d'une mortalité non négligeable. Par ailleurs, le
gain de survie n'est probablement pas homogène, certains patients pou-
devenir des patients à long terme reste inconnu.
vant même être aggravés par ce traitement. Différents essais testent
actuellement l'association d'IFN avec d'autres molécules comme la
Recommandations
dexaméthasone ou l'IL-2. D'une manière générale, l'IFN a probable-
ment une certaine efficacité dans le myélome, mais au prix d'une toxicité
a. Les allogreffes classiques avec conditionnement standard ne sont pas
non négligeable, et chez certains patients seulement.
indiquées en 1ère ligne du fait des risques toxiques.
· Prednisone Le but d'un traitement d'entretien est de prolonger la
b. Les mini-greffes représentent une alternative prometteuse, mais qui
survie, sans pour autant entraîner d'effet toxique important (cf IFN).
nécessite d'être attentivement évaluée dans des essais cliniques.
La prednisone, administrée 3 fois par semaine à la dose de 50 mg, a une
c. Les greffes syngéniques (à partir d'un donneur jumeau) est une
toxicité acceptable et semble prolonger la rémission et la survie. Il faut
option rare, mais qui permet de réduire significativement les risques
toutefois bien connaître les effets indésirables à long terme des corti-
toxiques.
coïdes au long cours.
19
20

5. TRAITEMENT SUPPORTIF
fiera l'utilisation d'un traitement alternatif. Ainsi, un patient traité initiale-
ment par VAD pourra recevoir différents types de traitements à la rechute.
· Erythropoiétine (EPO) L'EPO est une hormone naturelle, maintenant
Celle-ci peut être liée à une résistance spécifique de type MDR (multi drug
disponible sous forme recombinante. Elle a pour effet de stimuler l'éry-
resistance), et certaines molécules « révertantes » peuvent être utilisées à la
thropoièse. Les injections d'érythropoiétine peuvent avoir un effet béné-
rechute (Figure 6). Plus fréquemment, on utilisera alors un traitement util-
fique spectaculaire chez des patients anémiques, tant sur le taux d'Hb
isant des molécules ayant un mécanisme d'action différent, telles le melpha-
que sur l'état général du patient. Les causes de l'anémie dans le myélome
lan ou le thalidomide. Le traitement de la rechute doit réellement être un
étant multifactorielles, tous les patients n'en tirent pas profit.
traitement « à la carte ». Ainsi, une rechute osseuse isolée peut bénéficier
d'un traitement radiothérapique localisé. A l'inverse, une rechute plus
· Bisphosphonates Les bisphosphonates sont des molécules capables de
généralisée justifiera d'un traitement systémique. Celui-ci dépendra de mul-
se fixer sur les os endommagés des patients atteints de myélome. Cette
tiples facteurs, incluant le type de traitement initial, la disponibilité
fixation inhibe la résorption osseuse, participant par la même à la cicatri-
éventuelle d'un greffon congelé, l'âge du patient à la rechute,... Chez les
sation et à la réparation osseuse. Une étude randomisée utilisant le
patients les plus jeunes (< 65 ans), l'utilisation d'un traitement intensif doit
pamidronate (Arédia®) a montré que le produit bénéficiait tout partic-
être systématiquement discutée.
ulièrement aux patients répondeurs au traitement spécifique du
myélome. Les bisphosphonates sont actuellement indiqués comme
Parallèlement à ces traitements spécifiques, les traitements supportifs ne
traitement adjuvant chez les patients présentant des lésions osseuses
doivent pas être négligés. En priorité doivent être discutés les traitements
(Figure 5). D'autres bisphosphonates peuvent être utilisés, ou sont en
d'urgence tels que l'irradiation, la dialyse, les plasmaphérèses ou la chirurgie.
cours d'évaluation.
De même, le contrôle de la douleur doit être un objectif permanent et prior-
· Antibiotiques LLes infections représentent un problème fréquent et
itaire, sachant que le traitement le plus efficace de celle-ci est souvent le con-
récurrent dans le myélome, requérant une prise en charge prophylac-
trôle de la maladie myélomateuse.
tique et curative adaptée. Le risque infectieux est multifactoriel, mais
principalement lié à l'hypogammaglobulinémie, pouvant justifié l'ad-
7. NOUVELLES THERAPEUTIQUES
ministration de gammaglobulines prophylactiques chez certains patients.
De même, l'administration de facteurs de croissance de type G- ou GM-
La majorité des nouveaux agents thérapeutiques ne sont disponibles que
CSF peut être indiquée en cas de neutropénie.
dans le cadre d'essais thérapeutiques. La plupart des essais cliniques sont
listés dans le Tableau 11. Toute une batterie de nouveaux agents sont
6. PRISE EN CHARGE DES PATIENTS RESISTANTS
actuellement testés, allant des produits de chimiothérapie classiques (comme
OU REFRACTAIRES
le DoxilTM) aux cytokines (comme l'IL-12), en passant par de nouveaux
agents (comme le trioxide d'arsenic), la thérapie génique ou des stratégies
L'un des principaux problèmes à prendre en charge dans le myélome est la
vaccinales. Beaucoup de ces essais sont ouverts en France dans certains cen-
survenue d'une rechute, qui survient le plus souvent dans les 3 ans suivant le
tres spécialisés.
diagnostic. Même si celle-ci peut être retardée par certains traitements d'en-
tretien (type IFNa ou prednisone), la rechute, pratiquement constante,
· Thalidomide et analogues La découverte de l'activité du thalidomide
nécessitera la mise en route d'une nouvelle chimiothérapie. Voici une vue
dans le myélome remonte à 1999. Les études initiales menées à Little
générale des stratégies thérapeutiques les plus fréquemment utilisées à la
Rock ont montré un taux de réponse de 25%, chez des patients présen-
rechute.
tant un myélome en rechute et/ou réfractaire, le plus souvent après une
double intensification. Le problème rencontré alors fut la toxicité, sans
L'obtention d'une première rémission et la durée de cette dernière vont
doute exacerbée par l'escalade de dose rapide (200 mg/jour à 800
potentiellement dicter la prise en charge de la rechute. Une première rémis-
mg/jour sur 6 semaines). Cette efficacité a néanmoins été démontrée par
sion relativement longue (> 1 an) peut justifier l'utilisation du même schéma
de nombreux autres investigateurs, y compris à doses plus faibles, de
thérapeutique à la rechute. A l'inverse, une rechute précoce (< 6 mois) justi-
l'ordre de 50 à 200 mg/jour. L'association à d'autres composés, au pre-
21
22

mier desquels se trouve la dexaméthasone, est en cours d'évaluation, avec
(conditionnement des mini-greffes, injections de lymphocytes du don-
des résultats préliminaires prometteurs, aussi bien en 1ère ligne qu'en
neur,...).
entretien. De nouveaux analogues (IMIDs, et en particulier le
· Vaccination - De très nombreux auteurs se sont intéressés à la possibilité
RevimidTM, Celgene) ainsi que des agents anti-angiogéniques plus spéci-
de stimuler la réponse immunitaire contre le myélome, essentiellement
fiques (comme des inhibiteurs de la tyrosine kinase du VEGF) sont en
via des stratégies vaccinales. De nombreuses approches sont testées,
cours d'essais. L'intérêt de ces dérivés, et tout paticulièrement du
incluant la stimulation des cellules dendritiques par l'idiotype tumoral,
RevimidTM, est la moindre toxicité, surtout neurologique.
ou la vaccination par l'ADN tumoral couplé à un activateur de la
· Nouveaux traitements à visée osseuse L'arrivée de nouvelles molécules
réponse immune. Ces études sont en cours et ne donneront leurs résul-
visant directement la résorption osseuse représente un fabuleux espoir
tats que dans quelques années.
pour une maladie dans laquelle la destruction osseuse représente le
symptôme principal. Les bisphosphonates ont déjà apporté un plus indé-
niable, et l'arrivée de bisphosphonates potentiellement plus actifs fait
naître de grands espoirs, bien sûr dans le but d'activer la cicatrisation
FIGURES
osseuse, mais également dans le but d'inhiber le clone myélomateux lui-
même. D'autre part, le développement de nouvelles techniques chirurgi-
cales comme la kyphoplastie (injection intravertébrale de « ciment » arti-
ficiel pour redonner au corps vertébral une taille proche de la normale)
FIGURE 1:
permet d'envisager une lutte efficace pour le maintien de la statique
vertébrale. Enfin, des essais thérapeutiques sont en cours testant l'intérêt
des statines pour la reconstruction osseuse.
· Nouveaux agents de chimiothérapie Plusieurs nouveaux agents de
chimiothérapie ont été récemment introduits. Certaines de ces molécules
ont montré des résultats encourageants, comme la Navelbine®, le
Taxol® ou le Taxotère®, ou encore le topotécan. Plusieurs essais sont
également en cours, testant l'adjonction de PSC 833 comme révertant
de la chimiorésistance de type MDR. Enfin, le Doxil®, un dérivé lipo-
somal de l'adriamycine, est en cours d'expertise.
· Agents biologiques - Plusieurs essais testant certaines cytokines (IL-2, IL-
FIGURE 2:
12) sont en cours. Le composé le plus avancé est très probablement le PS
341 (VELCADETM Millennium), un composé qui inhibe le protéasome.
Le protéasome a pour fonction d'inactiver les protéines ubiquitinylées, et
est ainsi impliqué dans l'inactivation de très nombreux systèmes. Les
essais de phase II et III du VELCADETM ont montré une efficacité
remarquable (comparable à celle du thalidomide) chez des patients très
lourdement traités antérieurement. Le VELCADETM a reçu récemment
l'agrément de la FDA pour le traitement des patients en rechute.
· Greffes - De nombreuses études sont en cours, visant à améliorer les
résultats des traitements intensifs. Différentes questions sont posées :
comment améliorer le conditionnement (nouveaux médicaments, doses
plus élevées) ? comment améliorer les résultats des greffes allogéniques
23
24

FIGURE 3:
FIGURE 6:
TABLEAUX
FIGURE 4:
FIGURE 5:
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"Until There is a Cure... There is the IMF."
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