Breve Relazione
della malattia e
International Myeloma Foundation
delle opzioni terapeutiche
12650 Riverside Drive, Suite 206
North Hollywood, CA 91607-3421
Hotline (USA and Canada): (800) 452 CURE (2873)
Tel: (818) 487-7455
Mieloma Multiplo
Fax: (818) 487-7454
Tumore del midollo osseo
Email: TheIMF@myeloma.org
Website: www.myeloma.org
International Myeloma Foundation
A cura di Brian G.M. Durie, MD
© 2011, International Myeloma Foundation
Edizione 2011/2012
TABELLA DEI CONTENUTI
INTRODUZIONE
4
COS'È IL MIELOMA
4
PRODUZIONE DELLA PROTEINA MONOCLONALE
5
NOTE STORICHE
7
EPIDEMIOLOGIA
12
PATOFISIOLOGIA
13
MALATTIA DELL'OSSO
14
ANEMIA
14
DISFUNZIONE RENALE
15
DISFUNZIONE DEGLI ALTRI ORGANI
15
TIPI DI MIELOMA
16
SINTOMI CLINICI
16
STADIAZIONE E FATTORI PROGNOSTICI
17
DEFINIZIONE DELLA RISPOSTA CLINICA
19
TRATTAMENTI
20
Trattamento sistemico anti-mieloma
23
Trapianto
29
Radioterapia
33
Terapia di mantenimento
34
Terapia di supporto
35
Gestione della malattia recidivante o refrattaria
37
Nuovi ed emergenti trattamenti
39
REFERENZE
39
3
INTRODUZIONE
PRODUZIONE DELLA PROTEINA MONOCLONALE
La presente relazione sul mieloma redatta dall'IMF è una descrizione delle
DA PARTE DELLE CELLULE DEL MIELOMA
opzioni terapeutiche riguardante la patofisiologia, le caratteristiche cliniche e
le opzioni terapeutiche. Ci auguriamo che queste informazioni possano essere
La proprietà caratteristica delle cellule del mieloma è la produzione e il
utili sia per i medici che per i pazienti.
rilascio (o secrezione) di proteine monoclonali nel sangue e/o nelle urine. La
quantità di proteine monoclonali prodotta dalle cellule del mieloma varia
considerevolmente da paziente a paziente. Nel valutare il tipo di mieloma,
COS'È IL MIELOMA
è molto importante sapere se il clone mielomatoso produce o meno la com-
ponente monoclonale. Una volta conosciuto il rapporto tra il livello della
Il mieloma è un tumore delle plasmacellule del midollo osseo. Mieloma è
proteina e lo stato del mieloma nel midollo osseo, è possibile interpretare
sinonimo di mieloma multiplo e di mieloma plasmacellulare. Le plasma-
e capire la relazione tra un particolare livello di proteina e la proliferazione
cellule maligne (vedere Figura 1) o cellule del mieloma, si accumulano nel
tumorale. La proteina monoclonale è anche chiamata Proteina-M, componen-
midollo osseo. Caratteristico del Mieloma è l'accumulo eccessivo di plasma-
te-M, proteina del mieloma, paraproteina, o picco monoclonale. La proteina
cellule nel midollo osseo che causa:
monoclonale è definita picco a causa del modo in cui si presenta nel quadro
elettroforetico, una tecnica di laboratorio usata per separare ed identificare le
· l'alterazione del normale funzionamento del midollo osseo con conseg-
proteine. (vedere Figura 2).
uente anemia e/o basso livello di globuli bianchi o piastrine.
· distruzione ed invasione dell'osso che circonda la cavità del midollo
FIGURA 2: Picco Monoclonale
osseo
· produzione e rilascio della proteina monoclonale (Proteina M) nel sangue
e/o nelle urine da parte delle cellule del mieloma
· riduzione della normale funzione immunitaria, con conseguente riduzi-
one dei livelli normali delle immunoglobuline e aumento della predis-
posizione alle infezioni. Il verificarsi di infezioni è tanto più probabile
quanto più basso è il numero di globuli bianchi presenti nel sangue.
I Plasmocitomi sono "tumori" localizzati costituiti da plasmacellule, che pos-
sono crescere all'interno dell'osso (intramidollari) o fuori dall'osso (extrami-
dollari o del tessuto molle). La condizione di plasmocitomi multipli dentro o
fuori dall'osso, è comunque definita mieloma multiplo.
Cellule mielomatose stanno generando la proteina-M
La proteina monoclonale è un'immunoglobulina o una componente/fram-
mento di un immunoglobulina. La figura 3 illustra la struttura di una nor-
male molecola di immunoglobulina.. Nelle cellule del mieloma, una o più
FIGURA 1: Cellule Del Mieloma
mutazioni sono state riscontrate nei geni responsabili della produzione delle
immunoglobuline. Tuttavia, le proteine del mieloma hanno una sequenza
aminoacida e una struttura proteica anormale. Solitamente, la funzione
immunitaria delle immunoglobuline è persa e la struttura tridimensionale
della molecola potrebbe essere anormale.
L'aumento della produzione di immunoglobuline alternate può avere un
certo numero di consequenze, quali :
· La proteina M in eccesso che si accumula nel sangue e nelle urine è
espulsa nelle urine come picco monoclonale.
· Le molecole monoclonali anormali possono aderire a qualsiasi tipo di
tessuto come, ad esempio, le cellule del sangue, vasi sanguigni, e altre
componenti del sangue. Ciò può ridurre il flusso sanguigno e la circolazi-
one, causando la sindrome dell'iperviscosità (discussa in basso).
4
5
FIGURA 3: Struttura Della Molecola Immunoglobulina
2. Malattia da deposito delle catene leggere ­ Le catene leggere si deposi-
tano accidentalmente, specialmente nei piccoli vasi sanguigni degli occhi
e dei reni.
3. Malattia da depositi di immunoglobuline monoclonali ­ C'è anche la
possibilità di depositi che includono frammenti sia di catene pesanti che
di catene leggere.
Importante è anche notare che i prelievi di sangue routinari possono dare
risulati molto strani a causa della viscosità o iperviscosità analizzati con
metodiche automatiche oppure possono interferire con le relazioni chimiche.
NOTE STORICHE
Il dott. Henry Bence Jones fu il primo a studiare una strana proteina contenuta
nelle urine di un paziente affetto da mieloma. Ciò che stimolò l'attenzione del
· Approssimativamente nel 30% dei casi, le catene leggere vengono
Dott. Bence Jones fu una proteina delle urine che si dissolse in fase di ebollizione,
prodotte in eccesso rispetto a quelle necessarie per la combinazione con
ma che precipitò nuovamente nella fase di raffreddamento; questo portò a chia-
le catene pesanti per formare un'unica molecola. Queste catene leggere
mare tali catene leggere "proteine di Bence Jones". Si dimostrò che il paziente
in eccesso sono chiamate proteine di Bence Jones (vedi la sezione Note
avesse una strana malattia che noi oggi definiamo mieloma. Quello che segue
Storiche). Le proteine libere di Bence Jones hanno un peso molecolare di
è una breve relazione riguardante i progressi nella ricerca e nel trattamento del
22.000 daltoni e sono abbastanza piccole da riuscire a passare facilmente
mieloma multiplo e delle malattie correlate da quel periodo in avanti.
nelle urine.
1844 -1850 La descrizione del primo caso si riferiva alla malleabilità e alla fragilità
· Le proteine monoclonali anormali possono provocare altri effetti
dell'osso (ossa morbide e fragili). Il primo paziente, Thomas Alexander
quali:
McBean, fu diagnosticato nel 1845 dal Dott. William Macintyre, uno
· legarsi ai normali fattori della coagulazione con conseguente aumento
specialista di Londra. Lo strano problema che egli scoprì fu prima stu-
della tendenza al sanguinamento oppure favorendo la formazione di
diato dal Dott. Bence Jones, che pubblicò le sue ricerche nel 1848. Nel
coaguli di sangue e flebiti.
1846, il chirurgo John Dalrymple, notò e pubblicò scritti che indicavano
come le ossa malate contenessero cellule che successivamente vennero
· legarsi ad ormoni od elementi circolanti con conseguenti disfunzioni
definite plasmacellule. Il Dott. Macintyre pubblicò tutti i dettagli
ormonali e metaboliche.
del caso di mieloma di Bence Jones nel 1850. Da notare è che il Dott.
· Le proteine libere di Bence Jones possono anche aderire a qualsiasi altro
Samuel Solly pubblicò un caso simile di mieloma (Sarah Newbury) nel
tessuto (come fa la stessa molecola immunoglobulina). In questo caso il
1844, ma senza alcuno studio dettagliato sulle urine.
risultato finale può essere duplice:
1873
Rustizky introdusse il termine "mieloma multiplo" per definire la pre-
1. Amiloidosi ­ Tipo di malattia in cui le catene leggere di Bence Jones si
senza di lesioni osteolitiche dell'osso.
legano in modo simmetrico e si depositano in tessuti tra cui rene, nervi e
tessuto del cuore.
1889
Otto Kahler pubblicò una descrizione clinica dettagliata del mieloma
multiplo chiamata "Kahler's disease."
FIGURA 4: Fasi Della Malattia
1890
Ramon y Cajal fornì la prima descrizione microscopica delle plasma-
cellule.
1900
Wright scoprì che le cellule del mieloma multiplo sono plasmacellule.
1903
Weber notò che le lesioni osteolitiche potevano essere individuate ai
raggi X.
1909
Weber suggerì che le plasmacellule nel midollo osseo sono responsabili
della distruzione dell'osso.
1930s
Diagnosticare il mieloma rimase un compito difficile fino al 1930,
quando gli aspirati midollari furono praticati per la prima volta ad
ampia scala. Lo sviluppo dell'ultracentrifuga e dell'elettroforesi delle
proteine del siero e delle urine migliorò sia la selezione (screening) che
la diagnosi.
6
7
1953
L'immunoelettroforesi fu introdotta per permettere l'identificazione
1997
Evidenza che i virus possono essere coinvolti nel mieloma in evoluzi-
precisa delle proteine monoclonali del mieloma. L'immunofissazione
one. Il mieloma è molto comune nei pazienti con HIV ed epatite C.
fu introdotta come un metodo più efficace.
L'Herpes virus 8 (HHV-8) è ricercato nelle cellule dentritiche del
mieloma ritrovato nel sangue RNA con specificità per il virus sul "can-
1956
Korngold e Lipari notarono come le proteine di Bence Jones (BJ) cor-
cro correlato" nella scimmia.
rispondessero alle normali gammaglobuline sieriche così come a quelle
anormali. In loro onore, i due tipi di proteine di Bence Jones furono
1998
· Continue ricerche sul ruolo della chemioterapia ad alte dosi seguita
chiamati kappa (k), e lambda ( o L).
da trapianto autologo o allogenico. Incerta rimane l'entità del beneficio
ottenuto. Il trapianto come prima linea di trattamento ha dimostrato di
1958
Scoperta del sarcolysine nell'USSR. Da ciò derivò il Melphalan
aver prodotto risultati simili quando eseguito in prima recidiva.
(Alkeran). Per la prima volta fu reso possibile il trattamento.
· La delezione del cromosoma 13 non è risultato un importante fattore
1961
Waldenström sottolineò l'importanza della distinzione tra gammmopa-
prognostico per il trapianto così come per la altre terapie.
tia monoclonale o policlonale. Egli associò le proteine monoclonali IgM
con la macroglobulinemia, quale forma distinta dal mieloma.
· Nuovi studi confermano che il prednisone è utile come terapia di
mantenimento nel prolungare della remissione. Anche l'Interferon
1962
Prima relazione di Bergsagel sul trattamento con Melphalan (Alkeran)
Alpha ha dimostrato di poter prolungare la remissione di malattia.
come terapia efficace sul mieloma.
1999
· La Talidomide si è dimostrata un efficace terapia anti-mieloma in
1964
Prima relazione di Korst sul trattamento con ciclofosfamide (Citoxan)
pazienti con malattia recidiva e/o refrattaria.
con risultati positivi sul mieloma. I risultati ottenuti con l'utilizzo di
ciclofosfamide risultarono simili a quelli del Melphalan.
· Il trapianto allogenico a bassa intensità di condizionamento (mini
allo) rappresenta un approccio meno tossico con un effetto di graft
1969
Alexanian scoprì la superiorità del Melphalan e del Prednisone risp-
verso mieloma.
etto all'uso del solo Melphalan.
· Studi francesi randomizzati hanno dimostrato che il doppio trapi-
1975
Introduzione del sistema di stadiazione del mieloma introdotto da
anto autologo non ha risultati migliori rispetto al singolo trapianto.
Durie/Salmon secondo il quale i pazienti vengono classificati in base ai
differenti stadi (I, II, III, A o B) della malattia per ottenere benefici dalla
· Studi con follow up a lungo termine dimostrano che il trattamento
chemioterapia.
continuato con Aredia per 2 anni è utile.
1976-1992 Varie combinazioni degli agenti chemioterapici testati, compreso il
2000
Emergono nuovi approcci terapeutici promettenti nella terapia del
regime M2 (VBMCP), VMCP-VBAP ed ABCM, con evidenze di supe-
mieloma. Nuove sperimentazioni cliniche includono gli analoghi della
riorità rispetto alla terapia con MP. Tuttavia, nel 1992, una meta-analisi
Talidomide (es.Revlimid® e ActimidTM), analoghi dell'adriamicina con
comparativa (Gregory) dimostrò risultati equivalenti per tutte le com-
azione a lunga durata di (es. doxorubiciba peghilata o Doxil®), arsenico
binazioni.
triossido (Trisenox®), agenti anti-angiogenesi (es. inibitore tyrosinchia-
nasi di VEGF), agenti che bloccano l'adesione delle cellule, betatine e
1979-1980 Labeling index (analisi del fattore di crescita) fu inizialmente introdot-
inibitori del proteasoma (es. VELCADE®).
ta come test per il mieloma e per le malattie correlate. Fu identificata la
fase stabile di remissione o di plateau del mieloma, in cui la frazione di
2001
· Nuovi sistemi di classificazione per il mieloma e le malattie correlate
crescita (LI%) delle plasmacellule residue del midollo osseo era dello
(vedere Tabella 4 in basso).
0%.
· Nuovi fattori prognostici o sistemi di stadiazione proposti:
1982
Introduzione del doppio trapianto autologo nel trattamento del mielo-
· SWOG (Southwest Oncology Group) utilizza la separazione
ma da Fefer e Osserman.
in 4 gruppi basati su livelli sierici della 2 microglobulina e
1983
Primo utilizzo della 2 microglobulina come fattore prognostico
dell'albumina.
(Bataille, Child, e Durie).
· IFM (French Study Group) utilizza la separazione in 3 gruppi
1984
Barlogie e Alexanian introducono la chemioterapia VAD.
basati su livelli sierici di 2 microglobulina e sulla presenza/assenza
di anomalie del cromosoma 13 rilevate attraverso l'esame FISH.
1984-1986 Prime relazioni sul trapianto allogenico nel mieloma multiplo da parte
di vari ricercatori.
2002
· Evidenza dell'efficacia dei nuovi agenti in ambito di sperimentazioni
cliniche, inclusi VELCADE® (Fase III, Millennium) e Revlimid® (Fase
1986-1996 Ampio numero di studi riguardanti il trapianto autologo di midollo o
III, Celgene).
di cellule staminali come terapia nel mieloma. Furono introdotti sia il
singolo (McElwain) che il doppio trapianto (Barlogie) .
· Talidomide combinata con desametasone come terapia di prima
linea per il mieloma induce risposta di circa il 70%.
1996
· Primo studio randomizzato indicante i possibili benefici delle terapia
ad alte dosi con trapianto di midollo osseo rispetto alla chemioterapia
· In Gran Bretagna MRC presenta i dati dell'autotrapianto all' ASH
standard (Attal).
(American Society of Hematology) Annual Meeting. Evidenti benefici,
specialmente per pazienti con un elevato livello di 2 microglobulina
· Studio randomizzato di bifosfonati (Aredia®) nei confronti del pla-
(> 7.5 mg/L).
cebo che mostra una riduzione degli eventi scheletrici (osteolisi).
8
9
2003
· VELCADE® (bortezomib; precedentemente chiamato PS-341) appro-
2007
· L'FDA accetta un NDA supplementare per l'uso di VELCADE®
vato dall'F.D.A. come trattamento in pazienti affetti da Mieloma in
più Doxil® nel trattamento di pazienti affetti da mieloma recidivo
recidiva dopo almeno due linee terapeutiche.
o refrattario che hanno eseguito almeno una precedente linea tera-
peutica. Combinazione di talidomide/desametasone più Doxil® risp-
· I risultati dell' MRC sull'autotrapianto hanno fornito i successivi
etto all'associazione talidomide/desametasone in studi di fase III per
dati sullo studio randomizzato che mostra il vantaggio del trapianto
pazienti con nuova diagnosi di mieloma.
autologo rispetto alla chemioterapia convenzionale.
· Nuovi agenti includono: heat shock protein-90 inhibitors, nuovi ini-
· I risultati degli studi dell'IFM che confrontano il singolo con il dop-
bitori del proteasoma e nuove formulazioni arseniche. Evidente è come
pio trapianto dimostrano che il doppio trapianto dopo più di 4 anni di
alcune nuove terapie possono superare alcuni fattori di rischio seri.
follow-up ha un maggiore beneficio sulla sopravvivenza. Tuttavia, non
vi sono benefici aggiuntivi per i pazienti già in remissione completa
2008
· La talidomide è stata approvata in Europa dell'EMEA come parte
con il primo trapianto. Rimangono interrogativi sul ruolo della soprav-
dell'associazione "MPT" (melphalan/prednisone/talidomide) per la
vivenza con il doppio trapianto.
terapia di prima linea in pazienti non candidabili al trapianto.
· Il gruppo di Little Rock (Shaugnessy/Barlogie) ha dimostrato che il
· Il VELCADE® è stato approvato negli U.S. dall'FDA come parte del
danno dell'osso nel mieloma è associato alla produzione di una parti-
regime "VMP" (VELCADE®/melphalan/prednisone) per la terapia di
colare proteina chiamata DKK-1.
prima linea in pazienti non candidabili al trapianto.
2004
· Vengono presentati i risultati delle sperimentazioni cliniche
· Sviluppo di multi nuovi agenti. L'inibitore del proteasoma di secon-
dell'ECOG che comparano l'utilizzo di talidomide più desametasone
da generazione, ossia Carfilzomib (Proteolix 171) ha prodotto risultati
rispetto all'utilizzo di desametasone da solo in pazienti alla diagnosi:
incoraggianti in diversi studi clinici.
59% di risposta ottenuta con la terapia di associazione rispetto al 41%
· Mozobil® (plerixafor) approvato in combinazione con G-CSF per la
ottenuta col solo Desametasone (ECOG criteria).
raccolta delle cellule staminali di il trapianto autologo in pazienti con
· I risultati di sperimentazioni cliniche multi istituzionali comparava-
mieloma.
no VELCADE® con desametasone e venivano presentati dimostrando
2009
· Lo sviluppo di nuovi farmaci continua, con risultati incoraggianti
una superiorità del VELCADE® (dettagli discussi nel testo).
provenienti da studi clinici di carfilzomib, un inibitore del proteasoma
· Eccellenti risultati mostrati con l'utilizzo di Velcade in prima linea:
di seconda generazione e NP-0052; vorinostat e panobinostat, inibitori
un tasso di risposta dell'83% con VELCADE®/ desametasone e 94%
HDAC; sostanze che alterano il tanespimycin HSP90; elotuzumab, un
con VELCADE®/adriamicina/desametasone e si è dimostrata, inoltre,
anticorpo monoclonale e pomalidomide, un agente immunomodula-
la possibilità di raccolta di cellule staminali periferiche con buona rius-
tore di terza generazione.
cita nel trapianto e nell'attecchimento. Ulteriore follow-up è richiesto.
· L'analisi IMWG mostra anomalie citogenetiche e alla FISH che
· Introduzione del nuovo sistema di stadiazione del mieloma, l'ISS
insieme allo stadio ISS fanno da fattori prognostici; alcune nuove tera-
(International Staging System). Vedere pagina 18.
pie superano i fattori di basso rischio.
2005
· Due studi clinici di Fase III dimostra che Revlimid® più desameta-
2010
· L'FDA degli Stati Uniti ha approvato una valutazione del rischio
sone è superiore a desametasone da solo (Tempo alla progressione >15
e una strategia di mitigazione (REMS) per garantire l'uso sicuro di
mesi a 5 mesi).
agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA), che possono favorire la crescita
del tumore, ridurre la sopravvivenza, e aumentare il rischio di eventi
· VELCADE® approvato dall'F.D.A. come trattamento in pazienti
cardiovascolari avversi.
affetti da mieloma in recidiva dopo una linea terapeutica.
· una prima individuazione dei recettori Epo sulle cellule del mieloma.
·L'I.S.S.(InternationalStagingSystem),èpubblicatoperL'International
Myeloma Working Group (IMWG) dell'IMF.
· Lo sviluppo di nuovi farmaci continua, con risultati incoraggianti
provenienti da studi clinici di carfilzomib, un inibitore del proteasoma
· Molti nuovi farmaci in via di sviluppo e studi clinici in attenuazione.
di seconda generazione e NP-0052; vorinostat e panobinostat, inibitori
Nuovi ihibitori di proteine "Heat Shock 90" negli studi clinici Fase I e II.
HDAC; sostanze che alterano il tanespimycin HSP90; elotuzumab, un
· Eccellenti tassi di risposta con l'addizione di Talidomide alla terapia
anticorpo monoclonale e pomalidomide, un agente immunomodula-
Melphalan/Prednisone. Molti studi clinici in via di esecuzione.
tore di terza generazione.
2006
· Sviluppo e pubblicazione dei nuovi criteri di valutazione del benefi-
· Diversi studi suggeriscono un ruolo per la terapia di mantenimento
cio del trattamento.
con lenalidomide.
· Il REVLIMID® riceve l'approvazione dall'FDA per il trattamento
· La terapia di prima linea con nuovi agenti può essere efficace come
del mieloma in associazione con desametasone in pazienti che hanno
il trapianto in pazienti eleggibili.
ricevuto almeno 1 precedente linea terapeutica.
· Zometa® (acido zoledronico), può avere un effetto anti-mieloma;
· Numerosi nuovi agenti continueranno ad essere sviluppati.
un'efficace igiene dentale può ridurre la comparsa di ONJ.
10
11
EPIDEMIOLOGIA
PATOFISIOLOGIA
L'incidenza approssimativa del mieloma è 3-4/100.000 negli USA, approssi-
La crescita incontrollata delle cellule del mieloma comporta molte conseg-
mativamente l'1% di tutti i tipi di cancro. Ogni anno ha stimato approssimati-
uenze, incluse la distruzione delle ossa, l'alterata funzione del midollo osseo,
vamente 20.000 nuovi casi di mieloma negli USA. Il mieloma è molto comune
l'aumento del numero delle plasmacellule e della viscosità, la soppressione
tra gli afroamericani e caucasici. Per esempio, nella contea di Los Angeles
della normale produzione delle immunoglobuline e l'insufficienza renale.
l'incidenza del mieloma afroamericani è 9,8/100.000 contro 4,3/100.000 nei
Tale malattia può rimanere asintomatica per parecchi anni, come visto nella
caucasici. L'incidenza varia da paese a paese a partire da <1/100.000 in Cina
discussione riguardo l'MGUS. Nella fase sintomatica, il sintomo che più fre-
fino a 4/100.000 in gran parte dei paesi industrializzati dell'ovest. Il rapporto
quentemente si manifesta è il dolore osseo.
uomo: donna è di 1,25 : 1 negli Stati Uniti. Migliori tecniche diagnostiche e
l'elevata età media sulla popolazione può in parte spiegare la variazione di
incidenza dopo le ultime dieci decadi. L'aumento delle diagnosi in pazienti
TABELLA 2
con età inferiore a 55 anni implica il ruolo di fattori ambientali negli ultimi
Schema Di Patofisiologia
60 anni.
Risultati Scheletrici
Molti studi recenti hanno valutato la causa o la predisposizione al mieloma,
· Lesioni osteolitiche solitarie o multiple
all'MGUS, e ai disordini correlati. Soggenti quali vigili del fuoco o altri indi-
vidui esposti a fumi tossici, o soggetti affetti da obesità possono facilmente
· Diffusa osteoporosi (osteopenia)
ammalarsi di mieloma multiplo. Mangiare pesce contaminato da agenti
Effeti Associati Alla Distruzione Dell'osso
chimici o metallici può essere un fattore di rischio per favorire lo sviluppo del
· Elevato calcio sierico
mieloma. Altre condizioni mediche, inclusi disordini del sistema immunitario
· Ipercalcemia (aumento del calcio nell'urina)
o infezioni, possono essere alla base dello sviluppo del mieloma multiplo.
· Fratture dell'osso
Molte sperimentazioni sono orientate sullo studio dei fattori genetici che
· Perdita di altezza (collasso vertebrale)
portanto allo sviluppo del mieloma.
Mieloma Extra Scheletale (Raro)
· Complicazione del tessuto soffice, più comunemente nell'area
TABELLA 1
testa/collo (es. nasofaringe); anche in fegato, reni e altri tessut
Definizioni Di Mieloma E Gammopatie Monoclonali Correlate
Soffici
NOME
DEFINIZIONE
Sangue Periferico
· Anemia
MGUS
· Presenza di proteina monoclonale
(Gammopatia
· Coaugulazione anormale
Monoclonale di incer- · Nessun disturbo attivo di plasmacellule
· Leucopenia
to significato)
· Trombocitopenia
MIELOMA
· Livello di malattia più alto rispetto l'MGUS,
· Leucemia delle cellule plasmatiche
ASINTOMATICO O
ma senza danno d'organo
· Circolazione monoclonale dei linfociti B
SMOLDERING
· Può essere classificato tra basso o alto rischi
(precursori delle cellule del mieloma)
a seconda della maggiore o minore transizione
Cambiamenti Delle Plasma Proteine
in mieloma attivo
· Iperproteinemia (elevata proteina)
MIELOMA
· Presenza di proteina monoclonale
· Ipervolemia (espansione del volume)
SINTOMATICO O
· Uno o più "CRAB", caratteristiche della
· Immunoglobuline monoclonali
ATTIVO
presenza di danno d'organo *
(IgG, IgD, IgA, IgM, IgE, delle catene leggere)
*Danno d'organo classificato come "CRAB"
· Spacco limitato dell'anione (basso sodio sierico)
C ­ calcio elevato (>10 mg/L)
· Elevati livelli di 2-microglobulina
R ­ disfunzione renale (creatinina >2 mg/dL)
· Decremento dell'albumina sierica
A ­ anemia (emoglobina <10 g/dL o una diminuzione di 2 g/dL dal normale)
B ­ malattia ossea (lesioni litiche o osteoporosi)
· Elevata IL6 e proteina C-reattiva (PCR) sierica
UNO O PIU' richiesti per la diagnosi di MIELOMA SINTOMATICO. Altre caratteristiche meno
Effetti Sul Rene
comuni possono anche essere un criterio per un singolo paziente, tra cui:
· Proteinuria, getti senza leucociti o eritrociti
· Infezioni gravi ricorrenti
· Disfunzione tubolare con acidosi
· Neuropatia correlata al mieloma
· Uremia (disfunzione del rene)
· Amiloidosi o deposito di componente-M
· Altre caratteristiche uniche
· Amiloidosi
12
13
La proteina M del siero e delle urine è elevata e solitamente aumenta al
momento della diagnosi. (Nota: M è usato per Monoclonale, Mieloma,
DISFUNZIONE RENALE
Immunoglobulina monoclonale e componente M, che non hanno un significa-
to identico ma simile). L'intero modello per i pazienti con mieloma è illustrato
La riduzione della funzionalità renale è una delle complicazioni più comuni
nella Figura 4. È importante notare che esistono vari periodi di remissione e
nei pazienti affetti da mieloma. Ad ogni modo, ciò non significa che ogni
risposta. La patofisiologia del mieloma è riassunta in forma schematica nella
paziente debba avere questo problema. In alcuni pazienti, le proteine del
tabella 2.
mieloma, specialmente la proteina di Bence Jones, provoca lesioni renali
causate da diversi meccanismi: danno tubolare dovuto all'accumulazione di
MALATTIA DELL'OSSO
catene leggere, o selettivi danni tubolari che si manifestano con effetti meta-
bolici chiamati sindrome di Fanconi. La sindrome di Fanconi è caratterizzata
Sin dal primo riconoscimento di mieloma nel 1844, la presenza di proteina
da un danno selettivo tubolare che si manifesta con la perdita di aminoacidi
monoclonale è stata collegata alla distruzione dell'osso. È stato necessario
e fosfato nelle urine, che possono causare una malattia metabolica dell'osso.
molto tempo per determinare i meccanismi coinvolti. Il primo indizio era
Altri importanti fattori legati alla riduzione della funzionalità del rene nei
rappresentato dal fatto che sia le cellule del mieloma che il numero elevato
pazienti con mieloma multiplo sono ipercalcemia, infezioni ed effetti col-
di osteoclasti fossero presenti a livello delle aree osteolitiche. La compren-
laterali dovuti all'assunzione di farmaci (es. antibiotici nefrotossici, FANS:
sione dei meccanismi patofisiologici deriva dall'osservazione che le cellule
farmaci antiinfiammatori non steroidali). La consapevolezza di un potenziale
del mieloma producevano fattori attivanti osteoclasti (OAFs) sin alla scoperta
danno al rene, mantenendo una fluida capacità di assorbimento eccellente, è
di citochine locali come IL-1, IL-6, e TNF- e -; chemochine come MIP-
molto importante soprattutto per i pazienti con mieloma per contribuire ad
1; e processi di involuzione dell'adesione delle cellule , che sono coinvolte
evitare gli effetti dannosi di questi diversi fattori.
nella crescita e nell'attività degli osteoclasti. Più recentemente una sostan-
za chiamata RANK ligando (RANKL) è stata identificata come mediatore
dell'attivazione degli osteoclasti. Alcuni studi stanno valutando l'efficacia cli-
DISFUNZIONI DEGLI ALTRI ORGANI
nica degli inibitori specifici del RANKL, chiamati RANK.Fc e osteoprotege-
rina (OPG), che hanno mostrato efficacia in studi di laboratorio e test clinici
Le cellule del mieloma possono accumularsi nel midollo osseo e/o in altri
preliminari.
tessuti e produrre una vasta gamma di potenziali complicazioni.
Un'osservazione completamente nuova da parte del gruppo di Little Rock è
· Danni a carico del tessuto nervoso sono spesso presenti in pazienti con
che la malattia litica dell'osso sia associata alla produzione di una proteina
mieloma multiplo. Essi sono dovuti all'azione diretta della componente
locale denominata DKK-1. Questo è un altro spunto per nuove strategie
monoclonale o al deposito di fibrille di amiroliade sul tessuto nervoso
terapeutiche.
provocando una neuropatia periferica da distinguere con altre neuropatie
(es. diabete). A causa della suscettibilità all'infezione, le infezioni virali del
Oltre all'attivazione degli osteoclasti, l'altra caratteristica del mieloma come
tessuto nervoso sono abbastanza comuni, in particolare l'Herpes zoster.
malattia dell'osso è l'inibizione degli osteoblasti, i quali sono i responsabili
della nuova formazione di tessuti dell'osso e quindi della guarigione dell'osso.
· Plasmacitomi ­ sia nell'osso che dei tessuti molli, i plasmacitomi possono
"L'accoppiamento" della funzione degli osteoclasti e degli osteoblasti è
determinare compressione nei nervi, nella colonna vertebrale, o spesso
responsabile del rimodellamento e della riparazione dell'osso. Il meccanismo
nel cervello. Questi effetti di pressione possono rappresentare un'urgenza
responsabile del "non accoppiamento" nel mieloma è in fase di ricerca. Una
medica e richiedere immediatamente un trattamento con alte dosi di cor-
nuova importante osservazione si riferisce ai farmaci ipercolestoremizzanti
ticosteroidi, terapia con radiazione o neurochirurgia.
(HMG-CoA reductase inhibitors, Lipitor®, Mevacor®), possono aumentare
· Infezioni ­ la predisposizione alle infezioni è forse la caratteristica più
l'attività degli osteoblasti e promuovere la guarigione dell'osso. Inoltre, sia
peculiare nei pazienti affetti da mieloma oltre alla fragilità dell'osso. Il
il VELCADE® che la Lenalidomide (Revlimid®) sono stati indicati per pro-
meccanismo responsabile della suscettibilità alle infezioni non è ancora
muovere la guarigione dell'osso, oltre ad esercitare una potente attività anti-
stato pienamente spiegato. La produzione di una Ig monoclonale dà una
mieloma. Studi per approfondire ulteriormente il beneficio di diverse terapie
retroinibizione della produzione delle altre Ig (ipogammaglobulinemia),
per la malattia ossea sono in corso.
inoltre è aberrante l'attività del sistema monocito-macrofogico e risulta
ridotta l'attività del linfocita T.
ANEMIA
I pazienti con mieloma sono suscettibili sia alle infezioni virali che alle infezi-
oni con batteri "incapsulati"come il pneumococco. Tuttavia, in considera-
zione della neutropenia e degli effetti immunodepressori della chemioterapia
L'anemia è una delle caratteristiche del mieloma. Anche l'interpretazione
ad alte dosi, e con l'aggiunta di cause locali di cateteri impiantati (es. catetere
midollare né è indubbiamente un fattore, l'inibizione della produzione dei
Hickman), l'intera gamma di batteri, funghi, e infezioni opportunistiche può
globuli rossi nel sangue da parte di citochine nel microambiente è una spie-
colpire i pazienti con mieloma in terapia.
gazione più funzionale. Le cause esatte dell'anemia correlata al mieloma sono
oggetto di indagine di vari gruppi di ricerca.
14
15
In sintesi, gli aspetti chiave delle infezioni nei pazienti con mieloma sono:
Sia la neutropenia che l'ipogammaglobulemia aumentano la probabilità
· immunità ridotta a causa del mieloma
di infezioni. Anche se la polmonite da pneumococco è la più comune nel
mieloma alla diagnosi, altri batteri, come gli streptococchi e gli stafilococchi,
· Basso livello di globuli bianchi a causa dell'accumulo di mieloma
sono ormai isolati. Anche l'infezione Haemophilus e l'infezione herpes zoster
nel midollo osseo e/o a causa dell'impatto del trattamento.
sono comuni.
Infezioni, o qualsiasi altra questione di infezione, non devono essere ignorate.
Una tempestiva verifica è necessaria per valutare la necessità di un'eventuale
L'ipercalcemia, tradizionalmente presente nel 30% dei pazienti alla diag-
terapia antibiotica immediata e/o la somministrazione di antivirali. Molti
nosi, causa stanchezza, sete, e nausea. La precipitazione dei sali di calcio
pazienti imparano a portare con sé la propria terapia per ogni emergenza.
può causare il deterioramento della funzionalità renale. Negli ultimi anni
l'incidenza di ipercalcemia nei pazienti alla diagnosi si è ridotta fino al
10-15%, molto probabilmente a causa delle diagnosi precoci. L'iperviscosità,
TIPI DI MIELOMA
dovuta agli alti livelli di proteine del mieloma, può causare problemi come
visione annebbiata, ronzii auricolari, epistassi, emicranie, spurgo gastroin-
I tipi di proteine monoclonali prodotti variano da paziente a paziente. Il più
testinale, sonnolenza e una varietà di sintomi ischemici neurologici causati
comune è l'IgG e il più raro è l'IgE. La Tabella 3 mostra la percentuale dei vari
da riduzione del flusso sanguigno. L'iperviscosità colpisce meno del 10%
tipi di mieloma. Ogni tipo è associato con modelli un pò differenti di malattia.
dei pazienti con mieloma. L'iperviscosità interessa, invece, circa il 50% dei
Per esempio, il mieloma IgA è più comunemente associato malattia extra-
pazienti con macroglobulemia di Waldentrom (paraproteina IgM o compo-
midollare, invece il mieloma IgD è più comunemente associato alla leucemia
nente M). Il rischio emorragico è spesso accentuato dalla trombocitopenia, in
plasmacellulare e al danno renale.
aggiunta alle proteine monoclonali che si legano a fattori di coagulazione e/o
piastrine.
SINTOMI CLINICI
La compressione nervosa può risultare in problemi specifici che dipendono
dalla localizzazione. Problemi particolarmente comuni sono compressione
Circa il 70% dei pazienti affetti da mieloma si presentano con dolori di varia
del midollo spinale, meningiti, e sindromi del tunnel carpale. Sebbene sia la
intensità, spesso in sede lombare. Un dolore severo improvviso può rappre-
meningite che la compressione del midollo spinale siano dovute alla formazi-
sentare un segno di frattura o collasso del corpo vertebrale. Malessere gener-
one e all'infiltrazione di cellule tumorali nel liquido, la sindrome del tunnel
ale e dolori vaghi sono frequenti . Un significativo abbassamento dell'altezza
carpale è di solito dovuto al deposito di amiloide.
è raro.
STADIAZIONE E FATTORI PRONOSTICI
TABELLA 3
La prognosi nel mieloma è determinata sia dal numero che dalle caratteris-
Tipi Di Proteine Monoclonali (%)
tiche delle cellule del mieloma nel singolo paziente. Le proprietà specifiche
includono il tasso di crescita delle cellule del mieloma, il tasso di produzione
1. Siero
%
Totali
delle proteine monoclonali, e la produzione o meno di varie citochine che
IgG
52
danneggiano o alterano in modo significativo altri tessuti, organi, o le loro
IgA
21
75%
funzione. Nel 1975, è nato il sistema di stadiazione Durie/Salmon (Tabella 4).
IgD
2
Questo sistema include i maggiori parametri clinici in relazione con alla
IgE
< 0.01
massa mielomatosa (il numero totale delle cellule del mieloma in tutto il
corpo).
2. Urine
(Bence Jones) tipi e
11%
Il sistema di stadiazione Durie/Salmon continua ad essere utilizzato in tutto il
mondo soprattutto perché fornisce la migliore correlazione diretta con le sin-
3. Due o più paraproteine monoclonali
< 1
2%
gole caratteristiche cliniche del paziente. I pazienti in stadio I sono affetti da
Solamente Catene Pesanti (G o A)
< 1
mieloma smoldering; i pazienti in fase II e III, sono affetti da mieloma attivo.
No paraproteine monoclonali
1
Nel 2005 un nuovo sistema di stadiazione è stato sviluppato dallo sponsoriz-
zato dell'IMF ­ International Myeloma Working Group (IMWG). Dati clinici e
4. IgM (raramente mieloma,
di laboratorio sono stati calcolati su 10.750 pazienti con mieloma sintomatico
comunemente associate alla
precedentemente non trattati da 17 istituzioni, includendo il Nord America,
Macroglobulemia di Waldenstrom)
12%
Europa, e Asia. Utilizzando varie tecniche statistiche sono stati studiati i più
importanti e noti fattori prognostici. 2 microglobulina sierica (S-2M), albu-
TOTAL
100%
mina sierica, numero di piastrine, creatinina sierica, e l'età sono emersi come
Fonte: Dati su 1,827 pazienti con Mieloma Multiplo raccolti e analizzati
fattori prognostici più importanti della sopravvivenza e furono analizzati
da Pruzanski e Ogryzlo, 1970.
ancora successivamente.
16
17
Una combinazione dei livelli di 2 microgobulina sierica e albumina sierica
TABELLA 5
ha fornito il più semplice, potente e riproducibile sistema di classificazione.
Sistema Di Stadiazione Internazionale (ISS)
Questo nuovo International Staging System (ISS) è mostrato nella Tabella 5.
Stadiazione del mieloma multiplo
L'ISS fu ancora convalidato da dimostrazioni di efficacia in pazienti in Nord
America, Europa e Asia; nei pazienti < e > di 65 anni e in confronto con il
STADIO
VALORI
sistema Durie/Salmon. Il nuovo International Staging System (ISS) è semplice,
STADIO I
2M <3.5
basato su variabili più facili da usare (2M sierica e albumina sierica) ed è
ALB 3.5
largamente utilizzato.
STADIO II
2M <3.5, et
Il mieloma può essere ulteriormente classificato in categorie genetiche a Il
mieloma può essere ulteriormente classificato sulla base del rischio genetico
ALB <3.5
mediante l'esame ibridazione in situ (FISH) e sulle base delle caratteristiche
o2M 3.5 ­ 5.5
TABELLA 4
STADIO III
2M >5.5
Sistema Di Stadiazione Durie/Salmon
Note: 2M = 2 microglobulina in mg/L
Criteri
Massa della cellula del mieloma misurabile
ALB = albumina in g/dL
(cellule del mieloma in miliardi/m2)*
citogenetiche identificate nelle cellule del mieloma presenti nel midollo osseo.
in Stadio I (massa cellulare bassa)
600 miliardi*
Tale classificazione può avere importanti implicazioni per il trattamento. Una
· Valore dell'emoglobina > 10 g/dL
malattia ad alto rischio è definita come la presenza di una qualsiasi delle
seguenti mutazioni genetiche: t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20), delezione 17p
· Valore normale del calcio sierico < 10.5 mg/dL
alla FISH, o delezione del cromosoma 13 o ipodiploipida da metafase cito-
· Raggi X dell'osso, struttura normale dell'osso (scala 0)
genetica convenzionale. E' fondamentale essere consapevoli che il rischio di
o solamente plasmcitoma solitario dell'osso
classificazione è fortemente influenzato dal trattamento scelto. Ad esempio, la
· Bassi tassi di produzione della componente M
presenza di 17p alla FISH è l'unico fattore che si correla in modo coerente con
valore IgG < 5.0 g/dL
i risultati più scarsi, di tutte le terapie disponibili nel 2011. Al contrario, per
valore IgA < 3.0 g/dL
esempio, la presenza di t (4; 14), che nel passato è sempre stata considerata
Componente M della catena leggera
un basso fattore di rischio, è stata ampiamente superata con l'introduzione di
dell'urina all'elettroforesi < 4 g/24h
VELCADE® (bortezomib) come regime di associazione. Vi è anche un impatto
positivo dei regimi a base di lenalidomide-(Revlimid®) in pazienti con t (4;
in Stadio II (massa cellulare intermedia) 600 a 1.200 miliardi*
14) in numerosi studi clinici. Una recente relazione del gruppo francese IMF
Nessun adattattamento allo stadio I e allo stadio II.
indica che la presenza di t (14; 16) non è più un fattore prognostico predittivo
in Stadio III (massa cellulare alta)
>1.200 miliardi*
nei loro studi clinici. Si prevede che, nel corso del tempo, vengano introdotti
Uno o più dei seguenti:
nuovi sistemi di classificazione del rischio e sarà, così, possibile offrire un
· Valore dell'emoglobina < 8.5 g/dL
trattamento di selezione basato su risultati documentati di nuovi approcci
· Valore del calcio sierico > 12 mg/dL
terapeutici.
· Avanzamento di lesioni litiche dell'osso (scala3)
· Alti tassi di produzione della componente M
DEFINIZIONE DELLA RISPOSTA CLINICA
valore IgG >7.0 g/dL
valore IgA > 5.0 g/dL
È consigliato l'utilizzato dei nuovi criteri di risposta della'International
Componente M della catena leggera
Myeloma Working Group (IMWG) per classificare le risposte (vedere
dell'urina all' elettroforesi < 12 g/24h
Tabella 7) La riduzione dei livelli di componente monoclonale deve essere
in Sotto-classificazione (A o B)
associata all'evidenza di miglioramenti dal punto di vista clinico (dolore
osseo ridotto, valori del sangue in aumento, ecc.) È importante ricordare che
· A: funzione renale relativamente normale
un'alta percentuale di regressioni non da necessariamente miglioramenti
(valore della creatinina sierica) < 2.0 mg/dL
pero quanto concerne la sopravvivenza. In caso di malattia residua, le carat-
· B: funzione renale anormale
teristiche delle cellule del mieloma resistenti al farmaco determioneranno il
(valore della cratinina sierica) > 2.0 mg/dL
resultato. Il numero di cellule resistenti al mieloma dipende in primo luogo
dal pre-trattamento o dallo studio. I pazienti che rispondono alla terapia paa-
Esempi: Stadio IA(bassa massa cellulare con funzione renale normale)
sano da un alto rischio ad un basso rischio quando vi è assenza di sintomi di
Stadio IIIB (alta massa cellulare con funzione renale anormale)
represa della malattia, o con la stabilizzazione della malattia stessa ma con
*cellule del mieloma in tutto il corpo
malattia residua misurabile. Il tempo richiesto per raggiungere la stabilizza-
18
19
zione della malattia è variabile, e può andare dai 3 ai 6 mesi (risposta rapida),
ESCLUDERE L'MGUS O IL MIELOMA ASINTOMATICO
ai 12-18 mesi risposta lenta). Vedere Figura 4.
La prima e più importante decisione è capire se la terapia è necessaria. I
Poiché i trattamenti sono aumentati, è diventato importante valutare la ris-
pazienti con MGUS e mieloma asintomatico dovrebbero essere osservati
posta del trattamento nel modo più accurato possibile, oltre all'intensità della
molto attentamente piuttosto che trattati. Attualmente non ci sono terapie
risposta che viene indicata attraverso la PR (miglioramento 50%) o la VGPR
che possano aumentare il controllo immunitario del mieloma di nuova diag-
( 90%) [vedere Tabella 7] occorre, quindi, prendere in considerazione la
nosi o ridurre la probabilità della progressione della malattia.
durata della risposta. Due termini importante sono:
Tuttavia, sono in corso diverse sperimentazioni per valutare se il trattamento
· TTP ­ Tempo alla progressione : il tempo che intercorre dall'inizio del
precoce è utile in alcuni pazienti. Un ampio studio di gruppo cooperativo
trattamento alla recidiva di malattia.
(ECOG/SWOG) è stato avviato nell'autunno del 2010. I pazienti con alto
· PFS ­ Sopravvivenza libera da progressione : la durata della soprav-
rischio di mieloma smoldering sono stati randomizzati nel braccio Revlimid®
vivenza del paziente in remissionedi malattia.*
vs. placebo. La terapia con bifosfonati può essere utilizzata per pazienti con
* La remissione viene generalmente considerata una risposta
malattia ossea precoce. L'eritropoietina può essere considerata come opzione
(almeno una PR, es. miglioramento 50%) quando dura almeno 6 mesi.
per il trattamento dell'anemia isolata, tenendo presente le avvertenze riguar-
danti questo agente.
TRATTAMENTI
Un trattamento specifico anti-mieloma è raccomandato quando il mieloma
diventasintomatico con un aumento della componente monoclonale e/o con
DESCRIZIONE
la comparsa di problemi clinici o "CRAB" (Tabella 1). I problemi che pos-
sono richiedere l'inizio di un trattamento specifico includono la distruzione
La preghiamo di leggere la sezione storica per una descrizione dell'evoluzione
dell'osso (lesioni osteolitiche e/o osteoporosi), insufficienza renale, progres-
dei trattamenti attualmente utilizzati. Da quando il melphalan fu introdotto
per la prima volta nel 1962, varie combinazioni di schemi terapeutici sono
stati utilizzate e sono stati fatti tentativi per migliorare i risultati usando alte
TABELLA 6
dosi di regimi chemioterapici con il supporto di trapianto di midollo osseo
Opzioni Di Trattamenti Per Il Mieloma
(BMT) o il trapianto di cellule staminali periferiche (PSCT). Non c'è finora
nessun consensosulla migliore strategia per trattare il mieloma. Tuttavia, qui
1. Chemioterapia
di seguito Le verranno fornite alcune linee guida di riferimento.
2. Terapia ad alte dosi con trapianto
Negli anni `80 e `90, il melphalan ad alte dosi con raccolta di cellule staminali
3. Terapia radiante
è stata una delle poche tecniche/trattamenti disponibili per ridurre il carico
4. Terapia di mantenimento (es. alpha interferon, prednisone)
tumorale di mieloma e ottenere migliori risultati. Con l'introduzione della
5. Cure di appoggio:
talidomide per il trattamento del mieloma nel 1997, le opzioni terapeutiche
· Eritropoietina* · Farmaci per il dolore
sono improvvisamente cambiate. Risposte complete possono essere così
· Bifosfonati
· Fattori di crescita
raggiunte anche con un semplice agente orale. Con molta rapidità sono
· Antibiotici
· Busto di sostegno
· Esercizio
successivamente stati introdotti nuovi agenti: dapprima il VELCADE®, poi
· Cure di emergenza (es. dialisi, plasmaferesi, chirurgia)
il carfilzomib e il Revlimid®, e ora e la pomalidomide, farmaci pronti per
l'approvazione iniziale da parte dell'FDA. Altri agenti come l'elotuzumab,
6. Trattamento della terapia resistente ai farmaci
il vorinostat, il panobinostat, e altri stanno mostrando risultati promettenti.
7. Trattamenti nuovi ed emergenti:
· Talidomide, Revlimid®, e nuove generazioni di IMiD in
Non esiste una risposta unica alla domanda "quale sia la migliore opzione
di trattamento" disponibile nel 2011. Fortunatamente, vi sono numerosi
sperimentazioni cliniche, ad esempio, pomalidomide
regimi che producono risposte molto profonde (oltre il 90% di riduzione di
· VELCADE® (inibitore del proteasoma) e inibitori del
componente-M [VGPR]), risposte durevoli (durata della remissione 2 anni),
proteasoma di prossima generazione in studi clinici, ad
e una migliore sopravvivenza generale. La scelta migliore per ogni paziente
esempio, carfilzomib, NPI-0052
dipende da fattori individuali quali l'età, lo stadio, le caratteristiche genetiche,
· Doxil® (doxorubicina liposomiale pegilata) in sostituzione
lo stato dei reni, e naturalmente la preferenza personale. Capire se il trapianto
all'infusione di Adriamicina
debba essere richiesto come parte del primo trattamento o se possa essere uti-
· Trapianto Mini-Allo (non-mieloablativo)
lizzato come scelta terapeutica in prima recidiva resta tuttora una questione
aperta.
· Inibitore dell'istone deacetilasi (HDAC) in studi clinici, ad
esempio, vorinostat e panobinostat
È importante che i pazienti affetti da mieloma siano consapevoli della neces-
· Anticorpi monoclonali in studi clinici, ad esempio, elotuzumab
sità di discutere attentamente con il proprio medico.
* Con caveat
20
21
TABELLA 7
siva riduzione dei valori del sangue (es. anemia, neutropenia), livelli elevati
International Myeloma Working Group E Criteri Uniformi Di Risposte
di calcio nel sangue, danni al sistema nerviosoi, o altri significativi danni
CR e Altre Categorie Di Risposte
dell'organo e del tessuto causati dal mieloma o dalle proteine del mieloma.
Questi elementi che indicano la necessità di intraprendere un trattamento
Sottocategoria
possono essere riassunti nella parola CRAB : Calcemia; insufficienza Renale;
di risposta
Criteri di rispostaa
Anemia; lesioni dell'osso (B). L'obiettivo principale del trattamento è risol-
sCR
Stessi criteri della CR come definita in basso più:
vere problemi specifici e raggiungere un controllo generale della malattia.
· Tasso di FLC normale
Un riassunto dei vari tipi di trattamento è fornito nella Tabella 6, e i farmaci
chemioterapici comunemente usati sono elencati nella Tabella 8.
· Assenza di cellule clonali nel midollo osseob
attraverso esami di immunochimica o immunofluorescenzac
1. TRATTAMENTO SISTEMICO ANTI-MIELOMA
CR
· Immunofissazione negativa nel siero e nelle urine
INTRODUZIONE
· Scomparsa di ogni eventuale plasmocitoma
Il primo tipo di trattamento per il mieloma è apparso quando il melphalan
· 5% di plasmacellule nel midollo osseob
venne introdotto per la prima volta nel 1962. Sebbene l'uso di una semplice
combinazione orale di melphalan più prednisone è ancora un valido approc-
VGPR
· Proteina M nel siero e nelle urine visibile
cio, ora diversi fattori influenzano la scelta del tipo di terapia.
all'immunofissazione ma non attraverso l'elettroforesi
· riduzione di più del 90% della proteina M nel siero e livelli
· Il melphalan può danneggiare le normali cellule staminali del midollo
di proteina M nelle urine <100 mg 24h
osseo ed è quindi evitato in pazienti in cui si è pianificato una raccolta
di cellule.
PR
· Riduzione della proteina M nel seiro 50% e nelle urine
delle 24 h 90% o <200 mg 24h
· Dato che l'età superiore ai 70 anni non è controindicazione assoluta a
· Se i livelli di proteina M nel siero e nelle urine non sono
raccogliere cellule staminali e al trapianto, il ruolo del trapianto di cellule
misurabili, una dimunuizione 50% nella differenza tra i
staminali deve essere valutato per ogni paziente su basi individuali.
livelli di FLC coinvolti e non coinvolti è richiesta.
CHEMIOTERAPIA RACCOMANDATA SE LA RACCOLTA
· Se la proteina M nel siero e nelle urine non è misurabile e
DI CELLULE STAMINALI NON È PREVISTA
l'analisi delle catene leggere libere del siero sono anche esse
non misurabili una riduzione 50% delle plasmacellule è
L'approccio terapeutico ha subito cambiamenti sostanziali dopo l'introduzione
richiesta al posto della proteina M
di nuovi agenti quali la talidomide, il bortezomib (VELCADE®) e la lenalido-
Oltre ai criteri sopra elencati, se al basale vi è la presenza di
mide (Revlimid®). Sebbene l'associazione melphalan/prednisone (MP) risulta
un plasmocitoma una riduzione 50% del tessuto molle è
essere un`opzione terapeutica per pazienti anziani, due nuove associazioni
richiesta.
(Tabella 9) hanno dimostrato effetti superiori rispetto a quelli del regime
MP per i pazienti non candidabili al trapianto: melphalan/prednisone/
SD
Non vi sono criteri né di CR, VGPR, PR, o progressione di
talidomide (MPT) e bortezomib (VELCADE®)/melphalan/prednisone (VMP).
(non raccomandata
malattia.
Inoltre sia l'associazione talidomide/ (Tal/Dex) sia l'associazione lenalido-
come indicatore di
risposta; la stabilità
mide (Revlimid®)/ desametasone a basse dosi (Rev/dex) sono disponibili per
della malattia è meg-
l'utilizzo nel campo non trapiantologico.
lio descritta fornendo
il tempo di progres-
Melphalan/Prednisone/Talidomide (MPT) ­ Tre studi clinici randomizzati
sione di malattia
hanno confrontato il regime MP con il regime MPT. Entrambi hanno dato
stimato)
alti tassi di risposta, remissioni e sopravvivenze libere da progressione più
Abbreviazionis: CR = risposta completa; FLC = catene leggere libere; PR = risposta parziale;
durature.
SD = malattia stabile; sCR = risposta completa stringente; VGPR = risposta parziale molto
Melfalan/prednisone/talidomide (MPT) ­ Tre studi randomizzati hanno
buona
confrontato il regime MP con il regime MPT. Ognuno ha mostrato un tasso di
aTutte le categorie di risposta richiedono due valutazioni consecutive eseguite prima dell'inizio
risposta più alto, una più lunga remissione, e una maggiore sopravvivenza
di ogni terapia; tutte le categorie richiedono, anche, nessuna presenza diprogressione di malat-
libera da progressione (PFS) con il regime MPT. Il rischio di eventi trombotici
tia o di presenza dinuove lesioni all'analisi radiografica. Indagini radiologiche non sono richi-
venosi richiede profilassi del caso, a seconda delle caratteristiche individu-
este per soddisfare le richieste di queste risposte.
ali del paziente. (Vedere le linee guida dell'International Myeloma Working
bNon è necessaria la conferma della risposta attraverso aspirati midollari o biopsie.
Group per la prevenzione della trombosi correlata al trattamento con talido-
cPresenza/assenza di cellule clonali è basata sul rapporto /o. Un rapporto / anormale
mide e lenalidomide).
agli esami di immunochimica e/o immunofluorescenza richiedono un minimo di 100 plasma-
cellule per l'analisi. Un rapporto sbilianciato che riflette la presenza di cloni anormali è un
Melfalan/prednisone/Revlimid® (MPR) ­ Risultati derivanti dallo studio
rapporto / >4:1 o <1:2.
clinico MM-015, ancora in corso, hanno dimostrato che il regime MPR ha un
22
23
significativo vantaggio nella sopravvivenza libera da progressione rispetto
TABELLA 8
al regime MP. Tuttavia, sono emersi delle preoccupazioni circa gli effetti col-
I Farmaci Più Usati Nella Chemioterapia
laterali, tra cui un piccolo rischio di sviluppo di secondi tumori primari che è
attualmente sotto inchiesta.
Nome Del Farmaco
Altro Nome Di
Trattamento
Commenti
Bortezomib (Velcade®)/melfalan/prednisone (VMP) ­ Un grande studio
Melphalan*
Alkéran®
Primo agente singolo utilizzato per il
randomizzato (VISTA) che coinvolge 682 pazienti con un'età mediana di 71
(M)**
(per os o
trattamento di mieloma.
anni, ha mostrato che il regime VMP raggiunge migliori risultati rispetto al
endovena)
regime MP portando così all'approvazione da parte dell'FDA del VELCADE®
Cyclophosphamide* Cytoxan®
Simile come efficacia al M ma con
in prima linea. Risposta, durata della remissione e sopravvivenza globale si
(C o CY)**
(per os o
più tossicità GI e GU e meno tossicità
sono dimostrati superiori con il regime VMP. L'avvertimento più importante
endovena)
ematologica.
è che il 13% dei pazienti trattati con VMP ha manifestato eventi di neuropatia
BCNU*
Bis-chloro-
Simile al M e al C ma meno efficace e
grave (grado 3 o 4) con l'associazione di VELCADE®. Sebbene la neuropatia
(B)**
Nitrosurea®
più tossico specialmente nel midollo
si sia risolta nella maggior parte dei pazienti, resta comunque una preoccu-
(endovena)
osseo e tossicità prolungata.
pazione importante.
Prednisone
Prednisolone®
Direttamente attivo, agisce bene con
Bortezomib (Velcade®)/melfalan/prednisone/Thalidomide (VMPT) ­ Il
(P)**
(simile)
M, C, e B. Non produce soppressione
trattamento con VELCADE® settimanale più una dose ridotta di talido-
(di solito al mese) midollare.
mide in associazione con MP (studio clinico GIMEMA) ha dimostrato avere
Desametasone
Decadron®
Simile al prednisone ma più potente.
migliori tassi di risposta e una sopravvivenza prolungata rispetto al regime
(D)**
(per os o
Più effetti collaterali severi.
VMP, con tassi ridotti di neuropatia periferica e di interruzione della terapia.
endovena)
Talidomide/desametasone (Thal/Dex) ­ e lenalidomide (Revlimid®)/Low-
Vincristina
Oncovin®
Oggi non utilizzato come parte
Dose Dex (RevloDex): Anche se non è stato testato esclusivamente nell'ambito
(V o O)**
(endovena)
della combinazione VAD, (provata
come inferiore alla combinazione
non trapiantologico, sia Thal/Dex che RevloDex possono essere presi in con-
VELCADE® / Adriamicina / dex)
siderazione, per pazienti non candidabili a trapianto immediato, così come
per coloro che sono eleggibili al trapianto.
Doxorubicina
Adriamycine®
Efficacité modeste, souvent associée
(A)**
(endovena)
à d'autres molécules
Con l'approvazione di lenalidomide/ desametasone (Rev/dex) nel campo
(ex. VAD, ABCM, VMCP/VBAP)
della recidiva e con sperimentazioni nel campo della terapia di prima linea,
Busulfano*
Myleran®
Simile attività al M e C, di solito parte
la combinazione RevloDex è diventata una scelta popolare per la terapia
(B o BU)**
(per os o
di terapia ad alte dosi con trapianto
di induzione. Un importante studio ECOG (E4A03) ha mostrato risultati
endovena)
(per es. regime BU/CY).
eccellenti con Revlimid® più desametasone a base dosi (settimanale) versus
VP­16
Etoposide®
Modesta attività, usato da solo o in
Revlimid® più dosi convenzionali di desametasone (ogni 4 giorni). I tassi
combinazione.
di effetti collaterali all'inizio erano molto bassi, così come la probabilità di
mortalità precoce, che è stata solo dello 0,5% (nei primi 4 mesi). RevloDex
Cisplatine
Platinol®
Da solo attività minima, ma è
(endovena)
utilizzato come parte di combinazioni
divenne così una scelta eccellente per il regime di induzione. L'unica cautela
(CP o P)**
(per es. EDAP e DT-PACE).
è maggiore per i pazienti che desiderano conservare come opzione la raccolta
di cellule staminali. I ricercatori della Mayo Clinic hanno notato rendimenti
Nuovi Agenti
Altro Nome Di
Trattamento
Commenti
inferiori post induzione con Rev/dex con una piccola percentuale di pazienti
non in grado raccogliere un'adeguata quantità di cellule staminali per i trapi-
Doxorubicina
Doxil®
In combinazione, attività promettente,
anti con Neupogen®, singolo fattore di crescita per la raccolta.
liposomiale
(endovena)
meno tossica rispetto ad A
peghilata*
Ad oggi, il 98% dei pazienti negli Stati Uniti riceve la terapia di induzione, che
comprende almeno un nuovo agente. Un recente sondaggio ha dimostrato
Bortezomib
VELCADE®
Direttamente attivo, usato da solo o
(endovena)
in combinazione
che l'associazione RevloDex e le combinazioni a base di Velcade sono utiliz-
(B, V, o P)**
zati in numero approssimativamente uguale nel campo della prima linea, con
Thalidomide
Thalomid®
Direttamente attiva, approvato
talidomide/dex ora meno spesso utilizzati.
(T)
(per os)
per l'uso in associazione con
desametasone o altre combinazioni
Revlimid®/Bortezomib (Velcade®)/desametasone (RVD) ­ Finora, studi
Lenalidomide
Revlimid®
Direttamentre attiva, approvato
clinici hanno mostrato risultati molto promettenti per questa combinazione.
(R o L)
(per os)
per l'uso in associazione con
Studi di fase III nel campo della nuova diagnosi e della recidiva sono in corso.
desametasone o altre ombinazioni
Sebbene non ancora approvato dall'FDA nel campo della prima linea o della
* Agenti Alchilanti ** Abbreviazioni Comuni
recidiva, questo regime non è prescritto di rado negli Stati Uniti.
24
25
SINOSSI DEGLI INDICAZIONI PER LA TERAPIA DI PRIMA LINEA
VELCADE®. Sia l'MPT che il VMP possono dare rischi di tipo neuropatico.
IN PAZIENTI NON CANDIDABILI AL TRAPIANTO
La manifestazione della neuropatia è più probabile con l'associazione VMP.
Sia l'associazione MPT che l'associazione VMP hanno a loro favore eccellenti
Le opzioni terapeutiche alternative quali, MP, Tal/Dex, Rev/Dex a basse dosi,
studi clinici di fase III. Un ulteriore periodo di follow up è richiesto per valu-
possono essere scelte in base alla condizione clinica del paziente.
tare i termini maggiori di sopravvivenza sia con l'associazione MPT sia con
l'associazione VMP. Dati preliminari suggeriscono che l'associazione VMP
SE SI PROGRAMMA UNA RACCOLTA DI CELLULE STAMINALI
può evitare l'impatto dei fattori prognostici negativi (vedi sopra). Il rischio
L'approccio nei confronti della terapia di prima linea o di unduzione si è evo-
che si manifesti una TVP è più probabile con l'associazione MPT, ma non con
luto ed ha subito icambiamenti durante le ultime due decadi.
l'associazione VMP. Il regime MPT è una terapia completamente orale men-
Chemioterapia VAD ­ Il protocollo VAD, introdotto nel 1984, divenne una
tre l'associazione VMP prevede la somministrazione per via endovenosa del
popolare alternativa all'MP o all'induzione con CP. Notevoli svantaggi, tra cui
possibili infezioni e problemi di coagulazione del sangue, così come i tassi di
risposta con talidomide/desametasone, Revlimid®/desametasone, e bortezo-
TABELLA 9
mib, con o senza desametasone, tutti superiori a quelli di VAD, hanno fatto
Associazioni Attualmente Disponibili
del VAD un'opzione meno comunemente utilizzata in tutto il mondo.
MP
Prima associazione standard utilizzata per la terapia
Talidomide/desametasone (Thal/Dex) ­ Thal/Dex è un'opzione standard per
di prima linea
la terapia di prima linea, con un tasso di risposta del 64%. Tassi di risposta
CP
In alternativa all'MP
migliori e una bassa incidenza di neuropatia periferica con RevloDex hanno
fatto di questa nuova
ABCM
Associazione utilizzata in Europa, in particolare nell'UK.
Vantaggio minimo ulteriore rispetto l'MP
VELCADE® ­ Nel giugno 2008, il VELCADE® è stato approvato per l'utilizzo
in prima linea. Anche se si tratta di un agente molto attivo e unico, si prevede
VAD
In passato l'alternativa all'MP più utilizzata,
che verrà utilizzato per lo più come terapia di associazione, aggiungendolo
ora rimpiazzata con associazioni più attive che
così all'arsenale di opzioni a disposizione dei pazienti di nuova diagnosi,
comprendono nuovi agenti.
nonché in recidiva o refrattari. Sono ora disponibili una grande varietà di
D or MD or CD D da solo o in associazione con M o C può essere usato
associazioni di bortezomib (VELCADE®):
in alternativa al VAD. Evita la necessità di eseguire
· Bortezomib/talidomide/desametasone (VTD) ­ Cavo et al. hanno di
infusioni di 4 giorni.
recente confrontato l'associazione talidomide/desametasone versus VTD in
uno studio controllato, randomizzato che coinvolge 256 pazienti. Il tasso
TD
(thal/dex) associazione di prima linea, ora ampiamente
di CR più VGPR dopo 3 cicli di 21 giorni è stato significativamente più alto
rimpiazzata con Rev/dex negli USA
per il regime VTD (60%) rispetto al regime con talidomide/desametasone
MPT
(MP+thal) per aumentare l'efficacia di MP
(27%).
MPR
(MP+Revlimid®) per aumentare l'efficacia di MP
· Bortezomib/desametasone versus VAD ­ Diversi studi hanno mostrato
VMP
(MP+VELCADE®) approvato dall'FDA per la terapia
tassi di risposta iniziale globale (ORR) del 70%­90% con bortezomib/
di prima linea
desametasone (Vel/dex) come terapia di prima linea. In uno studio recente-
mente segnalato, Harousseau et al. ha confrontato il regime Vel/dex con
VMPT
(MP+ridotta frequenza di VELCADE® e dosi ridotte
VAD come induzione pre-trapianto. I tassi di CR + VGPR sono stati: Vel/
di thalidomide) per aumentare l'efficacia di MP
dex 47% versus 19% VAD pre-trapianto, e Vel/dex 62% versus 42% VAD
con minore rischio di neuropatia
post-trapianto di cellule staminali autologhe.
RD or Rd
(Rev/dex) associazione popolare di prima linea
· Altre associazioni di bortezomib ­ numerose associazioni di bortezomib
D=dose piena di dex;
(VELCADE®) sono in corso di valutazione. Molti hanno prodotto risultati
d=basse dosi di dex, un giorno a settimana
promettenti negli studi di fase II-III, tra cui: VCD (VELCADE®/Cytoxan®/
Dex, noto anche come CyborD) categoria 2A-NCCN; VELCADE®/Doxil®
BD or VD
(VELCADE®/dex) approvato dall'FDA per la terapia
± categoria Dex-NCCN 2B; VRd (VELCADE® / RevloDex)-NCCN catego-
di prima linea
ria 2B NCCN. Un recente studio della Mayo di VRD vs VCD vs VCRD
RVD
(Revlimid®+ VELCADE®+dex) Associazione promettente
(VELCADE®/Cytoxan®/RevloDex) ha indicato che tutti i regimi hanno
negli ultimi studi clinici
un'efficacia simile, ma che la combinazione di quattro farmaci ha causato
più tossicità e riduzioni più frequenti di dose. Dati derivanti da un follow-
CVD
(Cytoxan®+VELCADE®+dex) Associazione promettente
up a lungo termine devono essere ancora raccolti ed esaminati. La Mayo
("CyborD")
in studi in recidiva e alla diagnosi
anticipa conducendo uno studio di confronto tra VCD e VRD.
26
27
Inoltre, il bortezomib è parte di diverse combinazioni di nuovi farmaci,
Indicazioni per la terapia di prima linea in pazienti candidabili al trapianto ­
in cui è prevista una particolare sinergia (vedi le sezioni Recidiva/Nuovi
Le opzioni terapeutiche previste dagli studi clinici di supporto di fase III sono:
farmaci alle pagine 35-37.
· Talidomide/Desametasone (TD)
Associazioni di Revlimid® nella fase di pre-trapianto ­ I risultati con
· VELCADE®/Desametasone (VD)
l'associazione lenalidomide (Revlimid®)/desametasone sono stati già
· VELCADE®/Talidomide/Desametasone (VTD)
dimostrati. In sostanza, l'associazione Rev/Dex può essere usata come terapia
di induzione quando si ha in programma la raccolta di cellule staminali o il
· Revlimid®/Desametasone a basse dosi (Rd)
trapianto, anche se per gli studi condotti fino ad ora essa non è stata l'opzione
Tutte queste 4 associazioni possono produrre risposte rapide e dare alti tassi
terapeutica prioritaria. I risultati nella terapia di induzione sono eccellenti e
di risposta. Le associazioni TD e Rd sono esclusivamente assunte per via
comparabili a quelli con bortezomib in associazione. La raccolta di cellule
orale; le combinazioni VTD e VD prevedono l'assunzione per via endovenosa
staminali può richiedere l'assunzione di fattori di crescita più ciclofosfamide
di VELCADE® . Le combinazioni TD e Rd possono provocare problemi di
o Plerixafor versus fattori di crescita da soli (es. Neupogen). Sono richiesti
circolazione (TVP) e richiedere un trattamento specifico con aspirina o antico-
ulteriori studi per testare l'utilizzo del Revlimid® come terapia pre-trapianto.
agulanti. La neuropatia è un effetto collaterale che si manifesta maggiormente
con l'assunzione di VELCADE®.
Selezionare il trattamento migliore per ogni paziente diventa, quindi, una
TABELLA 10
sfida. Occorre, infatti, prendere in considerazione i rischi precoci legati al trat-
Test Richiesti Per Monitorare La Risposta Alla Terapie
tamento, le risposte, la durata della remissione, le eventuali TVP e il rischio di
eventuali neuropatie, la convenienza e il costo. La presenza di fattori genetici
Test Sanguigni
· Emocromo
negativi e/o di insufficienza renale possono influenzare l'orientamento della
· Ematochimici
scelta terapeutica verso le associazioni che prevedono la somministrazione di
· Prove di funzionalità epatica
VELCADE®. È, dunque, di rilevante importanza dialogare per capire quali
· Misurazione della proteina del mieloma
sono "i pro e i contro".
(elettroforesi delle proteine più immunoglobuline quantita-
tive)
2. TRAPIANTO
· Siero 2 microglobulina
· Proteina C-reattiva
TERAPIA AD ALTE DOSI (HDT) CON TRAPIANTO AUTOLOGO DI
· Labeling index su sangue periferico
CELLULE STAMINALI
· Livello di eritropoietina nel siero
· Il ruolo del trapianto autologo è stato ampiamente rivisto.
· HDT con trapianto autologo di cellule staminali ha dimostrato di poter
Urine
· Analisi sitematica delle urine
migliorare sia il tasso di risposta sia la sopravvivenza in pazienti con
· Urine 24-ore per la misurazione della proteina totale,
mieloma. Tuttavia, questo approccio non è curativo: sfortunatamente più
elettroforesi, e immunoelettroforesi
del 90% dei pazienti recidiva.
· Urine 24-ore per la clearance se la creatinina del siero
è elevata
· I tassi di remissione completa con HDT in prima linea variano dal 24%
al 75%.
Valutazione Ossea
· Indagine scheletrica con raggi-X
· I tassi di remissione parziale (ad esempio > PR) con HDT in prima linea
· MRI/CT per problemi speciali
variano dal 75% al 90%.
· FDG/PET scan sull'intero corpo se lo stato
· Il tempo di progressione della malattia (prima progressione o recidiva) è
della malattia non è chiaro
di 18-24 mesi.
· Densitometria ossea della diagnosi per
· La sopravvivenza mediana globale con HDT è nel range di 4­5 anni.
determinare il beneficio dei bifosfonati
Questo è risultato essere statisticamente superiore nello studio randomiz-
zato di Attal (1996) e nello studio del MRC (2003), per esempio, come nello
Midollo Osseo
· Aspirato e biopsia per il monitoraggio diagnostico
storico caso-controllato del Nordic Myeloma Study (2000).
e periodico
· Morbità e Mortalità ­ Con l'uso dei fattori di crescita, degli antibiotici,
· Speciali test per determinare la prognosi (per
e delle altre terapie di supporto, la mortalità con HDT è inferiore al 5%.
vedere il numero dei cromosomi, le traslocazioni,
le delezioni - es. FISH 13q-, t[4:14], 1q21, ecc.)
La maggior parte dei centri somministrano il melphalan ad alte dosi per
via endovenosa da solo alla dose di 200mg/m² come regime preparativo.
Altri Test
· Amiloidosi
Dato che quando l'uso della total body irradiation (TBI) aggiunge tossicità
(speciali circostanze)
· Neuropatia
senza chiari benefici di sopravvivenza, pochi centri raccomandano la TBI
· Complicazioni renali o infettive
come parte del regime di condizionamento.
· Sono state condotte analisi sia della qualità della vita sia del costo-bene-
28
29
ficio confrontando la terapia ad alte dosi rispetto alla chemioterapia alla
TABELLA 11
dose standard. Il Nordic Myeloma Study ha mostrato sia il miglioramento
Terapia Ad Alte-dosi
della qualità sia la durata (sopravvivenza mediana di 62 mesi contro 44
mesi) della sopravvivenza ad un costo aggiuntivo.
Tipo
Vantaggi
Svantaggi
Raccomandazioni Correnti
Autotrapianto · 50% di remissioni eccellenti · Recidiva simile alla chemi-
HDT con supporto di cellule staminali autologhe dovrebbe essere considerate
Singolo
· Almeno buono quanto la
oterapia standard
come parte della terapia di prima linea per i pazienti recentemente diagnosti-
terapia standard riguardante · Più tossico e costoso
cati con un mieloma sintomatico.
la sopravvivenza globale e
· I pazienti i quali traggono
a. Il regime di condizionamento standard è il melphalan 200mg/m².
probabilmente migliore per i
beneficio dal trapianto non
L'irradiazione corporea totale non è raccomandata.
pazienti con un'alta 2M.
sono identificati
b. Il purging delle cellule staminali non è raccomandato a causa delle spese
· È la base della strategia per
· Terapia di mantenimento
aggiuntive senza benefici clinici.
ottenere remissioni lunghe
ancora richiesta (per es.
c. Le cellule staminali periferiche sono raccomandate al posto del midollo
· Nuovi regimi preparativi
interferone, prednisone,
osseo perché di più facile raccolta che per un attecchimento più rapido.
possono produrre una vera
vaccino)
remissione completa
d. Il regime di pre-trapianto includendo il VAD, desametasone, talidomide/
desametasone e Endoxan è discusso sopra.
Doppio
· 2002 aggiornamento dei dati · Il ruolo del doppio trapianto
e. Numerose nuove combinazioni terapeutiche sono state introdotte come
Autotrapianto
dei Francesi indicano il ben-
vs il singolo non è ancora
regimi di pre trapianto.
eficio di sopravvivenza per
chiaro
un sottoinsieme di pazienti
· Molto più tossico e costoso
IL RUOLO DELL'AUTOTRAPIANTO IN PRIMA RECIDIVA
· Risultati eccellenti con il
rispetto al singolo
Nel processo decisionale della terapia alla prima recidiva è importante valu-
doppio trapianto (vedi testo)
tare il ruolo del periodo di attesa prima dell'inizio della terapia. I dati di due
trial randomizzati Francesci non indicano una riduzione nella sopravvivenza
Trapianto
· Non vi è rischio di contam-
· Non sono somministrate
globale quando il trapianto è eseguito in recidiva. La qualità di vita diventa
Allogenico
inazione di midollo/cellule
chemioterapie anti-mieloma
una considerazione importante. Da un lato, se il trapianto non viene eseguito
Tradizionale
staminali con mieloma
· Rischio di graft-vs-host disease
come una strategia primaria pianificata, allora una terapia aggiuntiva, com-
· Effetto del trapianto con-
· Pieni benefici ancora non
presa di mantenimento, è necessaria, con le corrispettive tossicità ed effetti
tro il mieloma prolunga la
chiari
collaterali. Dall'altra parte, l'impatto maggiore del trapianto è differito, e per
remissione
· Rischio di mortalità iniziale
alcuni pazienti si tratta di una migliore scelta personale. Le terapie di combin-
approssimativamente del 17%
azione che includono nuovi agenti quali talidomide, Revlimid®, e VELCADE®
come trattamento di prima linea, hanno come conseguenza tassi di risposta e
Trapianto
· Meno tossico dell'allo
· Non sono somministrate che-
di sopravvivenza libera da malattia paragonabili a quelli dell'ASCT, permet-
Mini-Allo
· Chemioterapia preparativa
mioterapie anti-mieloma
tendo ai pazienti ed ai loro medici di poter rinviare l'ASCT senza sacrificarne
di solito ben tollerata
· Rischio di graft-vs-host disease
l'efficacia. Un ampio studio randomizzato statunitense-francese di prima
· Pieni benefici ancora non
linea di VRD vs VRD + ASCT aiuterà a determinare se l'aggiunta di ASCT a
chiari
nuova terapie possa dare ulteriori benefici o meno.
· Rischio di mortalità iniziale
RACCOLTA E STOCCAGGIO DELLE CELLULE STAMINALI
approssimativamente del 17%
PER USO FUTURO
Trapianto
· No vi è il rischio di contam- · Nessun effetto graft-vs-
Vi è una forte riluttanza in molti centri nel raccogliere le cellule staminali
Singenico
inazione del mieloma nel
mieloma
senza un chiaro piano per l'utilizzo. Questa riluttanza risulta dalle priorità
trapianto di cellule
· È necessario un gemello con
del protocollo, costo/utilizzo che vincola la raccolta e lo stoccaggio, così come
· Molto meno rischioso che il
età inferiore a < 55.
numerosi altri fattori. Molti pazienti vogliono raccogliere le cellule staminali
trapianto allogenico
anche se non sono favorevoli ad iniziare la chemioterapia ad alte dosi.
Raccomandazioni Correnti
a. La raccolta e lo stoccaggio delle cellule staminali per l'uso futuro sono
raccomandate valutando ogni singolo caso.
b. Vi è un razionale medico e scientifico nello stoccare cellule staminali per
un uso successivo.
30
31
c. Il posticipo del trapianto è un'opzione possibile di trattamento. Un sec-
approssimativamente al tasso del 7% per anno con un follow-up di lunga
ondo trapianto in un paziente è un'opzione realizzabile, specialmente se
durata. La Graft versus host disease può anche essere un problema con-
si è verificata una prima remissione superiore a 2 anni. (Vedere di seguito
tinuo, richiedente la terapia e riducendo la qualità di vita.
il paragrafo circa il "doppio trapianto")
· L'effetto del trapianto contro il mieloma può essere aumentato usando
IL RUOLO DEL DOPPIO TRAPIANTO
infusioni di linfociti del donatore ed è risultato clinicamente favorevole
· Attualmente il beneficio aggiunto del doppio trapianto contro un singolo
in qualche caso.
trapianto autologo non è conosciuto.
· Un recente gruppo cooperativo, ha presentato all'ASH 2010 uno studio
· I risultati previsti con il trapianto tandem (Terapia Totale 1, 2, 3, 4, e 5
randomizzato che valuta il trapianto non-mieloablativo o "mini" trapi-
presso l'Università dell'Arkansas) sono stati buoni. La sopravvivenza
anto allogenico (Krishnan et al.). Purtroppo, questo processo ha dimostra-
generale mediana è stata 68 mesi, con alcuni sotto-gruppi che hanno
to che l'aggiunta del mini-allo trapianto come parte della terapia di prima
dimostrato avere una sopravvivenza anche maggiore. La terapia totale 3,
linea (trapianto vs auto doppio), ha introdotto un rischio aggiuntivo senza
che incorpora l'uso di VELCADE®, sembra offrire risposte precoci e un
alcun beneficio sulla sopravvivenza. Così, l'esame di routine di questo
aumento dei tassi di risposta, anche in pazienti con fattori di rischio, tra
approccio non è più raccomandato.
cui l'età, alti livelli di LDH, anomalie citogenetiche, o di malattia avanzata,
Raccomandazioni Attuali
che non sono stati così in grado di raggiungere un esteso beneficio.
a. Il trapianto allogenico convenzionale full-match è raccomandato rara-
· I risultati con trapianti doppi pianificati (Terapia Totale I e II dall'
mente come strategia primaria perché i rischi sono troppo alti.
Università del Arkansas ) sono stati buoni. La sopravvivenza mediana
b. "Il mini" trapianto allogenico è un nuovo promettente approccio, che
globale è stata di 68 mesi o anche più lunga. La Terapia Totale III, che
richiede ulteriore valutazione come parte di trial clinici ben pianificati.
incorpora l'uso di VELCADE®, sembra offire risposte più rapide e tassi
c. Il trapianto singenico è una rara opzione, la cui procedura è sicura e
di risposta maggiori, sebbene in pazienti con fattori di rischio, quali età
ha buoni risultati ed è raccomandata quando un gemello identico è dis-
avanzata, alti livelli di LDH, anormalità citogenetiche o malattia avanzata.
ponibile.
· Recenti studi comparativi, includendo gli studi randomizzati dei Francesi,
3. RADIOTERAPIA:
hanno mostrato benefici soprattutto per un sottogruppo di pazienti (col-
oro che non hanno raggiunto una CR). È possibile un follow-up più lungo
La radioterapia è un'importante modalità per il trattamento del mieloma
che mostrerà dei benefici maggiori.
Per i pazienti con problemi localizzati severi come distruzione dell'osso, forte
Raccomandazioni attuali
dolore, e/o compressione dei nervi o del midollo spinale, la radioterapia
a.Attualmente, il doppio trapianto continua ad essere un'opzione nell'ambito
localizzata può avere ottimo beneficio. Il maggiore svantaggio della radiote-
di studi clinici e dovrebbe portato ai centri specializzati in questo
rapia è il danneggiamento in modo permanente delle cellule staminali del
approccio.
midollo osseo nell'area trattata . È utile evitare l'irradiazione di ampie zone
b. Un secondo trapianto in un paziente, che ha risposto bene con un primo
di midollo osseo normale. La strategia generale è di affidarsi alla chemiotera-
trapianto ed è recidivato dopo più di 2 anni, è un'opzione utile e realiz-
pia sistemica per ottenere un globale controllo della malattia, limitando l'uso
zabile (Sirohi [ 2001]).
della radioterapia alle aree con particolari problemi.
c. Conservare ed immagazzinare abbastanza cellule staminali per un sec-
Total Body Irradiation (TBI) ­ La Total body o le radiazioni sequenziali
ondo o trapianto aggiuntivo, se necessario, è fortemente raccomandato.
in parte del corpo sono utilizzate come parte del programma terapeutico
IL RUOLO DEL TRAPIANTO ALLOGENICO
delle alte dosi seguita da trapianto e/o nella gestione della malattia refrat-
· I particolari dei risultati con il trapianto allogenico sono stati ampiamente
taria o recidivante. Sebbene utilizzata in passato come regime preparatorio
rivisti
al trapianto, recenti studi hanno dimostrato che essa non aumenta i ben-
efici, e purtroppo aumenta la tossicità. Quindi non è raccomandata come
· Malgrado i miglioramenti medici nelle ultime 2 decadi, il trapianto allo-
regime di condizionamento. Nei pazienti con malattia refrattaria, sequenziali
genico, anche con un donatore familiare perfettamente compatibile, è una
procedura ad alto rischio nel mieloma multiplo. Il trattamento iniziale
FIGURA 5: Come Agisce Il Pamidronato
relativo alla morbidità e mortalità correlate al trattamento iniziale sono
alte. Anche nei centri con un'esperienza maggiore, e senza fattori di
rischio aggiuntivo, la mortalità iniziale è di almeno 15-20%. In altri centri
è riportata una mortalità più alta del 20-30%. Le complicazioni polmonari
sono spesso le più critiche per i pazienti affetti da mieloma.
· I vantaggi potenziali del trapianto allogenico sono la reinfusione di cellule
midollari sane e l'effetto del trapianto contro il mieloma. Ma, malgrado
questi fattori, la cura con una lunga durata è rara. La recidiva continua
32
33
radiazioni localizzate possono essere utilizzate temporaneamente per contr-
VELCADE® non ha solamente dimostrato risultati migliori in termini di PFS
ollare la malattia. È raro il successo della radioterapia per un lungo periodo,
e sopravvivenza globale, ma ha dimostrato come il suo uso nella terapia di
in particolar modo in pazienti con un mieloma attivo o aggressivo. Un ulte-
mantenimento sia ben tollerato, portando così ad ottenere migliori tassi di
riore svantaggio dovuto alle radiazioni ad ampio campo è la distruzione delle
risposta. Risultati iniziali indicano benefici anche in pazienti con delezione
cellule midollari rendendo impossibili le successive linee terapeutiche.
17p e caratteristiche genetiche a basso rischio alla FISH.
4. TERAPIA DI MANTENIMENTO:
5. TERAPIA DI SUPPORTO:
Interferone Alfa ­ Negli ultimi 15 anni, alcuni ricercatori hanno valutato
Eritropoietina ­ L'eritropoietina è un ormone naturale ora disponibile
gli effetti dell'interferone, un agente che associato alla terapia standard o
attraverso tecniche di ingegneria genetica. L'eritropoietina viene sommin-
alla terapia ad alte dosi prolunga la remissione. Sono stati ottenuti risultati
istrata per migliorare il livello di emoglobina nei pazienti affetti da anemia
contraddittori, ma si sono osservati piccoli benefici nel prolungamento della
persistente. Iniezioni di eritropoietina (ad esempio, 40.000 unità settimanali
remissione. I benefici sono solo del 10-15% in termini di prolungamento della
SQ) sono in grado di dimostrare un beneficio nei livelli di emoglobina e di
remissione e della sopravvivenza. Non è semplice provare in studi clinici
performance status. Essa dovrebbe essere fortemente considerata nei pazienti
differenze del 10-15% (es. 6-9 mesi). Altri studi includono la valutazione
affetti da anemia persistente. Tuttavia, secondo nuove rigorose linee guida,
dell'interferone con la chemioterapia iniziale e la combinazione di interfer-
l'eritropoietina deve essere utilizzata solo in caso di trattamenti per il mielo-
one alfa con agenti come desametasone o IL-2 in mantenimento. L'utilizzo
ma attivo. L'eritropoietina deve essere interrotta nei pazienti che mostrano
dell'Interferone alfa è stato valutato bilanciando i potenziali benefici con i
chiari benefici. Gli integratori di ferro possono essere richiesti per ottenere il
potenziali effetti indesiderati, costi e svantaggi. Molti ricercatori pensano
massimo beneficio. Sulla base delle nuove linee guida dell'FDA, può diven-
che l'interferone avrà un ruolo definito (sebbene piccolo) nella gestione del
tare necessario per i pazienti firmare consensi informati per l'assunzione di
mieloma.
eritropoietina. Come notato in precedenza, l'Epo ricombinante (ad esempio,
Epogen® o Procrit®) deve essere usata con cautela alla luce delle recenti
Prednisone come Mantenimento ­ è molto difficile trovare una terapia che
relazioni circa l'associazione di Epo, che indicano una crescita del tumore
prolunga le remissioni e la sopravvivenza nei pazienti affetti da mieloma
e una sopravvivenza ridotta nei pazienti con cancro, e l'identificazione dei
senza compromettere la qualità della vita, questo è il caso dell'interferone
recettori Epo sulle cellule del mieloma, anche se tale convinzione richiede
alfa. Tuttavia, nuovi studi hanno dimostrato negli anni '80 che il predni-
ulteriori indagini.
sone è un efficace farmaco per il mantenimento, e probabilmente superiore
Bifosfonati ­ I Bifosfonati sono una classe di farmaci che legano la superfi-
all'interferone alfa. Il Prednisone è stato somministrato tre volte a settimana
cie dell'osso danneggiato in pazienti con mieloma multiplo. Questo legame
(es. dose iniziale 50 mg) con una tossicità accettabile prolungando la remis-
inibisce il progredire della distruzione dell'osso e migliora la possibilità di
sione e la sopravvivenza. Un particolare vantaggio è che il paziente può
rigenerazione dell'osso e della densità e solidità ossea. Uno studio randomiz-
assumere prednisone per diversi anni senza sviluppare resistenza. Tuttavia, è
zato che utilizza bisfosfonato pamidronico (Aredia®) ha dimostrato partico-
rihiesta cautela perché è solitamente necessario valutare gli effetti collaterali
lari benefici in pazienti rispondenti alla chemioterapia. È attualmente racco-
a lungo termine.
mandato che la terapia con Bifosfonati venga utilizzata come terapia aggiun-
Farmaci immunomodulatori (IMiDs) ­ Risultati promettenti si stanno
tiva in pazienti con problemi dell'osso (vedi Figura 5). Altri Bifosfonati sono
accumulando per il ruolo del Revlimid nel campo del mantenimento. Come
attualmente disponibili incluso Clodronato, una soluzione orale utilizzata
riferito in occasione del meeting ASH 2010, il Revlimid® come terapia di man-
in Europa per il trattamento del mieloma, l'Acido Zolendronico (Zometa®),
tenimento prolunga in modo significativo il tempo alla progressione rispetto
approvato negli USA e in Europa come trattamento per l'ipercalcemia e per la
al placebo, quando somministrato a pazienti con malattia stabile o meglio
malattia dell'osso. Diversi nuovi bifosfonati sono utilizzati in sperimentazioni
dopo alte dosi di melfalan/ASCT (CALGB, McCarthy et al.), prolungando in
cliniche. Uno, chiamato Ibandronato (Boniva®), è ora utilizzato in Europa con
modo significativo la progressione libera da malattia quando somministrato
gli pazienti con mieloma. Negli Stati Uniti, è attualmente approvato dall'FDA
ai pazienti dopo l'ASCT come terapia di consolidamento seguita da una dose
solo per l'utilizzo nel campo dell'osteoporosi post-menopausale.
più bassa di Revlimid® per la terapia di mantenimento (Attal et al.). Dati di
n occasione del meeting dell'American Society of Hematology 2010, uno
follow-up derivanti dallo studio CALGB indicano che il mantenimento con
studio randomizzato di acido zoledronico con clodronato come parte del pro-
Revlimid post-ASCT non solo raddoppia la progressione libera da malattia
cesso MRC mieloma IX (Morgan et al.) ha dimostrato che l'acido zoledronico
rispetto al placebo, ma aumenta anche la sopravvivenza globale. Purtroppo,
non solo era superiore al clodronato nella prevenzione di eventi scheletrici
contro questi dati si contrappone il basso rischio di un secondo tumore
correlati (SRE), ma ha anche fornito un beneficio in termini di sopravvivenza
maligno nel braccio placebo dello studio. Ulteriori analisi sono in corso per
autonoma indipendentemente dalla riduzione di SRE, supportando l'attività
determinare la natura di tale rischio.
anti-mieloma dell'acido zoledronico.
VELCADE® ­ Uno studio di fase III del gruppo HOVON / GMMG con-
Diverse preoccupazioni sono emerse in relazione all'uso cronico con bis-
fronta VELCADE®, Adriamicina® e dexametasone (PAD) + mantenimento
fosfonati. Due di questi, ossia il danno renalei o l'osteonecrosi della mas-
con VELCADE®, versus vincrinstina, Adriamicina®, e desametasone (VAD)
cella (ONJ) sono affrontati in dettaglio all'interno di altri materiali educativi
+ mantenimento con talidomide, è stato presentato alla ASH 2010. Il
dell'IMF (Mieloma Today©, Messaggiero di Mieloma, Comprensione della Terapia
34
35
con Bifosfonati©). Entrambe le condizioni sono per fortuna relativamente rare,
esta. La terapia antibiotica deve essere istituita immediatamente se si ha il
ma la consapevolezza di questi potenziali problemi è la chiave per la preven-
sospetto di un'infezione attiva. L'uso di antibiotici preventivi o di profilassi in
zione. La funzione renale deve essere seriamente monitorata (in particolare
fase di infezione ricorrente è controindicato. Un recente studio comparativo
i livelli di creatinina sierica prima di qualsiasi trattamento), in particolare
(URCC/ECOG, Vesole et al.) presentato all'ASH 2010 ha concluso che "l'uso
con l'utilizzo dello Zometa®. Se la creatinina sierica aumenta da 0,5 a 1,0
di antibiotici per profilassi non diminuisce l'incidenza di infezioni gravi (> di
mg/dL sono necessarie delle variazioni di dose di Aredia® o Zometa®. Per lo
grado 3 e/o ospedalizzazione), né di qualsiasi infezione entro i primi 2 mesi
Zometa®, una delle più semplici variazioni è quella di estendere il tempo di
del trattamento. " Sulla base di questo studio, gli autori raccomandano che
infusione da 15 minuti a 30/45 minuti, il che riduce il rischio di insufficienza
gli antibiotici non devono essere raccomandati nei primi due mesi di tratta-
renale.
mento, ma tale decisione deve essere considerata, caso per caso. La continu-
Un'articolo dell'American Academy of Oral Medicine sulla gestione dell'ONJ
azione della profilassi antibiotica può aumentare il rischio di resistenza agli
correlata all'utilizzo di Bifosfonati (BONJ) è stato pubblicato nel Journal of
antibiotici, ma può anche ridurre il rischio di complicanze infettive ricorrenti.
American Dental Association, nel dicembre 2005. La prima raccomandazione
L'utilizzo di gammaglobulina ad alte dosi può essere richiesto in pazienti con
è la prevenzione di BONJ attraverso regolari controlli dentistici. Se viene
infezioni ricorrenti acute e gravi. Il GM-CSF può essere utile per migliorare
rilevato un problema, è fortemente raccomandato il dialogo con un esperto
il livello dei globuli bianchi nel tentativo di superare le complicanze infet-
(ad esempio, chirurgo orale). Qualsiasi intervento chirurgico della mascella
tive. L'uso di G o GM-CSF è utile nella fase di recupero dopo il trapianto di
deve essere evitato fino a quando la consultazione non è avvenuta. Estrazioni
midollo osseo o di cellule staminali. G e GM-CSF sono anche utilizzati nella
dentali dovrebbero essere evitate fino che la consultazione completa non
raccolta di cellule staminali.
sia stata ottenuta. Le infezioni possono richiedere una terapia antibiotica.
Antivirali­Unaumentodell'incidenzadiherpeszoster(fuocodiSant'Antonio)
La Mayo Clinic ha pubblicato il Mayo Consensus Statement per l'utilizzo
è stato osservato in alcune popolazioni di pazienti affetti da mieloma (ma
dei bifosfonati nel mieloma multiplo nel mese di agosto 2006, che include la
non di altri tumori maligni) che sono trattati con VELCADE®. Pertanto, una
seguente affermazione: "Il Pamidronato è favorito rispetto all'acido zoledro-
terapia profilattica antivirale deve essere considerata se viene somministrato
nico in quanto non sono disponibili ulteriori dati sul rischio di complicanze
il VELCADE®. Ciò ha portato alla necessità, per i pazienti arruolati in studi
(osteonecrosi della mandibola)". Alcune modifiche di queste linee guida
clinici con carfilzomib, un inibitore del proteasoma di seconda generazione,
sono state proposte dall'IMF International Myeloma Working Group e pub-
di ricevere una profilassi antivirale. I pazienti affetti da mieloma sono invitati
blicate su Mayo Clinic Proceedings nel marzo 2007. In occasione del meeting
a non sottoporsi al vaccino per l'herpes zoster (Zostavax®), in quanto si tratta
dell'American Society of Hematology 2009, un'opinione chiave dei leader ha
di un virus vivo che presenta un rischio significativo per il sistema immuni-
osservato che l'incidenza di osteonecrosi sembra essere diminuita drastica-
tario già compromesso.
mente, probabilmente a causa di una migliore igiene dentale.
6. GESTIONE DELLA MALATTIA RECIDIVANTE O REFRATTARIA:
Tuttavia, nuove preoccupazioni sono emerse con l'utilizzo di bifosfonati a
lungo termine. Fratture atipiche (sottotrocanterica) del femore sono rare, e vi
Come illustrato nella sezione fisiopatologia, un frequente problema che si
sono dati che stabiliscono un'associazione con cinque o più anni di trattamen-
verifica in pazienti con mieloma è la recidiva che può avvenire dopo un
to con bifosfonati. Nel mese di ottobre 2010, l'FDA ha aggiunto la frattura sot-
minimo di 1 anno fino a un massimo di 3 anni di remissione. Sebbene il man-
totrocanterica del femore alle sezione "Precauzioni e avvertenze" del foglietto
tenimento con interferone alfa, prednisone, Revlimid® o talidomide aiuta il
illustrativo di tutti i bifosfonati. Due recenti pubblicazioni discutono circa la
prolungamento del periodo di remissione iniziale, la recidiva è inevitabile
possibile correlazione tra bifosfonati orali e il cancro dell'esofago. Utilizzando
e richiede una nuova terapia. Di seguito vengono esposte le strategie per la
lo stesso database, un gruppo non ha trovato tale correlazione (Cardwell et
gestione della malattia recidivante.
al.), mentre l'altro gruppo ha riportato un aumento del rischio (Green et al.).
FIGURA 6: Cellule Del Mieloma Mdr
Questi risultati richiedono un ulteriore valutazione.
L'International Myeloma Working Group (IMWG) raccomanda di interromp-
ere i bifosfonati dopo un anno di terapia per i pazienti che ottengono una ris-
posta completa e/o la fase di plateau. Per i pazienti in cui la malattia è attiva,
e non hanno raggiunto una risposta, o che sono a rischio di malattia ossea
oltre due anni, la terapia può essere diminuita ogni tre mesi. Le attuali linee
guida sul ruolo dei bisfosfonati nel mieloma multiplo dalla American Society
of Clinical Oncology (ASCO;. Kyle et al, J Clin Oncology 2007) consigliamo
il trattamento per un periodo di due anni, considerando la sospensione della
somministrazione di bifosfonati nei pazienti la cui malattia è reattivo e stabile.
L'uso continuato di bifosfonati dovrebbe essere a discrezione del medico.
Se la prima recidiva avviene dopo un periodo di remissione di almeno
6 mesi ­ 1 anno, la prima strategia è di riutilizzare la terapia che ha indotto
Antibiotici ­ Le infezioni sono un problema comune e ricorrente in pazienti
la remissione la prima volta. Approssimativamente il 50% dei pazienti
affetti da mieloma. Un'attenta strategia per la gestione dell'infezione è richi-
raggiunge la seconda remissione con la medesima terapia che ha indotto la
36
37
prima. Questo è riscontrabile soprattutto in pazienti in remissione per più
7. NUOVI ED EMERGENTI TRATTAMENTI:
di un anno dopo la terapia di induzione. Per esempio, un paziente che ha
La maggior parte dei nuovi trattamenti sono disponibili nel contesto di studi
ricevuto un trattamento con MP ottenendo la remissione può ricevere nuo-
vamente MP. Se la remissione è durata meno di 6 mesi è richiesta una terapia
clinici. Le fasi di studi clinici sono elencati nella Tabella 11. Una vasta gamma
alternativa. Una nuova terapia è richiesta anche nel caso in cui la recidiva si
di agenti è attualmente in sperimentazione clinica, tra cui inibitori del pro-
è verificata dopo il secondo o terzo utilizzo del farmaco somministrato in
teasoma, agenti immunomodulatori, anticorpi monoclonali, istone deacetilasi
origine per la terapia di induzione. L'utilizzo del VAD ha un'importante ruolo
(HDAC), Heat Shock Protein (HSP), inibitori, agenti chemioterapici e terapie
in questo campo.
mirate a percorsi specifici per il mieloma. I pazienti sono invitati a contat-
tare l'IMF tramite telefono [800-452-CURE (2873) negli Stati Uniti e Canada,
VELCADE® (bortezomib) per il mieloma in recidiva ­ La disponibilità di
+1-818-487-7455 altrove] o Internet (myeloma.org) e per verificare con il pro-
VELCADE® per il trattamento delle recidive è stato un importante passo
prio medico la disponibilità di nuovi studi clinici. Il Mieloma Matrix©, una pub-
in avanti. Dopo la sua approvazione per i pazienti con mieloma multiplo
blicazione dell'IMF che elenca tutti i farmaci attualmente in sperimentazione
che abbiano ricevuto almeno due precedenti linee terapeutiche e che hanno
clinica per il mieloma, è disponibile con aggiornamenti periodici in formato
dimostrato una progressione della malattia in seguito alla precedente tera-
cartaceo e con aggiornamenti costanti sul web. Una buona sintesi di nuove
pia, il VELCADE® è stato poi valutato in uno studio multicentrico di fase III
terapie è disponibile nelle relazioni dell'IMF derivanti dall'ASH, ASCO, EHA
"APEX", randomizzato, di confronto tra VELCADE® e Desametasone ad alte
E IMWG (tutti disponibili contattando l'IMF o sul sito myeloma.org).
dosi in 669 pazienti affetti da mieloma in 80 centri, e che avevano avuto una
recidiva dopo 1-3 linee di trattamento. L'end point primario era il tempo alla
TABELLA 12
progressione. L'APEX ha anche valutato il ruolo del VELCADE® come terapia
Le Fasi Degli Studi Clinici
di mantenimento nei pazienti responsivi. Questo studio ha reclutato pazienti
a livello internazionale ed è stato il più grande studio mai completato nel
I
Test iniziali per valutare la tolleranza e la tossicità nei pazienti.
campo del mieloma multiplo. In generale, c'è stato un miglioramento di circa
II
Ulteriori indagini per valutare quale sia la dose e il programma
il 30% nella sopravvivenza durante il primo anno con Bortezomib (Velcade®)
di trattamento efficace.
rispetto al desametasone. Questa è stata ovviamente un'informazione molto
III Confronto tra il nuovo trattamento e il trattamento(i) precedente(i)
utile, e ha fatto si che il ruolo del VELCADE® diventasse una piattaforma su
per determinare se il nuovo trattamento è superiore.
cui basare le terapie di associazione per la recidiva (Vel/Doxil®, VR, VRD,
IV Solitamente attivato dopo l'approvazione dell'FDA per accettare
VCD, ecc.)
il rapporto costo-efficacia, impatto sulla qualità della vita ed altri
relativi obiettivi.
Altre opzioni ­ E `importante tenere a mente che sono disponibili una varietà
di protocolli di chemioterapia singola e in associazione per il trattamento
delle recidive e delle malattie refrattarie. A seconda del problema, possono
REFERENZE
essere disponibili una serie di interventi. Ad esempio, se la recidiva è asso-
ciata allo sviluppo di uno o due lesioni ossee, le radiazioni dirette sulla parte
NOTA: I riferimenti vengono forniti, più che note accademiche, come materiale di partenza e
interessata possono essere un modo soddisfacente per gestire la ricaduta. Se si
di ulteriori ricerche per quanto riguarda le sezioni principali del libretto. In ogni sezione,
verifica una ricaduta complessiva, il desametasone come singolo agente può
gli articoli sono elencati in ordine alfabetico per autore.
essere molto utile per raggiungere il controllo globale della malattia. L'uso di
GENERALI
desametasone è interessante perché può essere somministrato per via orale e
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non causa effetti collaterali significativi come la perdita di capelli o la riduzi-
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in molti casi, un modello simile alla recidiva dopo approcci standard. Le sec-
STORIA
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dosaggio è attualmente poco chiaro, e deve essere basata su considerazioni di
EPIDEMIOLOGIA
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