Conceptos Breves
de la Enfermedad y Opciones
International Myeloma Foundation
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de Tratamiento
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Tel: (818) 487-7455
Mieloma Múltiple
Fax: (818) 487-7454
Email: TheIMF@myeloma.org
Neoplasia de la Médula Osea
Website: www.myeloma.org
Dedicated to improving the quality of life
of myeloma patients while working
towards prevention and a cure.
Edición 2011/2012
Published by the International Myeloma Foundation (USA)
©
Preparado por Brian G.M. Durie, MD
2011, International Myeloma Foundation

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INDICE
INTRODUCCION
4
¿QUÉESELMIELOMA?
4
PRODUCCIONDEPROTEINAMONOCLONAL
5
GLOSARIOHISTORICO
7
EPIDEMIOLOGIA
13
FISIOPATOLOGIA
13
ENFERMEDADOSEA
13
ANEMIA
14
ALTERACIONDELAFUNCIONRENAL
14
ALTERACIONDELAFUNCIONDEOTROSORGANOS
15
TIPOSDEMIELOMA
16
SINTOMATOLOGIACLINICA
17
ESTADIAJEYFACTORESPRONOSTICOS
18
DEFINICIONDERESPUESTACLINICA
21
TRATAMIENTO
21
1.TratamientoSistémicoAnti-Mieloma
22
2.Trasplante
29
3.Radioterapia
33
4.Tratamientodemantenimiento
35
5.Tratamientodesoporte
36
6.Manejodelaenfermedadrefractariaoenrecaída
39
7.Nuevostratamientos
40
BIBLIOGRAFIA
41
3

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INTRODUCCION
PRODUCCION DE LA PROTEINA MONOCLONAL
Estapublicación,promovidaporlaIMF,esunarevisióndelmieloma,conuna
POR LAS CéLULAS DEL MIELOMA
discusiónsobrelafisiopatología,rasgosclínicos,yopcionesdetratamiento.El
deseoesquelainformaciónseadeutilidadparamédicos,enfermeras,espe-
La característica particular de las células del mieloma es la producción de
cialistas,ytambiénparalospacientes.
unaproteínamonoclonalysuliberación(osecreción)alasangrey/uorina.
Lacantidaddeproteínamonoclonalproducidaporlascélulasdelmieloma
esvariabledeunospacientesaotros.Enlaevaluacióndelmieloma,esmuy
¿QUé ES EL MIELOMA?
importantesabersilascélulasdelmielomadeunpacientesonproductoras
de altas o bajas cantidades de proteína monoclonal o incluso, que sean no
ElMielomaesunaneoplasiadelascélulasplasmáticasenlamédulaósea.
secretorasynoliberenproteínamonoclonalalasangrenialaorina.Yaque
Mielomaessinónimodemielomamúltipleymielomadecélulasplasmáti-
seconocequeexisteunarelaciónentreelniveldeproteínaylacantidadde
cas. Las células plasmáticas malignas (ver Figura 1) o células del mieloma
mielomaenlamédula,esposibleinterpretaryentenderlarelaciónentreun
seacumulanenlamédulaósea.Lascaracterísticasprincipalesdelmieloma
determinadoniveldeproteínamonoclonalylamasatumoralmielomatosa.El
sederivandelaacumulaciónanormaldecélulasdelmielomadentrodela
términoproteínamonoclonaltambiénsedenominaproteínaM,componente
médulaósea,produciendo:
M,proteínadelmieloma,paraproteínaopicomonoclonal.Laproteínamono-
clonalsedenominatambiénpicoporquetomaestaformaenlaelectroforesis
·Alteracióndelafunciónnormaldelamédulaósea,reflejadoporlaapar-
delasproteínas,queesunatécnicadelaboratoriousadaparaseparareiden-
icióndeanemiay/odisminucióndelnúmerodeleucocitosoplaquetas
tificarproteínas.(ver Figura 2).
·Destrucción e invasión del hueso que rodea la cavidad de la médula
ósea
FIGURA 2: PICO MONOCLONAL
·Producciónporpartedelascélulasdelmielomadeunaproteínamono-
clonal(ComponentemonoclonaloPicoM)queesliberadaalasangrey/o
alaorina
·Disminucióndelafuncióninmunológicanormal,quesetraduceenniveles
disminuidosdelasinmunoglobulinasnormalesconunasusceptibilidad
aumentada a las infecciones. La infección es también más frecuente si
existeademásreducciónenelnúmerodeleucocitosdelasangre.
Los plasmocitomas son "tumores" localizados compuestos de células
plasmáticas que pueden crecer dentro del hueso (intramedulares) o fuera
de él (extramedulares o de partes blandas). Cuando aparecen plasmocito-
masmúltiplesdentroofueradelhueso,estasituacióntambiénsedenomina
CelulasdemielomaproduciendoproteínaM
mielomamúltiple.
Laproteínamonoclonalesunainmunoglobulinaounfragmento/componente
FIGURA 1: CELULAS DEL MIELOMA
deunainmunoglobulina.Lafigura3representalaestructuradeunainmu-
noglobulinanormal.Enlascélulasdelmieloma,sehanproducidounaomás
mutacionesenlosgenesresponsablesdelaproduccióndeinmunoglobulinas.
Lasproteínasdelmielomatienen,porlotanto,unasecuenciadeaminoácidos
y una estructura proteica anormales. Típicamente, la función normal de la
inmunoglobulinacomoanticuerpodesapareceylaestructuradelamolécula
entresdimensionespuedeseranormal.
Estaestructurayfunctionanormalesdelainmunoglobulinatieneunaserie
deconsecuencias:
·Elexcesodeproteína-Mseacumulaenlasangreperiféricay/oesexcreta-
daenlaorinacomounpicomonoclonal.
·Lasmoléculasmonoclonalesanormalespuedenadherirseunasconotras
y/oconotrostejidoscomolascélulasdelasangre,lasparedesdelosvasos
sanguíneos,yotroscomponentesdelasangre.Estopuedereducirelflujo
4
5

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FIGURA 3: ESTRUCTURA DE LA MOLECULA DE
·LasproteínaslibredeBenceJonestambiénpuedenadherirseunasaotras
INMUNOGLObULINA
y/oaotrostejidos(delamismamaneraquelamoléculadeinmunoglobu-
linacompleta).Enestecaso,elresultadofinalpuedeser:
1.Amiloidosis ­ Una enfermedad en la cual la proteína de Bence
Jonesadoptaunaconformaciónplegadaendisposiciónaltamente
simétrica
2.Enfermedad por depósito de cadenas ligeras­Lascadenasligerasse
depositandeunamaneramenosorganizada,másalazar,peroespe-
cialmenteenlasparedesdelvasossanguíneosdepequeñotamañode
losojosyriñones.
3.Enfermedad por depósito de inmunoglobulinas monoclonales
(EDIM) ­Tambiénexistelaposibilidaddedepósitosqueincorporen
fragmentostantodecadenaspesadascomoligeras.
Tambiénexistelaposibilidaddedepósitosqueincorporanfragmentosde
cadenaspesadasycadenasligeras,llamadoEnfermedadporDepósitosde
InmunoglobulinasMonoclonales.
Esimportantedestacarquelosanálisisdesangrederutinadelospacien-
sanguíneoylacirculación,produciendoelsíndromedehiperviscosidad
tesconmielomapuedendarresultadosmuyextrañoscuandoseevalúan
(discutidodespués).
en autoanalizadores automáticos como consecuencia de la hipervisco-
sidaddelasmuestrasdesangredelospacientesconmielomayaquela
·Duranteaproximadamenteel30%deltiempo,seproducenmáscadenas
proteínapuedeinterferirconlasreaccionesquímicas.
ligerasquenecesitancombinarseconlascadenaspesadasparacrearla
inmunoglobulinacompleta.Esteexcesodecadenasligerassedenomina
proteínadeBenceJones(ver sección Historia).LaproteínalibredeBence
GLOSARIO HISTORICO
Jonestienenunpesomolecularde22.000Daltonsysonsuficientemente
pequeñasparapasarlibrementealaorina.
Dr. Henry Bence Jones fue el primero en investigar una extraña proteína en la
·Laproteínamonoclonalanormalpuedetambiéntenerotrascaracterísti-
orina de un paciente con mieloma. Lo que le llamó la atención al Dr Bence Jones
cas,como:
fue la presencia en la orina de una proteína que se disolvía con el calor, pero pre-
· Uniónalosfactoresnormalesdelacoagulación,produciéndoseuna
cipitaba de nuevo con el frío; demostró que se trataba de cadenas ligeras o protein-
tendencia aumentada al sangrado o a la producción de coágulos o
uria de "Bence Jones". Resultó que el paciente presentaba también una extraña
flebitis
enfermedad que afectaba a los huesos y que ahora conocemos como mieloma. A
continuación, se expondrá un breve sumario de todas los acontecimientos históri-
· Uniónahormonasosustanciasquímicascirculantes,produciéndose
cos que se han producido, desde ese momento, en la investigación y tratamiento
distintasalteracionesendocrinasometabólicas.
del mieloma y enfermedades relacionadas.
1844­1850 Descripción del primer caso de mieloma referido como "mollities y fragilitas
ossium" (huesos blandos y frágiles). El primer paciente, Thomas Alexander
FIGURA 4: FASES DE LA ENFERMEDAD
McBean,fuediagnosticadoen1845porelDr.WilliamMacintyre,unmédicode
HarleyStreetenLondres.Eldescubrióelinsólitoproblemadelaorinaquefué
investigadoporDr.HenryBenceJones,elcualpublicósusdescubrimientosen
1848.En1846,Mr.JohnDalrymple,uncirujano,descubrióypublicóquelos
huesos afectados por esta enfermedad contenían unas células que posterior-
menteresultaronsercélulasplasmáticas.Dr.Macintyrepublicótodoslosdetalles
deestecasodemielomadeBenceJonesen1850.DrSamuelSollypublicóen
1844uncasosimilardemieloma(SarahNewbury),perosinlosestudiosdetal-
ladosdelaorina.
1873
Rustizkyintrodujoeltérmino"mielomamultiple"paradefinirlapresenciade
múltiples células plasmáticas en lesiones óseas. Tuvo lugar el descubrimiento
de la sarcolisina en Rusia. El derivado de tal sustancia, el melfalán (Alkerán),
sedesarrollómuchodespués.Porprimeravezuntratamientoparaelmieloma
eraposible.
6
7

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1889
OttoKahlerpublicóuncasoclínicodetalladodemielomamultiple,denominado
1983
Seutilizaporprimeravezla2microglobulinaséricacomofactorpronóstico
también"enfermedaddeKahler."
(Bataille,Child,andDurie).
1890
Ramon y Cajal realizó la primera descripción microscópica detallada de las
1984
BarlogieyAlexanianintroducenelesquemadequimioterapiaVAD.
célulasplasmáticas.
1984­1986 Variosinvestigadorescomunicanlosprimerostrasplantesalogénicosrealizados
1900
Wrightdescubrióquelascélulasdelmielomamúltiplesonlascélulasplasmáti-
enmieloma.
cas.
1986­1996 Serealizangrannúmerodeestudiosconelobjetivodeevaluarelimpactodela
1903
Weber descubrió que la afectación ósea por el mieloma (lesiones líticas) se
administracióndealtasdosisdequimioterapiaseguidoderescateautólogocon
podíanverenradiografías.
médulaóseaocélulasprogenitorasdesangreperiférica.Secomienzaautilizar,
1909
Webersugirióquelascélulasplasmáticasdelamédulaóseaproducenladestruc-
tantoeltrasplanteúnico(McElwain)comoeldobletrasplante(Barlogie).
ciónóseadelmieloma.
1996
· Primer ensayo randomizado que indica un posible beneficio de la adminis-
1930s
Eldiagnósticodemielomafuedifícilhasta1930,enqueelaspiradodemédula
tracióndealtasdosisdequimioterapiaseguidodetrasplantedemédulaósea
ósea fue por primera vez utilizado en una serie larga de pacientes. El descu-
frentealaquimioterapiaestándar(Attal).
brimiento de la ultracentrífuga y la electroforesis de proteínas en suero/orina

· Ensayo randomizado comparando el bifosfonato pamidronato (Aredia®)
mejorótantolaspruebasdescreeningcomodediagnóstico.
frenteaplaceboquedemuestraqueelusodepamidronatoreducelascomplica-
1953
La inmunoelectroforesis fue introducida para detectar la proteína monoclonal
cionesóseas("acontecimientosrelacionadosconelesqueleto").
delmieloma.Lainmunofijaciónfueintroducidacomounatécnicamássensible.
1997
Primeraevidenciaquelosviruspudieranestarimplicadoseneldesarrollodel
1956
KorngoldyLiparidescribieronquelaproteínadeBenceJones(BJ)serelacio-
mieloma. El Mieloma es más frecuente en pacientes con infección por el VIH
nabacongammaglobulinasséricasnormalesasícomoconproteínasanormales.
y hepatitis C. En las células dendríticas de la médula ósea de pacientes con
Ensuhonor,losdostiposdeproteínadeBenceJonessedenominaronKappa
mielomaseencontróelVirusHerpeshumanotipo8(HHV-8).SeencontróARN
(K),andLambda(
enlasangreconespecificidadparaelvirusSV40quecausacáncerenmonos.
oL).
1958
Descubrimientodelmelfalán(Alkerán)enRusia,(derivadodelasarcolisina).
1998
·Secontinúanrealizandoestudiosparainvestigarelpapeldelaadministración
dealtasdosisdequimioterapiaconrescateautólogooalogénico.Todavíanose
1961
Waldenströmenfatizólaimportanciadediferenciarentregammapatíasmonoclo-
conoceconexactitudlosbeneficiosylapoblaciónquesepudierabeneficiarde
nalesypoliclonales.ElfuequienrelacionólaproteínamonoclonalIgMconla
unouotroprocedimiento.Eltrasplanterealizadocomopartedeltratamiento
macroglobulinemia,comoentidaddistintadelmieloma.
inicialdeinduccióntieneresultadossimilaresquecuandoserealizaenlaprim-
1962
Bergsagelrealizalaprimeracomunicacióndetratamientoefectivodelmieloma
erarecaída.
conmelfalán(Alkerán).

·Lasupresióndelcromosoma13esunfactorpronósticoadverso,tantoparael
1964
Korstcomunicaelprimercasodetratamientoefectivodelmielomaconciclofos-
trasplantecomoparalaadministracióndequimioterapia.
famida(Cytoxan).Losresultadoseransimilaresaloscomunicadospreviamente

·Serealizanestudiosqueconfirmanquelaprednisonaesútileneltratamiento
conelmelfalán.
de mantenimiento prolongando la duración de la remisión. El interferón alfa
1969
Alexanian comunica que la combinación de melfalán con prednisona es más
tambiéndemuestrabeneficioenlaprolongacióndeladuracióndelaremisión.
efectivoydemuestramejoresresultadosqueelmelfalánsóloeneltratamiento
1999
·Latalidomidademuestraseruntratamientoeficazeneltratamientodepaci-
delmieloma.
entesconmielomaenrecaídaorefractario.
1975
Durie/Salmonestablecenelsistemadeestadiajequellevasunombre.Lospacien-

· Se empieza a realizar trasplante alogénico con regímenes de acondicio-
tesseclasificaronendiferentesestadios(I,II,III,AorB)paraevaluarlaeficacia
namientodeintensidadreducida,conocidoscomo"Minitrasplantealogénico",
delaquimioterapia.
un método menos tóxico con el objetivo de producir efecto "injerto contra
1976­1992 Serealizaronvariosensayosconcombinacionesdequimioterapia,incluyendoel
mieloma".
regimenM2(VBMCP),VMCP-VBAP,yABCM,conalgunaevidenciadesuperio-

·Unestudiorandomizadodelgrupofrancéscomparaeltraplanteúnicofrente
ridadsobreelusodeMP.Sinembargo,en1992serealizóunmeta-análisisque
aldobletrasplante,nomostrandobeneficiodeldoblefrentealtrasplanteúnico.
demostró resultados similares para todas las combinaciones, sin superioridad
claradeningunadeellas.

·SedemuestralautilidaddeltratamientocontinuadoconArediaduranteun
periodode,almenos,dosaños.
1979-1980 El índice de proliferación, conocido como labeling index (análisis del índice
proliferativo) fue introducido por vez primera como un análisis en el estudio
2000
Porprimeravez,aparecennuevostratamientosmuyprometedoreseneltrata-
delmielomaylasenfermedadesrelacionadas.Conesteanálisisseidentificóuna
mientodelmieloma.Seponenenmarchanuevosensayosclínicosconfármacos
faseestablederemisiónofasemeseta.Estafasemesetaconstituyeunperiodo
comoanálogosdelatalidomida(p.e.Revlimid®),análogosdelaAdriamicinade
dondelafraccióndeproliferación(LI%)delascélulasplasmáticasresidualesde
acciónmáslarga(p.e.doxorrubicinaliposomaloDoxil®),trióxidodearsénico
lamédulaóseaes0%.
(Trisenox®),agentesantiangiogénicos(p.e.elinhibidordelVEGFconactividad
tirosinquinasa),agentesquebloqueanlaadhesióncelular,betatina,ylosinhi-
1982
FeferyOssermanrealizanelprimertrasplanteenmellizos(gemelos)comotrata-
bidoresdeproteasomas(p.e.VELCADE®).
mientoparaelmieloma.
8
9

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2001
·Propuestadeunnuevosistemadeclasificacióndelmielomayenfermedades
2005
·DosgrandesestudiosFaseIIImostraronqueRevlimid®(lenalidomida)más
relacionadas(ver Tabla 1 más abajo).
dexametasona es superior a dexametasona sola en pacientes con mieloma en
recaída(tiempohastalaprogressiondemásde15mesesversus5meses).La

·Propuestasdenuevossistemasdeestadiajeconvalorpronóstico:
aprobaciónporpartedelaFDAfueadelantadaenelaño2006.

·ElgrupoSWOG(SouthwestOncologyGroup)propone4estadiosdiferen-

·VELCADE®recibiólaaprobacióncompletaporpartedelaFDAparaeltrata-
tesbasadosenla2microglobulinayalbuminaséricas.
mientodepacientesconmielomadespuésdehaberrecibidounalíneapreviade

·ElgrupoIFM(IntergroupeFrançaisduMyélome)propone3estadiosbasa-
tratamiento.
dosenla2microglobulinaséricaylapresenciaoausenciadeanomalíasdel

· El Sistema de Estadiaje Internacional (ISS) desarrollado por el Grupo de
cromosoma13detectadasporhibridacióninsitufluorescente(FISH).
TrabajoInternacionaldeMielomadelaInternacionalMyelomaFoundation(IMF)
2002
·Evidenciadeeficaciadelosnuevosagentesutilizadosenensayosclínicospara
fuepublicado(ver página 20).Losnuevoscriteriosderespuestaparalaevalu-
eltratamientodelmieloma,comoVELCADE®(FaseIII,Millennium)yRevlimid®
acióndelbeneficiodeltratamientotambiénfuerondesarrolladosysepublicóa
(FaseIII,Celgene).
principiosdelaño2006.

·Latalidomida,encombinacióncondexametasona,utilizadoscomoprimera

· Numerosos agentes nuevos están en desarrollo precoz. Los inhibidores de
líneadetratamientoenpacientesconmielomainduceunatasaderespuestasde
HeatShockProtein-90entranenensayosfaseI-II.
aproximadamenteel70%.

·Laasociacióndetalidomidaalrégimenestándarmelfalán/prednisonamuestra

·MRCdeInglaterracomunicanlosresultadosdelautotrasplanteenlareunión
unnotablebeneficio.Variosensayosdeprimeralíneaseestánllevandoacabo.
anualdelaASH(SociedadAmericanadeHematología),observandounbeneficio
2006
·Seestándesarrollandoypublicandonuevoscriteriosderespuestaparaevaluar
globalparatodoslospacientes,yespecialmenteparaaquéllosquepresentanuna
elbeneficiodeltratamiento.
2microglobulinaensueroelevada(>7.5mg/dL).

·Revlimid®hasidoaprobadoporlaFDAenlosEE.UU.paraeltratamientodel
2003
·VELCADE®(bortezomib;PS-341)esaprobadoporlaFDA(Organodesaluddel
mielomaencombinacióncondexametasonaenpacientesquehanrecibidoal
gobiernodelosEEUU).paraeltratamientodepacientesconmielomaenrecaída
menosuntratamientoprevio.
tras,almenos,doslíneaspreviasdetratamiento.

·Continúandesarrollándosemuchosagentesnuevos.

· MRC amplia sus resultados del autotrasplante, confirmando el beneficio de
2007
·LaFDAaceptaunusosuplementarioparaelusodeVELCADE®másDoxil®
éstefrentealaadministracióndequimioterapiaadosisestándar.
para el tratamiento de pacientes con mieloma en recaída o refractarios que

·SepublicanlosresultadosdefinitivosdelgrupofrancésIFMquecomparael
hayan recibido al menos una línea previa de tratamiento. La combinación de
doblefrentealtrasplanteúnico,dondeseobservaunbeneficioglobalsuperior
talidomida/dexametasonamásDoxil®secomparacontalidomida/dexametasona
paraeldobletrasplante.Sinembargo,paralospacientesqueyahanalcanzado
enunensayofaseIIIparapacientesconmielomadenuevodiagnóstico.
remisióncompletaconelprimertrasplante,noseobservaningúnbeneficioaña-

·Nuevosagentesendesarrolloincluyen:inhibidoresdeheatshockprotein-90,
didoalrealizarelsegundo.Quedanpendientes,noobstante,cuestionesacerca
nuevosinhibidoresdeproteasomas,ynuevasformulacionesarsenicales.Surgen
delautilidadonodeldobletrasplante.
datosqueponenenevidenciaquealgunosdelosnuevostratamientospueden

·ElgrupodeLittleRock(Shaugnessy/Barlogie)comunicaquelaenfermedad
venceralgunosdelosfactoresdealtoriesgo.
óseaenelmielomaseasociaconlaproduccióndeunaproteínadenominada
2008
·TalidomidaesaprovadaporlaEMEAenEuropacomopartedelarégimenMPT
DKK-1.
(melfalán/prednisona/talidomida)paralospacientesno-elegiblesatrasplanteen
2004
·ElgrupoECOGrealizaunensayorandomizadocomparandotalidomidamás
terapiadeprimeralínea.
dexametasona frente a dexametasona sóla como tratamiento de primera línea

· VELCADE® es aprovado por la EMEA como parte de la régimen VMP
enpacientesconmieloma,comunicandounatasaderespuestasdel59%enel
(VELCADE®/melfalán/prednisona)bajocondicionesigualesaMPTarriba.
grupo que reciben la combinación talidomida más dexametasona frente a un

·Existenmuchosmedicamentosendesarrolloy/oenensayosclínicos.Lainhi-
41%delgrupoquerecibesólodexametasona(CriteriosECOG).
bidoradeproteasomadenuevageneracióncarfilzomib(Proteolix171)promete

·Secomunicanlosresultadosdeunaensayorandomizadomulticéntricointer-
bastanteensusprimerosensayosclínicos.
nacional que compara VELCADE® más dexametasona frente a dexametasona

· Mozobil® (plerixafor) ha sido aprobado en combinación con G-CSF para
sola, demostrándose una superioridad para la rama de pacientes que reciben
recogerlascélulasmadreparaeltrasplanteautólogoenpacientesconmieloma.
tratamientoconVELCADE®(losdetallessondiscutidoseneltexto).
2009
· Continúan desarrollándose nuevos fármacos, incluidos los resultados espe-

· Los resultados preliminares del uso de VELCADE® como primera línea de
ranzadores en ensayos de inhibidores del proteasoma de segunda generación
tratamientomuestranexcelentesyprometedoresresultados:tasaderespuestas
(carfilzomib y NP-0052); los inhibidores de la histona deacetilasa/HDAC (vori-
del83%conlacombinaciónVELCADE®/dexametasonay94%conVELCADE®/
nostatypanobinostat);elinhibidordelaHSP90(tanespimicina);elanticuerpo
adriamicina/dexametasona, sin dificultades para recoger células stem y poder
monoclonal(elotuzumab);yelagenteinmunomoduladordetercerageneración
realizarposteriormenteuntrasplanteautólogo.Serequiere,noobstante,más
(pomalidomida).
seguimiento,paraconfirmarlosresultados.

·ElanálisisdelIMWGponedemanifiestoquelacitogenéticaylasanomalías

·Introducidounsistemanuevodeestadificacióndelmieloma:elISS(Sistema
FISHcombinadasconelestadiodelISSsonfactorespronóstico.Algunostrata-
deEstadificaciónInternacional,porsussiglaseninglés).Verpágina20.
mientosnuevossuperanlosfactoresdealtoriesgo.
10
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2010
·LaFDAestadounidenseaprobóunaEstrategiadeEvaluaciónyMitigacióndel
Riesgo(EEMR)paragarantizarelusosegurodelosAgentesEstimulantesdela
EPIDEMIOLOGIA
Eritropoyesis(AEE)quepuedenfavorecerelcrecimientotumoral,disminuirla
supervivenciayaumentarelriesgodesufrirreaccionesadversascardiovasculares.
LaincidenciaglobaldemielomaenEstadosUnidosesde3­4casos/100,000

·IdentificaciónpreliminardelosreceptoresdelaEPOencélulasdelmieloma.
habitantes, lo que supone aproximadamente un 1% de todos los tipos de
cáncer.LaSociedadAmericanadelCáncerestimaqueenelaño2007habrá

·Continúandesarrollándosenuevosfármacos,incluidoslosresultadosesperan-
zadoresenensayosdelinhibidordelproteasomadesegundageneración(carfil-
aproximadamente 20.000 casos nuevos de mieloma y 10.790 muertes en
zomib);losinhibidoresdelahistonadeacetilasa/HDAC(vorinostatypanobino-
Estados Unidos. Es más común en la población de Americanos Africanos
stat);elanticuerpomonoclonal(elotuzumab)yelagenteinmunomoduladorde
que en la raza caucasiana. Por ejemplo, en el condado de LosAngeles, la
tercerageneración(pomalidomida).
incidenciademielomaentrelapoblacióndevaronesAmericanosAfricanos
es de 9.8/100.000 versus 4.3/100.000 en la población de raza caucasiana. La

·Variosestudiosrevelanlaimportanciadeltratamientodemantenimientocon
lenalidomida.
incidenciatambiénvaríadependiendodelpaísy,así,Chinaeselpaísconmás
bajaincidencia,<1/100.000frentea4/100.000queeslaincidenciaaproximada

·Eltratamientodeprimeralíneaconagentesnuevospuedesertaneficazcomo
enelrestodepaísesoccidentalesindustrializados.Larelaciónhombre/mujer
eltrasplanteenpacientesquereúnenlosrequisitosnecesarios.
es3:2.Laincidenciaaumentaconlaedad.Lamejoríadelastécnicasdiag-

· Zometa® (ácido zoledrónico) puede tener un efecto antimieloma. La
nósticas,asícomoelaumentodelaesperanzamediadevidadelapoblación
higiene dental adecuada ha reducido la incidencia de osteonecrosis de los
generalexplicaría,almenosenparte,elaumentodelaincidenciaenlasúlti-
maxilares(ONM).
masdécadas.Elhechoqueseobserveunatendenciaarealizareldiagnóstico
enpacientesconmásde55añosimplicaquelosfactoresdelmedioambiente
TABLA1
puedantenerunefectocausalsuperioralqueseobservabaenlosúltimos60
Definiciones de Mieloma y
años. Un meta-análisis recientemente publicado identificó a los bomberos
Gammapatías Monoclonales Relacionadas
comopoblacióndeunriesgoparticular.
Nombre
Definición
FISIOPATOLOGIA
MGUS
·Presenciadeproteínamonoclonal
(gammapatíamonoclonal
·Ningúntrastornodecélulasplasmáticasactivo
La proliferación incontrolada de células del mieloma tiene algunas conse-
designificadoincierto,
cuencias, como la destrucción ósea, alteración del funcionamiento normal
porsussiglaseninglés)
delamédulaósea,incrementodelvolumenplasmáticoydesuviscosidad,
MIELOMA QUIESCENTE o ·Nivelsuperiordeenfermedadrespectoala
disminucióndelaproduccióndeinmunogloblulinasnormaleseinsuficiencia
ASINTOMÁTICO
MGUS,perosinsíntomasniórganosdañados
renal.Noobstante,laenfermedadpuedepermanecerasintomáticadurante
·Sepuedeclasificarcomodebajooaltoriesgo
variosaños,enunestadoqueposteriormenteserádiscutidoqueseconoce
enfuncióndelamenoromayorposibilidadde
comoGMSI.Enlafasesintomática,elsíntomamásfrecuentementepresen-
transiciónaunmielomaactivo
tadoeseldoloróseo.
MIELOMA ACTIVO o
·Presenciadeproteínamonoclonal
Laproteína-Melevadaeseldatomástípicoenelmomentodeldiagnóstico.
SINTOMÁTICO
·Presenciadeunaovariascaracterísticas
(Nota:MesusadoindistintamenteparadefinirMonoclonal,Mieloma,inmu-
"CRAB"deórganosdañados*
noglobulinaMonoclonalycomponente-M,términosnoidénticos,peroque
sonusadoscomosinónimos).Laevoluciónglobaldelmielomaaparecerep-
*Órganosdañadosclasificadoscomo"CRAB"
resentadaenlaFigura4.Esimportantedestacarque,frecuentemente,existen
C­Hipercalcemia(>10mg/dL)
múltiplesperiodosderemisiónyrecaída.Lafisiopatologíadelmielomase
R­disfunciónrenal(creatinina>2mg/dL)
resumeenlaTabla2demaneraesquemática.
A­anemia(hemoglobina<10g/dLodescensode2g/dLrespecto
alnivelnormaldelpaciente)
B­enfermedadósea(lesioneslíticasuosteoporosis)
ENFERMEDAD OSEA
SonnecesariasUNAOVARIASparaeldiagnósticodelMIELOMASINTOMÁTICO.
Otrascaracterísticasmenosfrecuentestambiénpuedenseruncriterioparacada
Desdequeserealizóelprimerdiagnósticodemielomaen1844,lapresen-
paciente.Porejemplo:
cia de proteína anormal se ha relacionado siempre con destrucción ósea.
·Infeccionesgravesrecurrentes
Sin embargo, ha sido bastante recientemente cuando se ha determinado el
·Neuropatíavinculadaalmieloma
mecanismoimplicado.Elprimerhallazgofuequeenloslugaresdedestruc-
·AmiloidosisodepósitodelcomponenteM
ción ósea había un incremento de células del mieloma, así como un incre-
·Otrascaracterísticasextraordinarias
mentodelnúmerodeosteoclastos.Lacomprensióndeestosmecanismosha
12
13

---

idodesdelaobservaciónquelascélulasdelmielomaproducenfactoresacti-
renalselectivoquecursaconfiltraciónalaorinadeaminoácidosyproteínas,
vadoresdeosteoclastos(FAOs)hastalacaracterizacióndecitoquinaslocales
responsablestambiéndeunaafectaciónóseadetipometabólico.
comolaIL-1,IL-6,yTNF-y­;sustanciasquímicascomoMIP-1;ypro-
Otrosfactoresimportantesrelacionadosconlainsuficienciarenalenlospaci-
cesosdeadhesióncelularesqueinvolucranaintegrinascomola3integrina,
entesconmielomasonlosniveleselevadosdecalcioy/oácidoúrico,lainfec-
todas ellas implicadas en el incremento de producción y actividad de los
ciónyelefectodedrogas,comolosantibióticosnefrotóxicos,losantiinflama-
osteoclastos.Másrecientementesehaidentificadounasustanciadenominada
toriosnoesteroideos(AINES),oloscontrastesutilizadosenlasexploraciones
RANKligando(RANKL)queactúacomounmediadorcríticodelaactivación
diagnósticascomplementarias.Elconocimientodeestepotencialdañorenal,
delososteoclastos.
así como el mantener un excelente aporte de líquidos, son especialmente
Además de la activación de los osteoclastos, la otra característica principal
importantesparaprevenir,enlospacientesconmieloma,eldañorenalquese
de la enfermedad ósea del mieloma es la inhibición de los osteoblastos,
puedeproducir,tantoporlapropiaenfermedadcomoportodoslosfactores
responsable de la formación de hueso nuevo y sano. El equilibrio entre la
antesseñalados.
función de los osteoclastos y osteoblastos es responsable, en condiciones
normales, de la remodelación y reparación óseas. Los mecanismos respon-
sablesquealteranesteequilibrioenelmielomanosondeltodoconocidos
ALTERACION DE LA FUNCION
y se están investigando. Una nueva e importante observación es que las
drogasqueactúancomohipocolesterolemiantes(losinhibidoresdelaenzima
DE OTROS ORGANOS
hidroximetilglutámico-CoA reductasa, p.e. Lipitor®, Mevacor®) pueden
estimularlaactividaddelososteoblastosypromoverlacreaciónhuesosano.
LascélulasdelMielomapuedenacumularseenlamédulaóseay/oendistintos
Asimismo, tanto bortezomib (VELCADE®) como lenalidomida (Revlimid®)
tejidos,pudiendoproducirunamplioespectrodepotencialescomplicaciones.
handemostradofavorecerlacuraciónósea,ademásdeejercerunapotente
·EfectosNeurológicos­Eltejidonerviososeafectafrecuentementeenlos
actividad antimieloma. Se están realizando estudios para investigar más
pacientesconmieloma,bienporelefectodirectodelaproteínamonoclo-
detalladamenteelbeneficiodevariostratamientosóseosnuevos.
nalsobrelosnervios(p.e.bandasdemielina)opordepósitodesustancia
amiloideenlosmismos,alterándoseencualquiercasosufunción.Varios
gruposdeinvestigaciónestánestudiandolascausasexactasdelaanemia
ANEMIA
relacionadaconelmieloma.
·Laanemiamejoraconeltratamientosatisfactoriodelmieloma.Laeritro-
La anemia es un rasgo característico del mieloma. Aunque un indudable
poyetina(EPO)recombinante(p.ej.,Epogen®oProcrit®)debeutilizarse
factor que contribuye a su producción es el desplazamiento físico de los
conprecauciónteniendoencuentalosinformesrecientesdelarelaciónde
precursoresdelaserierojaenlamédulaóseaporlaproliferacióndecélulas
laEPOconelcrecimientotumoralyladisminucióndelasupervivencia
plasmáticas, existe también una explicación funcional, ya que citoquinas y
enlospacientesconcáncer,asícomolaidentificacióndelosreceptoresde
moléculas de adhesión del micromedioambiente medular inhiben específi-
laEPOenlascélulasdelmieloma.
camente la producción de serie roja. Varios grupos de investigación están
·Plasmocitomas­Puedenaparecerenelhuesooenlostejidosblandos,
estudiandolascausasexactasdelaanemiarelacionadaconelmieloma.
produciendo compresión o desplazamiento de nervios, en la columna
La anemia mejora con el tratamiento satisfactorio del mieloma. La eritro-
vertebral,oinclusoenelcerebro.Estosefectoscompresivossuponenuna
poyetina(EPO)recombinante(p.ej.,Epogen®oProcrit®)debeutilizarsecon
urgenciamédicayrequierentratamientourgenteconaltasdosisdecorti-
precauciónteniendoencuentalosinformesrecientesdelarelacióndelaEPO
coides,radioterapia,oneurocirugía.
conelcrecimientotumoralyladisminucióndelasupervivenciaenlospaci-
·Infecciones­Lapredisposiciónapadecerinfeccionesesquizáselrasgo
entesconcáncer,asícomolaidentificacióndelosreceptoresdelaEPOenlas
más característico que pueden presentar los pacientes con mieloma
célulasdelmieloma.
ademásdelaafectaciónósea.Elmecanismoresponsableparalasuscep-
tibilidad a las infecciones no es del todo conocido. La presencia de un
mieloma activo en la médula ósea induce una alteración en la función
ALTERACION DE LA FUNCION RENAL
inmunológica normal, incluyendo la producción de inmunoglobulinas
normales(reflejadoporlahipogammaglobulinemia),funcióndeloslin-
La insuficiencia renal es una complicación frecuente en los pacientes con
focitosTalterada,yfunciónigualmentealteradadelsistemamonocito/
mieloma. Sin embargo, no quiere decir que todos los pacientes vayan a
macrófago.Algunosestudiosindicanquelosmacrófagosactivadoslib-
desarrollarla.Enalgunospacientes,laproteínadelmieloma,especialmente
eranunfactorqueestimulalaactividaddelmieloma,almismotiempo
cuandosoncadenasligerasBenceJones,puededañarelriñónporunaserie
queinhibelaproduccióndeinmunoglobulinasnormalesylafunciónde
de mecanismos que van desde el daño tubular a la gran acumulación de
loslinfocitos-T.
cadenasligerasqueprecipitan,proteínasdelmielomaquesedepositancomo
Lospacientesconmielomasonsusceptiblesapadecertantoinfecciones
la sustancia amiloide, o daño selectivo tubular como el que se produce en
víricas como infecciones por gérmenes encapsulados como el
elsíndromedeFanconi.ElsíndromedeFanconiesuntipodedañotubular
14
15

---

pneumococo. Sin embargo, el hecho que presenten neutropenia como
efectodelaadministracióndequimioterapiaaaltasdosis,asícomola
SINTOMATOLOGIA CLINICA
implantacióndecatéterescentrales(p.e.catéteresdeHickman),haceque
espectro de infecciones susceptibles sea mucho más amplio e incluya
Aproximadamenteel70%delospacientesconmielomapresentandolorde
infeccionesbacterianas,fúngicasyporgérmenesoportunistas.
diferente intensidad, afectando frecuentemente a la columna lumbar o las
caderas.Lapresenciadedolorseverodeapariciónrepentinapuedeserun
signodefracturaoaplastamientodealgúncuerpovertebral.Sonfrecuentesel
TIPOS DE MIELOMA
malestargeneralylasmolestiasvagas.Esraropresentarpérdidasignificativa
depeso.
El tipo de proteína monoclonal producido varía en cada paciente. El tipo
más frecuente es el mieloma IgG y el más raro es el IgE. En la Tabla 3 se
Tantolaneutropeniacomolahipogammaglobulinemiacontribuyenaincre-
muestran los porcentajes de los diferentes tipos de mieloma. Cada tipo se
mentarlapresenciadeinfecciones.Aunquelaneumoníaneumocócicaesla
asociacondiferentespatronesdelaenfermedad.Porejemplo,elmielomaIgA
infecciónclásicaasociadaconelmielomaenelmomentodesudiagnóstico,
seasociamásfrecuentementeconenfermedadfueradelhueso(enfermedad
tambiénpuedenaparecerinfeccionesporotrasbacterias,comoelestrepto-
extramedular), mientras que el IgD se asocia más con leucemia de células
cocoyestafilococo.Lainfecciónporhemofilusyvirusherpeszostertambién
plasmáticaseinsuficienciarenal.
sonfrecuentes.
Lahipercalcemia,quetradicionalmenteestabapresenteenel30%delospaci-
TABLA2
entesenelmomentodeldiagnóstico,produceunaseriedesíntomascomo
Esquema de Fisiopatologia
soncansancio,sedynaúseas.Laprecipitacióndecristalesdecalciopuede
contribuiraldeteriorodelafunciónrenal.Enlosúltimosaños,laincidencia
Afectacion Osea
dehipercalcemiaenpacientesdenuevodiagnósticohadescendidoal10­15%,
·Lesionesosteolíticasúnicaomúltiples
debidoprobablementealdiagnósticomásprecoz.Lahiperviscosidad,debido
·Osteoporosisdifusa(osteopenia)
aloselevadosnivelesdeproteínadelmieloma,puedeproducirproblemasde
Efectos Relacionados Con La Destruccion Osea
hematomas,visiónborrosa,sangrado,hemorragiagastrointestinal,cefaleas,
·Hipercalcemia
somnolencia,yunavariedaddesíntomasneurológicosisquémicosproduci-
·Hipercalciuria(elevacióndelcalcioenorina)
dosporlareducciónenelaportedeoxígenoalcerebro.Lahiperviscosidad
·Fracturas
apareceen<10%delospacientesconmieloma.Síaparece,sinembargo,enel
·Pérdidadealtura(aplastamientosvertebrales)
50%delospacientesconMacroglobulinemiadeWaldenström(paraproteína
Mieloma Extraoseo (Raro)
o proteína-M IgM). La tendencia al sangrado es acentuada frecuentemente
·Afectacióndetejidosblandos,másfrecuentementeeneláreadecabezaycuello
(p.e.lanasofaringe);tambiénenelhígado,riñonesyotrostejidosblandos
TABLA3
Sangre Periferica
·Anemia
Tipos de Proteina Monoclonal (%)
·Alteracionesdelacoagulación
1. Suero
%
Total
·Leucopenia
IgG
52
·Trombocitopenia
IgA
21
75%
·Leucemiadecélulasplasmáticas
IgD
2
·LinfocitosBmonoclonalescirculantes(precursoresdecélulasdelmieloma)
IgE
<0.01
Cambios En Proteinas Plasmaticas
·Hiperproteinemia(proteínaselevadas)
2.Orina(BenceJonesocadenas
·Hipervolemia(expansióndelvolumen)
ligerassólo)tipo y

11%
·InmunoglobulinasMonoclonales(IgG,IgD,IgA,IgM,IgE,cadenasligeras)
3.Dos o más paraproteínas monoclonales
< 1
2%
·Reduccióndelanióngap(descensodelsodiosérico)
Cadenas pesadas(GoA)sólo
<1
·2-microglobulinaséricaelevada
No paraproteína monoclonal
1
·Descensodelaalbúminasérica
·IL-6yproteínaC-reactiva(PCR)elevadas
4.IgM(mielomararo,típicamenteasociado
Orina
conMacroglobulinemiadeWaldenström)

12%
·Proteinuria,sinleucocitosnieritrocitos
·Disfuncióntubularconacidosis

TOTAL
100%
·Uremia(fallorenal)
Fuente: Datos de 1,827 pacientes con MM recogidos y analizados por Pruzanski y Ogryzlo, 1970.
·Amiloidosiseinsuficienciarenal
16
17

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porlatrombopenia,juntoalhechoquelasproteínasmonoclonalesseunana
factoresdelacoagulacióny/oalasplaquetas.
TABLA4
La afectación neurológica puede ocasionar problemas específicos depen-
Sistema de Estadiaje de Durie y Salmon
diendodelalocalización.Losproblemasmásfrecuentessonlacompresión
nerviosa a nivel de la columna vertebral, meningitis y síndrome del túnel
MasaTumoral
Estadio
Criterios
(celulasdemieloma
carpiano. Aunque los dos primeros se deben a infiltración por células del
enbillones/m2)*
mieloma,elsíndromedeltúnelcarpianosedebeusualmenteadepósitode
sustanciaamiloide(depósitodeproteínadeBenceJonesplegadaenunacon-
ESTADIO I
Si cumple todos los siguientes:
600 bil ones*
formaciónespecial).
(baja masa
· Hemoglobina >10g/dL
tumoral)
· Calcio en suero normal o <10.5mg/dL
· Serie ósea normal (escala 0),
ESTADIAJE Y FACTORES PRONOSTICOS
o plasmocitoma óseo solitario único
· Bajo componente M: IgG <5g/dL;
Elpronósticodelmielomaenunpacienteconcretoestádeterminadotanto
IgA <3g/dL
por el número como por las características específicas de las células del
· Cadenas ligeras en orina <4g/24h
mieloma. Estas características específicas incluyen la tasa de proliferación
de las mismas, la cantidad de proteína monoclonal que producen y por la
ESTADIO II
No cumple los criterios del estadio I
600 a 1,200
producciónonoproduccióndevariascitoquinasysustanciasquímicasque
(intermedia
ni del estadio III
bil ones*
dañan o lesionan tejidos, órganos, o funciones del organismo. En 1975, se
masa tumoral)
creóelsistemadeestadiajedeDurie/Salmon(ver Tabla 4).Estesistemaofrece
los principales parámetros clínicos en correlación con la masa tumoral de
ESTADIO III
Si cumple uno o más de los siguientes:
>1,200 bil ones*
célulasdemieloma(lacantidadtotaldecélulasdelmielomapresentesenel
(elevada masa
· Hemoglobina <8.5g/dL
organismo).
tumoral)
· Calcio en suero >12mg/dL
El sistema de estadificación Durie/Salmon sigue utilizándose en todo el
· Lesiones óseas líticas avanzadas (escala 3)
mundofundamentalmenteporqueproporcionalamejorrelacióndirectacon
· Elevado componente M: IgG >7g/dL;
lascaracterísticasclínicasdecadapaciente.LospacientesdelestadioIpresen-
IgA>5g/dL
tanunaenfermedadquiescente.LospacientesdelestadioIIyIIIpresentan
· Proteinuria de Bence Jones >12g/24h
unmielomaactivo.
· A: Función renal normal
Enelaño2005,elGrupodeTrabajoInternacionaldelMielomahadesarrol-
(creatinina en suero <2.0 mg/dL)
ladounnuevosistemadeestadiajepromovidoporlaIMF.Sehanrecogido
· B: Función renal anormal
datosclínicosydelaboratoriode10.750pacientesconmielomasintomático
(creatinina en suero >2.0 mg/dL
denuevodiagnósticoprocedentesde17instituciones,incluyendopacientes
Ejemplos: Estadio IA (baja masa tumoral con
deAmérica del Norte, Europa yAsia. Los potenciales factores pronósticos
función renal normal) Estadio IIIB (elevada
fueronevaluadosmedianteanálisisestadísticos.La2microglobulinasérica
masa tumoral con función renal anormal)
(2M-S), la albúmina sérica (Alb-S), el recuento de plaquetas, la creatinina
séricaylaedadfueronlosfactorespredictoresdesupervivenciasquefueron
* células de Mieloma en toda la superficie corporal
posteriormenteanalizados.
Unacombinacióndela2microglobulinayalbúminaséricasproporcionaron
puedetenerimportantesimplicacionesparaeltratamiento.Laenfermedad
laclasificaciónentresestadiosmássimple,demayorpoderylamásrepro-
de alto riesgo se define como la presencia de cualquiera de las siguientes
ducible.EstenuevoSistemadeEstadiajeInternacional(ISS)hasidocomple-
mutaciones genéticas: t(4;14), t(14;16), t(14;20), supresión de 17p por FISH,
tamentevalidadoysemuestraenlaTabla5.ElsistemaISShasidoposteri-
supresión del cromosoma 13 o hipodiploide con citogenética de metafase
ormentevalidadodemostrandosuefectividadenpacientesdeAméricadel
convencional. Es crucial ser consciente de que el tratamiento seleccionado
Norte,EuropayAsia;enpacientesmayoresymenoresde65años;recibiendo
influyemuchoenelriesgodeclasificación.Porejemplo,lapresenciade17p-
tratamiento estándar o autotrasplante; y, en comparación con la de Durie/
porFISHeselúnicofactorquesiempreserelacionaconmalosresultadoscon
Salmon, es una clasificación simple, basada en variables fáciles de usar
todoslostratamientosdisponiblesen2011.Encambio,lapresenciadet(4;14),
(2M-SyAlb-S)yestásiendoahoralamásutilizada.
porejemplo,queantessehabía consideradounfactordeescasoriesgo,se
Elmielomatambiénsepuedeclasificarenfuncióndelriesgogenéticousando
ha superado sobradamente con la introducción de pautas de combinación
la hibridación fluorescente in situ (FISH) y las características citogenéticas
deVELCADE®(bortezomib).EnvariosensayosdeRevlimid®,lenalidomida
identificadasenlascélulasdemielomadelamédulaósea.Estaclasificación
(Revlimid®)tambiénhatenidounefectopositivocontratamientosenpaci-
18
19

---

entescont(4;14).UninformerecientedelgrupodelaIMFenFranciareveló
que la presencia de t(14;16) ya no era un factor pronóstico predictivo en
DEFINICION DE RESPUESTA CLINICA
sus ensayos. Se prevé que con el tiempo se introducirán nuevos y mejores
sistemas de clasificación de riesgos y será posible ofrecer una selección de
Existenvariosmétodosparaclasificarlarespuestaaltratamiento(ver Tabla 7).
tratamientosbasadaenresultadosdetratamientosdocumentadosconnuevos
Existenenusoalgunasvariacionesdeestaclasificación.Lareduccióndelcom-
enfoquescombinados.
ponente-Mseasociaconunamejoríaevidentedelaclínica(mejoríadeldolor
óseo,delrecuentodecélulasrojasdelasangre,etc.).Conlaposibleexcepción
TABLA5:
delaremisióncompleta,esimportantetenerpresentequeunamayorreduc-
Sistema De Estadiaje Internacional (ISS)
ción del componente-M no confiere necesariamente una supervivencia más
Estadiaje Para El Mieloma Múltiple
prolongada.Cuandosedetectaenfermedadresidual,lascaracterísticasdelas
célulasdelmielomaresistentesadrogasresidualessonlasquevanadeterminar
ESTADIO
VALORES
laevolución.Estafraccióndecélulasdelmielomaresistentesdependeprincipal-
ESTADIO I
2M <3.5
mentedelamasatumoralexistentepretratamientoodelestadiodelaenferme-
ALB 3.5
dad.Lospacientesrespondedoresevolucionandeunestadiodealtoriesgoaun
estadiodebajoriesgohastaque,idealmente,noexistansignosdeMM,obien,
ESTADIO II
2M <3.5, y
queadquieranunafasemesetaestable,peroconenfermedadresidualmedible.
ALB <3.5
Eltiempoqueserequiereparaalcanzarlafasemesetaesvariable,yosciladesde
o
3­6meses(respuestarápida)hasta12­18meses(respuestalenta).Todoéstoestá
2M 3.5 ­ 5.5
reflejadoenlaFigura4delapágina6.
ESTADIO III
2M >5.5
Dostérminosimportantes(acrónimosporsusletraseninglés):
TTP­tiempoalaprogresión:eltiempodesdeelcomienzodeltratamiento
Nota: 2M = 2 microglobulina sérica en mg/L
hastaunarecaída.
ALB = Albúmina sérica en g/dL
PFS­Sobrevivenciasinprogresión:laduracióndelasobrevivenciaquese
puededefinircomoremisión.
TABLA6
N.B.­sedefinelaremisióncomounPR(respuestamínimademásde50%)
Opciones de Tratamiento Para el Mieloma
queduraporlomenosseismeses.
1.Quimioterapia
2.Quimioterapiaaaltasdosiscontrasplante
3.Radioterapia
TRATAMIENTO
4.Tratamientodemantenimiento(p.e.interferónalfa,prednisona)
5.Tratamientodesoporte:
REVISION
·Eritropoyetina*
·Analgésicos
Enlaseccióndeglosariohistóricoapareceunarevisióndetodalaevolución
·Bisfosfonatos
·Factoresdecrecimiento
de los tratamientos usados en el mieloma. Desde que se introdujo el mel-
·Antibióticos
·Correctores/corsés
falánporvezprimeraen1962,sehanutilizadodistintascombinacionesde
·Ejercicio
quimioterapiaconelobjetivodemejorarlaevolución,utilizandoregímenes
·Técnicasdeurgencia(p.e.diálisis,plasmaféresis,cirugía)
de altas dosis de quimioterapia con trasplante de médula ósea (TAMO) o
6.Manejodelaenfermedadresistenteoenfermedadresistenteadrogas
de células stem de sangre periféricas (TASPE). En el TAMO o TASPE, el
7.Tratamientosnuevosyemergentes:
"trasplante"esun"rescate"conmédulaóseaocélulasstemnormalesuna
·Talidomida,Revlimid®eIMiDdenuevageneraciónenensayos
vezquehansidodestruidastodaslascélulasconregímenesdealtasdosisde
clínicos(p.ej.,pomalidomida)
quimioterapia(usualmentemelfalán).Noexisteunconsensoacercadecómo
·VELCADE®(inhibidordelproteasoma)einhibidoresdelproteasoma
tratardelamejormaneraelmieloma.Sinembargo,acontinuaciónseexpo-
denuevageneraciónenensayosclínicos(p.ej.,carfilzomib,NPI-0052)
nenalgunasguíasdetratamiento.
·Doxil®(doxorrubicinaliposomalpegilada)pararemplazarlainfusión
Enladécadadelosaños80y90,lasdosisaltasdemelfalánconrescatede
deadriamicina
célulasmadreeranunadelaspocastécnicas/tratamientosdisponiblespara
·Mini-alotrasplante(nomieloablativo)
reducirlacargatumoraldelmielomayconseguirmejoresresultados.Conla
·Losinhibidoresdelahistonadeacetilasa(HDAC)enensayosclínicos
introduccióndelatalidomidaparaeltratamientodelmielomaen1997,las
(p.ej.,vorinostat,panobinostat)
opcionescambiaronrápidamente.Selograronrespuestascompletasconun
·Anticuerposmonoclonalesenensayosclínicos(p.ej.,elotuzumab)
simple agente oral. En seguida aparecieron otros agentes nuevos: primero
*con implicaciones
VELCADE®, luego Revlimid®, y ahora carfilzomib y pomalidomida, listos
20
21

---

para ser aprobados por la FDA en poco tiempo. Con otros agentes, como
elotuzumab,vorinostat,panobinostat,entreotros,seestánobteniendoresul-
TABLA7
tadosprometedores.
Criterios Uniformes De Respuesta Del Grupo De Trabajo
Internacional Del Mieloma: Rc Y Otras Categorias De Respuesta
No hay una única respuesta a la pregunta de "las mejores" opciones de
tratamientodisponiblesen2011.Afortunadamente,haymuchaspautascon
SubcategoriaDe
CriteriosDeRespuestaa
lasqueseobtienenrespuestasmuyaltas(másdel90%dereduccióndelcom-
Respuesta
ponenteM[VGPR]),respuestasduraderas(remisionesqueseprolongan2
sCR
CRcomosedefineabajomás
años),yunamayorsupervivenciaglobal.Lamejorelecciónparacadapaci-
·RelaciónFLCnormal,y
entedependedefactoresindividuales,comolaedad,elestadio,lagenética,
·Ausenciadecélulasclonalesenmédulaóseabpor
lafunciónrenaly,porsupuesto,laspreferenciaspersonales.Porejemplo,es
inmunohistoquímicaoinmunofluorescenciac
todavíaunaincógnitasieltrasplanteautólogoinmediatoesnecesariocomo
CR
·Inmunofijaciónegativeensueroyorina,y
partedelprimertratamientoosisepuedepresentarcomounaopciónante
·Desaparicióndetodoslosplasmocitomasdepartes
laprimerarecaída.
blandas,y
Es importante que los pacientes con mieloma conozcan la necesidad de
·5%decélulasplasmáticasenmédulaóseab
hablardetenidamenteconsusmédicos.
VGPR
·ProteínaMdetectableensueroyorinapor
GMSIOMIELOMAASINTOMATICO
inmunofijación,peronoporelectroforesis,o
·Reduccióndel90%omásdelaproteína-Mensuero
Laprimeraymásimportantedecisiónesdeterminarsisenecesitaonotrata-
másniveldeproteína-Menorina<100mg
miento.LospacientesconGMSIomielomaasintomáticodeberánsersegui-
enorinade24horas
dosdecercasininiciarinmediatamentetratamiento.Actualmente,noexisten
tratamientosqueestimulenlaregulacióndelsistemainmunedelmielomaen
PR
·Reducción50%delaproteína-Mensueroy90%
estadiosprecocesoqueevitenlaactivacióndelaenfermedad.Noobstante,
delaproteína-Menorina,o<200mgenorinade24
se están llevando a cabo varios ensayos de investigación para evaluar si
horas
eltratamientotempranoesútilenalgunospacientes.Enotoñode2010se
·Silaproteína-Mensueroyorinasonindetectables,
implementó un gran ensayo cooperativo de grupos (ECOG/SWOG combi-
serequireundescenso50%enladiferenciaentre
nado).Lospacientesconmielomaquiescentedealtoriesgosedistribuyeron
losnivelesdeFLCafectadaynoafectada,enlugar
aleatoriamente para recibir Revlimid® o placebo. El tratamiento con bisi-
deloscriteriosdeproteína-M
fosfonatopuedeutilizarseenpacientesconenfermedadóseatemprana.La
·Silaproteína-Mensueroyorinasonindetectables
eritropoyetinapuedeconsiderarseparaeltratamientodelaanemiaaislada,
ylatécnicadedeteccióndecadenasligeraslibresen
sueronoesposible,serequeriráunareducciónde
perodebentenerseencuentalasimplicacionesdeesteagente.
50%enlainfiltraciónporcélulasplasmáticas,siem-
Eltratamientoespecíficoanti-mielomaesrecomendadocuandoelmieloma
prequelainfiltraciónbasalfuera30%
se vuelve sintomático, reflejado normalmente por un incremento del com-
Ademásdeloscriteriosmencionadosanteriormente,
ponente-M y/o aparición de problemas clínicos que requieren tratamiento
sihubieraplasmocitomasbasalmente,serequeriráuna
inminente (Tabla 1). Las situaciones que requieren tratamiento incluyen la
reducciónde50%eneltamañodelosplasmocitomas
lesiónósea(lesioneslíticasy/uosteoporosis),insuficienciarenal,reducción
departesblandas.
de los recuentos celulares en sangre periférica (p.e. anemia, neutropenia),
SD (norecomendadopara NocumplecriteriosparaRC,MBRP,RP,
hipercalcemia,compresiónnerviosa,ocualquierotraquesupongaafectación
utilizarlocomoindicadorde oprogresióndelaenfermedad
detejidosuórganosporelmielomaolaproteínadelmieloma.Elobjetivo
respuesta;laestabilización
globaldeltratamientoesmanejarlosproblemasespecíficosparaconseguir
delarespuestasedescribe
uncontrolgeneraldelaenfermedad.Unsumariodelostiposdetratamiento
mejormedianteeltiempo
hastalaprogresión)
serepresentanenlaTabla6,ylosesquemasmásutilizadosaparecenenla
Tabla8.
Abreviaturas: CR = remisión completa; FLC = cadenas ligeras libres; PR = respuesta parcial;
SD = enfermedad estable; sCR = remisión completa estricta; VGPR= muy buena respuesta parcial.
1. TRATAMIENTO SISTEMICO ANTI-MIELOMA:
aTodas las categorias de respuesta requieren dos determinaciones consecutivas realizadas en cualquier
momento antes de iniciar un nuevo tratamiento; todas las categorías requieren también que no existan datos
INTRODUCCION
de progresión de la enfermedad o aparición de nuevas lesiones óseas si se realizaron estudios radiológicos.
Elprimertipodetratamientoparaelmielomasurgiócuandoelmelfalánfue
Las evaluaciones radiológicas no son necesarias para los criterios de respuesta.
introducidoen1962.Aunquesuusocomoadministraciónoralenelesquema
bLa confirmación no require repetición de la biopsia ósea.
que combina el melfalán y la prednisona continúa siendo una opción de
cLa presencia/ausencia de células clonales se basa en la relación /. Una relación / anormal por
inmunohistoquímica y/o inmunofluorescencia requiere una evaluación de 100 células plasmáticas como
mínimo. Una relación anormal refleja la presencia de una relación / >4:1 o <1:2.
22
23

---

tratamiento válida, existen varios factores que pueden influir a la hora de
a un aumento de la respuesta y una supervivencia libre de progresión en
elegiresteesquemacomotratamientodeelección:
comparaciónconVMP,coníndicesreducidosdeneuropatíaperiféricaydis-
·Elmelfalánpuededañarlacélulastemdelamédulaóseay,porlotanto,
continuacióndeltratamiento.
se evita en pacientes en los que se plantee realizar una recogida de
Talidomida/dexametasona(Tal/Dexydosisbajasdelenalidomida(Revlimid®)/
célulasstem.
Dex(RevloDex)­Aunquenosehaprobadodeformaexclusivaenuncon-
·Ya que tener una edad avanzada (>70 años) no constituye un impedi-
textosintrasplante,tantoTal/DexcomoRevloDexpuedenconsiderarsetanto
mentoabsolutopararealizarunarecogidadecélulasstemytrasplante,el
paraaquellospacientesquenosepuedensometerauntrasplanteinmediato
papeldeltrasplantedebeserconsideradodemaneraindividualparacada
comoparalosquecumplenlosrequisitosparaeltrasplante.
pacientedeacuerdoasuscaracterísticas.
Conlaaprobacióndelenalidomida/dexametasona(Rev/dex)enelcontexto
RECOMENDACIONES ACTUALES SOBRE LA QUIMIOTERAPIA A
de la recaída y con ensayos en curso muy prometedores en el contexto de
DOSISESTANDARSILARECOGIDADECELULASSTEMNOESUNA
primera línea, la combinación RevloDex se ha convertido en una opción
OPCIONPLANEADA
habitual para el tratamiento de inducción. Un importante ensayo ECOG
(E4A03) reveló resultados excelentes con Revlimid® más una dosis baja
Elenfoquedeltratamientosehayacambiadosustancialmenteconlaintro-
(una vez por semana) de dexametasona frente a Revlimid® más una dosis
ducción de los nuevos agentes talidomida, bortezomib (VELCADE®), y la
convencional(cada4días)dedexametasona.Losporcentajesdelosefectos
lenalidomida (Revlimid®). Aunque melfalán más prednisona (MP) sigue
secundariostempranosfueronmuybajos,igualquelaposibilidaddemor-
siendo una opción para pacientes de edad avanzada, dos combinaciones
talidadtemprana,quefuesolodel0,5%(durantelos4primerosmeses).Por
nuevas(ver Tabla 9)sehayanemergidoquesonsuperioresaMPparalospaci-
lo tanto, RevloDex se convirtió en una opción excelente para la inducción.
entesno-elegiblesparatrasplante:melfalán/prednisona/talidomida(MPT)y
Laúnicaprecauciónimportanteafectaalospacientesquedeseenconservar
VELCADE®(bortezomib)/melfalán/prednisona (VMP). Además, talidomida/
laopciónparalarecogidadecélulasmadre.LosinvestigadoresdelaClínica
dexametasona (Tal/Dex) y lenalidomida (Revlimid®)/dexametasona de bajo
Mayohanobservadoproduccionesdecélulasmadreinferiorestraslainduc-
dosis(RevloDex)estánaprobadosparaelusocuandoelpacientenoseaeleg-
ción Rev/dex con un pequeño porcentaje de pacientes que no recogían las
ibleparatrasplante.
célulasmadreadecuadasparaeltrasplanteutilizandoelfactordecrecimiento
Melfalán/Prednisona/Talidomida(MPT)­Entresensayosaleatorizadosseha
Neupogen®soloparalarecogida.
comparadoMPconMPT.Cadaunohademostradouníndicederespuesta
Actualmente,el98%delospacientesenEE.UU.recibetratamientodeinduc-
másaltoyunaremisiónysupervivencialibredeprogresión(PFS)máslargas
ción que incluye como mínimo un agente nuevo. Un reciente estudio de
conMPT.Elriesgodeepisodiostrombóticosvenososrequiereunaprofilaxis
registro puso de manifiesto que las combinaciones basadas en RevloDex y
apropiada,dependiendodelascaracterísticasdelpaciente.(Véanselasdirec-
Velcadeseutilizanaproximadamentelasmismasveceseneltratamientode
tricesdelGrupoInternacionaldeTrabajodelMielomaparalaprevenciónde
primeralínea,yactualmenteseutilizaconmenosfrecuenciatalidomida/dex.
latrombosisrelacionadacontalidomidaylenalidomidaenelmieloma).
Revlimid®/Bortezomib (VELCADE®)/Dexametasona (RVD) ­ Los ensayos
Melfalán/Prednisona/Revlimid®(MPR)­Losresultadosdelestudioitaliano
realizados hasta la fecha han revelado resultados muy prometedores para
MM-015encursohandemostradoqueMPRpresentaunaventajasignifica-
esta combinación. Se están realizando ensayos de fase III en los pacientes
tivaenlasupervivencialibredeprogresiónfrenteaMP.Sinembargo,han
reciéndiagnosticadosyrecaídos.ApesardequelaFDAaúnnolohaaproba-
surgidoproblemasacercadelosefectossecundariosperjudiciales,incluido
donicomotratamientodeprimeralíneaniparalasrecaídas,laprescripción
un pequeño riesgo de desarrollar segundos cánceres primarios que actual-
deestetratamientonoesinfrecuenteenEstadosUnidos.
menteseestáinvestigando.
Unrecientedescubrimientodestacadofueelqueseconsiguióconelensayo
Bortezomib (VELCADE®)/Melfalán/Prednisona (VMP) ­ Un gran ensayo
aleatorizado de fase III subcutáneo dirigido por investigadores franceses
aleatorizado (VISTA) en el que participaron 682 pacientes con una edad
frente a VELCADE® IV, en el que se evaluaron la eficacia y la toxicidad.
mediade71añospusodemanifiestolamejoradelosresultadosconVMP
Elestudiodeterminóquelaeficaciaeraigualenambosbrazosdelensayo,
frenteaMPydiolugaralaaprobacióndeVELCADE®porpartedelaFDA
y que la neuropatía periférica de grado 2 o superior se redujo en el brazo
enestecontextodeprimeralínea.Larespuesta,laduracióndelaremisióny
subcutáneo.
lasupervivenciaglobalfueronsuperioresconVMP.Eldatomásimportante
esqueel13%delospacientesquerecibieronVMPsufrieronneuropatíagrave
(grado3o4)conlacombinaciónVELCADE®.Aunquelaneuropatíarevirtió
RECOMENDACIONES DE TERAPIA INICIAL PARA PACIENTES
enlamayoríadelospacientes,esteesunproblemaimportante.
NO-ELEGIBLESPARATRASPLANTE
MPTyVMPtienenresultadosexcelentesdeensayosclínicosdefaseIIIpara
Bortezomib (VELCADE®)/Melfalán/Prednisona/Talidomida (VMPT) ­
soportarsuusoentalcaso.Esnecesariodarseguimientoalospacientespara
VELCADE® administrado semanalmente más una dosis reducida de talid-
evaluar los resultados al largo plazo con MPT y VMP. Los datos iníciales
omidaencombinaciónconMPhademostrado(ensayoGIMEMA)darlugar
sugieren que VMP puede superar el impacto de una citogenética anormal
24
25

---

(verarriba).ElriesgodeTPVespreocupanteconMPT,peronoconVMP.MPT
TABLA8
esunarégimenoralmientrasqueVMPincluyeelcomponenteintravenosa
Drogas Usadas Mas Comunmente
deVELCADE®.
NombreDrogas
Otro
Ambostienenunriesgoasociadodeneuropatía.EltipodolorosoconVMP
Clásicas
NombreDel
Comentarios
Tratamiento
esposiblementemáspreocupante.LaotrasopcionesdesimplementeMPo
Mejoragenteúnicoparatratamiento
Tal/DexoRevloDexpuedenserconsideradosdependiendodelasituación
Melfalán*
Alkerán®
(M)**
(oraloIV)
clínica.
Ciclofosfamida* Citoxan®
EficaciasimilaralMperomástoxicidadGI
yGUymenostóxicaparalacélulastemde
SIESTAPLANEADALARECOGIDADECELULASSTEM
(CorCY)**
(oraloIV)
lamédulaósea
Lasopcionesdetratamientodeinduccióndeprimeralíneahacambiadocon-
BCNU*
Bis-cloro-
SimilaraMyCperomenosefectivoymás
siderablementeenlasdosúltimasdécadas.
(B)**
Nitrosurea®
toxico,especialmentealamédulaóseay
Quimioterapia VAD ­ El protocolo VAD, introducido por primera vez
(IV)
pulmones;usadomenosfrecuentemente
en 1984, se convirtió en una alternativa habitual a la inducción CP o MP.
Prednisona
Prednisolona® Activodirectamente,sinérgicoconM,CyB.
Inconvenientesimportantes,incluidalaposibleinfecciónylosproblemasde
(P)**
(similar)(usu-
Noproducemielosupresión
coagulaciónsanguínea,ademásdelosíndicesderespuestacontalidomida/
almenteoral)
dexametasona,Revlimid®/dexametasona,ybortezomibconosindexameta-
Dexametasona
Decadron®
Similaralaprednisonaperomáspotente.
sonaquesuperanalosdeVAD,hanhechoqueVADseaactualmenteuna
(D)**
(oraloIV)
Másefectossecundariosseveros
opciónmenosfrecuenteaescalainternacional.
Vincristina
Oncovin®
Actividadmodesta,frecuentementeseusa
Talidomida/dexametasona(Tal/Dex)­Tal/dexesunaopciónestándarparael
(VorO)**
(IV)
encombinacióncomopartederegimenes
tratamientodeprimeralínea,conuníndicederespuestadel64%.Lamejora
(p.e.VAD);seusamenosporqueproduce
delosíndicesderespuestaylaincidenciamuyinferiordeneuropatíaperi-
neuropatíaperiféricaynoproduceningún
beneficioparticular
féricaconRevloDexhanhechoqueestanuevacombinaciónseaunaopción
preferente,dondeycuandoestédisponible.
Doxorubicina
Adriamicina® Actividadmodesta,usadaencombinaciones
(A)**
(IV)
(p.e.VAD,ABCM,VMCP-VBAP);Doxil®se
VELCADE®­Enjuniode2008,VELCADE®fueaprobadoparasuusocomo
utilizaahoramásfrecuentemente
tratamientodeprimeralínea.Aunqueesunagenteindividualmuyactivo,
Busulfán*
Milerán®
ActividadsimilaraMyC,generalmentese
se prevé su uso básicamente en tratamientos combinados, añadiéndose al
(BorBU)**
(oraloIV)
utilizecomopartedelacondicionamiento
arsenaldeopcionesdisponiblesparalospacientesreciéndiagnosticados,así
paraeltrasplante(p.eesquemaBU/CY)
comoparalosresistentesy/orecaídos.Ahorasedisponedevariascombina-
VP­16
Etoposido®
Actividadmodesta,seusasolooen
cionesdebortezomib(VELCADE®):
combinación
·Bortezomib/talidomida/dexametasona(VTD)­Cavoetal.Talidomida/
Cisplatino
Platinol®
Actividadminimasólo,peroseutilizaen
dexametasonarecientementecomparadasconVTDenunestudioaleator-
(CPorP)**
(IV)
combinaciónenregímenes(p.e.EDAPy
DT-PACE).
izadocontroladoenelqueparticiparon256pacientes.ElíndiceCRmás
elVGPRtras3ciclosde21díasfuesignificativamentesuperiorparaVTD
NuevasDrogas
OtroNombre
Comentarios
DelTratamiento
(60%)encomparacióncontalidomida/dexametasona(27%).
Doxorrubicina
Doxil®
Encombinacióntieneunaactividad
·Bortezomib/dexametasona­Variosestudioshandemostradoíndicesde
liposomal
(IV)
prometedora,menostóxicaqueA
respuestaglobal(ORR)inicialdel70%-90%conbortezomib/dexametasona
pegilada*
(Vel/dex) como primer tratamiento. En un ensayo recientemente publi-
Bortezomib
VELCADE®
Activodirectamente,seusasolooen
cado, Harousseau et al. compararon Vel/dex con VAD como inducción
(B,V,orP)**
(IV)
combinación
previaaltrasplante.LosíndicesCR+VGPRfueron:Vel/dex47%frentea
VAD19%pretrasplante,yVel/dex62%frenteaVAD42%trasplantepost-
Talidomida
Talidomida®
Activodirectamente,aprobadoparasu
usoencombinacióncondexametasona,yse
autólogodecélulasmadre,amboscondiferenciassignificativas.
(T)
(oral)
utilizatambiénenotrascombinaciones
·Otrascombinacionesdebortezomib­Actualmenteseestánevaluando
Lenalidomida
Revlimid®
Activodirectamente,aprobadoparasu
muchascombinacionesdebortezomib(VELCADE®).Algunashanarroja-
(RorL)
(oral)
usoencombinacióndexametasona,seusa
doresultadosprometedoresenensayosdefaseIIyIII:VCD(VELCADE®/
tambiénenotrascombinaciones
Cytoxan®/Dex, también conocido como CyborD); VELCADE®/Doxil® ±
Dex;VRd(VELCADE®/RevloDex).UnrecienteensayodelaClínicaMayo
* Agentes alquilantes
** Abreviaturas communes
quecomparabaelusodeVRDfrenteaVCDyfrenteaVCRD(VELCADE®/
26
27

---

Cytoxan®/RevloDex)revelóquetodoslostratamientosteníanunaeficacia
Revlimid®­Combinacionesenpreparaciónparatrasplante­Losresultados
similar,peroquelacombinacióndeloscuatrofármacoscausómástoxici-
conRevlimid®/dexametasonayasehannotado.Enesencia,Rev/Dexpuede
dadyfuenecesarioreducirladosismásamenudo.Todavíaseestánrecop-
serutilizadocomoterapiadeinduccióncuandohayunintentodeproceder
ilando y evaluando los datos del seguimiento a largo plazo. La Clínica
conrecogidaytrasplante,aunquedichofinnohayasidodeprioridadenlos
MayoprevélarealizacióndeunensayoenelquesecompareVCDyVRD.
ensayosclínicoshastaahora.Losresultadossonbuenosycomparablesalas
combinacionesconVELCADE®.Larecogidapuedenecesitarelusodeciclo-
Además,bortezomibformapartedevariascombinacionesdenuevosfárma-
fosfamidaoplerixafor(Mozobil®)versusNeupogensólo.Senecesitanmás
cosdondeseanticipalasinergia(verlaseccióndeManejodeRecaída/Nuevos
estudiosconRevlimid®antesdeltrasplante.
fármacoenlaspáginas37-39).
RECOMENDACIONES DE TERAPIA DE INDUCCION PARA
CANDIDATOSELEGIBLESATRASPLANTE
TABLA9
Algunosopcionesson:
Combinaciones Actualmente Disponibles
·Tal/Dex(TD)
·VELCADE®/Dex(VD)
MP
Primeracombinaciónestándarutilizadaeneltratamientoinicial
·VELCADE®/Talidomida/Dex(VTD)
CP
AlternativaaMP
·Revlimid®/Dexdebajodosis(RevloDex­Rd)
ABCM
CombinaciónutilizadaenEuropa,especialmente
Loscuatroregímenespuedenproducirunarespuestarápidaytodostienen
enelReinoUnido.
tasas altas de respuesta. TD y Rd son exclusivamente en forma oral; VTD
PequeñobeneficioadicionalfrenteaMP
yVDtienenelcomponenteintravenosodeVELCADE®.TDyRdtienenel
VAD
AnteslaalternativaaMPutilizadaconmásfrecuencia
riesgodeTVPyrequierenelusodeunanticoagulante.Laneuropatíaesmás
preocupanteconVTDyVD.
Ahorasesustituyecadavezmásporcombinacionesmásactivas
queincluyenlostratamientosnuevos.
Esunretoseleccionarlamejorterapiaparacadapaciente.Unotienequecon-
siderarlosriesgosdetratamiento,respuesta,yduraciónderemisión,riesgos
D o MD o CD DsolaocombinadaconMoCpuedeutilizarsecomoalternativa
deneuropatíayTVP,conveniencia,ycosto.Lapresenciaderasgosdealto
aVAD.Seevitalanecesidaddeinfusióncadacuatrodías.
riesgoy/oalteraciónrenalpuedeninfluirladecisiónafavordecombinacio-
TD
Lacombinacióndeprimeralínea(tal/dex)ahorasesustituye
nesconVELCADE®.Undialogoabiertoparadiscutirafavoryencontraes
muyamenudoporRev/dexenEE.UU.
crucial.
MPT
(MP+tal)ParaaumentarlaeficaciadeMP
2. TRASPLANTE
MPR
(MP+Revlimid®)ParaaumentarlaeficaciadeMP
ALTASDOSISDEQUIMIOTERAPIACONTRASPLANTEAUTÓLOGO
DECÉLULASSTEM
VMP
(MP+VELCADE®)AprobadoporlaFDAparaeluso
deprimeralínea
·Seharevisadoexhaustivamentelafunciónquedesempeñaeltrasplante
autólogo.
VMPT
(MP+frecuenciareducidadeVELCADE®ydosisreducida
·ElHDTcontrasplanteautólogodecélulasmadrehademostradomejorar
detalidomida)ParaaumentarlaeficaciadeMPconmenos
tanto los índices de respuesta como la supervivencia en pacientes con
neuropatía
mieloma.Noobstante,noesunenfoquecurativo.Conlaintroducciónde
RD o Rd
(Rev/dex)Combinacióndeprimeralíneahabitual
nuevosenfoquescombinados,ademásdelASCT,algunosinvestigadores
D=dexdosiscompleta;d=dexdosisbaja,undíaporsemana
estánintroduciendolanocióndequesepuedehaberampliadolasuper-
vivenciadeunsubgrupodepacientes("bajoriesgo")yqueestospuedan
BD o VD
(VELCADE®/dex)AprobadoporlaFDAparaeluso
conseguir una "curación funcional" (definida como remisión completa
deprimeralínea
durante4años).
RVD
(Revlimid®+VELCADE®+dex)Combinaciónprometedora
·LosíndicesderemisióncompletaconHDTcomoparteprevistadeltrata-
enlosensayosclínicosfinales
mientodeprimeralíneapuedenserahorade90%conestrategiasprevias
CVD
(Cytoxan®+VELCADE®+dex)Combinaciónprometedora
yposterioresaltrasplante.
("CyborD")
enensayostantopararecaídascomoparamielomasrecién
·Seestáestudiandoelbeneficioañadidodeincorporar(ono)eltrasplante
diagnosticados
autólogo.
·MorbilidadyMortalidad--Conelusoactualdefactoresdecrecimiento,
antibióticos y otros tratamientos de soporte, la mortalidad relacionada
28
29

---

con el trasplante es muy baja, 5%. La mayoría de los centros utilizan
RECOGIDA Y ALMACENAMIENTO DE CÉLULAS STEM PARA SU
como régimen de acondicionamiento altas dosis de melfalán, 200 mg/
USOPOSTERIOR
m2.Yaqueelusoderadioterapiacorporaltotal(RCT)esmástóxicayno
Enalgunoscentros,existeunafuertereticenciaarecogerlascélulasstemsin
pareceañadirunclarobeneficioenlasupervivencia,muypocoscentros
unplanclaroacercadesuuso,quetípicamente,esinmediato.Estareticencia
recomiendanelusodeRCTcomorégimendeacondicionamiento.
derivadeprioridadesdeprotocolos,delesfuerzoyrelacióncoste/utilización
·Sehanrealizadoanálisisparaevaluarlacalidaddevidadelospacientes
quesuponelarecogidayalmacenamientodelascélulasstem,asícomootros
ylarelacióncoste-beneficiocomparandolaadministracióndequimiote-
numerososfactores.Noobstante,algunospacientessolicitanyquierenque
rapiaaaltasdosisytrasplantefrentealusodelaquimioterapiaadosis
sean almacenadas sus células stem, aunque probablemente no sean parti-
estándar. El grupo Nórdico de Mieloma mostró que con el trasplante
dariosderealizaruntrasplantedemanerainmediata.
mejoraba la calidad de vida de los pacientes, así como la superviven-
cia global (mediana de supervivencia de 62 meses frente a 44), con un
costeañadido.
TABLA10
Recomendacionesactuales
Tests Necesarios para Monitorizar la Respuesta
Laquimioterapiaaaltasdosiscontrasplanteautólogodeberáserconsiderado
comopartedeltratamientodeprimeralíneaenpacientesconmielomasin-
Tests Sanguíneos
·Recuentossanguíneosderutina
tomáticodenuevodiagnóstico.
·Bioquímica
a.Elrégimenestándardeacondicionamientoesmelfalán200mg/m².Nose
·Testsdefunciónhepática
recomiendalaradioterapiacorporaltotal.
·Nivelesdeproteína-M(electroforesis de
proteínas en suero más cuantificación de las
b.Elpurgingdelascélulasstemnoesrecomendadopuestoqueencareceel
inmunoglobulinas)
procedimientosinobtenerbeneficioclínicoadicional.
·Cadenasligeraslibresensuero(FreeliteTM)
c.Espreferiblerecogerlascélulasstemdelasangreperiféricamejorquede
·2microglobulinasérica
lamédulaóseapuestoqueesmássencilloyelinjertopos-trasplantees
·ProteínaC-reactiva
másrápido.
·Indiceproliferativo(labelingindex)ensangre
d.Losregímenespre-trasplanteincluyendoVAD,dexametasona,talidomida/
periférica
dexametasona,yciclofosfamidasehandiscutidopreviamente.
·Nivelesdeeritropoyetinasérica
e.Combinacionesqueincluyennuevasdrogasestánsiendointroducidasen
Orina
·Urinoanálisisderutina
losregímenespreviosaltrasplante.
·Proteínastotalesenorinade24-horas,
PAPELDELAUTOTRASPLANTEENELMOMENTODELAPRIMERA
electroforesiseinmunoelectroforesis
·Aclaramientodecreatininaenorinade
RECAÍDA
24-horassilacreatininaensueroestáelevada
Unaspectodelprocesodedecisióndeltratamientoinvolucraelnorealizar
el trasplante en primera línea sino esperar y reservarlo para el momento
Evaluación Osea
·Serieóseaporradiografía
de la recaída. Los resultados de dos estudios randomizados franceses han
·RNM/TACparaproblemasespeciales
demostradoquenohayreducciónenlasupervivenciaglobalsiseesperayel
·PETscanconTACenlossitiosdeactividad
trasplanteserealizaenelmomentodelarecaída.Lacalidaddevidasípuede
sielestadiodelaenfermedadnoestáclaro
serunaconsideraciónimportante.Porunlado,sieltrasplantenoserealiza
·Medidadeladensidadósea(escaneoDEXA)
comosehaprevistoenlaestrategiaprincipal,normalmentesehacenecesario
enelmomentobasalparavalorarelbeneficio
el tratamiento complementario, incluido el tratamiento de mantenimiento,
delusodebisforsfonatos
conlatoxicidadylosefectossecundarioscorrespondientes.Porotrolado,se
difiereelefectomásimportantedeltrasplante,queparaalgunospacienteses
Medula Osea
·Aspiradoybiopsiaenelmomentodel
unaelecciónpersonalmejor.Lostratamientoscombinadosqueincluyenlos
diagnósticoymonitorizaciónperiódica
agentes nuevos Revlimid®, talidomida y VELCADE® como tratamiento de
·Exploracionesespecialesparaevaluarfactores
primeralíneapresentanunarespuestayunosíndicesdesupervivencialibre
pronóstico,comoFISHycariotipo(número
deprogresióncomparablesalosdelASCT,locualpermitequelospacientes
decromosomas,traslocaciones,deleciones­
ysusmédicostenganlaopcióndeposponerelASCTsinsacrificarlaeficacia.
p.e.13q-porFISH,t(4;14,1q21,etc)
Un gran ensayo aleatorizado franco-estadounidense de primera línea que
Otras Exploraciones
·Amiloidosis
comparaVRDfrenteaVRD+ASCTayudaráadeterminarsialincorporar
(circunstanciasespeciales)
·Neuropatía
ASCTalnuevotratamientoseobtieneonounbeneficioadicional.
·Complicacionesrenalesoinfecciosas
30
31

---

Recomendacionesactuales
estosfactores,lacuraciónalargoplazoesmuyrara.Lasrecaídassiguen
a.Larecogidayalmacenamientoconvistasaunfuturoesrecomendadoen
produciéndose,aproximadamenteun7%cadaañodespuésdeunlargo
casosmuyconcretos,trasunaexhaustivarevisión.
seguimiento.Laenfermedadinjertocontrahuéspedtambiénpuedeoca-
b.Existesuficientejustificaciónmédicaycientíficapararecogerlascélulas
sionarproblemas,queprecisetratamientoy,sobretodo,quedisminuya
stemparasuusoposterior.
lacalidaddevida.
c.Retrasareltrasplanteesunaopciónviable.Unsegundotrasplantetam-
·Elefectoinjertocontramielomapuedeserestimuladousandoinfusiones
biénesposible,especialmentesilaprimeraremisiónhadurado>2años.
delinfocitosdeldonantey,dehecho,enalgunasserieshandemostrado
(Ver la discusión sobre el "doble" trasplante).
beneficioclínico.
ELPAPELDELDOBLETRASPLANTE
· Un reciente ensayo aleatorizado con grupo cooperativo en el que se
·Enelmomentoactualnoseconoceconexactitudsieldobletrasplante
evaluabaeltrasplantenomieloablativoomini-alotrasplantesepresentó
añadebeneficioaltrasplanteúnico.
enlaASHen2010(Krishnanetal.).Desgraciadamente,esteensayodem-
ostródeformabastantecategóricaquelaincorporaciónplanificadadel
·Losresultadosconeltrasplanteentándemprimarioplanificado(trata-
trasplanteminialogénicocomopartedeunenfoquedetrasplantedoble
mientototal1,2,3,4y5enlaUniversidaddeArkansas)hansidosatis-
inicial(frentealtrasplanteautólogodoble)comportaunriesgoañadido
factorios.Lasupervivenciaglobalmediahasidode68meses,eincluso
significativosinningúnbeneficiodesupervivencia.Porlotanto,sereco-
superiorenalgunossubgrupos.Eltratamientototal3,queincorporael
miendadesconsideraresteenfoque.
uso de VELCADE®, parece ofrecer una respuesta más temprana y un
aumentoenlosíndicesderespuesta,aunquelospacientesconalgunos
Recomendacionesactuales
factoresderiesgo,comoedadmásavanzada,LDHmáselevada,citogené-
a. Raramente es recomendado el trasplante alogénico convencional como
ticaanómalaoenfermedadavanzada,notienentantasposibilidadesde
primeralíneadetratamientopuestoqueelriesgoesdemasiadoalto.
lograrunbeneficiocompleto.
b. El "Mini" trasplante alogénico es una aproximación prometedora, que
·Sehanrealizadorecientementeestudioscomparativos,incluyendoelestu-
precisamásseguimientoydebeserrealizadoenelcontextodeensayos
diorandomizadofrancés,yhademostradobeneficiodeldobletrasplante
clínicosbienplanificados.
predominantementeenunsubgrupodepacientes(aquéllosquenohan
c. El trasplante singénico es una opción muy rara que, sin embargo, es
alcanzadoRCconelprimero).Esposiblequecuandosetengamássegui-
seguraconbuenaevoluciónypuedeserrecomendadasisetieneunher-
miento,seobservebeneficiodeldobletrasplante.
manogemeloidéntico.
Recomendacionesactuales
a.Enelmomentoactual,eldobletrasplanteplaneadocomotratamientode
3. RADIOTERAPIA:
primeralíneacontinuasiendounaopción,peroenelcontextodeensayos
La radioterapia es una importante modalidad de tratamiento para el
clínicosyrealizadosencentrosespecializados.
mieloma.
Parapacientesconproblemaslocalesserioscomoladestrucciónósea,dolor
b.Unsegundotrasplanteenunpacientequeharespondidobienalprimero
importante, y/o compresión nerviosa a nivel de la columna vertebral, la
yharecaídopasadoslosdosañosdelprimero,esunaopciónviableyútil
radioterapia local es tremendamente efectiva. El principal inconveniente
(Sirohi[2001]).
esquelaradioterapiadañalacélulastemdelamédulaóseaeneláreade
c. El recoger y almacenar células stem para un segundo trasplante, si es
tratamiento. La radioterapia en campos extensos que afecta a médula ósea
posible,esaltamenterecomendado.
normaldeberíaserevitada.Unaestrategiageneralesadministrarquimiote-
ELPAPELDELTRASPLANTEALOGÉNICO
rapiasistémicaparaelcontrolglobaldelaenfermedad,limitandoelusodela
·Losdetallesdelosresultadosdeltrasplantealogénicohansidoyaextensa-
radioterapialocalalasáreasconproblemasimportantes.
menterevisados.
RadioterapiaCorporalTotal(RCT)­Laradioterapiacorporaltotalosecuen-
·Apesardelosimportantesavancesquesehanrealizadoenlasdosúlti-
cialdelamitaddelcuerpopuedeserusadacomounaestrategiaglobalpara
masdécadas,eltrasplantealogénico,inclusodeundonantefamiliarHLA
la aplicación de altas dosis de tratamiento seguido de trasplante y/o para
idéntico,esunprocedimientodealtoriesgoenpacientesconmieloma.
elmanejodelaenfermedadrefractariaenrecaída.Aunquefueusadaenel
Lamorbilidadymortalidadprecozrelacionadaconelprocedimientoes
pasado como régimen de acondicionamiento para el trasplante, estudios
muyalta.Inclusoencentroscongranexperiencia,ygranconocimiento
recientesnohandemostradobeneficioy,desafortunadamente,seincrementa
detodoslosriesgos,lamortalidadprecozes,dealmenos,un15­20%.En
latoxicidad.Portodoello,laRCTnoesunrégimendeacondicionamiento
otroscentros,llegaal20­30%omás.Lascomplicacionespulmonaresson,
recomendado.Enpacientesconenfermedadrefractaria,laradiaciónsecuen-
normalmente,lasmáscríticasparalospacientesconmieloma.
cialdelamitaddelcuerpopuedeserutilizadaparacontrolartemporalmente
laenfermedad.Noobstante,raramenteeseficazdurantetiempoprolongado,
·Laspotencialesventajasdeltrasplantealogénicosonlainfusióndecélulas
particularmente en pacientes con enfermedad agresiva y mieloma muy
stemlibresdemielomayelefectoinjertocontramieloma.Pero,apesarde
32
33

---

activo.Existetambiénelincovenientequelaradioterapiaencamposamplios
TABLA11
destruyelamédulaóseanormalyhacedifícilyhastaimposibleelpoderusar
Quimioterapia a Altas Dosis
otrostratamientos.
Tipo
Ventajas
Inconvenientes
4. TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO:
InterferónAlfa­Enlosúltimos15años,variosinvestigadoreshanevaluadola
Trasplante
·50%deremisiones
·Patrónderecaídasimilar
eficaciadelinterferón,unagentequepareceprolongarlaremisiónalcanzada
Autólogo
·Almenos,tanbuenaopción
aldelaquimioterapiaa
conlaquimioterapiaadosisestándaroaaltasdosis.Sehanobtenidoresul-
único
comolaquimioterapiaadosis
dosisestándar
tados contradictorios, aunque sí se ha observado un pequeño beneficio en
estándarencuantoasuper-
·Mástóxicoycaro
laduracióndelaremisión.Estebeneficioessólodel10­15%entérminosde
vivenciayprobablementesea ·Noestánclaramenteiden-
duracióndelaremisiónysupervivencia.Lasdiferenciasdel10­15%(p.e.6­9
mayorenelgrupodepacien-
tificadoslospacientesque
meses)sondifícilesdedemostrarenestudiosclínicos.Estudiosqueseestán
tescon2M-Selevada.
sebeneficiandeltrasplante
llevandoacaboincluyenlaevaluacióndelinterferónjuntoconquimioterapia
·Eslabaseparaestrategiasque ·Serequieretratamientode
inicial,asícomolacombinacióndeésteconotrosagentes,comoladexam-
produzcanremisionesverdad-
mantenimiento(p.e.inter-
etasonaolaIL-2,paraeltratamientodemantenimiento.Elusodeinterferón
erasocuracionesalargoplazo
ferón,prednisona,vacuna)
alfatienequeserindividualizado,balanceandolospotencialesbeneficiosy
·Nuevosregimensdeacondi-
lospotencialesefectossecundarios,elprecio,yelinconvenientedesuadmin-
cionamientopuedeninducir
istración.Lamayoríadelosinvestigadorespiensanqueelinterferónalfatiene
remisionescompletas
unpapel(aunquepequeño)eneltratamientodelmieloma.
verdaderas
Prednisona­Hasidodifícilencontraruntratamientoquepuedaprolongar
Trasplante
·Similaralúnico
·Noclarobeneficiofrenteal
laduracióndelaremisiónylasupervivenciaenelmielomasincomprom-
Autólogo
·Elgrupofrancésafecha2002
trasplanteúnico
eterlacalidaddevidadelospacientes,queeselcasodelinterferónalfa.Sin
doble
indicóbeneficioenlasuper-
·Muchomástóxicoycaro
embargo,sehanrealizadonuevosestudiosbasadosenlaobservaciónhecha
vivenciaparasubgruposde
queeltrasplanteúnico
enlosaños80enquesevioquelaprednisonaesunagenteefectivocomo
pacientes
mantenimiento,yprobablementesuperioralinterferónalfa.Laprednisona
administradatresvecesporsemana(p.e.iniciandoconunadosisde50mg)
Trasplante
·Noexisteriesgodecontami-
·Inclusosiendoun
tieneunatoxicidadaceptableypuedeprolongar,tantolaremisióncomola
Alogénico
nacióndelamédulaosangre
trasplanteHLAidéntico,el
supervivencia. Una ventaja particular es que los pacientes pueden tomar
convencional
periféricaconcélulasdel
riesgodecomplicaciones
prednisona durante varios años seguidos sin desarrollar resistencias. Sin
mieloma
precoceseincluso,
embargo,síhayquetenercuidadoconlosefectossecundariosalargoplazo,
·Efectoinjertocontramieloma
lamuerteesmuyalto
ynormalmentesonnecesariaslasreduccionesdedosis.
posibleparaprolongarla
(25­30%)
remisión
·Riesgodecomplicaciones
Fármacos inmunomoduladores (IMiDs) ­ Se están obteniendo resultados
impredecible
prometedoresrespectoalafuncióndeRevlimideneltratamientodemanten-
·Restringidoaedad<55
imiento.ComoseseñalóenelcongresoanualdelaASHen2010,eltratamien-
to de mantenimiento con Revlimid® prolonga significativamente el tiempo
·Mástoxicoycaroqueel
hastalaprogresiónencomparaciónconelplacebocuandoseadministraa
autólogo
pacientesconlaenfermedadestableomejordespuésdedosisaltasdemel-
Mini-Alo
·Menostóxicoqueelalocon-
·Noseadministraquimiote-
falán/ASCT(CALGB,McCarthyetal.),yprolongadeformaconsiderablela
Trasplante
vencional
rapiaanti-mieloma
supervivencialibredeprogresióncuandoseadministraapacientesdespués
·Régimendeacondicionamien- ·Losbeneficiosglobalesno
deASCTcomotratamientodeconsolidaciónseguidodeunadosisbajade
tousualmentebientolerado
estántodavíaclaros
Revlimid® como tratamiento de mantenimiento (Attal et al.). Los datos de
seguimientodelestudioCALGBindicanqueRevlimidcomomantenimiento
·Elresultadoesuninjerto
·Elriesgodemortalidad
post-ASCTnosoloduplicalasupervivencialibredeprogresiónencompara-
imuneanti-mieloma
precozesdel17%
ciónconelplacebo,sinoquetambiénaumentalasupervivenciaglobal.Elbal-
Trasplante
·Noexisteriesgode
·Noefectoinjertofrentea
ancedeestosdatosfavorableseselbajoperocrecienteriesgodeunsegundo
singénico
contaminaciónporcélulas
mieloma
tumormalignoenelbrazoconRevlimiddelensayo.Seestállevandoacabo
delmielomaenlascélulas
·Necesidaddetenerun
unanálisismásdetalladoparadeterminarlanaturalezadeesteriesgo.
trasplantadas
hermanogemeloy<55
VELCADE®­EnelcongresodelaASHen2010sepresentóunestudiodefase
·Muchomenosriesgoqueel
años
IIIconHOVON/GMMGenelquesecomparabaVELCADE®,Adriamicina®
aloconvencional
y dexametasona (PAD) + mantenimiento con VELCADE® con vincristina,
Adriamicina®ydexametasona(VAD)+mantenimientocontalidomida.Con
34
35

---

VELCADE® no solo se consiguió un mejora en la supervivencia libre de
Hansurgidovariosproblemasrelacionadosconelusodelbifosfonatocróni-
progresión (PFS) y en la supervivencia global (OS), sino que su uso como
co.Dosdeestos,eldañorenalyunaenfermedaddenominadaosteonecrosis
tratamiento de mantenimiento administrado en semanas alternas fue bien
de los maxilares (ONM), se tratan detalladamente en otras publicaciones
tolerado y se consiguieron respuestas adicionales. Los resultados iniciales
didácticas de la IMF (Myeloma Minute©, Myeloma Today© y Understanding
tambiénindicaronbeneficiosenpacientesconladelecióngenética17ppor
Bisphosphonate Therapy©). Ambas enfermedades son afortunadamente poco
FISHdealtoriesgo.
frecuentes, pero conocer estos posibles problemas es la clave para preve-
5. TRATAMIENTO DE SOPORTE:
nirlos. La función renal debe controlarse regularmente (especialmente la
Eritropoyetina­Laeritropoyetinaesunahormonaqueseproducenatural-
creatininaensueroantesdecadadosisdetratamiento),sobretodoconeluso
menteyqueahoraestádisponiblegraciasatécnicasdeingenieríagenética.
deZometa®.Silacreatininaensueroaumentade0,5a1,0mg/dL,pueden
Estaseadministraparamejorarelniveldehemoglobinaenpacientesconane-
sernecesariosajustesdeladosisy/odelprogramaparaAredia®oZometa®.
miapersistente.Conlasinyeccionesdeeritropoyetina(p.ej.,40.000unidades
ParaZometa®,unodelosajustesmássimplesconsisteenampliareltiempo
semanales por vía subcutánea) se puede obtener un beneficio espectacular
deinfusiónde15minutosa30-45minutos,locualreduceelriesgodesufrir
enelniveldehemoglobinayenelestadogeneral.Debeconsiderarseseria-
disfunciónrenal.
menteenpacientesconanemiapersistente.Sinembargo,segúnlasnuevasy
UnestudiodelaAcademiaAmericanadeMedicinaOralsobreelcontrolde
estrictasdirectrices,laeritropoyetinasolodebeutilizarseenuncontextode
laONMrelacionadaconelbifosfonato(ONMB)sepublicóenlaRevistade
tratamientoactivoantimieloma.Laeritropoyetinasolodebecontinuarseen
laAsociaciónDentalAmericanaendiciembrede2005.Laprimerarecomen-
pacientesquemuestrenunclarobeneficio.Puedennecesitarsecomplementos
dacióneslaprevencióndelaONMBmediantecontrolesdentalesregulares.
dehierroparaconseguirelmáximobeneficio.Segúnlasnuevasdirectricesde
Si se detecta un problema, se recomienda encarecidamente la derivación a
laFDA,puedesernecesarioquelospacientesfirmenconsentimientosinfor-
unespecialista(p.ej.,cirujanomaxilofacial).Debeevitarsecualquiercirugía
madospararecibireritropoyetina.Comoyasehamencionado,laEPOrecom-
maxilar importante antes de recurrir a una consulta. Deben evitarse las
binante(p.ej.,Epogen®oProcrit®)debeutilizarseconprecauciónenvista
extraccionesdentaleshastafinalizarlaconsultacompleta.Lainfecciónpuede
delosinformesrecientesquelarelacionanconunaumentodelcrecimiento
requerirtratamientoconantibióticos.
tumoralyladisminucióndelasupervivenciaenlospacientesconcáncer,yde
laidentificacióndereceptoresdelaEPOenlascélulasdelmieloma,aunque
LaClínicaMayopublicóladeclaracióndeconsensoMayoparaelusodebifos-
debenrealizarsemásestudiosalrespecto.
fonatosenelmielomamúltipleenagostode2006,queincluyelosiguiente:
Bisfosfonatos ­ Los bisfosfonatos son un tipo de sustancia química que se
"El pamidronato es preferible frente al ácido zoledrónico hasta disponer
unenalasuperficiedeloshuesosdañadosenpacientesconmieloma.Esta
demásdatossobreelriesgodecomplicaciones(osteonecrosisdelosmaxi-
unióninhibequeelprocesodedestrucciónóseacontinúeypuedamejorarla
lares)".ElGrupoInternacionaldeTrabajodelMielomadelaIMFpropuso
produccióndehuesosanoyserecupereladensidadyfuerzaóseas.Serealizó
algunasmodificacionesdeestasdirectricesysepublicaronenMayoClinic
unestudiorandomizadoutilizandoelbisfosfonatopamidronato(Aredia®),
Proceedings en marzo de 2007. En el congreso anual de de la Sociedad
que mostró beneficio en los pacientes que estaban respondiendo al mismo
Americana de Hematología en 2009, los grandes líderes de opinión señal-
tiempoalaquimioterapia.Actualmenteesrecomendablequeeltratamiento
aronquelaincidenciadelaONMparecehaberdisminuidodrásticamente,
conbisfosfonatosseautilizadocomounamedidadesoporteenlospacientes
probablementedebidoaunamejorhigienedental.
conmielomaquetienenproblemasóseos(ver Figura 5).Existenotrosbisfos-
Sin embargo, han surgido varios problemas con el uso de los bifosfonatos
fonatosahoradisponibles,comoelClodronato,unaformulaciónoralquese
alargoplazo.Lasfracturasatípicas(subtrocantéricas)delfémursonraras,
utilizaenEuropaparaeltratamientodelmieloma,yelácidozoléndronico
y hay datos que asocian su aparición con un tratamiento con bifosfonatos
(Zometa®),aprobadoenEstadosUnidosyenEuropaparaeltratamientodela
durante cinco años o más. En octubre de 2010, la FDA añadió la fractura
hipercalcemiayenfermedadósea.EnEuropaseutilizaactualmenteunbifos-
subtrocantérica del fémur al apartado "Precauciones y Advertencias" del
fonatodenominadoácidoibandrónico(Boniva®).EnEE.UU.laFDAacabade
aprobarsuusosoloenlaosteoporosisposmenopáusica.
En el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología en 2010,
FIGURA 5: Mecanismo de Accion del Pamidronato
una comparación aleatorizada del ácido zoledrónico con clodronato como
partedelensayoMRCMyelomaXI(Morganet al.)pusodemanifiestoqueel
ácidozoledróniconosoloesmáseficazqueelclodronatoenlaprevención
deeventosesqueléticos(EE),sinoquetambiéndemostróunamejoradela
supervivenciaindependientementedelareduccióndeEE,locualrespaldala
actividadantimielomadelácidozoledrónico.
36
37

---

prospecto de la caja de todos los bifosfonatos. Dos publicaciones recientes
6. MANEJO DE LA ENFERMEDAD REFRACTARIA O EN RECAIDA:
tratanlaposiblerelaciónentrelosbifosfonatosoralesyelcáncerdeesófago.
Comohaquedadoreflejadoenlaseccióndefisiopatología,unproblemafre-
Utilizandolamismabasededatos,ungruponoencontróningunarelación
cuenteenelmielomaeslarecaída,queocurrenormalmentepasados1­3años
(Cardwellet al.),mientrasqueelotrogruposeñalóunaumentodelriesgo
dehaberconseguidolaremisión.Aunqueelinterferonalfa,laprednisona,
(Greenetal.).Estoshallazgosrequierenunestudiomásdetallado.
Revlimid® o la talidomida utilizados como tratamiento de mantenimiento
puedenserútilesenincrementarladuracióndelaremisióninicial,larecaída,
ElGrupoInternacionaldeTrabajodelMieloma(IMWG)recomiendainter-
queinevitablementesucede,requieredenuevotratamientodere-inducción.
rumpir los bifosfonatos tras un año de tratamiento en los pacientes que
Acontinuaciónseexponeunaestrategiaglobaldelmanejodelaenfermedad
logren una respuesta completa y/o fase estable. Para los pacientes cuya
enrecaída.
enfermedad esté activa; que no hayan logrado ninguna respuesta; o que
presenten una enfermedad ósea maligna desde hace más de dos años, el
Silaprimerarecaídaocurredespuésdeunperiododeremisióndealmenos
tratamiento puede disminuirse a cada tres meses. Las directrices actuales
6meseshasta1año,laprimeraestrategiaesconsiderarelreutilizarelmismo
sobre la función que desempeñan los bifosfonatos en el mieloma múltiple
esquemadetratamientoqueleprodujolaprimeraremisión.El50%delos
delaSociedadAmericanadeOncologíaClínica(ASCO;Kyleet al.,Journal of
pacientes,aproximadamente,alcanzaránunasegundaremisiónconelmismo
Clinical Oncology,2007)recomiendaneltratamientodurantedosañosyluego
tratamientoquelesprodujolaprimera.Estoesparticularmenteciertopara
considerarlainterrupcióndelosbifosfonatosenlospacientescuyaenferme-
pacientescuyaremisiónhayasobrepasadoelañodeduración.Comoejem-
dadseasensibleoestable.Elusocontinuadodebifosfonatosdebedejarsea
plo, un paciente que ha recibido MP y ha alcanzado una remisión de dos
criteriodelmédico.
añosdeduraciónpuededenuevovolverarecibirMPcomoreinducción.Si
la remisión ha durado menos de seis meses,entonces se debe utilizar otro
Antibióticos­Lasinfeccionessonunproblemafrecuenteyrecurrenteenlos
tratamientoalternativo.Igualmenteocurrepararecaídasquetienenlugartras
pacientesconmieloma.Esnecesariaunaestrategiaminuciosaparaeltrata-
haberusadodosyhastatresveceselesquemadetratamientodeinducción
miento de las mismas. El tratamiento con antibióticos debe implementarse
utilizadoinicialmente.Enestecontexto,elesquemaVADdebesertenidoen
inmediatamentesisesospechadeunainfecciónactiva.Elusodeantibióticos
consideración.
preventivosoprofilácticosconinfeccionesrecurrentesescontrovertido.Un
recienteestudiocomparativo(URCC/ECOG,Vesoleetal.)presentadoenla
FIGURA 6: Mecanismo de Resistencia a Drogas
ASHen2010concluyóque"elusodeantibióticosprofilácticosnodisminuye
de la Celula del Mieloma
laincidenciadeinfeccionesgraves(>grado3y/uhospitalización)nidenin-
gunainfecciónalcabodelos2primerosmesesdetratamiento".Basándose
enesteestudio,losautoresaconsejaronquelosantibióticosnoseprescriban
enlosdosprimerosmesesdetratamiento,sinoqueseconsideresuadmin-
istraciónenfuncióndecadacasoespecífico.Laadministracióncontinuade
antibióticosprofilácticospuedeaumentarlaposibilidaddemostrarresisten-
ciaalosmismos,perotambiénpuedereducirlaposibilidaddesufrircompli-
cacionesinfecciosasrecurrentes.Puedesernecesarioelusodedosisaltasde
gammaglobulinaenpacientesconinfeccionesrecurrentesagudasygraves.
GM-CSFpuedeservirdeayudaparamejorarlosnivelesdeleucocitosenun
VELCADE®(bortezomib)paramielomarecaído­Laposibilidaddeadminis-
esfuerzodesuperarlascomplicacionesinfecciosas.ElusodeG-oGM-CSFes
trarVELCADE®paraeltratamientoderecaídashasidoungranpasoadelan-
útilenlafasederecuperacióntraseltrasplantedemédulaóseaodecélulas
te.Trassuaprobaciónparapacientesconmielomamúltiplequehanrecibido
madre.G-yGM-CSFtambiénseutilizanenlarecogidadecélulasmadre.
almenosdostratamientosanterioresyhandemostradounaprogresiónde
la enfermedad durante el último tratamiento, VELCADE® se evaluó en un
Antivirales ­ Se ha observado un aumento de la incidencia de herpes
ensayoaleatorizado"APEX"defaseIIImulticéntricoenelquesecomparó
zóster (herpes) en algunas poblaciones de pacientes con mieloma (pero no
VELCADE®condosisaltasdedexametasonaen669pacientesconmieloma
otrostumoresmalignos)quesontratadosconVELCADE®.Porlotanto,el
en 80 centros que habían recaído tras 1-3 líneas de tratamiento previas. El
tratamiento antiviral profiláctico debe considerarse con el tratamiento con
criteriodevaloraciónprincipalfueeltiempohastalaprogresión.APEXtam-
VELCADE®. Esto ha dado lugar a la recomendación de administrar una
biénevaluólafuncióndeVELCADE®comotratamientodemantenimiento
profilaxis antiviral a los pacientes de ensayos clínicos de carfilzomib, un
enlospacientesquerespondieronaltratamiento.Enesteestudioparticiparon
inhibidordelproteasomadesegundageneración.Seadviertealospacientes
pacientesdevariospaísesyfueelmáslargojamásrealizadoenelámbitodel
conmielomaquenodebenvacunarsecontraherpes(Zostavax®),yaquees
mielomamúltiple.Entérminosgenerales,lasupervivenciamejoróenaproxi-
unvirusvivoconunriesgosignificativoparalaspersonasconunsistema
madamente un 30% durante el primer año con bortezomib (VELCADE®),
inmunitariocomprometido.
frenteadexametasona.Estainformaciónfueevidentementedegranayuda,
y permitió que VELCADE® sirviera de plataforma de referencia para los
38
39

---

tratamientoscombinadosparalasrecaídas(Vel/Doxil®,VR,VRD,VCD,etc.).
delmieloma.SeanimaalospacientesaqueseponganencontactoconlaIMF
llamandoal800-452-2873desdeEE.UU.yCanadá,oal+1-818-487-7455desde
OtrasOpciones­Esimportantetenerpresentequeenelmercadohaydis-
otropaís;oatravésdeInternetwww.myeloma.orgyaquecompruebencon
poniblesvariosprotocolosdequimioterapiaindividualycombinadaparael
susmédicosladisponibilidaddenuevosensayosclínicos.Myeloma Matrix©,
controldelasenfermedadesrecaídasyresistentes.Enfuncióndelproblema
unapublicacióndelaIMFqueincluyeunalistadetodoslosfármacosque
concretopuedeintervenirsedevariasmaneras.Porejemplo,silarecaídaestá
actualmenteseutilizanenensayosclínicosparaelmieloma,estádisponible
relacionadaconeldesarrollodeunaodoslesionesóseas,laradiaciónenla
conactualizacionesregularesenpapelyconactualizacionesencursoenla
zonadelhuesoafectadapuedeserunmétodosatisfactorioparacontrolarla.Si
web.LosinformesdelaIMFdelaASH,ASCO,EHA,eIMWG(todosdis-
sehaproducidounarecaídaglobal,ladexametasonacomoagenteindividual
poniblesllamandoalaIMFoenmyeloma.org)incluyenresúmenesexcelentes
puederesultarmuyútilparaconseguircontrolartotalmentelaenfermedad.
delosnuevostratamientos.
Elusodedexametasonaesinteresanteporqueestapuedeadministrarsepor
víaoralynoprovocaefectossecundariossignificativos,comolapérdidadel
cabellooladisminucióndelosvaloresderecuentodelasangreperiférica.
bIbLIOGRAFIA
Otro aspecto importante es que la recaída tras el tratamiento con dosis
altasytrasplantetiene,enmuchoscasos,unperfilsimilaralarecaídatras
NOTA: Las referencias se proporcionan, en lugar de notas eruditas, como material de base y
para la investigación adicional con respecto a las principales secciones del folleto. En cada sección,
enfoques más estándares. Las segundas y en ocasiones terceras remisiones
los artículos están ordenados alfabéticamente por autor.
puedenobtenersedespuésdelarecaídatrasuntrasplantedemédulaósea.
Actualmentenosesabeconcertezasiunsegundotratamientocondosisaltas
GENERAL
ytrasplanteeslaestrategiamásadecuadafrenteaotroenfoquecondosisde
· Bataille R, Harousseau JL. Multiple myeloma. N Engl J Med. 1997; 336: 1657-1664.
quimioterapiamásbajas,ydebebasarseenlasconsideracionesdelospaci-
· Berenson James R. Biology and Management of Multiple Myeloma. Humana Press. 2004 ISBN 0-89603-706-1.
entes.
· Gahrton G, Durie BGM, Samson DM. Multiple Myeloma and Related Disorders. Oxford University Press 2004 ISBN:
0-89603-706-1.
Dadoelíndicederapidezconstanteeneldesarrollodenuevostratamientos
· Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. Blood. 2008;111(6):2962-2972.
paraelmieloma,incluidoslosinhibidoresdelproteasomadesegundagener-
· Mehta J, Singhal S, eds. Myeloma, Dunitz M. Taylor and Francis Group, 2002: ISBN 1-901865-50-9.
ación,losfármacosinmunomoduladoresdetercerageneración,losanticuer-
· Palumbo A, Anderson L. Multiple myeloma. N Engl J Med. 2011; 364:1046-1060.
posmonoclonalesylostratamientosespecíficos,ademásdelainvestigación
HISTORIA
denuevascombinacionesdeagentesexistentesynuevos,eltratamientoen
· Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd edition. (Wiernik PH, Canellos GP, Kyle
elcontextodelosensayosclínicospuedeserunaopciónparapacientescon
RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill Livingstone, 1996.
mielomarecaído.
· Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 2nd edition.(Wiernik PH, Canellos GP, Kyle
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7. NUEVOS Y EMERGENTES TRATAMIENTOS:
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Lamayorpartedelostratamientosnuevosestándisponiblesenelcontexto
Blood 2008; 111:2516-2520.
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· LeMasters GK, Genaidy AM, Succop P, et al. Cancer risk among firefighters: A review and meta-analysis of 32 studies.
Tabla11.Losensayosclínicoscomprendenactualmenteunaampliagamade
J Occup Environ Med 2006;48(11):1189-1202.
agentes,incluidoslosinhibidoresdelproteasomaylosagentesinmunomodu-
· Lynch HT, Ferrara K, Barlogie B, et al. Familial Myeloma. N Engl J Med 2008; 259(2):152-157.
ladores, los anticuerpos monoclonales, los inhibidores de la histona deace-
· Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. (eds). Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd edn. New York: Oxford University
tilasa(HDAC),losinhibidoresdelaproteínadechoquetérmico(HSP),los
Press; 1996:946-970.
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40
41

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