Multiples Myelom
KREBSERKRANKUNG DES KNOCHENMARKS
International Myeloma Foundation
Handbuch Mit Umfassenden
12650 Riverside Drive, Suite 206
North Hollywood, CA 91607-3421
Und Präzisen Informationen
Hotline (USA & Canada): (800) 452 CURE (2873)
Tel: (818) 487-7455
Zur Erkrankung Und Behandlung
Fax: (818) 487-7454
Email: TheIMF@myeloma.org
Website: myeloma.org
Dedicated to improving the quality of life
of myeloma patients while working
towards prevention and a cure.
International Myeloma Foundation
Edition 2011/2012
Published by the International Myeloma Foundation
Von Dr. Brian G.M. Durie
© 2011, International Myeloma Foundation

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INHALTSVERZEICHNIS
EINLEITUNG
4
WAS IST DAS MYELOM?
4
PRODUKTION MONOKLONALEN PROTEINS
DURCH DIE MYELOMZELLEN
5
GESCHICHTLICHER ÜBERBLICK
7
EPIDEMIOLOGIE
12
PATHOPHYSIOLOGIE
13
KNOCHENERKRANKUNG
13
ANÄMIE
15
NIERENFUNKTION
15
WEITERE ORGANSCHÄDIGUNG
15
M-PROTEIN TYPEN
17
KLINISCHE SYMPTOME
17
STADIENEINTEILUNG UND
PROGNOSTISCHE FAKTOREN
18
DEFINITION DES KLINISCHEN ANSPRECHENS
21
BEHANDLUNG
21
STANDARD-DOSIS CHEMOTHERAPIE
24
TRANSPLANTATION
30
BESTRAHLUNG
35
ERHALTUNGSTHERAPIE
35
SUPPORTIVTHERAPIE
37
BEHANDLUNG RELAPSIERTER UND
REFRAKTÄRER ERKRANKUNG
40
NEUE BEHANDLUNGSFORMEN
41
LITERATUR
42

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EINLEITUNG
PRODUKTION DES MONOKLONALEN PROTEINS
Das IMF Handbuch über das Myelom und dessen Behandlung bietet einen
DURCH DIE MYELOMZELLEN
Überblick über die Erkrankung und diskutiert deren Pathophysiologie,
Klinik sowie Behandlungsoptionen. Wir hoffen, dass die diese Informationen
Eine der charakteristischen Eigenschaften von Myelomzellen ist die
sowohl Ärzten als auch Patienten nützt.
Produktion und Sekretion monoklonalen Proteins ins Blut und/oder den
Urin. Die Menge monoklonalen Proteins kann von Patient zu Patient
beträchtlich variieren. In der Beurteilung der Erkrankung ist es außeror-
WAS IST DAS MYELOM?
dentlich wichtig zu unterscheiden, ob die Myelomzellen das Protein in
hohem Ausmaß oder niedrigem Ausmaß produzieren und, ob eventuell
Das multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung der Plasmazellen im
gar kein Protein in Blut oder Harn abgegeben wird. Ist die Proteinmenge
Knochenmark. Synonyme sind Myelom und maligne Plasmazelldyskrasie.
in Blut/Urin und die Anzahl der Myelomzellen im Knochenmark einmal
Die bösartigen Plasmazellen (siehe Abb. 1), die auch als Myelomzellen
bestimmt, können diese beiden Werte in Relation gesetzt werden. Das
bezeichnet werden, vermehren sich primär im Knochenmark. Das klinische
monoklonale Protein wird auch M-Protein, Myelomprotein, Paraprotein
Bild beim Myelom wird durch die zunehmende Ansammlung von
oder monoklonale Bande genannt. Von Bande spricht man aufgrund des
Myelomzellen im Knochenmark geprägt, woraus folgende Symptome resul-
Erscheinungsbildes des monoklonalen Proteins in der Eiweißelektrophorese
tieren können:
(eine Labortechnik, bei der verschiedene Proteine, d.h. Eiweißstoffe, aufget-
· Beeinträchtigung der normalen Blutbildung im Knochenmark, was zur
rennt und identifiziert werden). Dazu siehe auch Abb.2.
Anämie und/oder Abnahme der Leukozytenzahl oder Thrombozytenzahl
ABBILDUNG 2: MONOKLONALE BANDE
im Blut führt.
· Schädigung des umgebenden Knochens.
· Sekretion eines monoklonalen Proteins (M-Protein) durch die
Myelomzellen, das im Blut und/oder Urin nachgewiesen werden kann.
· Beeinträchtigung des funktionellen Immunsystems mit Erniedrigung der
normalen Immunglobuline und erhöhter Anfälligkeit für Infektionen.
Infektionen treten außerdem gehäuft bei niedrigen Leukozytenzahlen
im Blut auf.
Myelomzellen können auch in Form umschriebener ,,Tumoren" wachsen,
die als Plasmozytome bezeichnet werden. Solche Plasmozytome können ent-
weder im Knochenmark oder Knochen lokalisiert sein (intramedullär) oder
MYELOMZELLEN PRODUZIEREN DAS M-PROTEIN
sich außerhalb des Knochens entwickeln (extramedullär, im Weichgewebe).
Beim Vorhandensein mehrerer Plasmozytomherde, im Knochen und/oder
Das monoklonale Protein ist ein Immunglobulin oder der Teil eines
im Weichgewebe, wird bei diesem Erscheinungsbild auch vom multiplen
Immunglobulins. InAbb. 3 wird die Struktur eines normalen Immunglobulins
Myelom gesprochen.
dargestellt. In Myelomzellen finden sich häufig Mutationen in den Genen,
die Immunglobuline codieren. Manche Myelomproteine haben auch eine
ABBILDUNG 1: MYELOMZELLEN
abnorme Aminosäurensequenz und Proteinstruktur. Die normale Funktion
des Immunglobulins ist jedenfalls beim monoklonalen Protein verloren
gegangen.
Die Überproduktion des abnormen Immunglobulins hat eine Reihe von
Konsequenzen:
· Das überschüssige M-Protein akkumuliert im Blut und/oder wird im
Urin als monoklonales Protein ausgeschieden.
· Die monoklonalen Moleküle ,,kleben" aneinander, an den roten
Blutkörperchen, anderen Bestandteilen des Blutes oder den Gefäßwänden.
4
5

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ABBILDUNG 3: STRUKTUR DES IMMUNGLOBULINMOLEKÜLS
· Freies Bence Jones-Protein kann auch ,,verkleben" und/oder an anderen
Blut- oder Gewebebestandteilen ,,hängen" bleiben (ebenso das vollstän-
dige Immunglobulin-Molekül). In diesem Fall kommt es entweder zur
1.) Amyloidose ­ einer Krankheit, bei der sich Bence Jones-Leichtketten
in typischer hochsymmetrischer Weise vernetzen und dabei in verschie-
denen Geweben des Körpers abgelagert werden, zum Beispiel in Nieren-,
Nerven- und Herzgewebe
2.) Leichtkettenerkrankung ­ die Leichtketten lagern sich in mehr unge-
ordneter Art und Weise in verschiedenen Geweben ab, meistens in den
kleinen Blutgefäßen der Augen oder Nieren.
3.) Ablagerung von monoklonalem Immunglobulin ("Monoclonal
immunoglobulin deposition disease" ­ MIDD) ­ Die Ablagerung von
Fragmenten von Schwer- wie auch Leichtketten ist möglich.
Es sollte darauf hingewiesen werden, dass das M-Protein durch seine
Dies kann die Blutzirkulation beeinträchtigen, man spricht dann vom
,,Klebrigkeit" die Werte bei Bestimmung eines Routineblutbildes verändern
Hyperviskositätssyndrom (siehe später im Text).
kann. Auch bei anderen Routinetests kann es bei Vorliegen hoher M-Protein
· In ca. 30% der Fälle werden mehr Leichtketten produziert als
Werte zu falschen Ergebnissen kommen.
Schwerketten, die zusammen ein komplettes Immunglobulinmolekül aus-
machen. Diese überschüssigen Leichtketten werden Bence Jones-Protein
genannt (siehe geschichtlichen Überblick). Freies Bence Jones-Protein hat
GESCHICHTLICHER ÜBERBLICK
ein Molekulargewicht von 22.000 Dalton und ist klein genug, um mit dem
Urin ausgeschieden zu werden.
Dr. Henry Bence Jones war der Erste der ein ungewöhnliches Protein im Urin
· Das monoklonale Protein hat eine Reihe besonderer Eigenschaften:
eines Patienten mit Myelom entdeckte. Er interessierte sich näher für dieses
Urinsediment, das sich beim Kochen in Lösung ging, beim Abkühlen jedoch wieder
· Es kann an normale Gerinnungsfaktoren binden; dadurch kann eine
präzipitierte. Später identifizierte man diese Proteine als Leichtketten und nannte
erhöhte Blutungsneigung entstehen oder auch der umgekehrte Fall einer
sie nach ihrem Entdecker Bence Jones Proteine. Der von Bence Jones beschriebene
erhöhten Gerinnungstendenz und Phlebitis eintreten.
Patient hatte ebenfalls eine ungewöhnliche Knochenerkrankung, die wir heute als
· Durch das Binden an zirkulierende Hormone oder Nährstoffe kann eine
Myelom kennen. Im Folgenden nun der geschichtliche Überblick über Forschung
Vielzahl von endokrinen oder metabolischen Dysfunktionen auslöst
und Behandlung des multiplen Myeloms und verwandter Erkrankungen.
werden.
1844-1850
,,Mol ities und fragilitas ossium" (Weichheit und Brüchigkeit des Knochens),
so lautete in lateinischer Sprache die erste geschichtliche Beschreibung des
ABBILDUNG 4: KRANKHEITSPHASEN
Myeloms. Der erste Patient, Thomas Alexander Mc Bean, wurde 1845 von Dr.
Wil iamMacintyre,einemArztinHarleyStreetinLondon,behandelt.DerUrin
des Patienten wurde weiter von Dr. Henry Bence Jones untersucht, der seine
Ergebnisse 1848 publizierte. Im Jahre 1846 wurde von dem Chirurgen John
Dalrymple gezeigt, dass die erkrankten Knochen Zel ansammlungen enthalten,
die später als Plasmazel en identifiziert werden konnten. Dr. Macintyre publi-
zierteeineBeschreibungdiesesFal svonBenceJones-MyelomimJahre1850.Zu
erwähnenist,dassDr.SamuelSol ybereitsimJahre1844einenFal berichteiner
Myelomerkrankung(PatientinSarahNewbury)publizierte,al erdingsohnedetail-
lierteUrinuntersuchung.
1873
Rustizky sprach zum ersten Mal vom ,,multiplen Myelom", um die
KnochenveränderungenimZugederPlasmazel erkrankungzubeschreiben
1889
OttoKahlerveröffentlichteeinendetail iertenFal berichteinerMyelomerkrankung,
bezeichnetals,,Kahler´scheErkrankung".
1890
RamonyCajalbeschriebzumerstenMaldasmorphologischeErscheinungsbild
vonPlasmazel enunterdemMikroskop.
6
7

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1900
Wrightentdeckte,dassMyelomzel enPlasmazel ensind.
1986-1996
InzahlreichenStudienwirddieHochdosistherapiemitautologerKnochenmark-
1903
Weberentdeckt,dassdieKnochenläsionenimRöntgendarstel barsind.
oder Stammzel entransplantation geprüft. Sowohl Einfach (McElwain) als auch
Doppel(Barlogie).Transplantationenwerdendurchgeführt.
1909
Webervermutete,dassdiePlasmazel endesKnochenmarkesursächlichfürdie
KnochenzerstörungbeimMyelomsind.
1996
Publikation einer randomisierten Studie, die einen Vorteil der
Hochdosischemotherapie mit Knochenmarkstransplantation gegenüber der
1930
DieDiagnosedesmultiplenMyelomsistseitden30erJahrenwesentlicheinfach-
Standardchemotherapiebeschreibt(Attal).
er,daabdiesemZeitpunktKnochenmarksuntersuchungenzumerstenMalbre-
itbasigeingesetztwurden.DieEntwicklungderUltrazentrifugeundderSerum/
EinerandomisierteStudie,inderdasBisphosphonatPamidronat(Aredia®)mit
Urin-Eiweißelektrophoresehatebenfal sdeutlichzurVerbesserung,sowohlvon
Placeboverglichenwurde,zeigteineReduktionvonKnochenkomplikationenim
ScreeningalsauchDiagnosebeigetragen.
Aredia®-Arm.
1953
Die Immunelektrophorese wurde eingeführt und erlaubte seitdem die exakte
1997
Einzelne Berichte erscheinen, die vermuten lassen, dass bestimmte Viren eine
IdentifizierungdesmonoklonalenMyelomproteins.SpäterwurdedieseMethode
Rol einderGenesedesMyelomsspielen.Myelomefindensichetwashäufiger
umdieImmunfixationergänzt-eineMethodemithöhererSensitivität.
beiPatientenmitHIVoderHepatitisCInfektion.DasHumaneHerpesVirus-8
(HHV-8)wirdindendritischenZel endesKnochenmarksvonMyelompatienten
1956
Korngold und Lipari entdeckten, dass Bence Jones (BJ) Proteine sowohl mit
gefunden.RNA,spezifischfürdasSV40-Virus(einkrebsauslösendesAffenvirus),
demabnormenSerumproteinalsauchmitnormalenSerumGammaglobulinen
wirdimBlutvonMyelompatientengefunden.
verwandtsind.IhnenzuEhrenwerdendieBenceJones-ProteineKappa()und
Lambda()genannt.
1998
Weitere Studien zur Hochdosischemotherapie mit autologer oder allo-
gener Transplantation erscheinen. Die Ausprägung des Vorteils durch eine
1958
Sarcolysin wird in der UdSSR entdeckt. Von dieser chemischen Verbindung
Hochdosistherapie und die Patientenselektion stel en Fragen dar, die im
leitet sich Melphalan (Alkeran®) ab. Zum ersten Mal ist eine Behandlung der
Blickpunkt des Interesses stehen. Die Transplantation als Erstlinientherapie
Erkrankungmöglich.
(Induktionstherapie) zeigt ähnliche Ergebnisse wie die Transplantation beim
1961
WaldenströmmachtaufdenwichtigenUnterschiedzwischenmonoklonalemund
erstenRelaps.
polyklonalem Protein aufmerksam. Er unterschied die Makroglobulinämie mit
DeletionenimChromosom13sindmiteinerschlechterenPrognosedesPatienten
einemIgMmonoklonalenProteinvomMyelom.
assozi ert,sowohlbeiTransplantationalsauchbeianderenTherapieformen.
1962
Erste erfolgreiche Behandlung des Myeloms mit Melphalan (Alkeran®) durch
EineStudiebestätigtdieWirksamkeitvonPrednisonalsErhaltungstherapiemit
Bergsagel.
Verlängerung der Remissionsphase. Die Wirksamkeit von Alpha Interferon als
1964
ErsteerfolgreicheBehandlungdesMyelomsmitCyclophosphamid(Endoxan®)
Erhaltungstherapiewirdebenfal sbestätigt.
durchKorst.DieBehandlungsergebnissemitCyclophosphamidschienendenen
1999
Thalidomid zeigt sich effektiv in der Therapie des Myeloms bei Patienten mit
mitMelphalanähnlichzusein.
relapsierter/refraktärerErkrankung.
1969
Melphalan kombiniert mit Prednisolon (Alexanian-Regime) zeigte bessere
Die,,mini-al ogene"Transplantationwirdbeschrieben:eszeigtsicheinegeringere
BehandlungsergebnissealsMelphalanal eine.
ToxizitätimVergleichzuderkonventionel enal ogenenTransplantationbeigleich
1975
DieDurie/Salmon-StadiumeinteilungdesMyelomswirdeingeführt.DerBenefit
bleibendem,,GraftversusMyelom"Effekt.
derChemotherapieindenverschiedenenErkrankungsstadien(I,II,III,AoderB)
Eine randomisierte französische Studie findet keinen Vorteil für die
wirdermittelt.
DoppeltransplantationimVergleichzudereinfachenTransplantation.
1976-1992
Verschiedene Chemotherapievarianten werden erprobt, inkl. dem
EineLangzeituntersuchungzeigt,dassdieBehandlungmitBisphosphonatenüber
M2-Protokol (VBMCP), VMCP-VBAP und ABCM, und zeigen teilweise bessere
mindestens2Jahredurchgeführtwerdensol te.
Behandlungserfolge als MP. Im Jahr 1992 wird jedoch in einer Metaanalyse
gezeigt, dass die verschiedenen Protokol e hinsichtlich Überlebenszeit gleiche
2000
Neuere biologische Therapieansätze in der Behandlung des Myeloms werden
Behandlungsergebnisseliefern(Gregory).
erprobt. In klinischen Studien werden Thalidomidanaloga (z.B. Revlimid®),
lang wirkende Adriamycinanaloga (z.B. liposomales Doxorubicin oder
1979bis1980 Labeling-Index (Analyse der Wachstumsfraktion) wird als prognostischer Test
Doxil®), Arsentrioxid (Trisenox®), Angiogeneseinhibitoren (z.B. VEGF-
fürdasMyelomundverwandteErkrankungeneingeführt.EinePhasedersta-
Tyrosinkinaseinhibitoren),Zel adhäsionsblockerundProteasominhibitoren(z.B.
bilen Remission oder auch Plateauphase beim Myelom wird erstmals bes-
Velcade®)getestet.
chrieben. In dieser Phase ist die Wachstumsfraktion (LI%) der residuellen
Knochenmarkplasmazel ennahe0%.
2001
Ein neues Klassifikationssystem für das Myelom und verwandte Erkrankungen
wirdvorgeschlagen(sieheTabel e1).
1982
EineDoppeltransplantationwirddurchFeferundOssermannerstmalsdurchge-
führt.
EineneueStadieneinteilungwirdvorgeschlagen:
1983
ErstmalswirdBeta-2-MikroglobulinalsprognostischerTestverwendet(Batail e,
DieSWOG(SouthwestOncologyGroup)schlägteineEinteilungin4Gruppen
ChildundDurie)
vor,dieaufdemWertdesBeta-2-MikroglobulinsundAlbuminsimSerumbasie-
ren.
1984
BarlogieundAlexanianbeschreibendasVAD-Chemotherapieprotokol .
DieIFM(FrenchStudyGroup)schlägthingegeneineEinteilungin3Gruppenvor,
1984-1996
Von verschiedenen Zentren erscheinen erste Berichte über die al ogene
basierendaufdemSerumwertdesBeta-2-MikroglobulinsunddemVorhandensein
TransplantationbeimmultiplenMyelom.
vonVeränderungenamChromosom13,nachgewiesenmittelsFISH-Analyse
8
9

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2002
DieWirksamkeitderneuenbiologischenTherapieformwirdinPhaseIII-Studien
2006
Neue Ansprechkriterien, mit denen die Wirksamkeit einer Behandlung erfasst
nachgewiesen,z.B.fürVelcade®(Mil ennium)undRevlimid®(Celgene)
werdenkann,werdenerstel tundveröffentlicht.
Thalidomid wird kombiniert mit Dexamethason als Erstlinientherapie bei

Revlimid® wird in Kombination mit Dexamethason von der FDA für die
Myelomeingesetzt,wobeiAnsprechratenvonetwa70%erzieltwerden.
BehandlungvonMyelompatientennachzumindesteinerVortherapiezugelassen.
Der MRC aus England berichtet beim ASH (American Society of Hematology)

ZahlreicheneueSubstanzensindinderEntwicklungsphase.
AnnualMeetingüberdieErgebnissederAutotransplantationbeimMyelom.Es
2007
Die FDA bewil igt eine Zulassungserweiterung (NDA) für die Kombination
besteht ein Vorteil gegenüber konventionel er Therapie, speziel für Patienten
Velcade® plus Doxil® bei relapsierten oder refraktären Myelompatienten (also
mithohenSerumBeta-2-MikroglobulinWerten(>7,5mg/dL).
Patienten nach zumindest einer Vortherapie). Die Kombination Thalidomid/
2003
Velcade®(Bortezomib;ehemalsPS-341)wirdvonderF.D.A.alsBehandlungfür
Dexamethason plus Doxil® wird in einer Phase III Studie mit Thalidomid/
dasrelapsierteMyelomnachmindestens2Vortherapienzugelassen.
DexamethasonbeineudiagnostiziertemMyelomverglichen.
DieMRCErgebnissezurAutotransplantationbestätigenindernunmehrzweiten
Zu den neuen Substanzen in der Entwicklung zählen: Hitzeschockprotein-90-
randomisierten Studie den Vorteil der Autotransplantation gegenüber einer
Inhibitoren, neue Proteasom-Inhibitoren, neue Arsenverbindungen. Es mehren
StandardChemotherapie.
sich Hinweise, dass manche dieser Therapien die Prognose bei ungünstigem
DieErgebnissederIFMStudiezeigennachmehrals4JahrenNachbeobachtung
Risikoprofilverbessernkönnen.
denBenefiteinerDoppeltransplantationgegenübereinerEinfachtransplantation.
2008
ThalidomidwirdinEuropavonderEMEAalsTeildes"MPT"Regimes(Melphalan/
Al erdingsgibteskeinenzusätzlichenNutzenfürPatienten,diebereitsnachder
Prednison/Thalidomid)zurErstlinientherapiezugelassen.
erstenTransplantationinkompletterRemissionsind.EsbleibenoffeneFragen
VELCADE®wirdvonderFDAindenUSAzurErstlinientherapiezugelassenund
zumStel enwertderDoppeltransplantation.
in Europa von der EMEA als Teil des "VMP" Regimes (VELCADE®/Melphalan/
Die Gruppe aus Little Rock (Shaugnessy/Barlogie) zeigt, dass die
Prednison)ebenfal szurErstlinientherapie.
KnochenerkrankungbeimMyelommiteinembestimmtenProteinassozi ertist,
VieleneueSubstanzensindinEntwicklungundStudienimLaufen.Diezweite
genanntDKK-1.
GenerationderProteasomhemmerzeigtsichinerstenStudienmitCarfilzomib
2004
Die Ergebnisse einer randomisierten ECOG Studie zur Wirksamkeit der
(Proteolix171)erfolgversprechend.
Kombination Thalidomid plus Dexamethason versus Dexamethason al eine
Mozobil®(Plerixafor)wirdinKombinationmitG-CSFfürdieStammzel sammlung
für das vorher unbehandelte Myelom werden präsentiert. Es zeigt sich eine
fürdieautologeTransplantationbeimMyelomzugelassen.
Ansprechratevon59%mitderKombinationversus41%mitDexamethasonal e-
ine(nachECOGKriterien).
2009
Die Entwicklung neuer Substanzen macht Fortschritte; vielversprechende
ErgebnissewerdenvonStudienzudenProteasomhemmernderzweitenGeneration
DieErgebnisseeinerinternationalenrandomisiertenStudiezurWirksamkeitvon
CarfilzomibundNP-0052berichtet,zudenHistondeacetylasehemmernVorinostat
Velcade®imVergleichzuDexamethasonzeigendieÜberlegenheitvonVelcade®
und Panobinostat, zu dem HSP90 Blocker Tanespimycin, dem monoklonale
(weitereDetailsimText).
Antikörper Elotuzumab, der immunomodulatorischen Substanz der dritten
Velcade® verzeichnet ausgezeichnete Erfolge in der Erstlinientherapie: 83%-
GenerationPomalidomid.
ige Ansprechrate für Velcade®/Dexamethason und 94%-ige Ansprechrate
EineAnalysederIMWGzeigtdieprognostischeRelevanzderKombinationvon
für Velcade®/Adriamycin/Dexamethason mit der Möglichkeit einer
zytogenetischen und FISH Aberrationen in Kombination mit dem ISS Stadium
späteren Stammzellsammlung und erfolgreichen Transplantation. Weitere
auf;mancheneueTherapienscheinenschlechtePrognosefaktorenkompensieren
Nachbeobachtungistal erdingsnotwendig.
zukönnen.
Eine neue Stadieneinteilung für das Myelom wird eingeführt, das ISS
2010
DieUSAgenturFDAerteiltdieZulassung füreinKonzeptzurRisikoEvaluierung
(InternationalStagingSystem).SieheSeite21
und Beschränkung (REMS) um den sicheren Einsatz von Erythropoese-
2005
Zwei große Phase III Studien zeigen die Überlegenheit von Revlimid®
stimulierendenAgentien(ESAs)zugewährleisten,diesonstzurStimulationdes
(Lenalidomid) plus Dexamethason gegenüber Dexamethason al eine beim
Tumorwachstums,zuverkürzterÜberlebenszeitundzueinemerhöhtenRisiko
relapsierten Myelom (Zeit zur Progression > 15 Monate vs. 5 Monate). Die
kardiovaskulärerKomplikationenführenkönnten.
ZulassungdurchdieFDAwirdimJahr2006erwartet.Velcade®wirddurchdie
VorläufigerBerichtzumNachweisvonEpoRezeptorenaufMyelomzel en.
FDAfürdieBehandlungvonMyelompatientenimRelapsnachzumindesteiner
Vortherapiezugelassen.
In mehreren Studien scheint sich eine Lenalidomid Erhaltungstherapie zu
bewähren.
Das Internationale Staging System (ISS), das durch die International Working
Group der International Myeloma Foundation (IMF) entwickelt wurde, wird
Eine Erstlinientherapie mit neuen Substanzen ist möglicherweise genauso
öffentlichgemacht(sieheauchspäterimText).NeueAnsprechkriterienwerden
wirksamwiedieTransplantationbeientsprechendgeeignetenPatienten.
etabliertundimFrühjahr2006veröffentlicht,diehelfensol en,denBenefiteiner
Zometa®(Zoledronat)könnteeinenanti-MyelomEffekthaben;zahnhygienische
Therapiebesserklassifizierenzukönnen.
MaßnahmenkönnendasRisikoeinerOsteonekrosedesKiefersreduzieren.
ZahlreicheneueSubstanzenbefindensichinderEntwicklung.Hitzeschockprotein-
90-HemmerwerdeninPhaseI-IIStudienevaluiert.
Die Gabe von Thalidomid zusätzlich zu Melphalan/Prednison zeigt
bemerkenswerten zusätzlichen Nutzen. Zahlreiche Studien, die diese
KombinationinderErstlinientherapieuntersuchen,sindimGange.
10
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EPIDEMIOLOGIE
PATHOPHYSIOLOGIE
Die Inzidenz des Myeloms liegt bei 3-4 Fällen/100.000 Einwohnern in den USA
Das unkontrollierte Wachstum der Myelomzellen hat eine Vielzahl
undmachtdamitetwa1%allerKrebserkrankungenaus.LautSchätzungender
von Konsequenzen, zu denen u.a. die Zerstörung des Knochens,
American Cancer Society ist im Jahr 2007 in den USA mit etwa 20.000 neuen
Blutbildveränderungen, eine erhöhte Plasmaviskosität, eine Unterdrückung
Myelompatienten und 10.790 Todesfällen an dieser Erkrankung zu rechnen.
der normalen Produktion von Immunglobulinen und Nierenversagen
Die Häufigkeit der Erkrankung ist etwas höher in der afroamerikanischen als
zählen. Nichts desto trotz verläuft die Erkrankung oft jahrelang asymptoma-
in der kaukasischen Bevölkerung (z.B. liegt die Häufigkeit im Bundesstaat
tisch, worüber noch in der Diskussion über die monoklonale Gammopathie
Los Angeles bei 9,8/100.000 Männern innerhalb der afroamerikanischen
unbestimmter Signifikanz (MGUS) im Detail berichtet werden wird. In der
Bevölkerungsgruppe, verglichen mit 4,3/100.000 Männern innerhalb der
symptomatischen Phase steht oft der Knochenschmerz als Hauptbeschwerde
kaukasischen Bevölkerungsgruppe). Die Inzidenz ist von Land zu Land ver-
im Vordergrund.
schieden und reicht von < 1/100.000 in China bis zu 4/100.000 in den meisten
westlichen Industrienationen. Das Verhältnis Männer/Frauen beträgt 3:2. Die
Das M-Protein im Serum und/oder Urin ist oft schon in der asymptoma-
Inzidenz nimmt mit dem Alter zu. Verfeinerte diagnostische Möglichkeiten
tischen Phase erhöht und steigt typischerweise noch weiter an, wenn die
und die höhere Lebenserwartung tragen sicherlich zu der zunehmenden
Krankheit symptomatisch wird. Bitte beachten: M wird als Abkürzung für
Inzidenz der Erkrankung in den letzten Jahrzehnten bei. Aber auch ein Trend
monoklonal, Myelom, monoklonales Immunglobulin und M-Komponente
hin zu einer gesteigerten Häufigkeit bei Patienten in einem Alter von unter
benützt, wobei alle diese Begriffe nicht unbedingt identisch sind, aber zum
55 Jahren läßt sich beobachten, was für eine Beteiligung von Umweltfaktoren
Teil als Synonyme verwendet werden. Der typische Krankheitsverlauf eines
an der Genese des Myeloms in den letzten 60 Jahren spricht. Es meh-
Myelompatienten ist in Abbildung 4 dargestellt. Es sollte betont werden,
ren sich Hinweise für ein erhöhtes Risiko bei Exposition gegenüber
dass im Krankheitsverlauf mehrere Perioden der Remission und des Relaps
verschiedenen chemischen Substanzen. In einer jüngst publizierten
aufeinanderfolgen können. Die Pathophysiologie des Myeloms ist in Tabelle
Metaanalyse wird auf ein besonders hohes Risiko bei Feuerwehrmännern
2 schematisch zusammengefasst.
hingewiesen.
KNOCHENERKRANKUNG
Tabelle 1
Definition Myelom und Verwandte Gammopathien
Typisch für das Myelom und schon in der ersten Beschreibung der
standardname
neuer namensvorschlag
definition
Erkrankung im Jahre 1844 verzeichnet, ist das gemeinsame Auftreten eines
MGUS
MGUS (keine Änderung
· Monoklonales Protein
abnormen Proteins im Serum mit Knochendestruktion. Die Mechanismen
(Monoklonale
vorgeschlagen)
vorhanden
dieses Zusammenhangs wurden erst kürzlich aufgeklärt. Eine erste bedeut-
Gammopathie
· eine anderen
same Beobachtung war, dass an den zerstörten Knochenarealen sowohl
unbestimmter
Myelom-Symptome
Myelomzellen als auch eine erhöhte Anzahl von Osteoklasten zu beobachten
Signifikanz)
sind. In weiterer Folge konnte nachgewiesen werden, dass Myelomzellen
Osteoklasten-aktivierende Faktoren (OAFs) produzieren. Schließlich wurden
SMOLDERING
ASYMPTOMATISCHES
Wie MGUS ohne Symptome oder
lokal wirkende Zytokine wie IL-1, IL-6 und TNF- und - sowie Chemokine
oder
MYELOM
Organschädigung, aber höhere
INDOLENTES
(MIP-1) charakterisiert, die alle eine wichtige Rolle in der Stimulation der
M-Komponente und/oder höherer
MYELOM
Plasmazellanteil im Kochenmark
Osteoklasten spielen. Auch Zelladhäsionsprozesse (Integrine, z.B. av 3
Integrin) sind an diesem Prozess beteiligt. Erst unlängst konnte der RANK
MYELOM
SYMPTOMATISCHES
·Monoklonales Protein
Ligand (RANK L) als kritischer Mediator der Osteoklastaktivierung iden-
MYELOM
vorhanden und
tifiziert werden. iele Details der Entstehung der Knochenerkrankung beim
· ein oder mehrere ,,CRAB"
Myelom konnten mittlerweile aufgeklärt werden. Mehrere Ansatzpunkte für
Faktoren als Zeichen einer
therapeutische Interventionen wurden identifiziert.
Organdysfunktion*
* Als ,,CRAB" klassifizierte Organdysfunktionen
Ein weiteres Charakteristikum der Knochenzerstörung beim Myelom
C ­ (calcium) Kalziumerhöhung (> 10mg/L)
ist neben der Aktivierung der Osteoklasten auch eine Hemmung der
R ­ (renal) Renale Dysfunktion (Kreatinin > 2mg/dL)
Osteoblasten. Diese sind verantwortlich für die Neuproduktion von Knochen
A ­ (anemia) Anämie (Hämoglobin < 10gm/dL)
B ­ (bone) Knochenerkrankung (Osteolysen oder Osteoporose)
und für die Knochenheilung. Ein Gleichgewicht zwischen Osteoklasten- und
ZUMINDEST EIN Faktor ist erforderlich für die Diagnose SYMPTOMATISCHES MYELOM
Osteoblastenfunktion liegt dem normalen ,,Remodeling" des Knochens zu
12
13

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Grunde. Welche Mechanismen exakt zur Störung dieses Gleichgewichts
führen, ist weiterhin Gegenstand wissenschaftlicher Untersuchungen.
ANÄMIE
Interessanterweise wurde beobachtet, dass Medikamente zur Senkung des
Cholesterinspiegels, sogenannte Statine (HMG-CoA Reduktase Inhibitoren,
Die Anämie ist eines der Leitsymptome beim Myelom. Die Verdrängung
z.B. Mevacor®), die Osteoblastenfunktion und auch die Knochenheilung anre-
des normalen roten Markes durch die malignen Plasmazellen ist sicher ein
gen können. Weiters wurde gezeigt, dass sowohl Velcade® wie Lenalidomid
wichtiger Faktor in der Genese der Anämie; mittlerweile hat man jedoch
(Revlimid®), zusätzlich zu ihrer potenten anti-Myelom Wirkung, die
mit der Hemmung der Erythropoese durch eine lokale Zytokinwirkung
Knochenheilung fördern können. In mehreren Studien wird derzeit die
und den direkten Zellkontakt eine zusätzliche mehrfunktionelle Erklärung.
Wirksamkeit neuer Wirkstoffe gegen die Knochenerkrankung geprüft.
Mehrere Forschungsteams beschäftigen sich mit den Ursachen der Myelom-
assoziierten Anämie. Eine Besserung der Anämie tritt mit erfolgreicher
Behandlung des Myeloms ein. Rekombinantes Erythropoietin (Epo) (Erypo®
Tabelle 2
oder Neorecormon®) sollte mit Vorsicht eingesetzt werden, da unlängst über
Schema Der Pathophysiologie
verstärktes Tumorwachstum und verkürztes Überleben von Krebspatienten
in Verbindung mit Epotherapie berichtet wurde und weiters Eporezeptoren
Skelettbefunde
auf Myelomzellen identifiziert wurden.
·solitäreodermultipleOstolysen
·diffuseOsteoporose(Osteopenie)
Mögliche Folgen Der Skelettdestruktio
NIERENFUNKTION
·ErhöhtesSerum-Kalzium
·Hyperkalziurie(KalziumanstiegimUrin)
Eine Einschränkung der Nierenfunktion gehört zu den häufigen
Komplikationen beim Myelom. Allerdings soll das nicht heißen, dass
·Knochenfrakturen
jeder Patient zwangsläufig diese Komplikation erleidet. Das monoklonale
·Größenverlust(Wirbeleinbruch)
Myelom-Protein - speziell das Bence Jones Protein ­ kann durch eine
Extraskelettales Myelom (Selten)
Vielzahl von Mechanismen zum Nierenschaden beitragen, wobei hier
·Weichteilbeteiligung,meistinderKopf/Halsregion(z.B.Nasopharynx);
der tubuläre Schaden durch die Ausscheidung großer Mengen abnormen
auchLeber,NiereundandereWeichteilekönnenbetroffensein
Proteins, sowie die Ablagerung von Myelomprotein als Amyloid und der
selektive tubuläre Schaden beim Fanconi Syndrom erwähnt seien. Beim
Peripheres Blut
Fanconi Syndrom führt ein selektiver tubulärer Nierenschaden zur ver-
·Anämie
mehrten Ausscheidung von Aminosäuren und Phosphat in den Urin, was
·Gerinnungsstörung
wiederum zu metabolischen Knochenschäden führt.
·Leukopenie
·Thrombozytopenie
Erhöhte Kalzium- und/oder Harnsäure-Werte im Serum, Infektionen
·Plasmazell-Leukämie
und toxische Effekte von Medikamenten (nephrotoxische Antibiotika,
·ZirkulierendemonoklonaleBLymphozyten(VorstufenvonMyelomzellen?)
nicht steroidale Antirheumatika ­ NSAR, Kontrastmittel) können weiter
zum Nierenschaden beitragen. Das Wissen um diese Gefahren und aus-
Plasmaproteinveränderungen
reichende Flüssigkeitszufuhr ist daher von äußerster Wichtigkeit für jeden
·Hyperproteinämie(erhöhtesProtein)
Myelompatienten, um einem potentiellen Nierenschaden vorzubeugen
·Hypervolämie(erhöhtesVolumen)
·MonoklonaleImmunglobuline(IgG,IgD,IgA,IgM,IgE,Leichtketten)
·VerminderteAnionenlücke(niedrigesSerumNa+)
WEITERE ORGANSCHÄDIGUNG
·ErhöhtesSerum2-Mikroglobulin
·VermindertesSerumalbumin
Myelomzellen können nicht nur das Knochenmark infiltrieren, sondern auch
·ErhöhtesSerumIL-6undC-reaktivesProtein(CRP)
eine Vielzahl anderer Gewebe und dadurch eine Menge von Komplikationen
auslösen.
Nierenfunktionsstörungen
·Proteinurie,ZylinderohneLeukozytenoderErythrozyten
·Neurologische Komplikationen ­ Das Nervengewebe ist bei
·TubulardysfunktionmitAzidose
Myelompatienten häufig betroffen, entweder im Sinne einer
·Urämie(Nierenversagen)
AntikörperwirkungderMyelomproteinegegenNervenscheiden(Myelin)
oder durch die Ablagerung von Amyloidfibrillen um die Nerven, wobei
·Amyloidose
14
15

---

in beiden Fällen deren Funktion beeinträchtigt wird. Dies führt zu einer
kann und andererseits die normale Immunglobulinproduktion und
peripheren Neuropathie, wobei differentialdiagDiese Wirkungen verur-
T-Lymphozytenfunktion inhibiert.
sachen periphere Neuropathien, die von Neuropathien anderer Ursache
Myelompatienten sind besonders anfällig für virale Infektionen
abgegrenzt werden müssen, etwa solchen durch Diabetes mellitus oder
und Infektionen mit sogenannten ,,enkapsulierten" Bakterien, wie
Nervenerkrankungen wie multipler Sklerose, Parkinson Erkrankung
Pneumokokken. In der Phase der Neutropenie und möglichen Folgen einer
und anderen. Aufgrund der Anfälligkeit von Myelompatienten für
Hochdosischemotherapie, muss jedoch beim Vorhandensein lokal implanti-
Infektionen sind virale Infektionen des Nervengewebes recht häufig,
erter Katheter, die einen Fremdkörperreiz darstellen, die ganze Bandbreite
vor allem durch Varizella Zoster (Windpocken, Gürtelrose), Herpes
bakterieller Infektionen und Pilzinfektionen sowie Infektionen durch oppor-
Zoster (Fieberblasen), Epstein Barr Virus (infektiöse Mononukleose) oder
tunistische Keime in diagnostische Überlegungen miteinbezogen werden.
Zytomegalievirus, der zur Bell'schen Parese (partielle Fazialislähmung)
oder anderen Komplikationen führen kann.
Zusammenfassend sind die Schlüsselaspekte von Infektionen bei
· Plasmozytome - sowohl im Knochen als auch im Weichgewebe - können
Myelompatienten:
zu Kompressionseffekten führen und dabei sowohl Nerven, Rückenmark
· Reduzierte Immunität durch das Myelom
oder sogar das Gehirn selbst betreffen. Diese Kompressionseffekte
· Erniedrigte Zahl weißer Blutkörperchen durch die Expansion des
stellen häufig eine Notfallsituation dar und bedürfen einer sofortigen
Myeloms im Knochenmark und/oder als Folge einer Behandlung.
Behandlung mit hochdosierten Steroiden und/oder strahlentherapeu-
tischen und/oder neurochirurgischen Maßnahmen.
Eine Infektion oder nur fragliche Infektion darf nicht ignoriert werden. Eine
rasche Untersuchung ist notwendig um die Indikation zur unmittelbaren
· Infektionen ­ die erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionen ist ein
antibiotischen und/oder antiviralen Behandlung zu prüfen. Viele Patienten
weiteres hochcharakteristisches Merkmal bei der Myelomerkrankung.
haben eine Bedarfsmedikation für den Notfall zur Hand.
Der Mechanismus ist noch nicht vollständig aufgeklärt. Bei einer
aktiven Myelomerkrankung kommt es zu hemmenden Effekten auf
die normale Antikörperproduktion (Hypogammaglobulinämie in
M-PROTEIN TYPEN
der Eiweißelektrophorese), zu einer verminderten Funktionalität der
T-Lymphozyten und zu einer fehlgeleiteten Aktivierung im Monozyten/
Der Typ monoklonalen Proteins variiert von Patient zu Patient. Am häufig-
Makrophagensystem. Aktivierte Makrophagen scheinen einen Faktor
sten wird IgG produziert. Am seltensten IgE. Tabelle 3 zeigt die Häufigkeit
zu produzieren, der die Aktivität der Myelomerkrankung anregen
der verschiedenen M-Protein Typen. Jeder Typ ist auch mit einem geringfü-
gig unterschiedlichen Erscheinungsbild assoziiert. Z.B. ist das IgA Myelom
häufiger mit extraskelettalen Manifestation assoziiert, während das IgD-
Tabelle 3
Myelom häufiger mit Plasmazellleukämie und Nierenversagen einhergeht.
Typen Des Monoklonalen Proteins (%)
1.Serum
%
GESAMT
KLINISCHE SYMPTOME
IgG
52
IgA
21
75%
Etwa 70% aller Myelompatienten werden mit Schmerzen unterschiedlicher
IgD
2
Intensität vorstellig, sehr häufig im Bereich der unteren Wirbelsäule oder der
IgE
<0.01

Rippen. Ein schlagartig auftretender schwerer Schmerz kann Zeichen einer
2.Urin(BenceJonesoderLeichtketten)
pathologischen Fraktur oder eines Wirbelzusammenbruchs sein. Generelles
Typenoder

11%

Unwohlsein und andere unspezifische Beschwerden sind häufig. Starker
3.ZweiodermehrmonoklonaleParaproteine <1%
Gewichtsverlust ist eher selten.
NurSchwerketten(GoderA)
<1%
2%
Sowohl Neutropenie wie auch Hypogammaglobulinämie füh-
KeinmonoklonalesParaprotein
1%

ren zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Infektionen. Obwohl die
4.IgM(seltenMyelom,typischerweise
Pneumokokkenpneumonie eine häufige, fast ,,klassische" Infektion bei neu-
assoziiertmitWaldenström's
diagnostizierten Myelom-Patienten darstellt, werden heute vielfach andere
Makroglobulinämie)

12%
Bakterien wie Streptokokken und Staphylokokken isoliert. Hämophilus-
und Herpes zoster-Infektionen werden ebenfalls beobachtet.
GESAMT

100%
Quelle: Daten von 1.827 Patienten mit Multiplem Myelom, gesammelt und
Eine Hyperkalzämie fand sich typischerweise bei ca. 30% der
ausgewertet von Pruzanski und Ogryzlo, 1970.
Myelompatienten bei Diagnosestellung; diese verursachte Symptome
16
17

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wie Müdigkeit, Durst und Übelkeit. Die Ausfällung von Kalziumsalzen
in Nordamerika, Europa und Asien beteiligt waren. Potentielle
kann außerdem zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen.
Prognosefaktoren wurden mittels zahlreicher statistischer Verfahren evalui-
Bemerkenswerterweise ist die Prävalenz der Hyperkalziämie heute bei
ert. Serum 2 Mikroglobulin (S2M), Serum-Albumin, Plättchenzahl, Serum-
neu diagnostizierten Patienten auf 10-15% gesunken, offensichtlich aufgr-
Kreatinin und Alter hatten in dieser Analyse den größten Einfluss auf das
und der frühzeitigen Diagnosestellung. Eine Hyperviskosität im Zuge der
Überleben und wurden dann weiter untersucht.
hohen Myelomproteinkonzentration im Serum kann zu Komplikationen wie
blauen Flecken, Nasenbluten, Sehverschlechterung, Kopfschmerzen, gas-
Durch die Kombination von Serum 2 Mikroglobulin und Serum-Albumin
trointestinalen Blutungen, Müdigkeit und einer Vielzahl von ischämischen
konnte ein einfaches und reproduzierbares 3-Stufen Klassifikationssystem
neurologischen Symptomen führen (letztere verursacht durch reduzierte
erstellt werden. Dieses neue International Staging System (ISS) wurde
Blut- und Sauerstoffversorgung des Nervengewebes). Hyperviskosität fin-
mittlerweile validiert und ist in Tabelle 5 dargestellt. Eine weitere
det sich in < 10% der Myelompatienten. Diese Komplikation ist häufiger
(ca. 50%) bei Patienten mit Makroglobulinämie bei M. Waldenström (IgM-
Tabelle 4
Paraprotein oder M-Komponente). Die erhöhte Blutungsneigung wird oft
Durie Und Salmon Stadieneinteilung
noch durch eine Thrombozytopenie verstärkt, auch die Sequestrierung von
KriTerien
Gemessene myelom-Zellmasse
Gerinnungsfaktoren und Blutplättchen durch das monoklonale Protein
(myelomzellen pro m2)*
spielt eine Rolle.
STADIUM I (geringeZellmasse)
600Milliarden*
Die Beteiligung von Nervengewebe kann eine Vielzahl von spezifischen
JederderfolgendenPunkte:
Problemen zur Folge haben. Besonders häufig sind die Kompression des
·Hämoglobinwert>10g/dL
Rückenmarks, Meningitis und das Karpaltunnelsyndrom. Die ersten beiden
·Serumkalzium-Wertnormaloder<10.5mg/dL
werden häufig durch fokale Plasmazellproliferationen verursacht, das
·ImKnochenröntgennormaleKnochenstruktur(Skala0)
Karpaltunnelsyndrom meist durch Amyloid-Ablagerungen (Ablagerung des
odernureineinzelnerKnochenherd
Bence Jones-Protein in typischer molekularer Struktur).
·GeringeProduktionsratederM-Komponente
IgG-Wert<5.0g/dL
IgA-Wert<3.0g/dL
STADIENEINTEILUNG UND
LeichtkettenM-Komponentein
PROGNOSTISCHE FAKTOREN
derUrinEiweißelektrophorese<4g/24h
STADIUM II (mittlereZellmasse)
600bis1,200Milliarden**
Die Prognose des Myeloms wird für jeden Patienten sowohl durch die
WederStadiumInochStadiumIIIzutreffend:
Tumorzellmasse als auch durch deren spezifische Eigenschaften bestim-
mt. Zu diesen wichtigen Eigenschaften zählen unter anderem die
STADIUM III (großeZellmasse)
>1,200Milliarden**
Wachstumsrate, die Produktionsrate des monoklonalen Proteins und
EinerodermehrerederfolgendenPunkte:
die Produktion oder Nichtproduktion verschiedener Zytokine und
·Hämoglobinwert<8.5g/dL
chemischer Stoffe, die verschiedene Organ- oder Körpersysteme schädigen
·Serum-Kalziumwert>12mg/dL
oder zumindest ungünstig beeinflussen können. Im Jahre 1975 wurde die
·FortgeschritteneOsteolysen(Skala3)
Stadieneinteilung nach Durie und Salmon eingeführt (siehe Tabelle 4). In die-
·HoheProduktionsratederM-Komponente
ser Einteilung werden die wichtigsten klinischen Parameter in Korrelation zu
IgG-Wert>7.0g/dL
der gemessenen Tumorzellmasse (also der Gesamtmasse aller Myelomzellen
IgA-Wert>5.0g/dL
im Körper) gesetzt.
LeichtkettenM-Komponentein
derUrinEiweißelektrophorese>12g/24h
Die Durie-Salmon Stadieneinteilung ist weltweit weiter im Gebrauch, vor
allem weil darin patientenspezifische klinische Faktoren optimal abgebildet
SUBKLASSIFIZIERUNG (entwederAoderB)
werden können. Patienten im Stadium I haben ein ,,smoldering" Myelom,
·A:relativnormaleNierenfunktion
Patienten im Stadium II oder III ein aktives Myelom.
(Serumkreatinin)<2.0mg/dL
·B:abnormeNierenfunktion
Im Jahr 2005 wurde von der IMF-unterstützten International Myeloma
(Serumkreatinin)>2.0mg/dL
Working Group eine neue Stadieneinteilung erarbeitet. Klinische Daten und
Beispiele: Stadium IA (geringe Zellmasse mit normaler Nierenfunktion)
Laborbefunde wurden von 10.750 bis dato unbehandelten symptomatisch-
Stadium IIIB (große Zellmasse mit abnormer Nierenfunktion)
en Myelompatienten gesammelt, wobei insgesamt 17 Behandlungszentren
*Myelomzellen im ganzen Körper
18
19

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TABELLE 5
Neues Internationales Staging System (ISS)
DEFINITION DES KLINISCHEN ANSPRECHENS
für das Multiples Myelom
Es gibt mehrere Methoden, das Ansprechen auf eine Behandlung zu klas-
STADIUM
KRITERIEN
sifizieren (siehe Tabelle 7). Mehrere Variationen der in der Tabelle bes-
stadium 1
2M <3.5
chriebenen Klassifikation sind gebräuchlich. Wichtig ist, dass die Reduktion
ALB 3.5
des M-Proteins im Serum in der Regel auch mit Zeichen einer klinischen
Besserung einhergehen sollte (Besserung von Knochenschmerzen, Müdigkeit,
stadium 2
2M < 3.5 und ALB < 3.5
verbessertes rotes Blutbild etc.). Mit Ausnahme der kompletten Remission
oder
muss eine höherprozentige Remission nicht unbedingt mit einem längeren
2M 3.5 ­ 5.5
Gesamtüberleben einhergehen. Wenn eine Resterkrankung nach Therapie
stadium 3
2M >5.5
besteht, wird der weitere Verlauf der Erkrankung durch die Biologie der
residualen zytostatikaresistenten Myelomzellen bestimmt. Der Anteil zyto-
2M = Serum 2 Mikroglobulin in mg/L
statikaresistenter Myelomzellen ist primär abhängig von der Tumormasse
ALB = Serum-Albumin in g/dL
oder dem Stadium vor Behandlung. Die Patienten, die auf eine Therapie
ansprechen, verbessern ihren Risikostatus bis idealerweise keine Zeichen
des Myeloms mehr nachweisbar sind. Oft geht die Erkrankung allerdings in
Bestätigung erfuhr das System durch die nachgewiesene Effizienz für
eine stabile Plateauphase über, mit noch messbarer residualer Erkrankung.
Patienten aus Nordamerika, Europa und Asien, für Patienten im Alter
Die Zeit bis zum Erreichen der Plateauphase kann zwischen 3 - 6 Monaten
unter oder über 65 Jahren, für Patienten, die konventionell oder mit
(schnelles Ansprechen) und 12-18 Monaten (langsames Ansprechen) variie-
autologer Transplantation behandelt wurden und im Vergleich mit dem
ren. Sehen sie hierzu auch Abb. 4.
System nach Durie und Salmon. Das neue International Staging System
(ISS) ist einfach, basiert auf Variablen, die schnell bestimmt werden
können (S2M und Serum-Albumin) und wird nunmehr zunehmend
BEHANDLUNG
eingesetzt.
Anhand genetischer Risikofaktoren, die mittels Fluoreszenz in-situ
ÜBERBLICK
Hybridisierung (FISH) und zytogenetischer Analyse von Myelomzellen
Einen Überblick über die Entstehung der heute gängigen Behandlungen
aus dem Knochenmark identifiziert werden, kann die Myelomerkrankung
finden Sie im Abschnitt ,,geschichtlicher Überblick". Seit der Einführung
weiter klassifiziert werden. Eine solche Klassifizierung kann für
von Melphalan 1962 wurden zahlreiche weitere Chemotherapieregime
Behandlungsentscheidungen relevant sein. Eine Erkrankung mit höherem
getestet und schließlich wurde auch versucht, das Ansprechen mittels
Risiko wird durch Nachweis zumindest einer der folgenden genetischen
Hochdosischemotherapie und Knochenmarktransplantation (KMT) oder
Veränderungen definiert: t(4;14), t(14;16), t(14;20), Deletion von 17p in der
peripherer Blut-Stammzell-Transplantation (PBSZT) zu verbessern. In der
FISH-Analyse oder Deletion von Chromosom 13 oder Hypodiploidie in
autologen Standardtransplantation dient das ,,Transplantat" dazu, die
der Metaphasenanalyse. Das Risiko kann allerdings durch die Behandlung
durch die Hochdosischemotherapie (üblicherweise Melphalan) zerstörten
modifiziert werden. So ist etwa die mittels FISH Analyse nachgewiesene 17p
Stammzellen durch normale Knochenmarksstammzellen zu ersetzen. Bis
Deletion die einzige Veränderung, die konsistent unter allen im Jahr 2011 ver-
dato ist noch kein absoluter Konsens darüber erzielt worden, wie eine
fügbaren Therapien mit schlechter Prognose korreliert. Im Gegensatz dazu
Myelomerkrankung am besten behandelt werden sollte. Im Folgenden
konnte der Einfluss einer t(4;14), die vormals als Risikofaktor identifiziert
werden jedoch die wichtigsten Richtlinien vorgestellt.
wurde, durch den Einsatz von Velcade® (Bortezomib) Kombinationsregimen
In den 80- und 90- Jahren war der Einsatz von hochdosiertem Melphalan
ausgeglichen werden. In mehreren Revlimid® Studien wurde auch über
mit Stammzelltransplantation eine der wenigen verfügbaren Strategien
günstige Ergebnisse mit Lenalidomid (Revlimid®) Kombinationsregimen
zur wirkungsvollen Reduktion der Tumorlast und Verbesserung der
bei Patienten mit t(4;14) berichtet. In den Studien der französischen IFM
Behandlungsergebnisse beim Myelom. Mit der Einführung von Thalidomid
Gruppe war für die t(14;16) keine prognostische Signifikanz mehr nach-
in die Therapie des Myeloms im Jahr 1997 änderten sich die Möglichkeiten
weisbar, wie unlängst publiziert wurde. Es ist anzunehmen, dass mit der
grundlegend. Mit einer Substanz in Tablettenform konnten komplette
Zeit neue und bessere Risikoklassifikationssysteme entwickelt werden und
Remissionen erzielt werden. Weitere neue Medikamente wurden in rascher
dass die Behandlungsauswahl nach dokumentierten Ergebnissen mit neuen
Folge eingeführt: zunächst Velcade®, dann Revlimid®; heute sind Carfilzomib
Kombinationstherapien erfolgen kann.
und Pomalidomid für Zulassungsverfahren bei der FDA avisiert. Für weitere
20
21

---

Substanzen wie Elotuzumab, Vorinostat, Panobinostat und andere liegen
bei Myelomerkrankungen im frühen Stadium günstig zu beeinflussen
vielversprechende erste Ergebnisse vor.
oder das Risiko eines Übergangs in eine aktive Erkrankung zu vermind-
ern. In mehreren Studien wird der Frage nachgegangen, ob für bestimmte
Für die Frage nach ,,der besten" Behandlung im Jahr 2011 gibt es keine
Patienten ein früher Behandlungsbeginn nützlich sein kann. Eine große
einfache Antwort. Erfreulicherweise ist heute mit einer Vielzahl von
Untersuchung der co-operativen Studiengruppe (ECOG/SWOG) wurde im
Behandlungsregimen ein tiefer Respons (mehr als 90%-ige Reduktion des
Herbst 2010 initiiert. Patienten mit einer Hochrisikoform eines ,,smoldering"
M-Gradienten [VGPR]), ein dauerhaftes Ansprechen (Remissionsdauer 2
Myelom werden in einen Revlimidarm vs. einen Plazeboarm randomisiert.
Jahre) und verbessertes Überleben zu verzeichnen. Die beste Wahl für den
Patienten hängt von individuellen Faktoren wie Alter, Stadium, genetisch-
em Profil, Nierenfunktion, und natürlich auch persönlichen Präferenzen
Tabelle 7
ab. Es ist eine offene Frage, ob eine autologe Transplantation Teil der
Ansprechkriterien Nach Der International Myeloma Working Group:
Erstlinienbehandlung sein muss oder ob diese Prozedur auf später, etwa
CR Und Andere Response Kategorien
den Zeitpunkt des ersten Rezidivs, verschoben werden kann.
RESPONSE
DEFINITIONa
KATEGORIE
Ausgiebige Beratungen mit dem behandelnden Arzt sind für den
sCR
CRwieuntenund
Myelompatienten jedenfalls sehr wichtig.

·NormaleFLCRatiound

·KlonaleZellenimKnochenmarkbmittelsImmunhistochemieoder
AUSSCHLIESSEN MGUS ODER ASYMPTOMATISCHE MYELOM
Immunfluoreszenztechnikennichtnachweisbarc
Zunächst muss entschieden werden, ob eine Therapie zum gege-
benen Zeitpunkt überhaupt notwendig ist. Patienten mit MGUS und
CR
·NegativeImmunfixationimSerumundUrinund
asymptomatischer Myelomerkrankung sollten sich zu regelmäßigen

·völligerRückgangev.Weichteilplasmozytomeund

·
Kontrolluntersuchungen einfinden; eine Behandlung ist hier noch nicht
5%PlasmazellenimKnochenmarkb
indiziert. Bis dato gibt es keine etablierten Therapien, um das Immunsystem
VGPR
·SerumundUrinM-ProteinsindnurmittelsImmunfixation,nichtjedoch
inderEiweißelektropheresenachweisbaroder

·mindestens90%-igeReduktiondesSerumM-ProteinsundUrinM-Proteins
Tabelle 6
mitWerten<100mg/24h
Myelom Behandlungsmöglichkeiten
1.Chemotherapie
PR
·50%-igerRückgangdesSerumM-ProteinsundRückgangdes24h
2.HochdosischemotherapiemitTransplantation
M-ProteinsimUrinummindestens90%oderWertunter200mg/24h
3.Bestrahlung

·FallsSerumundUrinM-Proteinnichtmessbarsind,istderNachweis
4.Erhaltungstherapie(z.B.Interferon-alpha,Prednison)
eines50%-igenRückgangsinderDifferenzzwischenbeteiligtenund
unbeteiligtenFLCsnötig
5.UnterstützendeMaßnahmen:

·FallsSerumundUrinM-ProteinunddiefreienLeichtkettenimSerum
·Erythropoetin*
·Schmerzlinderung
nichtmessbarsind,isteineReduktionderPlasmazellenimKnochenmark
·Bisphosphonate
·Wachstumsfaktoren
um50%nötig,vorausgesetztderAnteilderPlasmazellenim
·Antibiotika
·Stützapparaturen/Korsett
KnochenmarklagvorTherapiebeginn30%
·KörperlicheBewegung

ZusätzlichzudenobengenanntenKriterienisteineGrößenreduktion
·Notfallsmedizin
vonWeichteilplasmozytomenvon50%gefordert,fallssolcheHerrdevor
(z.B.Dialyse,Plasmapherese,chirurgischeMaßnahmen)
Therapiebeginnvorlagen
6.BehandlungMedikamenten-resistenteroder-refraktärerErkrankung
SD
EswerdenwederdieKriterienfürCR,VGPR,PRnochfürprogressive
7.NeueBehandlungenundBehandlungeninderEnwicklungsphase:
Erkrankungerfüllt(eswirdempfohlendieseKategorienichteinzusetzen;
·Thalidomid,Revlimid®undIMiDsdernächstenGeneration
dieZeitbiszurProgressionistdiebesteMeßlattefüreinenstabiler
inklinischenStudien,z.B.Pomalidomid
Krankheitsverlauf )
·Velcade®(einProteasom-Hemmer)undProteasomHemmerdernächsten
Abkürzungen: CR= Komplette Remission; FLC= Freie Leichtketten; PR= Partielle Remission; SD= Stabile Erkrankung;
GenerationinklinischenStudien,z.B.Carfilzomib,NPI-0052
sCR= Stringente komplette Remission; VGPR= Sehr gute partielle Remission
·Doxil®(pegyliertesliposomalesDoxorubicin)alsErsatzfüreine
a Alle Response Kategorien verlangen die Bestätigung in einer zweiten Untersuchung vor Beginn einer neuen Therapie;
AdriamycinInfusion
das Fehlen anderer Zeichen eines Erkrankungsprogress und das Fehlen neuer Osteolysen in den radiologischen
Untersuchungen, ist ebenfalls Voraussetzung für die Erfüllung der Response Kategorien; radiologische Untersuchungen
·Miniallogene(nicht-myeloablative)Transplantation
sind allerdings nicht unbedingte Voraussetzung für diese Kategorisierung.
·Histon-Deacetylase(HDAC)HemmerinklinischenStudien,
b Die Bestätigung mittels einer zweiten Knochenmarkpunktion ist nicht erforderlich.
z.B.Vorinostat,Panobinostat
c Das Vorhandensein/Fehlen von klonalen Zellen wird anhand der /Ratio bestimmt. Zur Festlegung der / Ratio
·MonoklonaleAntikörperinklinischenStudien,z.B.Elotuzumab
müssen mindestens 100 Plasmazellen mittels Immunhistochemie oder Immunfluoreszenz ausgewertet werden. Eine
abnormale Ratio, die auf das Vorliegen klonaler Zellen hinweisen würde, wäre eine /Ratio von < 4:1 oder > 1:2.
*mit Vorbehalten
22
23

---

Bisphosphonate können bei Patienten mit beginnender Knochenerkrankung
eingesetzt werden. Erythropoietin könnte für die Behandlung einer iso-
Tabelle 8
lierten Anämie erwogen werden, unter Berücksichtigung notwendiger
Häufig Eingesetzte Zytostatika
Vorsichtsmaßnahmen bei Einsatz dieser Substanz.
SUBSTANZNAME
HANDELSNAME ODER
KOMMENTARE
ALTERNATIVE BEZEICHNUNG
Eine Behandlung wird üblicherweise empfohlen, wenn es zu einem
Anstieg des M-Proteins und/oder klinischen Symptomen kommt (,,CRAB"
Melphalan*
Alkeran® *
Beste Monotherapie
Tabelle 1). Zu den häufigsten Symptomen, die eine Behandlung not-
(M)**
(oral oder intravenös)
wendig machen, gehören Knochendestruktion (Osteolysen und/oder
Cyclophosphamid* Endoxan® *
Ähnlich effizient wie M aber mit höherer
genereller Knochenabbau), Nierenversagen, Blutbildveränderungen
(C or CY )**
(oral oder intravenös)
gastro-intestinaler und urogenitaler Toxizität,
(z.B.Anämie, Neutropenie), erhöhte Serumkalziumwerte, Nervenschädigung
Schädigung der Knochenmarkstammzellen
weniger ausgeprägt
oder ähnlich signifikante Organ- oder Gewebeschäden. Behandlungsziel ist
es immer, spezifische Probleme zu beseitigen und die Erkrankung unter
BCNU*
Nitrosoharnstoff*
Weniger effektiv im Vergleich zu M und C
Kontrolle zu bringen. Ein Überblick über verschiedene Behandlungsoptionen
(B)**
(nur intravenös)
mit höherer Toxizität besonders für das
Knochenmark und die Lunge, heute selten
findet sich in Tabelle 6, die wichtigsten Chemotherapeutika finden sich in
eingesetzt
Tabelle 8.
Prednison
Prednisolon
Oft in Kombination mit M, C, oder B eingesetzt.
1. sTanDarD-Dosis CHemoTHeraPie
(P)**
(ähnliche Substanz)
Keine Knochenmarksuppression
(üblicherweise oral)
EINLEITUNG
Seit der Einführung 1962 zählt Melphalan zu den wichtigsten
Dexamethason
Fortecortin®
Ähnlich wie Prednison aber höhere
(D)**
(oral oder intravenös)
Glukokortikoid-Potenz, Nebenwirkungen oft
Chemotherapeutika für die Behandlung des multiplen Myeloms. Obwohl
ausgeprägter.
die einfache orale Kombinationstherapie mit Melphalan plus Prednison
immer noch Gültigkeit hat, müssen nun mehrere Überlegungen vor der
Vincristin
Oncovin®
Wurde oft in der Kombinationstherapie
(nur intravenös)
eingesetzt (z.B. VAD), wird heute aufgrund der
Entscheidung für diese Therapie angestellt werden.
(V oder O)**
Nebenwirkung einer peripheren Neuropathie
· Melphalan kann die normalen Knochenmarkstammzellen schädigen und
und schwacher Wirksamkeit seltener verwendet
sollte daher bei geplanter Stammzellsammlung nicht eingesetzt werden.
Doxorubicin
Adriamycin®
Mäßig wirksam, oft in Kombinationstherapien
· Höheres Alter (> 70 Jahre) ist nicht automatisch ein Ausschlussgrund
(A)**
(nur intravenös)
eingesetzt (VAD, ABCM, VMCP-VBAP), heute
wird Doxil® bevorzugt
für eine Stammzellsammlung und -transplantation. Die Entscheidung
für oder gegen die Stammzelltransplantion wird für jeden Patienten auf
Busulphan*
Myleran®*
Ähnlich aktiv wie M oder C, üblicherweise
individueller Basis getroffen.
(B oder BU)**
(oral oder intravenös)
Teil der Konditionierung vor Transplantation
(z.B. BU/CY Regime)
AKTUELLE EMPFEHLUNGEN ZUR STANDARDDOSIS
VP 16 (E)
Etoposid
Mäßige Aktivität, als Monotherapie oder in
CHEMOTHERAPIE FALLS EIN STAMMZELLHARVEST NICHT
(nur intravenös)
Kombination eingesetzt
GEPLANT IST
Der Ansatz zur Behandlung hat mit der Einführung des neuen Wirkstoffen
Cisplatin
Platinol®
Minimale Aktivität als Monotherapie, aber
(nur intravenös)
oft in der Kombinationstherapie eingesetzt
Thalidomid, Bortezomib (Velcade
(CP oder P)**
®) und Lenalidomid verändert (Revlimid®).
(z.B. EDAP und DT-PACE)
Obwohl Melphalan / Prednison (MP) ist immer noch eine Option für ältere
Patienten wurden zwei neue Kombinationen mit MP (Tabelle 9) entstan-
NEUE SUBSTANZEN
den dass sich überlegen MP für Patienten, die nicht förderfähig sind für
Liposomales
Doxil®
In Kombination vielversprechende Aktivität,
die Transplantation: Melphalan / Prednison / Thalidomid (MPT) und
Doxorubicin*
(nur intravenös)
weniger toxisch als A
Bortezomib (Velcade®) / Melphalan / Prednison (VMP). Darüber hinaus
Bortezomib
Velcade®
Direkt wirksam, allein oder in Kombination
Thalidomid plus Dexamethason (Thal / Dex) und Lenalidomid (Revlimid®)
(B, V, P)**
(nur intravenös)
eingesetzt
plus niedrig dosiertem Dexamethason (RevloDex) sind verfügbar für den
Thalidomid
Thalidomid (oral)
Direkt wirksam, zugelassen für die Kombination
Einsatz im nicht-Transplantation Einstellung.
(T)
mit Dexamethason, auch in anderen
Kombinationen eingesetzt
Melphalan/Prednison/Thalidomid (MPT) ­ 3 randomisierte Studien haben
MP mit MPT verglichen. In jeder wurde eine höhere Ansprechrate, eine
Lenalidomid
Revlimid® (oral)
Direkt wirksam, zugelassen für die Kombination
längere Remissionsdauer und ein längeres progressionsfreies Überleben
(L, R)
mit Dexamethason, auch in anderen
Kombinationen eingesetzt
(PFS) mit MPT nachgewiesen. Aufgrund des Risikos für thromboembolische
* Alkylierende Substanzen
** gebräuchliche Abkürzungen
24
25

---

Komplikation muss eine entsprechende Prophylaxe vorgesehen werden,
zur Stimulation, keine für eine Transplantation ausreichende Anzahl von
deren Art sich nach weiteren individuellen Risikofaktoren des Patienten
Stammzellen gewonnen werden kann.
richtet (siehe auch die Richtlinien der International Myeloma Working Group
Heute erhalten 98% aller Patienten in den USA eine Induktionstherapie, die
zur Prävention einer Thalidomid und Revlimid® assoziierten Thrombose
zumindest eine der neuen Substanzen inkludiert. Eine unlängst durchgefüh-
beim Myelom).
rte Befragung zeigte, dass RevloDex und Velcade® basierte Kombinationen
Melphalan/Prednison/Revlimid® (MPR) ­ Die ersten Ergebnisse der
in etwa gleicher Anzahl in der Erstlinientherapie eingesetzt werden und dass
laufenden italienischen MM-015 Studie belegen einen signifikanten Vorteil
Thalidomid/Dex nunmehr weniger häufig zum Einsatz kommt.
von MPR gegenüber MP hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens. Es
Revlimid®/Bortezomib (Velcade®)/Dexamethason (RVD) ­ In Studien war
gibt jedoch Bedenken bezüglich eventueller Toxizitäten, unter anderem eines
diese Kombination bis dato sehr erfolgreich. Derzeit sind Phase III Studien
geringen Risikos für die Entwicklung von Zweitmalignomen, das derzeit
für die Erstdiagnose und die Rezidivsituation im Laufen. Die Kombination
untersucht wird.
Bortezomib (Velcade®)/Melphalan/Prednison (VMP) ­ Eine große, ran-
domisierte Studie (VISTA), in die 682 Patienten mit einem medianen Alter
Tabelle 9
von 71 Jahren eingeschlossen wurden, zeigte verbesserte Ergebnisse mit
Häufig Eingesetzte Kombinationstherapien
VMP im Vergleich zu MP und führte zur Zulassung von Velcade® für die
Erstlinientherapie durch die FDA. Das Ansprechen, die Remissionsdauer
MP
DieersteStandardkombinationfürdieTherapieneudiagnosti-
und das Gesamtüberleben waren allesamt mit VMP verbessert. Bedenken
zierterPatienten
bestehen überwiegend bezüglich der bei 13% der mit VMP behandelten
CP
AlternativezuMP
Patienten beobachteten schweren (Grad 3 oder 4) Neuropathie. Obwohl die
Neuropathie bei einem Großteil der mit der Velcade® Kombination behan-
ABCM
EineKombination,dieinEuropaverwendetwurde,speziellin
delten Patienten reversibel war, ist dies unbedingt zu beachten.
England.
KaumVorteilegegenüberMP
Bortezomib (Velcade®)/Melphalan/Prednison/Thalidomid (VMPT)
­ Wöchentliches Velcade
VAD
EinstdiegängigsteAlternativezuMP,jetztallerdingsdurch
® mit Thalidomid in reduzierter Dosierung in
Kombination mit MP hat zu erhöhten Ansprechraten und verbessertem pro-
wirksamereKombinationen,speziellmitneuenSubstanzen,
gressionsfreien Überleben im Vergleich zu VMP geführt (GIMEMA Studie),
indenHintergrundgedrängt
bei verminderter Häufigkeit von Neuropathie und Therapieabbruch.
D o MD o CD DalleineoderkombiniertmitModerCkannalternativzuVAD
eingesetztwerden.KeinemehrtägigeInfusionnotwendig
Thalidomid/Dexamethason (Thal/Dex) und Lenalidomid (Revlimid®)/
niedrig dosiertes Dex (RevloDex) ­ Wurden nicht ausschließlich im Non-
TD
(Thal/Dex)KombinationfürdieersteLinie,jetztzumindestin
Transplant Setting geprüft. Sow ohl Thal/Dex wie RevloDex sind eine
denUSAweitgehenddurchRev/Dexverdrängt
Therapieoption für Patienten, die nicht unmittelbar für eine Transplantation
MPT
(MP+Thal)verbessertdieWirksamkeitvonMP
vorgesehen sind, wie auch für Kandidaten für eine Transplantation.
MPR
(MP+Revlimid®)verbessertdieWirksamkeitvonMP
Mit der Zulassung von Lenalidomid/Dexamethason (Rev/Dex) für die
VMP
(MP+VELCADE®)vonderFDAfürdieersteLiniezugelassen
Rezidivsituation und mit der Durchführung vielversprechender Studien zur
VMPT
(MP+VELCADE®inreduzierterFrequenzundThalidomidein
Erstlinientherapie ist die RevloDex Kombination in der Induktionstherapie
reduzierterDosierung)verbessertdieWirksamkeitvonMPbei
sehr populär geworden. In der wichtigen ECOG Studie (E4A03) wurden
akzeptablemNeuropathierisiko
ausgezeichnete Ergebnisse mit Revlimid® und niedrig-dosiertem (wöchentli-
chem) Dexamethason im Vergleich zu Revlimid® mit konventionell dosier-
RD o Rd
(Rev/Dex)BeliebteErstlinienkombination(NCCNKategorie1)
tem (4 Tage Puls) Dexamethason erzielt. Die Häufigkeit von frühauftreten-
D=voll-dosiertesDex;d=niedrig-dosiertesDex,einTag/Woche
den Nebenwirkungen war sehr gering, genauso wie die Frühmortalität, die
BD o VD
(VELCADE®/Dex)vonderFDAfürdieersteLiniezugelassen
bei nur 0.5% lag (innerhalb der ersten 4 Monate). RevloDex kann daher als
ausgezeichnete Wahl für die Induktion gelten. Vorsicht ist allerdings bei
RVD
(Revlimid®+VELCADE®+Dex)VielversprechendeKombination
inklinischenStudien
Patienten geboten, bei denen die Option einer Stammzellsammlung bestehen
bleiben soll. Ärzte an der Mayo Klinik haben beobachtet, dass die Ausbeute
CVD
(Cytoxan®+VELCADE®+Dex)VielversprechendeKombination
an Stammzellen nach Rev/Dex Induktion niedriger ist und dass bei einem
("CyborD")
inklinischenStudienfürdasrelapsierteundneudiagnostizierte
kleinen Anteil der Patienten, mit dem Wachstumsfaktor Neupogen® alleine
Myelom
26
27

---

ist von der FDA weder für die Erstlinientherapie noch Rezidivtherapie
(Velcade®/Cyclophosphamid/Dex, auch bekannt als CyborD); Velcade®/
zugelassen, wird aber in den USA dennoch nicht selten eingesetzt.
Doxil® ± Dex; VRd (Velcade®/RevloDex). In einer aktuellen Mayo Studie
zeigten VRD, VCD und VCRD (Velcade®/Cyclophosphamid/RevloDex)
Interessante Ergebnisse wurden in der französischen randomisierten Phase
ähnliche Effektivität, aber die Viererkombination verursachte eine höhere
III Studie zum Einsatz von subkutanem (sc.) versus intravenösem (iv.)
Toxizität und verlangte häufige Dosisreduktionen. Langzeitergebnisse
Velcade registriert, wobei hier Effektivität und Toxizität der Regime erhoben
sind derzeit noch ausständig. In der Mayo Klinik plant man eine Studie
wurden. Die Studie zeigte Gleichwertigkeit der beiden Arme hinsichtlich der
zum Vergleich VCD versus VRD.
Effizienz, aber eine periphere Neuropathie Grad 2 oder höher war weniger
häufig im sc. Arm zu verzeichnen.
Zusätzlich wird Bortezomib in Kombination mit neuen Medikamenten
evaluiert, wobei hier synergistische Wirkungen zum Tragen kommen sollen
FALLS EIN STAMMZELLHARVEST GEPLANT IST
(siehe auch Rezidivtherapie/Neue Medikamente auf Seite 41-43).
Die Protokolle für die Erstlinien- oder Induktionstherapie haben sich in den
letzten Jahren dramatisch weiterentwickelt.
Tabelle 10
VAD Chemotherapie ­ Das VAD Protokoll, erstmals eingesetzt 1984,
Tests Zur Beurteilung Des Therapieansprechens
wurde als Alternative zur MP oder CP Induktion populär. Schwerwiegende
·Routineblutbild
Nebenwirkungen, wie mögliche Infektionen und Thrombosen, ebenso
Blutuntersuchungen
·KlinischeChemie
wie die besseren Remissionsraten, die mit Thalidomid/Dexamethason,
·Leberparameter
Revlimid®/Dexamethason und Bortezomib, mit oder ohne Dexamethason,
·QuantifizierungdesMyelomproteins(Serumprotein-
zu verzeichnen sind, haben die VAD Therapie weltweit in den Hintergrund
ElektrophoreseundquantitativeBestimmungder
gedrängt.
Immunglobuline)
·SerumFreieLeichtkettenAssay(FreeliteTM)
Thalidomid/Dexamethason (Thal/Dex) ­ Thal/Dex ist eine Standardoption
·Serum2-Mikroglobulin
für die Erstlinientherapie, mit einer Ansprechrate von 64%. Allerdings wäre
·C-reaktivesProtein
die Kombination RevloDex aufgrund noch besserer Ansprechraten und wes-
·Labeling-Index
entlich geringerer Häufigkeit von peripheren Neuropathien vorzuziehen,
·Serumerythropoietinspiegel
wenn sie verfügbar ist.
Urin
·Routine-Urinanalysen
Velcade® ­ Im Juni 2008 wurde Velcade® für die Erstlinientherapie
·24-Stunden-SammelurinzurMessungderAusscheidung
zugelassen. Obwohl sehr effektiv als Monotherapie, wird Velcade® doch
vonGesamteiweiß,zurUrineiweiß-Elektrophoreseund
meist in Kombinationsprotokollen eingesetzt, mit denen das Arsenal an
Urin-Immunelektrophorese
BehandlungsmöglichkeitenfürPatientenmitneudiagnostizierterErkrankung
·24-Stunden-SammelurinzurBestimmungder
wie mit refraktärer/relapsierter Erkrankung erweitert wird. Eine Vielzahl
KreatininclearancebeierhöhtemSerumkreatininspiegel
von Bortezomib (Velcade®) Kombinationen steht heute zur Verfügung:
Skelettstatus
·KonventionellesRöntgen
· Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason (VTD) ­ Cavo et al . hat unlän-
·Magnetresonanz/Computertomographie-Untersuchung,
gst Thalidomid/Dexamethason im Vergleich zu VTD in einer randomisi-
vorallemderWirbelsäule
erten Studie unter Einschluss von 256 Patienten geprüft. Die CR plus
·GanzkörperFDG-PET-Scanbeiunklarer
VGPR Rate nach drei 21-tägigen Zyklen war mit VTD signifikant höher
Krankheitsmanifestation
(60%) als mit Thalidomid/Dexamethason (27%).
·KnochendichtemessungzurVerlaufskontrollebei
Bisphosphonattherapie
· Bortezomib/Dexamethason versus VAD ­ In mehreren Studien wurden
mit Bortezomib/Dexamethason (Vel/Dex) als Erstlinientherapie initiale
Knochenmark
·KnochenmarkaspirationundStanzbiopsiezurDiagnose
Ansprechraten (ORR) von 70-90% erreicht. In einer unlängst publizierten
undVerlaufskontrolle
Studie verglichen Harousseau et al. Vel/Dex mit VAD als Prä-Transplant
·SpezialuntersuchungenzurPrognoseabschätzung-
Induktionsregime. Die CR + VGPR Raten betrugen: Vel/Dex 47% versus
KaryotypundFISHUntersuchung(AnzahlderChromo-
VAD 19% vor Transplantation und Vel/Dex 62% versus VAD 42% post
somen,VorliegenvonTranslokationen,Deletionen­
autologe Stammzelltransplantation, beides signifikante Unterschiede.
z.B.FISHdel13,t(4;14),1q21Amplifikation)
· Andere Bortezomib Kombinationen ­ Zahlreiche Bortezomib (Velcade®)
Andere Untersuchungen ·Amyloidose
Kombinationen befinden sich derzeit in klinischer Prüfung. Einige zei-
(in speziellen klinischen
·Neuropathie
gen vielversprechende Ergebnisse in Phase I-III Studien, etwa: VCD
Situationen)
·Renale­oderInfektkomplikation
28
29

---

Revlimid®-Kombinationen in Induktionstherapie ­ Die Ergebnisse mit
(mit ,,gutem Risiko") ein langfristiges Überleben und ,,funktionelle
Lenalidomid (Revlimid®) / Dexamethason wurden bereits erwähnt. Im
Heilung" (definiert als Remissionsdauer für über 4 Jahre) erzielt werden.
Wesentlichen Rev / Dex kann zur Induktion verwendet werden, wenn
· Heute sind Raten einer kompletten Remission von 90% mit HDT und
es Absicht, mit der Ernte gehen und Stammzelltransplantation, obwohl
neuenPrä-undPosttransplanttherapienalsTeildesBehandlungskonzeptes
diese nicht die Priorität in bisher durchgeführten Studien. Die Induktion
in erster Linie denkbar.
Ergebnisse sind hervorragend und vergleichbar mit der Bortezomib-
Kombinationen. Stammzell-Gewinnung kann verlangen Wachstumsfaktor
· Der Stellenwert einer autologen Transplantation als Teil der
plus Cyclophosphamid oder Plerixafor (Mozobil®) versus Kolonie-
Therapiestrategie in erster Linie ist derzeit in Untersuchung.
stimulierenden Faktoren (z. B. Neupogen®) allein. Weitere Studien sind
· Morbidität und Mortalität ­ Mit den gegenwärtigen supportiven
erforderlich, um die Anwendung von Revlimid® in der Induktion Umgebung
Maßnahmen, dem Einsatz von Wachstumsfaktoren und modernen
zu erkunden.
Antibiotika, ist die behandlungsassoziierte Mortalität bei HDT sehr
niedrig, nämlich < 5 %. In den meisten Zentren wird intravenöses hoch-
Induktions-Therapie-Empfehlungen für Transplantations-Kandidaten ­
dosiertes Melphalan in einer Dosierung von 200 mg/m2 eingesetzt. Die
Die Optionen mit randomisierte Phase-III-Studie unterstützen, sind:
Ganzkörperbestrahlung führt zu keiner Verbesserung der Ergebnisse,
· Thal / Dex (TD)
jedoch zu vermehrter Toxizität, weshalb diese nur noch von wenigen
Zentren eingesetzt wird.
· VELCADE® / Dex (VD)
· Hochdosistherapie wurde mit der Standardchemotherapie auch in
· VELCADE® / Thalidomid / Dex (VTD)
Lebensqualitäts- und Kosten-Nutzen-Analysen verglichen. Die Nordic
· Revlimid® / Low-Dose Dex (RevloDex - Rd)
Myeloma Studie hat ein verbessertes und verlängertes Überleben von
Alle vier Therapien produzieren kann eine schnelle Reaktion und hohe
Myelompatienten mit Hochdosischemotherapie (mittleres Überleben
Response-Raten. TD und RD sind ausschließlich mündlich; VTD und VD
62 Monate im Vergleich zu 44 Monaten bei Standardchemotherapie) bei
haben die intravenöse Velcade® Komponente. TD und RD beide tragen ein
finanziellen Zusatzkosten demonstriert.
erhöhtes Risiko von Blutgerinnseln (tiefe Venenthrombose oder DVT) und
Empfehlungen
erfordern Aspirin oder andere gerinnungshemmende Behandlung.
Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation kann als etabli-
erte Erstlinientherapie für Patienten mit symptomatischem Myelom ang-
Neuropathie ist eine Beschäftigung mit dem Thalidomid und Velcade®
esehen werden.
Schemata.
a) Melphalan 200 mg/m2 ist das Standardkonditionierungsregime. Eine
Es ist eine Herausforderung für die beste Behandlung für jeden Patienten
Ganzkörperbestrahlung als Teil der Konditionierung kann nicht emp-
auszuwählen. Man muss bedenken, Anfang der Risiken der Behandlung,
fohlen werden.
Antworten und Länge der Remission, DVT und Neuropathie Risiken,
b) Ein ,,Purging" der Stammzellen kann bei höheren Kosten ohne nach-
Komfort und Kosten. Vorhandensein von genetischen Hochrisiko-Funktionen
gewiesenen Benefit nicht empfohlen werden.
und / oder Nierenfunktion beeinträchtigen können schwanken die Wahl zu
c) Periphere Stammzellen sind einem Knochenmarktransplantat aufgrund
Velcade® Kombinationen. Offener Dialog zum "Für und Wider" zu diskutie-
einfacherer Absammlung und schnelleren ,,Engraftments" vorzuziehen.
ren ist entscheidend.
d) Als Induktionschemotherapie können VAD, Dexamethason, Thalidomid/
Dexamethason oder Cyclophosphamid eingesetzt werden (siehe oben).
2. TransPlanTaTion
e) Neue Kombinationsschemata werden in der prä-Transplant Situation
HOCHDOSISTHERAPIE (HDT) MIT AUTOLOGER
geprüft.
STAMMZELLTRANSPLANTATION (ASCT)
DIE ROLLE DER AUTOLOGEN TRANSPLANTATION IM 1. RELAPS
· Die Rolle der autologen Transplantation wurde bereits mehrfach im
Zum Entscheidungsprozess für eine autologe Transplantation gehört das
Detail dargestellt.
optimale Timing, wobei gelegentlich eine abwartende Strategie verfolgt
· HDT mit autologer Transplantation kann die Ansprechraten verbessern
wird. Es erfolgt die Transplantation dann im 1. Relaps.
und das Überleben von Myelompatienten verlängern. Dennoch kann
In zwei französischen randomisierten Studien zeigte sich mit dieser
dieser Ansatz nicht als kurativ angesehen werden. Mit dem Einsatz der
Strategie kein Hinweis auf eine Verschlechterung der Überlebensdaten. Der
neuen Kombinationstherapien zusätzlich zur autologen Transplantation
Lebensqualität muss hier besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.
könnte ­ nach Meinung einiger Experten ­ bei einem Teil der Patienten
Wenn die Transplantation nicht primär durchgeführt wird, ist typischer-
30
31

---

weise eine verlängerte Therapie, inklusive einer Erhaltungstherapie not-
wendig, mit begleitenden Nebenwirkungen und Toxizität. Andererseits ist
Tabelle 11
für manche Patienten die Verschiebung dieses großen Eingriffs auf einen
Hochdosistherapie
späteren Zeitpunkt wünschenswert. Mit modernen Kombinationstherapien
T yP
VORTEILE
NACHTEILE
unter Beteiligung der neuen Substanzen Revlimid®, Thalidomid und
Einfache
· In 50% sehr gutes Ansprechen
· Krankheitsrezidive ähneln denen
Velcade® werden heute Ansprechraten und Zeiten eines progressionsfreien
autologe
· Bessere Wirksamkeit im Vergleich
nach Standardchemotherapie
Überlebens erzielt, die vergleichbar sind mit denen, die mit ASCT gesehen
Transplantation
zur Standardtherapie, besonders
· Höhere Kosten und Toxizität
werden. Dies öffnet den Patienten und ihren behandelndenÄrzten die Option
bei Patienten mit hohem Serum
· Bis jetzt keine Möglichkeit der
einer Verschiebung der ASCT, ohne eine Einschränkung der Effektivität
2-Mikrolglobulin
prospektiven Identifizierung von
· Neue Strategien nach
Patienten, die am meisten von
befürchten zu müssen. Eine große, randomisierte US-französische Studie
autologer Transplantation
autologer Transplantation profitieren
zum Vergleich VRD versus VRD + ASCT in erster Linie widmet sich der
verfolgen das Ziel langfristiger
könnten
Frage, ob ASCT zusätzlich zu neuen Therapien eine weitere Verbesserung
Krankheitsfreiheit
· Erhaltungstherapie ebenso
der Ergebnisse ermöglicht.
· Neue Induktionstherapien
notwendig wie nach
könnten die Rate kompletter
Standardchemotherapie (z.B.
STAMMZELLHARVEST FÜR SPÄTEREN GEBRAUCH
Remissionen deutlich erhöhen
Interferon, Prednison, Vaccine)
In vielen Zentren ist es nicht üblich, Stammzellen zu sammeln, ohne dass
Doppelt
· Ein Update von französischen
· Der Stellenwert von Doppelt- versus
diese für den unmittelbaren Gebrauch herangezogen werden. Dies liegt
autologe
Daten zeigt einen Überlebens-
Einfachtransplantation ist nicht
primär an etablierten Protokollen, Kosten-Nutzen-Rechnungen in Bezug auf
Transplantation
benefit für bestimmte
gesichert
Sammlung und Aufbewahrung, sowie zahlreichen anderen Faktoren. Nicht
Patientengruppen
· Stärker toxisch und teurer im
desto trotz wünschen viele Patienten eine Stammzellsammlung, auch wenn
· Ausgezeichnete Resultate bei
Vergleich zur Einfachtransplantation
einer Tandemtransplantation
· Der Stellenwert von CR oder VGPR
sie sich nicht unmittelbar für eine Hochdosistherapie entschließen können.
(siehe Text)
haben eingetreten ist unklar
Empfehlungen
Allogene
· Kein Risiko der Kontamination
· Hohes Risiko von Komplikationen
a) Eine Stammzellsammlung für späteren Gebrauch kann für Einzelfälle
Transplantation
des Grafts durch Myelomzellen
und hohe behandlungsassoziierte
empfohlen werden.
· Möglicher ,,Graft versus
Mortalität (25-30%), sogar bei HLA-
Myeloma" Effekt und dauerhafte
identischen Geschwisterspendern
b) Es gibt sowohl eine medizinische wie auch wissenschaftliche Rationale
Krankheits-kontrolle
· Das Risiko von Komplikationen ist
für den frühen Stammzellharvest, auch wenn eine Transplantation nicht
unvorhersehbar
unmittelbar geplant ist.
· Altersgrenze für allogene
Transplantation < 55 Jahre
c) Eine verzögerte Transplantation zählt zu den vertretbaren
· Wesentliche höhere Toxizität und
Behandlungsoptionen. Eine Zweittransplantation ist ebenfalls möglich
höhere Kosten im Vergleich zur
und sinnvoll, besonders bei einer Remissionsdauer von über 2 Jahren
autologen Transplantation
nach 1. Transplantation (siehe Diskussion der Doppeltransplantation
Mini-allogene
· Weniger toxisch im Vergleich
· Oftmals keine Chemotherapie mit
weiter unten).
Transplantation
zur konventionellen Allo-
Anti-Myelom-Wirkung
Transplantation
· ,,Graft versus Host"-Erkrankung und
DIE ROLLE DER DOPPEL- ODER TANDEMTRANSPLANTATION
· Die Konditionierungs-
andere wesentliche Komplikationen
· Derzeit ist die Rolle der Doppel- oder Tandemtransplantation nicht
chemotherapie wird
(wie bei konventioneller allogener
gesichert.
üblicherweise gut vertragen
Transplantation)
· Die Ergebnisse bei primär geplanter Tandemtransplantation (Total
· Antimyelom-Immun-Effekte
· Stellenwert nach wie vor unklar
· Das Risiko der Früh- Mortalität liegt
Therapy I und II und III an der Universität von Arkansas) waren vielver-
bei etwa 17%; mehr Daten werden
sprechend. Das mediane Überleben lag bei 68 Monaten, wobei in bestim-
noch im Jahr 2007 erwartet
mten Untergruppen sogar ein noch längeres Überleben beobachtet
wurde. Mit dem Total Therapy III Protokoll, in dem auch Velcade®
Zwillings-
· Kein Risiko einer Kontamination
· Kein ,,Graft versus Myeloma" Effekt
transplantation
des Grafts durch Myelomzellen
· Beschränkt auf eineiige Zwillinge im
zum Einsatz kommt, werden ein rascheres Ansprechen und höhere
· Wesentlich weniger risikoreich
Alter von < 55 Jahren
Ansprechraten erreicht. Patienten mit gewissen Risikofaktoren wie
als allogene Transplantation
höherem Alter, hoher LDH, abnormer Zytogenetik oder fortgeschrittener
Erkrankung scheinen weniger zu profitieren.
· In den unlängst publizierten vergleichenden Studien wurde zum Teil ein
höherer Benefit mit der Doppeltransplantation für die Subgruppe von
32
33

---

Patienten beobachtet, die nach der 1. Transplantation keine CR erreicht
Empfehlungen
hat. Hier sind vor allem die französischen Studien hervorzuheben.
a) Die konventionelle allogene Transplantation wird selten als
Möglicherweise werden sich weitere Vorteile der Doppeltransplantation
Primärstrategie empfohlen, primär wegen der assoziierten Risken.
erst bei längeren Nachbeobachtungszeiten zeigen.
b) Die mini-allogene Transplantation ist ein vielversprechender
Empfehlungen
Behandlungsansatz, wobei weitere Untersuchungen und klinische
a) Derzeit ist weiterhin die primäre Doppeltransplantation eine wichtige
Studien notwendig sind.
Behandlungsoption, sie sollte jedoch in spezialisierten Zentren durch-
c) Die Zwillings- oder syngene Transplantation ist sehr selten eine
geführt werden.
Behandlungsoption, dann aber eine sichere Behandlungsstrategie und
b) Eine Zweittransplantation wird ebenfalls für relapsierte Patienten in
deshalb bei Verfügbarkeit eines Zwillingsspenders empfohlen.
Betracht gezogen, die auf die Ersttransplantation gut angesprochen
haben, mit einer Remissionsdauer von über 2 Jahren (Sirohi, 2001).
3. besTraHlUnG
c) Eine Stammzellsammlung und Aufbewahrung der Stammzellen für eine
Die Bestrahlung ist eine wichtige Behandlungsmodalität beim multiplen
Zweit- oder Mehrfachtransplantation kann dringend empfohlen werden.
Myelom.
DIE ROLLE DER ALLOGENEN TRANSPLANTATION
Eine Bestrahlung kann zu dramatischen Verbesserungen lokaler
Die Ergebnisse der allogenen Transplantation wurden bereits mehrfach in
Komplikationen wie Knochendestruktion, Schmerzattacken und/oder
anderen Publikationen zusammengefasst.
Kompression von Nerven oder Rückenmark führen. Der Nachteil liegt in
der Schädigung normaler Knochenmarksstammzellen im Bestrahlungsfeld.
· Trotz laufender Verbesserungen in den letzten 2 Jahrzehnten zählt
Deshalb sollten ausgedehnte Bestrahlungsfelder vermieden werden.
die allogene Transplantation, auch mit einem perfekt passenden
Üblicherweise stützt sich die Behandlungsstrategie beim Myelom auf die
Familienspender, zu den Hochrisikoprozeduren in der Behandlung
systemische Chemotherapie, um Krankheitskontrolle zu erzielen, und auf
des multiplen Myeloms. Die behandlungsassoziierte Morbidität und
den Einsatz der Strahlentherapie zur Behandlung lokaler Probleme.
Mortalität ist sehr hoch. Sogar in spezialisierten Zentren mit größten
Erfahrungswerten und möglichst niedrigem Risiko, liegt die initiale
Ganzkörperbestrahlung ­ Die Ganzkörperbestrahlung oder sequentielle
Behandlungsmortalität bei 15 - 20%. In anderen Zentren wird üblich-
Bestrahlung des Halbkörpers wird gelegentlich in der Konditionierung
erweise eine 20 - 30%ige Mortalität beobachtet. Vor allem pulmonale
vor Transplantation und/oder zur Behandlung relapsierter/refraktärer
Komplikationen sind als kritisch zu werten.
Erkrankung eingesetzt. In Studien ist jedoch mittlerweile belegt, dass die
· Mögliche Vorteile der allogenen Transplantation sind das Myelomzell-
Ganzkörperbestrahlung in der Konditionierung zu höheren Toxizitäten,
freie Transplantat und vor allem der ,,Graft versus Myeloma-Effekt".
ohne Zusatznutzen, führt. Deshalb sollte sie in diesem Setting nicht mehr
Aber sogar bei der allogenen Transplantation ist eine definitive Heilung
eingesetzt werden. Bei Patienten mit refraktärer Erkrankung kann die
eher selten. Die Rezidivrate bei Patienten nach allogener Transplantation
sequentielle Bestrahlung des Halbkörpers eingesetzt werden, um vorü-
liegt in Langzeitbeobachtungsstudien bei etwa 7% pro Jahr. Die ,,Graft
bergehend palliative Effekte zu erzielen. Der Erfolg dieser Behandlung ist,
versus Host Disease" kann längerfristig weiter bestehen und sogar trotz
vor allem bei Patienten mit aggressiver Erkrankung, selten lang andauernd.
Behandlung die Lebensqualität der Patienten deutlich reduzieren.
Überdies zerstört das weite Bestrahlungsfeld große Teile des normalen
· Der ,,Graft versus Myeloma-Effekt" kann durch Donor-Lymphozyten-
Knochenmarks, sodass die eingeschränkte Knochenmarksreserve spätere
Infusionen verstärkt werden, wobei vielfach ein klinisches Ansprechen
Behandlungen erschwert.
gesehen wurde.
4. erHalTUnGsTHeraPie
· Erst kürzlich hat sich das Interesse auf die sogenannte nicht-myeloabla-
tive oder mini-allogene Transplantationen beim Myelom fokussiert. Ziel
-Interferon ­ Die Wirksamkeit von -Interferon wurde über die letz-
ist primär die Induktion des ,,Graft versus Myeloma-Effektes" mit einer
ten 15 Jahre mehrfach in klinischen Studien geprüft, wobei zum Teil eine
insgesamt geringeren Toxizität im Vergleich zu der klassischen allo-
Verlängerung der Remissionsdauer nach Standard- oder Hochdosistherapie
genen Transplantation. Obwohl bei dieser Prozedur oft deutliche Anti-
gezeigt werden konnte. In anderen Studien konnten diese Ergebnisse nicht
Myelom-Effekte zu beobachten waren - mit Ansprechraten von 84% bei
bestätigt werden, in Metaanalysen wurde jedoch ein kleiner, aber definitiver
den ersten 32 Patienten dieser Versuchsreihe - bleibt das Risiko hoch, mit
Benefit im Sinne einer Verlängerung der Remissionsdauer letztlich nach-
einer akuten "Graft versus Host-Disease" bei 45% und einer chronischen
gewiesen. Prozentuell entspricht der Benefit einer 10-15%-ige Verlängerung
,,Graft versus Host-Disease" bei 55 % der Patienten.
der Remissionsdauer und Überlebenszeit (entsprechend einem Gewinn von
6-9 Monaten), wobei Unterschiede in dieser Größenordnung in einzelnen
34
35

---

klinischen Studien oft schwierig zu belegen sind. Andere Studien haben
ein zusätzliches Ansprechen bei guter Verträglichkeit. Erste Ergebnisse
Interferon in Kombination mit initialer Chemotherapie geprüft. Derzeit
scheinen auch eine Wirksamkeit bei Patienten mit Deletion 17p als FISH
laufende Studien evaluieren die Wirksamkeit von Interferon in Kombination
definierter Hochrisikofaktor zu belegen.
mit einer Vielzahl anderer wirksamer Substanzen wie Dexamethason
oder IL-2 als Erhaltungstherapie. Der Einsatz von -Interferon muss für
5. sUPPorTiVTHeraPie
jeden Fall geprüft werden, wobei der potentielle Nutzen mit möglichen
Erythropoietin ­ Erythropoietin ist ein natürlich vorkommendes Hormon,
Nebenerscheinungen wie Kosten und Mühen für den Patienten abgewogen
das heute gentechnologisch hergestellt werden kann. Erythropoietin wird
werden muss. Nach Meinung der meisten Spezialisten spielt -Interferon
zur Hebung des Hämoglobinspiegels bei Patienten mit persistierender
jedoch eine definitive (wenn auch kleine) Rolle in der Behandlung des
Anämie eingesetzt. Erythropoietin Injektionen (z.B. 40.000 Einheiten sc. in
Myeloms.
wöchentlichen Abständen) können zu wesentlichen Verbesserungen des
Hämoglobinspiegels und auch des Performancestatus führen. Deshalb sollte
Prednison in der Erhaltungstherapie ­ Eine Verlängerung der
der Einsatz bei Patienten mit persistierender Anämie auf jeden Fall erwogen
Remissionsdauer und Überlebenszeit durch eine Erhaltungstherapie
werden. Allerdings ist entsprechend den neuen Richtlinien der Einsatz auf
ist schwierig und oft nur mit Nebenwirkungen zu erkaufen, wie im
solche Patienten zu beschränken, die unter aktiver Myelomtherapie stehen.
Falle von -Interferon. Neuere Studien haben jedoch mittlerweile ältere
Nur bei einem Ansprechen auf Erythropoietintherapie sollte diese fortge-
Beobachtungen aus den 80er Jahren bestätigt, die Prednison eine Rolle in
setzt werden. Mitunter ist für die Erzielung eines maximalen Ansprechens
der Erhaltungstherapie zuweisen, wobei dessen Effektivität möglicherweise
eine zusätzliche Eisengabe notwendig. Nach neuen FDA Richtlinien könnte
höher als die von -Interferon ist. Prednison wird in der Erhaltungstherapie
es notwendig werden, dass Patienten vor Erythropoietintherapie eine
3x pro Woche angewendet (z.B. mit einer Initialdosis von 50 mg), wobei
Einverständniserklärung unterschreiben. Wie vormals erwähnt, sollte rekom-
mit akzeptabler Toxizität eine Verlängerung von Remissionsdauer und des
binantes Epo (z.B. Erypo® oder NeoRecormon®) aufgrund der Berichte, die
Überleben erzielt werden kann. Ein Vorteil ist auch, dass bei vielen Patienten
eine Assoziation zwischen Epo und verstärktem Tumorwachstum und
eine Resistenzentwicklung über viele Jahre nicht beobachtet wird. Aufgrund
verkürztem Überleben von Krebspatienten herstellen und jener vorläufigen
möglicher Nebenwirkungen bei Langzeiteinnahme ist jedoch Vorsicht ange-
Berichte, die Epo-Rezeptoren auf Myelomzellen beschreiben, mit Vorbehalt
bracht und eine Reduktion auf eine möglichst niedrige Erhaltungsdosis
eingesetzt werden.
üblicherweise notwendig.
ABBILDUNG 5: SO WIRKT PAMIDRONAT
Immunomodulatorische Substanzen (IMiDs) ­ Vielversprechende
Ergebnisse werden für den Einsatz von Revlimid® in der Erhaltungstherapie
verzeichnet. Wie beim ASH Meeting 2010 berichtet, verlängert eine
Revlimid® Erhaltungstherapie die Zeit bis zur Progression im Vergleich
zu Plazebo signifikant, wenn sie bei Patienten mit zumindest stabil-
er Erkrankung nach Hochdosis-Melphalan und ASCT eingesetzt wird
(CALGB, McCarthy et al.), und verlängert das progressionsfreie Überleben
signifikant bei Einsatz bei Patienten nach ASCT als Konsolidierungstherapie,
gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Revlimid® in niedrigerer
Dosierung (Attal et al.). Die Follow-Up Daten der CALGB Studie zeigen,
dass eine Revlimid® Erhaltungstherapie nach ASCT nicht nur das progres-
Bisphosphonate ­ Bisphosphonate sind Substanzen, die an die Oberfläche
sionsfreie Überleben im Vergleich zu Plazebo verdoppelt, sondern auch das
des geschädigten Knochens von Myelompatienten binden. Diese Bindung
Gesamtüberleben verbessert. Allerdings muss diesen günstigen Ergebnissen
hemmt den weiteren Knochenabbau und hilft, die Knochenheilung in
das leicht erhöhte Risiko von Zweitmalignomen im Plazeboarm der Studie
Gang zu setzen, was zur Verbesserung der Knochendichte und ­stärke
gegenübergestellt werden. Weitere Analysen sollen zu einer genaueren
führt. Eine randomisierte Studie zur Prüfung des klinischen Nutzens des
Risikodefinition führen.
Bisphosphonates Pamidronat (Aredia®) zeigte eine besondere Wirksamkeit
bei Patienten mit Ansprechen auf laufende Chemotherapie. Derzeit wird der
Velcade® ­ Eine Hovon/GMMG Phase III Studie zum Vergleich von Velcade®,
Einsatz von Bisphosphonaten als Zusatztherapie für Patienten mit Osteolysen
Adriamycin und Dexamethason (PAD) + Velcade Erhaltungstherapie
generell empfohlen (siehe Abbildung 5). Zu den anderen, derzeit erhältli-
mit Vincristin, Adriamycin und Dexamethason (VAD) + Thalidomid
chen Bisphosphonaten zählt Clodronat, das oral eingenommen wird, und
Erhaltungstherapie wurde beim ASH Meeting 2010 präsentiert. Velcade®
Zoledronsäure (Zometa®), das erst seit kurzer Zeit in den USA und Europa
führte nicht nur zu einem verbesserten PFS und Gesamtüberleben, sondern
für die Behandlung der Hyperkalziämie und von Knochenerkrankungen
erzielte als Erhaltungstherapie in einem wöchentlichen Applikationszyklus
36
37

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zugelassen ist. Andere Bisphosphonate werden derzeit in klinischen Studien
Allerdings sind neue Bedenken zum Langzeiteinsatz von Bisphosphonaten
getestet. Eines, genannt Ibandronat (Bonviva®), wird in Europa eingesetzt.
aufgetaucht. Atypische (subtrochantäre) Frakturen des Femurs sind
In den USA besteht eine FDA Zulassung lediglich für den Einsatz bei post-
selten, aber es gibt Daten, die eine Häufung bei einer über 5-jährigen
menopausaler Osteoporose.
Bisphosphonattherapie zu belegen scheinen. Ab Oktober 2010 werden
subtrochantäre Frakturen des Femur auf Veranlassung der FDA in der
Beim Jahrestreffen 2010 der American Society of Hematology wurde ein
Packungsbeilage für alle Bisphosphonate als mögliche Nebenwirkung
randomisierter Vergleich von Zoledronat versus Clodronat vorgestellt, der
angeführt. In zwei rezenten Publikationen wird die mögliche Verbindung
im Rahmen der MRC Myeloma IX Studie vorgenommen wurde (Morgan et
zwischen Einsatz von oralen Bisphosphonaten und der Entstehung eines
al.), und zeigte, dass Zoledronat nicht nur hinsichtlich der Prävention von
Speiseröhrenkrebses besprochen. Auf Basis derselben Daten wurde von
Skelett-bezogenen Ereignissen dem Clodronat überlegen ist, sondern auch
einer Gruppe ein Fehlen einer Assoziation (Cardwell et al.), von einer
einen Überlebensvorteil unabhängig von der Knochenprotektion vermittelt,
anderen Gruppe ein erhöhtes Risiko (Green et al.) berichtet. Dies bedarf
was für eine anti-Myelom Aktivität von Zoledronat spricht.
weiterer Aufklärung.
Mehrere Bedenken sind bezüglich eines langfristigen Bisphosphonateinsatzes
Die International Myeloma Working Group (IMWG) empfiehlt im Falle
aufgetaucht. Zwei mögliche Probleme, Nierenschäden und die sogenannte
eines kompletten Responses bzw. bei Erreichen einer Plateau Phase das
OsteonekrosedesKieferswerdenimDetailinanderenInformationsbroschüren
Absetzen einer Bisphosphonattherapie nach 1-jähriger Therapiedauer. Bei
der IMF abgehandelt (Myeloma Minute©, Myeloma Merkur© und Bisphosphonat
Patienten mit aktiver Erkrankung, mit fehlendem Respons oder mit schwerer
Therapie verstehen© ). Beide Erscheinungen sind glücklicherweise relativ
Knochenerkrankung auch nach 2 Jahren nach Therapiebeginn kann die
selten, allerdings ist das Wissen um die möglichen Probleme der Schlüssel
Bisphosphonattherapie in 3-monatlichen Abständen fortgesetzt werden.
zur Prävention. Die Nierenfunktion sollte wiederholt überprüft werden (im
Aktuelle Richtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO; Kyle
Besonderen das Serum Kreatinin vor jeder Bisphosphonat Applikation),
et al., J Clin Oncology 2007) zur Rolle der Bisphosphonate beim multiplen
speziell bei Einsatz von Zometa®. Bei einem Anstieg des Serum Kreatinins
Myelom empfehlen eine Behandlungsdauer von 2 Jahren, dann ein Absetzen
um 0.5 bis 1.0 mg/dL müsste an eine Dosisreduktion und/oder eine
der Bisphosphonattherapie bei Patienten mit zumindest stabiler Erkrankung.
Modifikation der Applikationsart von Aredia® oder Zometa® gedacht
Eine eventuelle Weiterführung der Therapie in den anderen Fällen müsste
werden. Für Zometa® besteht eine einfache Maßnahme in der Verlängerung
der Entscheidung des behandelnden Arztes überlassen werden.
der Infusionsdauer von 15 Minuten auf 35-40 Minuten, was das Risiko einer
renalen Schädigung reduziert.
Antibiotika ­ Infektionen zählen zu den häufigen Problemen bei
Myelompatienten und können manchmal hartnäckig verlaufen. Eine gut
Ein Positionspapier der American Academy of Oral Medicine zum
durchdachte Strategie zum Infektionsmanagement ist daher gefragt. Eine
Management der Bisphosphonat-induzierten Osteonekrose des Kiefers
antibiotische Therapie sollte ohne Verzögerung implementiert werden, wenn
(BONJ) wurde im Dezember 2005 im Journal of the American Dental
eine aktive Infektion vermutet wird. Der präventive bzw. prophylaktische
Association publiziert. Die wichtigste Empfehlung ist die Prävention der
Einsatz von Antibiotika bei Patienten mit wiederholten Infektionsproblemen
BONJ mittels regelmäßiger zahnärztlicher Kontrolluntersuchungen. Falls
ist umstritten. Eine unlängst durchgeführte Studie (URCC/ECOG,
ein Problem identifiziert wird, ist die Überweisung zu einem Experten
Vesole et al.), die am ASH Meeting 2010 präsentiert wurde, kam zu der
(z.B. einem Kieferchirurgen) dringend empfohlen. Jeder kieferchirurgische
Schlussfolgerung dass "der prophylaktische Einsatz von Antibiotika weder
Eingriff muss vermieden werden, bis eine Konsultation beim Spezialisten
die Inzidenz von schweren Infektionen (> Grad 3 und/oder Hospitalisierung)
erfolgt ist. Das gilt auch für Zahnextraktionen. Bei Infektionen ist mitunter
noch einer Infektion jeden Grades innerhalb der ersten 2 Monate nach
eine antibiotische Therapie notwendig. Die Mayo Klinik hat das Mayo
Behandlungsbeginn reduzieren kann." Auf Basis dieser Ergebnisse wurde
Konsensus Statement zum Einsatz von Bisphosphonaten beim Multiplen
von den Autoren empfohlen, eine antibiotische Prophylaxe in den ersten
Myelom im August 2006 publiziert, wo sich folgendes geschrieben fin-
2 Monaten einer Behandlung nicht zwingend bei jedem Patienten vorzus-
det: "Pamidronat sollte dem Zoledronat vorgezogen werden, bis mehr
chreiben, wiewohl eine solche Prophylaxe im Einzelfall erwogen werden
Daten zum Komplikationsrisiko (Osteonekrose des Kiefers) vorliegen."
kann. Der großzügige Einsatz von prophylaktischer Antibiose kann das
Von der International Myeloma Working Group der IFM wurden einige
Auftreten von Resistenzen gegenüber Antibiotika begünstigen aber auch die
Modifikationen dieser Richtlinien vorgeschlagen und im März 2007 in den
Gefahr wiederkehrender Infektkomplikationen verhindern helfen. Auch die
Mayo Clinic Proceedings publiziert. Am Jahrestreffen 2009 der American
Gabe von hochdosierten Immunglobulinen kann bei Patienten mit schweren
Society of Hematology wurde von Schlüsselreferenten hervorgehoben, dass
akuten und rezidivierenden Infektionen notwendig werden. GM-CSF kann
die Häufigkeit der Osteonekrose des Kiefers dramatisch im Abnehmen beg-
dazu beitragen, die Anzahl der weißen Blutkörperchen zu heben um damit
riffen ist, wahrscheinlich durch die verbesserte Dentalhygiene.
zur Infektabwehr beizutragen. G- oder GM-CSF wird auch in der Phase nach
Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation eingesetzt, um die Erholung
38
39

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des Blutbildes zu beschleunigen. Weiters werden diese Wachstumsfaktoren
(Velcade®). Klarerweise war das ein sehr wichtiges Ergebnis, das den
bei der Sammlung von Stammzellen eingesetzt.
Stellenwert von Velcade® als Grundstein einer Kombinationstherapie (Vel/
Doxil®, VR, VRD, VCD etc.) für das Rezidiv begründet hat.
Antivirale Medikamente ­ In einigen Kohorten von Myelompatienten (aber
nicht bei anderen Malignomen) wurde unter Velcadetherpie das gehäufte
Andere Optionen ­ Bei der Therapieentscheidung sollte berücksichtigt
Auftreten von Herpes Zoster (Gürtelrose) beschrieben. Eine prophylaktische
werden, dass eine Vielzahl von Einzel- und Kombinationstherapien für den
antivirale Therapie sollte daher bei Velcadetherapie erwogen werden. Auch
Einsatz bei relapsierter und/oder refraktärer Erkrankung zur Verfügung
für Patienten in klinischen Studien zu Carfilzomib, einem Proteasomhemmer
stehen. Je nach klinischer Situation können unterschiedliche Interventionen
der zweiten Generation, ist eine virostatische Prophylaxe empfohlen.
angebracht sein. So könnte etwa bei einem Relaps mit alleiniger Entwicklung
Myelompatienten sollten aber auf keinen Fall die Zosterimpfung (Zostavax®)
von einer oder zwei Knochenläsionen die Bestrahlung der entsprechenden
erhalten, als es sich hierbei um einen Lebendimpfstoff handelt, der ein Risiko
Knochenregionen ein adäquates Verfahren sein. Bei einem generalisierten
für abwehrgeschwächte Personen bedeutet.
Relaps ist mitunter Dexamethason als Monotherapie ausreichend, um eine
Krankheitskontrolle zu erzielen. Diese Therapie ist insofern attraktiv, als
6. beHanDlUnG Von relaPsierTer UnD reFraKTÄrer
Dexamethason als Tablette verabreicht werden kann und Nebenwirkungen
erKranKUnG
wie Haarverlust oder Abfall der weißen Blutkörperchen ausbleiben.
Wie schon im Abschnitt über die Pathophysiologie der Erkrankung erwähnt
Wichtig ist auch die Beobachtung, dass ein Relaps nach Hochdosistherapie
wurde, kommt es nach einer Remissionsdauer von 1-3 Jahren häufig zum
mit autologer Transplantation in vielen Fällen einem ähnlichen Muster
Rezidiv der Erkrankung. Obwohl Erhaltungstherapien mit -Interferon,
folgt, wie ein Relaps nach Standardtherapie. Zweite und vielfach dritte
Prednison, Revlimid® oder Thalidomid zu einer Verlängerung der
Remissionen können bei Relaps nach Knochenmarkstransplantation erzielt
Remissionsphase führen können, ist bei Rezidiv der Erkrankung eine erneute
werden. Ob eine zweite Hochdosistherapie mit Transplantation in einer sol-
(sogenannte Re-Induktions) Chemotherapie notwendig. Im Folgenden wird
chen Situation ein adäquates Verfahren ist, oder ob anderen konventionell
ein Überblick über das Management bei Rezidiverkrankung gegeben.
dosierten Regimen der Vorzug gegeben werden muss, ist derzeit noch nicht
geklärt und muss für jeden Patienten individuell entschieden werden.
Bei einer Remissionsdauer von zumindest 6 Monaten bis zu 1 Jahr kann
erneut die gleiche Therapie eingesetzt werden, mit der die erste Remission
Im Hinblick auf die rasanten Fortschritte in der Entwicklung neuer
erzielt wurde. Ca. 50% der Patienten erzielen unter Wiedereinsatz der
Myelomtherapien könnte eine Behandlung im Rahmen einer klinisch-
Erstlinientherapie eine zweite Remission. Dies gilt insbesondere für Patienten
en Studie eine interessante Option für einen Patienten mit relapsiertem
mit einer Remissionsdauer über 1 Jahr. Ein Patient z.B., der initial mit MP
Myelom sein, etwa mit Proteasom-Hemmern der zweiten Generation,
behandelt wurde, kann nach einer Remissionsdauer von 2 Jahren erneut
immunomodulatorischen Substanzen der dritten Generation, monoklonalen
MP als Re-Induktion erhalten. Bei kürzerer Remissionsdauer (insbeson-
Antikörpern und anderen ,,molekular gezielten" Therapien oder mit neuen
dere unter 6 Monaten) ist häufig eine andere Strategie notwendig. Dies
Kombinationen von bereits eingeführten mit neuen Medikamenten.
gilt auch im Rezidiv nach 2- oder 3-maligem Einsatz des ursprünglichen
Behandlungsprotokolls. In dieser Situation nimmt das VAD-Schema einen
ABBILDUNG 6: RESISTENTE MYELOMZELLE
besonderen Stellenwert ein.
Velcade® (Bortezomib) für das relapsierte Myelom ­ Die Einführung
von Velcade® in die Rezidivbehandlung des Myeloms war ein großer
Schritt vorwärts. Nach Zulassung der Substanz für Myelompatienten nach
zumindest 2 Vortherapien und Krankheitsprogression unter Letzttherapie,
wurde Velcade® in der multizentrischen, randomisierten Phase III Studie
,,Apex" untersucht, in der Velcade® mit einer hochdosierten Dexamethason
Therapie verglichen wurde, wobei 669 Patienten, die einen Relaps nach
1-3 Vortherapien erlitten hatten, an 80 Zentren eingeschlossen wurden.
Der primäre Studienendpunkt war Zeit bis zur Progression. In der Apex
Studie wurde auch der Stellenwert von Velcade® als Erhaltungstherapie
7. neUe beHanDlUnGsFormen
bei Respondern untersucht. Diese Studie wurde unter internationaler
Beteiligung durchgeführt und ist die größte Studie beim Myelom, die bis
Die meisten neuen Medikamente sind im Rahmen von klinischen Studien
dato abgeschlossen wurde. Man fand im Vergleich zu Dexamethason eine
verfügbar. Die klinischen Studienphasen sind in Tabelle 11 angeführt.
etwa 30%-ige Verbesserung des Überlebens im ersten Jahr mit Bortezomib
Eine ganze Palette von Substanzen ist derzeit in klinischer Prüfung,
etwa Proteasomhemmer, immunomodulatorische Substanzen, monoklo-
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