Revue
de la maladie et
International Myeloma Foundation
des options thérapeutiques
12650 Riverside Drive, Suite 206
North Hollywood, CA 91607-3421
Hotline (USA and Canada): (800) 452 CURE (2873)
Tel: (818) 487-7455
Myélome Multiple
Fax: (818) 487-7454
Cancer de la moelle osseuse
Email: TheIMF@myeloma.org
Website: myeloma.org
International Myeloma Foundation
Préparé par Brian G.M. Durie, MD
© 2011, International Myeloma Foundation
Édition 2011/2012

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TABLE DES MATIÈRES
INTRODUCTION
4
QU'EST-CE QUE LE MYÉLOME ?
4
FORMATION DE LA PROTÉINE MONOCLONALE
5
HISTORIQUE
7
ÉPIDÉMIOLOGIE
11
PHYSIOPATHOLOGIE
12
LÉSIONS OSSEUSES
12
ANÉMIE
13
ANOMALIES RÉNALES
14
AUTRES ANOMALIES
14
TYPES DE MYÉLOMES
15
SIGNES CLINIQUES
15
STADES ET FACTEURS PRONOSTIQUES
16
DÉFINITION DE LA RÉPONSE CLINIQUE
18
TRAITEMENT
19
Traitement Systémique Antimyélome
21
Greffe
29
Irradiation
32
Traitement d'entretien
33
Traitement de soutien
34
Prise en charge des patients résistants ou réfractaires
37
Nouveaux traitements
38
BIBLIOGRAPHIE
39
3

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INTRODUCTION
FORMATION DE LA PROTÉINE MONOCLONALE
Cette Revue du Myélome et des Options Thérapeutiques publiée par
PAR LES CELLULES MYÉLOMATEUSES
l'International Myeloma Foundation (IMF) comprend un historique du myé-
lome, ainsi qu'une discussion de la physiopathologie, des manifestations
La principale caractéristique des cellules myélomateuses est la production
cliniques et des options thérapeutiques. Nous espérons que ces informations
et la sécrétion dans le sang et/ou les urines d'une protéine monoclonale. La
vous seront utiles.
quantité de protéines monoclonales produite par les cellules myélomateuses
varie considérablement d'un patient à l'autre. Lors de l'évaluation d'un myé-
lome, il est primordial de savoir si les cellules myélomateuses du patient
QU'EST-CE QUE LE MYÉLOME ?
produisent beaucoup, peu ou ne sécrètent pas de protéine libérée dans le
sang ou les urines. Une fois la relation entre le taux de protéine et la quantité
Le myélome multiple est une tumeur maligne affectant les plasmocytes de la
de myélome dans la moelle osseuse connue, il est possible d'interpréter et de
moelle osseuse. Les plasmocytes malins (Figure 1), ou cellules myélomateus-
comprendre la relation entre le taux d'une protéine particulière et la charge
es, s'accumulent dans la moelle osseuse. Les principales manifestations de la
de la tumeur. Cette protéine monoclonale est parfois appelée protéine myélo-
maladie résultent de l'accumulation de plasmocytes malins dans la moelle
mateuse, para-protéine ou pic monoclonal. Cette dernière dénomination est
osseuse, entraînant :
liée à l'aspect du tracé électrophorétique, technique de routine utilisée pour
séparer et identifier les protéines (Figure 2).
· Un dysfonctionnement de la moelle osseuse, essentiellement reflétée par
l'anémie et/ou une leucopénie et une thrombopénie.
FIGURE 2 : Pic Monoclonal
· La destruction et l'invasion de l'os environnant la cavité de la moelle osse-
use.
· La production et la sécrétion d'une protéine monoclonale (protéine M)
dans le sang et/ou les urines.
· Une immunodépression, essentiellement marquée par une baisse des
immunoglobulines et une susceptibilité accrue aux infections. Les infec-
tions sont également plus fréquentes lorsque la numération des globules
blancs est faible.
Les plasmocytomes sont des tumeurs composées de plasmocytes, qui peuvent
se développer à l'intérieur (intramédullaire) ou à l'extérieur (extramédullaire)
de l'os ou des tissus mous. Lorsque les plasmocytomes sont multiples, on
Les cellules myélomateuses et la production de la protéine monoclonale
parle alors de myélome multiple.
La protéine monoclonale est une immunoglobuline ou un fragment
d'immunoglobuline. La Figure 3 illustre la structure normale d'une molécule
d'immunoglobuline. Dans les plasmocytes myélomateux, une ou plusieurs
FIGURE 1 : Plasmocytes (Cellules Myélomateuses)
mutations des gènes impliqués dans la formation des immunoglobulines peu-
vent être observées. Les protéines monoclonales qui en résultent ont ainsi une
séquence d'acides aminés et une structure anormales. Il s'ensuit généralement
la perte de la fonction anticorps de l'immunoglobuline.
L'augmentation de la production d'une immunoglobuline anormale a
plusieurs conséquences :
· La protéine monoclonale produite en excès s'accumule dans le sang et/ou
est excrétée dans les urines en pic monoclonale.
· Les molécules monoclonales anormales ont la capacité d'interagir
entre elles et/ou avec d'autres tissus tels que les cellules sanguines, les
parois vasculaires et d'autres composants sanguins. Ces interactions
peuvent entraîner une réduction du flux sanguin, causant un syndrome
d'hyperviscosité (voir ci-dessous).
4
5

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2. La maladie des dépôts de chaînes légères : les chaînes légères se
FIGURE 3 : Structure de la molécule d'Immunoglobuline
déposent de manière plus désordonnée, en particulier dans les petits
vaisseaux oculaires et rénaux.
3) Maladie monoclonale de dépôt d'immunoglobuline (MMID) : Il y
a également une possibilité de dépôts qui englobent des fragments de
chaînes lourdes et de chaînes légères.
Il est important de remarquer que les examens biologiques de routine peu-
vent être perturbés du fait de l'adhésivité ou de l'hyperviscosité des pré-
lèvements sanguins, modifiant le fonctionnement normal des automates de
biologie de routine.
HISTORIQUE
Depuis la découverte par le Dr Henry Bence Jones d'une protéine anormale dans les urines
· Dans près d'un tiers des cas, les chaînes légères sont produites en excès
d'un patient présentant un myélome, de très nombreuses étapes ont été successivement
par rapport aux chaînes lourdes. Ces chaînes légères en excès forment les
franchies dans l'histoire de la maladie. La découverte du Dr Bence Jones fut de remarquer
protéines de Bence Jones (voir le chapitre Historique). Les protéines de
un sédiment urinaire capable de dissolution à chaud et de re-précipitation à froid. Nous
Bence Jones ont un poids moléculaire de 22 000 daltons et sont suffisam-
allons revoir les principales étapes qui ont marqué la recherche et le traitement du myé-
ment petites pour être filtrées par les reins.
lome et des maladies apparentées.
· Les protéines monoclonales anormales peuvent également présenter
1844­1850 Premièredescriptiondumyélome,nomméalors"mol itiesandfragilitasossium"(osmous
etfragiles).Lepremierpatient,ThomasAlexanderMcBean,futdiagnostiquéen1845parle
tout un faisceau de propriétés incluant :
Dr Wil iam Macintyre, un médecin londonien. L'anomalie urinaire qu'il découvrit fut com-
· La fixation à certains facteurs de la coagulation, entraînant un risque
plètementétudiéeparleDrHenryBenceJones,quipubliasesrésultatsen1848.En1846,
accru d'hémorragies ou de thromboses
unchirurgien,JohnDalrymple,remarqueetpubliequelesosdesmaladescontiennentdes
cel ulesparticulières,quiserontultérieurementidentifiéescommedesplasmocytes.Cecasde
· La fixation à certaines hormones ou minéraux circulants, entraînant
myélomeàchaîneslégèresfutpubliéendétailsparleDrMacintyreen1850.Lepremiercasde
toute une variété d'anomalies endocriniennes ou métaboliques.
myélome(SarahNewbury)sembletoutefoisavoirétépublié parleDrSamuelSol yen1844,
· Les protéines de Bence Jones libres peuvent également interagir entre
maissanslesétudesurinairesdétail ées.
elles et/ou avec d'autres tissus (tout comme les immunoglobulines com-
1873
Rustizky introduit le terme « myélome multiple » pour désigner la présence de multiples
plètes). Les conséquences de ces interactions sont :
lésionsplasmocytairesdanslesos.
1. Une amylose : maladie dans laquelle les chaînes légères de Bence Jones
1889
Otto Kahler publie une description clinique détail ée du myélome multiple, la « maladie
deKahler».
s'associent pour former une structure plissée, symétrique, capable de
se déposer dans les tissus de l'organisme, et plus particulièrement les
1890
RamonyCajalrapportelapremièredescriptionmicroscopiquedesplasmocytes.
reins, les nerfs et le myocarde; ou
1900
Wrightmontrequelescel ulesmyélomateusessontdesplasmocytes.
1903
Weber rapporte que les lésions osseuses (lytiques) peuvent être identifiées sur les
radiographies.
FIGURE 4 : Les Phases de la Maladie
1909
Weberémetl'hypothèsequelesplasmocytesdelamoel eosseusepourraientêtreresponsables
deslésionsosseuses.
1930
Le diagnostic de routine du myélome reste difficile jusque dans les années 1930, date
à laquel e les aspirations médul aires deviennent plus courantes. Le développement de
l'ultracentrifugationetdel'électrophorèsedesprotéinessanguineseturinairesaméliorentle
dépistageetlediagnostic.
1953
L'immunoélectrophorèse est introduite pour l'identification exacte des protéines monoclo-
nales.L'immunofixationadepuisétéintroduitecommeuneméthodeplussensible.
1956
Korngold et Lipari montrent que les protéines de Bence Jones (BJ) ont un lien avec les
gammaglobulinessériquesnormalesetlesprotéinessériquesanormales.Enleurhonneur,les
protéinesdeBenceJonessontappeléeskappa()etlambda(ouL).
1958
DécouvertedelasarcolysineenURSSquipermettralasynthèsedumelphalan(Alkéran).Pour
lapremièrefois,untraitementétaitdisponible.
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desanaloguesàlongueduréedeviedel'Adriamycine(doxorubicinepégyléeouDoxil®),le
1961
Waldenströmmetenexerguel'importancededifférencierlesgammopathies monoclonaleset
trioxyded'arsenic(Trisenox®),certainsanti-agentsanti-angiogéniques(telsquelesinhibiteurs
polyclonales.IlassocielesprotéinesmonoclonalesdetypeIgMaveclamacroglobulinémie,
del'activitétyrosinekinaseduVEGF),desmoléculesbloquantsl'adhésioncel ulaire,oules
unemaladiedistinctedumyélome.
inhibiteursduprotéasome(VELCADE®).
1962
Premiercasdetraitementefficace aveclemelphalan(Alkéran)rapportéparBergsagel.
2001
·Propositiond'unnouveausystèmedeclassificationdumyélomeetdesmaladiesapparentées
1964
Premiercasdetraitementefficaceaveclecyclophosphamide(Endoxan)parKorst.Lesrésultats
(voirleTableau1ci-dessous).
obtenusaveclecyclophosphamidesontsimilairesàceuxobtenusaveclemelphalan.

·Denouvel esclassificationspronostiquessontproposées:
1969
Alexanianrapportequelacombinaisonmelphalan-prednisonedonnedemeil eursrésultats

·LeSWOG(SouthwestOncologyGroup)proposeunsystèmeen4groupesbasésurles
quelemelphalanseul.
tauxsériquesde2-microglobulineetd'albumine.
1975
LesystèmedestadeestintroduitparDurie/Salmon.Lespatientsquijustifientd'untraitement

·L'IFM(IntergroupeFrançaisduMyélome)proposeunsystèmeen3groupesbasésur
sontclassésenstades(I,II,III,AouB).
lestauxsériquesde2-microglobulineetlaprésenceounond'anomaliesduchromo-
1976-1992 Plusieurs protocoles de polychimiothérapie sont testés, dont le VBMPC, le VMCP-VBAP et
some13détectéeparFISH.
l'ABCM,certainssemblantssupérieursauMP.Cependant,en1992,unemeta-analysecompara-
2002
·Démonstrationdel'efficacitédenouveauxagentssanslecadred'essaiscliniques,dontle
tive(Gregory)montreuneéquivalencederésultatspourtouteslescombinaisons.
VELCADE®(PhaseIII,Mil ennium)etleRevlimid®(PhaseIII,Celgene).
1979-1980 Introduction du Labeling index (analyse de la fraction proliférante) dans l'exploration du

·LaThalidomideassociéeàladexaméthasonemontresonefficacitéentraitementdepremière
myélomeetdesmaladiesapparentées.Desstabilisationsdelamaladie,ouphasesdeplateau
intentionavecdestauxderéponsed'environ70%.
sontdécrites.CesphasessontgénéralementcaractériséesparunLIde0%danslescel ules

·LegroupeMRCduR-Urapportelorsdel'assembléegénéraleannuel edel'ASH(American
plasmocytairesrésiduel es.
SocietyofHematology)lasupérioritégénérale,plusparticulièrementpourlespatientsprésent-
1982
FeferetOssermanréalisentlapremièregreffedemoel esyngéniquedanslemyélome.
antuntauxsériquede2-microglobulineélevé(>7,5mg/L).
1983
Première utilisation des taux sériques de 2-microglobulinecommemarqueurpronostique
2003
·LeVELCADE®(bortezomib;PS-341)estapprouvéparlaFDAdesÉtats-Unisdansletraite-
(Batail e,ChildetDurie).
mentdumyélomeenrechuteaprèsaumoins2lignesdetraitement.
1984
BarlogieetAlexanianintroduisentleprotocoleVAD.

·LegroupeMRCpublielasupérioritédel'autogreffeparrapportàlachimiothérapieconven-
tionnel e.
1984­1986Premièresdescriptionsdesgreffesal ogéniquesdanslemyélomeparplusieursauteurs.

·LegroupeIFMpublielasupérioritéde2autogreffesparrapportàuneseuleaprèsplus
1986­1996 Plusieursétudesàgrandeéchel emontrentl'efficacitédestraitementsintensifsavecgreffede
dequatreansdesuivi.Cependant,cecinesemblepasseconfirmerpourlespatientsdéjà
moel eoudecel ulessouchespériphériques.Introductiondeschémasthérapeutiquescom-
enrémissioncomplèteaprèslapremièregreffe.D'autresquestionssurlerôledeladouble
portantune(McElwain)oudeux(Barlogie)procéduresdetraitementintensif.
autogrefferestentensuspens.
1996
·Premièreétuderandomiséedémontrantlasupérioritédestraitementsintensifsavecgreffe

·LegroupeLittleRock(Shaugnessy/Barlogie)montrequeleslésionsosseusesdumyélome
demoel eparrapportautraitementconventionnel(Attal).
sontenpartieliéesàlaproductiond'uneprotéineparticulièreappeléeDKK-1.

·Une étuderandomiséemontrelasupérioritédubisphosphonatepamidronate(Arédia®)par
2004
· Le groupe ECOG présente les résultats de l'étude thalidomide-dexaméthasone par rap-
rapportàunplacebodanslapréventiondeslésionsosseuses.
portàladexaméthasoneseulechezdespatientsn'ayantsuiviaucuntraitementantérieur:le
1997
Premières indications de la possible implication de virus dans la pathogénie du myélome.
tauxderéponseestde59%pourlacombinaisoncontre41%pourladexaméthasoneseule
Lemyélomeestplusfréquentchezlesindividusinfectésparl'hépatiteC.Levirus-8(HHV-8)
(critèresECOG).
découvertdanslescel ulesdentitriquesdelamoel eosseuse.

·Lesrésultatsdel'étudeinternationalerandomiséemontrelasupérioritédelacombinaison
1998
·Denombreusesétudessontrapportéestestantlerôledesintensificationsthérapeutiques
VELCADE®-dexaméthasoneparapportauVELCADE®(détailsci-dessous).
avecautooual ogreffe.Cependant,l'intensitédubénéficeattendu,demêmequelespopula-

·RésultatspréliminairesduVELCADE®enpremièreintention,montrantd'excel entstauxde
tions susceptibles d'en profiter restent incertaines. La place de la greffe dans le traitement
réponse: 83%pourlacombinaisonVELCADE®-dexaméthasoneet94%pourlacombinaison
d'inductionouàlarechuteresteunequestionensuspens.
VELCADE®/Adriamycine/dexaméthasoneaveclapossibilitéderecueil irdescel ulessouches

·Démonstrationdurôlepronostiquedéfavorabledeladélétionduchromosome13,tanten
hématopoïétiquesaudécours.
contextechimiothérapeutiqueoudegreffe.

· Présentation d'une nouvel e classification pronostique, l'I.S.S. (International Staging

·Unenouvel eétudeconfirmel'utilitédelaprednisonecommetraitementd'entretien.De
System).Voirpage18.
même,l'interféronalphasembleentraîneruneprolongationdelarémission,aumoinschez
2005
· Deux études de phase III montrent la supériorité de la combinaison Revlimid®
certainspatients.
(lenalidomide)-dexaméthasone par rapport à la dexaméthasone seule pour le myélome en
1999
·Démonstrationdel'efficacitédelathalidomidechezlespatientsprésentantunemaladie
rechute(ledélaideprogression>15moiscontre5auparavant).
résistanteouréfractaire.

·VELCADE®obtientl'approbationdelaFDApourletraitementdespatientsaprèsunethéra-

·Introductiondes«Minial ogreffes»commetraitementmoinstoxiquepourobteniruneffet
pied'aumoinsunan.
«greffecontremyélome».

·L'InternationalStagingSystem(ISS)développéparl'InternationalMyelomaWorkingGroup

· Une étude française randomisée montre un effet bénéfique d'une double procédure
del'InternationalMyelomaFoundation(IMF)estpublié(voirpage18).
d'autogreffeparrapportàuneseule.

·Développementdenombreuxnouveauxagents.LaprotéinedechocthermiqueHsp90en

·L'actualisationdel'étudeArédia®montrequesapoursuitependant2ansestutile.
essaisdephaseIetII.
2000
Pourlapremièrefois,denouvel esapprochesmédicamenteusessemblentefficacesdansle

·Démonstrationdelasupérioritédelathalidomideassociéeàlacombinaisonmelphalan-
myélome.Denouveauxessaiscliniquestestentdesanaloguesdelathalidomide(Revlimid®),
prednisone.Plusieursétudessontencours.
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2006
·Denouveauxcritèresderéponsepourl'évaluationdesbienfaitsdutraitementsontdévelop-
pésetpubliés.
ÉPIDÉMIOLOGIE

·LeRevlimid®obtientl'approbationdelaFDApourletraitementdumyélomeencombinai-
sonavecladexaméthasonechezlespatientsayantreçuaumoins1traitement.
L'incidence du myélome est de 5-6/100 000 habitants en France, représen-

·Denombreuxnouveauxagentssontencoursdedéveloppement.
tant environ 1% de l'ensemble des cancers. Ainsi, environ 3000 nouveaux
cas de myélome sont diagnostiqués chaque année en France. L'incidence
2007
·LaFDAaccordeunAMMsupplémentairepourlacombinaisonVELCADE®-Doxil®dansle
du myélome varie d'un pays à l'autre, avec une incidence très faible en Asie
traitementdumyélomeenrechuteouréfractaireaprèsunethérapied'aumoinsunan.La
combinaisonthalidomide-dexaméthasoneetDoxil®comparéeàlacombinaisonthalidomide-
(< 1/100.000 en Chine), et très élevée chez les afro-américains. Par exemple,
dexaméthasoneestenessaidephaseIIIpourlemyélomerécemmentdiagnostiqué.
dans le comté de Los Angeles (Californie), l'incidence est de 9,8/100.000
chez les hommes afro-américains contre 4,3/100.000 chez leurs homologues

·Lesnouveauxagentsencoursdedéveloppementcomprennent:laprotéinedechocther-
Caucasiens. Le ratio hommes/femmes est de 3/2. L'incidence croît avec l'âge.
miqueHsp90,lesnouveauxinhibiteursprotéasomiquesetlesnouvel espréparationsàbase
d'arsenic.Denouvel esthérapiessemblentveniràboutdecertainsfacteursderisque.
De meilleures techniques diagnostiques et l'accroissement de la durée de
vie peuvent expliquer au moins en partie cette augmentation d'incidence
2008
· La thalidomide approuvée par l'EMEA comme partie intégrante du traitement MPT
au cours des dernières décennies. Cependant, la tendance continue à une
(melphalan/prednisone/thalidomide),unethérapieinitialepourlespatientsnon-admissibles
aunegreffe.
augmentation du nombre de cas diagnostiqués avant 50 ans doit faire recher-
cher des causes environnementales. Plusieurs études récentes ont évalué les

·LeVELCADE®approuvéparlaFDAauxÉtats-Uniscommeparteintégrantedutraitement
VMP(VELCADE®/melphalan/prednisone),unethérapieinitialepourlespatientsnonadmis-
siblesàunegreffe.
TABLEAU 1

·Plusieursnouveauxmédicamentsencoursdemiseaupointetplusieursessaisencours.
Définitions du myélome et des gammapathies
L'inhibiteurdeprotéaseCarfilzomib(Proteolix171)dedeuxièmegénérationsembleprom-
monoclonales apparentées
etteurdanslecadredespremiersessais.

·Mozobil®(plerixafor)estapprouvéencombinaisonàG-SCFpourlacol ectedecel ules
NOM
DÉFINITION
souchesenvued'uneautogreffechezlespatientsatteintsdemyélome.
MGUS
· Présence de la protéine monoclonale
2009
·Lamiseaupointdenouveauxmédicamentssepoursuit,ycomprislesrésultatsencour-
(Gammapathie Monoclonale
· Aucun déficit au niveau des
ageants d'essais cliniques sur Carfilzomib et NP-0052, des inhibiteurs du protéasome de
de Signification Indéterminée)
plasmocytes
deuxième génération; vorinostat et panobinostat, des inhibiteurs d'HDAC; tanespimycin,
uninhibiteurdeHsp90;elotuzumab,unanticorpsmonoclonal;etpomalidomide,unagent
MYÉLOME
· Stade de la maladie plus avancé
immunomodulateurdetroisièmegénération.
ASYMPTOMATIQUE
que la MGUS, mais toujours sans
ou COUVANT
symptôme ni anomalie organique

· L'analyse de l'IMWG démontre des anomalies cytogénétiques et FISH en combinaison
avecunstadedel'ISSsontpronostiques;certainsnouveauxtraitementséliminentlesfaibles
·Peut être classé dans deux catégories
facteursderisque.
: faible risque ou risque élevé selon
la probabilité que le myélome se
2010
·AuxÉtats-Unis,laFDAaapprouvéunestratégied'évaluationetd'atténuationdesrisques
transforme en myélome actif
(SEAR)visantàassurerl'usagesécuritaired'agentsstimulantl'érythropoïèse(ASE)lesquel es
sontsusceptiblesdefavoriserlacroissancedestumeurs,deréduirelasurvieetd'augmenterle
MYÉLOME
· Présence d'une protéine monoclo-
risqued'effetscardiovasculairesindésirables.
SYMPTOMATIQUE ou ACTIF
nale et

·IdentificationpréliminairederécepteursEPOsurlescel ulesdemyélome.
· Au moins une anomalie organique

·Lamiseaupointdenouveauxmédicamentssepoursuit,ycomprislesrésultatsencourag-
« CRAB »*.
eantsd'essaiscliniquessurl'inhibiteurduprotéasomeCarfilzomibdedeuxièmegénération;
les inhibiteurs d'HDAC vorinostat et panobinostat; l'anticorps monoclonal elotuzumab; et,
*Anomalie organique, critères « CRAB »
l'agentimmunomodulateurpomalidomidedetroisièmegénération.
C ­ hypercalcémie (>10 mg/L)

·Plusieursétudessuggèrentunrôledetraitementd'entretienpourlalenalidomide.
R ­ insuffisance rénale (créatinine >2 mg/dL)
A ­ anémie (hémoglobine <10 g/dL ou diminution de 2 g/dL

·Letraitementdepremièreintentionavecdenouveauxagentspourraits'avéreraussiefficace
par rapport aux résultats normaux du patient)
quelagreffechezlespatientsadmissibles.
B ­ lésions osseuses (lésions lytiques ou ostéoporose)

· Le Zometa® (acide zolédronique) peut avoir un effet anti-myélome; une bonne hygiène
dentaireréduitlerisquedenécrosesmandibulaires.
AU MOINS UNE de ces anomalies est nécessaire pour diagnostiquer
un MYÉLOME SYMPTOMATIQUE. D'autres manifestations moins fréquentes
peuvent également être observées chez certains patients :
· Graves infections récurrentes
· Neuropathie liée au myélome
· Amylose ou dépôts de composante M
· Autres manifestations uniques
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facteurs causals ou de prédisposition au myélome, à la MGUS et aux troubles
le VELCADE® et la lenalidomide (Revlimid®) pourraient promouvoir l'ostéo-
connexes. Les pompiers et individus qui occupent d'autres emplois qui les
formation, en plus d'avoir un effet anti-myélome direct. Des études visant à
exposent à des substances toxiques ainsi que les personnes obeses sont à ris-
examiner les effets bénéfiques de plusieurs nouveaux traitements osseux sont
que élevé de développer un myélome. Manger des fruits de mer contaminés
en cours.
par des métaux lourds ou des produits chimiques peut être un facteur de ris-
que pour le myélome. D'autres problèmes de santé, y compris les troubles du
système immunitaire et les infections peuvent être des facteurs sous-jacents
ANÉMIE
ou déclencheurs. Plusieurs études sont axées sur les facteurs de risque géné-
tiques du myélome.
L'anémie est une caractéristique du myélome. Bien que l'envahissement médul-
laire par les plasmocytes malins joue probablement un rôle direct, une inhibi-
tion spécifique de l'érythropoïèse par des cytokines du micro-environnement
PHYSIOPATHOLOGIE
La croissance non contrôlée des cellules myélomateuses a de nombreuses con-
TABLEAU 2
séquences, dont les lésions osseuses, l'insuffisance médullaire, l'augmentation
Schéma de la Physiopathologie
du volume plasmatique et de la viscosité, l'inhibition de la production
d'immunoglobulines normales, et l'insuffisance rénale. Néanmoins, la mala-
Radiologie
die peut rester asymptomatique pendant des années. A la phase symp-
· Lésions ostéolytiques
tomatique de la maladie, le signe clinique révélateur le plus fréquent est les
· Ostéoporose diffuse (ostéopénie)
douleurs osseuses.
Signes Lies À La Destruction Osseuse
La protéine monoclonale sérique et/ou urinaire est élevée, et d'une manière
· Hypercalcémie
générale s'accroît au moment du diagnostic. Il est important d'insister sur le
· Hypercalcirurie
fait que plusieurs phases de rémission et de rechute peuvent être observées.
· Fracture osseuse
L'évolution typique de la maladie est illustrée dans la Figure 4. La physio-
· Diminution de tailles (tassements vertébraux)
pathologie du myélome est résumée dans le Tableau 2
Atteintes Extra-médullaire (Rare)
· Envahissement des tissus mous, le plus souvent au
LÉSIONS OSSEUSES
niveau ORL, mais également hépatique, rénal ou
d'autres tissus mous
Depuis la première description du myélome en 1844, la présence de la proté-
Hématologie Périphérique
ine anormale a été reliée aux atteintes osseuses. Cependant, les mécanismes
· Anémie
impliqués dans cette résorption osseuse n'ont été élucidés que récemment. La
· Anomalies de la coagulation
première avancée majeure a été l'observation au niveau des sites de résorp-
· Leucopénie
tion osseuse, d'un excès combiné de plasmocytes malins et d'ostéoclastes. La
· Thrombopénie
compréhension de ces mécanismes a évolué de l'observation que les cellules
· Leucémie à plasmocytes
myélomateuses produisaient des facteurs activant l'ostéoclastogenèse, à la
· Lymphocytes B monoclonaux circulants
caractérisation de cytokines in situ telles que l'IL-1, l'IL-6 ou les TNF et
, de chimiokines comme MIP-1, et aux interactions cellulaires impliquant
Protéinologie
diverses intégrines, tous impliqués dans la production d'un plus grand
· Hyperprotidémie
nombre d'ostéoclastes, et dans l'activation de ceux-ci. Plus récemment,
· Hypervolémie
une molécule appelée RANK ligand (RANKL) a été identifiée comme un
· Immunoglobulines monoclonales
médiateur critique de l'activation ostéoclastique. De nombreux détails sur les
(IgG, IgD, IgA, IgM, IgE ou chaînes légères)
mécanismes des lésions osseuses dans les cas de myélome sont maintenant
· Hyponatrémie
compris. Plusieurs cibles liées aux modalités de traitement ont été identifiées.
· Élévation de la 2-microglobuline sérique
À côté de l'activation ostéoclastique, une seconde caractéristique des atteintes
· Hypoalbulinémie
osseuses du myélome est l'inhibition des ostéoblastes. A l'état physiologique,
· Augmentation des taux sériques d'IL-6 et de CRP
le couplage des fonctions des ostéoclastes et des ostéoblastes permet un
Anomalies Rénales
remodelage osseux régulé. Les mécanismes responsables de ce découplage
· Protéinurie
dans le myélome sont en cours d'investigation. Récemment, il a été mon-
· Dysfonctionnement tubulaire avec acidose
tré que certains hypocholestérolémiants, tels que les statines (inhibiteurs
· Hyperurémie (dysfonctionnement rénal)
de réductase HMG-CoA comme Lipitor®, Mevacor®), pouvaient activer les
· Amylose et dysfonctionnement rénal
ostéoblastes. Des études cliniques sont en cours. De plus, il a été suggéré que
12
13

---

et par des phénomènes d'interactions cellulaires directes représente une
· Infections : La prédisposition aux infections est sans doute la seconde
explication certainement plus fonctionnelle. Les causes exactes de l'anémie
caractéristique clinique principale du myélome, après les lésions osseuses.
liée au myélome font actuellement l'objet d'études menées par plusieurs
Les mécanismes n'en sont pas totalement élucidés. La présence de cellules
équipes de recherche. Les symptômes de l'anémie s'atténuent généralement
myélomateuses dans la moelle osseuse entraîne l'inhibition des fonc-
en fonction de l'efficacité du traitement anti-myélome. L'érythropoïétine
tions immunitaires normales, comme la production normale d'anticorps
(Epo) recombinante (p. ex., Epogen® ou Procrit®) devrait être utilisée avec
(reflétée par l'hypogammaglobulinémie), l'inhibition des fonctions T, ou
prudence compte tenu des récents rapports qui lient l'Epo à la croissance des
l'activation aberrante de la fonction monocyte/macrophage. Certaines
tumeurs et à la réduction de la survie chez les patients atteints de cancer, et
données suggèrent que les macrophages activés sécréteraient un facteur
de l'identification de récepteurs Epo sur les cellules de myélome.
capable d'activer les cellules myélomateuses, mais aussi d'inhiber la pro-
duction d'immunoglobulines normales et les fonctions T normales.
ANOMALIES RÉNALES
Les patients atteints de myélome sont particulièrement susceptibles aux infec-
tions virales, ainsi qu'aux infections à germes encapsulés comme le pneumo-
coque. Cependant, du fait des fréquentes neutropénies (liées au myélome ou
L'insuffisance rénale est une complication fréquente du myélome. Les pro-
aux traitements) et des cathéters implantables, tout type d'infections peut
téines myélomateuses peuvent agresser le rein par différents mécanismes,
être observé dans le myélome, incluant les bactéries et les champignons. En
allant de l'atteinte tubulaire due à l'accumulation de grandes quantités de
résumé, les principaux symptômes des infections chez les patients atteints
protéine anormale, aux effets liés aux dépôts amyloïdes, ou aux atteintes
de myélome sont les suivants :
spécifiquement tubulaires liées au syndrome de Fanconi. Ce syndrome se
caractérise par une fuite urinaire d'acides aminés et de phosphate pouvant
· Affaiblissement du système immunitaire en raison du myélome
contribuer à la maladie osseuse.
· Faible leucocytémie en raison de l'accumulation de plasmocytes malins
dans la moelle osseuse ou des effets du traitement.
La fonction rénale peut être encore aggravée par différentes conditions,
telles l'hypercalcémie ou l'hyperuricémie, les infections, ou les effets médica-
Les infections, ou toute question d'infection, ne doivent pas être ignorées. Un
menteux toxiques liés à l'administration de certains antibiotiques néphrotox-
examen rapide est nécessaire pour évaluer le besoin immédiat d'antibiotiques
iques, aux anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou aux produits de contraste
ou d'un traitement antiviral. De nombreux patients apprennent qu'ils doivent
utilisés en radiologie. Le maintien d'une bonne hydratation est ainsi une
avoir un traitement à portée de la main en cas d'urgence.
mesure préventive importante chez les patients présentant un myélome.
DIFFÉRENTS TYPES DE MYÉLOME
AUTRES ANOMALIES
Le type de protéine monoclonale produite varie d'un patient à l'autre. La plus
Les plasmocytes myélomateux peuvent s'accumuler dans la moelle osseuse
fréquente est l'IgG et la plus rare l'IgE. La Tableau 3 décrit la fréquence de
et/ou dans de nombreux autres tissus, pouvant entraîner toute une gamme de
chacun des types de myélome. Chaque type est associé à des présentations
complications.
de la maladie légèrement différentes. Par exemple, le myélome IgA est plus
· Effets neurologiques : Le tissu nerveux est fréquemment touché chez les
fréquemment associé à une maladie extra-osseuse, alors que le myélome IgD
patients atteints de myélome, soit par un effet anticorps direct des proté-
est plus fréquemment associé aux formes leucémiques et à une atteinte rénale.
ines monoclonales contre les structures nerveuses (par exemple anticorps
anti-myéline), ou le dépôt de fibrilles amyloïdes le long des axes nerveux.
Ces effets entraînent des neuropathies périphériques qui doivent être dif-
SIGNES CLINIQUES
férenciées des autres causes de neuropathie comme le diabète sucré ou les
troubles nerveux primaires tels que la sclérose en plaques, la maladie de
Environ 70% des patients présentent des douleurs osseuses d'intensité vari-
Parkinson et plusieurs autres. En raison de la prédisposition des patients
able au diagnostic, le plus souvent au niveau lombaire ou costal. Une dou-
atteints de myélome aux infections, les infections virales du tissu nerveux
leur brutale peut être le signe d'une fracture ou de l'affaissement d'un corps
sont très courantes, particulièrement le virus varicelle-zona (zona),
vertébral. Un malaise général est fréquent. A l'inverse, une perte de poids est
l'herpès zoster (boutons de fièvre), le virus Epstein-Barr (mononucléose)
rarement notée.
ou le cytomégalovirus, pouvant provoquer la paralysie de Bell (paralysie
L'hypogammaglobulinémie et l'éventuelle neutropénie accroissent le risque
faciale partielle) ou d'autres complications.
d'infection. Bien que la pneumonie à pneumocoque soit classique, voire révé-
· Plasmocytomes : Que ce soit au niveau des os ou des tissus mous, ils
latrice, d'autres bactéries telles que les streptocoques et les staphylocoques
peuvent entraîner des compressions, tant au niveau des nerfs périphéri-
sont également fréquemment retrouvées. Des infections à Haemophilus ou à
ques que de la moelle épinière, ou même du parenchyme cérébral. Ces
virus du groupe Herpès sont également possibles.
compressions sont le plus souvent des urgences médicales, nécessitant un
L'hypercalcémie, présente chez 30% des patients au diagnostic, entraîne une
traitement urgent par corticoïdes à haute dose et/ou radiothérapie, voire
sensation de fatigue, de soif et de nausée. La précipitation des sels de calcium
neurochirurgical.
peut causer une insuffisance rénale. L'hyperviscosité liée à la forte hyperp-
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15

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TABLEAU 3
TABLEAU 4
Types de Protéines monoclonales (%)
Classification de Durie et Salmon
1. Sérum
Incidence %
Totaux
Critères
Masse tumorale mesurée
IgG
52
(cellules myélomateuses en milliards/m2)*
IgA
21
75%
Stade I
0,6 x 1012/ m2*
IgD
2
Tous les critères suivants :
IgE
< 0,01
· Hb > 10 g/dL
2. Urines
· Calcémie normale
(chaînes légères ou
· Radios osseuses normales ou une seule lésion
de Bence Jones ) types et
11%
· Taux de production de la protéine monoclonale faible
3. Plus de deux paraprotéines
(IgG < 50 g/L, IgA < 30 g/L, BJ < 4 g/24h)
monoclonales
< 1
2%
Stade II
0,6 à 1,2 x 1012/ m2*
Chaînes lourdes seules (G ou A) < 1
Ni stade I, ni stade II
Pas de paraprotéine monoclonale
1
4. IgM (rarement un myélome,
Stade III
> 1,2 x 1012/ m2*
le plus souvent associé à une
Un ou plusieurs des critères suivants :
maladie de Waldenström)
12%
· Hb < 8,5 g/dL
· Calcémie > 12 mg/dL
TOTAL
100%
· Lésions osseuses étendues (échelle 3)
Source : Données recueillies auprès de 1 827 patients et analysées par Pruzanski et Ogryzlo, 1970
· Taux de production de la protéine monoclonale élevé
(IgG > 70 g/L, IgA > 50 g/L, BJ > 12 g/24h)
rotidémie peut entraîner différents symptômes comme des ecchymoses, des
Sous-Classification (A ou B)
épistaxis, une vision floue, des céphalées, des hémorragies intestinales, une
· A : créatininémie < 20 mg/L
somnolence, et tout un cortège de signes neurologiques liés à l'ischémie et
· B : créatininémie > 20 mg/L
à l'anoxie relative. L'hyperviscosité n'est toutefois notée que chez moins de
10% des patients (contre près de 50% des patients présentant une maladie
Exemples : Stade I A (masse tumorale faible avec fonctions rénales normales)
de Waldenström). Les risques hémorragiques peuvent être accrus par une
Stade III B (masse tumorale élevée avec dysfonctionnement des
thrombopénie, ainsi que par la fixation de la protéine monoclonale à certains
fonctions rénales)
facteurs de la coagulation et/ou aux plaquettes.
*cellules myélomateuses dans l'organisme
Les atteintes neurologiques peuvent se révéler par différents symptômes,
dépendants de leur localisation. Les plus fréquents sont les compressions
médullaires, les signes méningés et les syndromes du canal carpien. Alors que
Le système de classification de Durie et Salmon est encore utilisé partout dans
les deux premiers sont directement liés aux cellules tumorales, le syndrome
le monde principalement parce qu'il fournit la meilleure corrélation directe
du canal carpien est généralement dû au dépôt de substance amyloïde (dépôt
entre les manifestations cliniques observées chez des patients. Les patients du
de protéine de Bence Jones).
stade I souffrent de myélome couvant, tandis que les patients du stade II et III
sont atteints de myélome actif.
STADES ET FACTEURS PRONOSTIQUES
En 2005, l'IMF a sponsorisé une étude internationale regroupant 10.750
patients traités dans 17 institutions ou groupes thérapeutiques internationaux
Le pronostic du myélome est déterminé à la fois par le nombre de cellules
(Europe, Amérique, Asie). A partir des données collectées par ce consortium,
myélomateuses et par les caractéristiques intrinsèques à celles-ci. Celles-ci
une évaluation de facteurs pronostics potentiels a pu être conduite à partir
comprennent l'index de prolifération, le taux de production de protéine
d'un panel de techniques statistiques. Les taux sériques de 2-microglobuline,
monoclonale, la production (ou non) de diverses cytokines ou molécules
d'albumine, de créatinine ainsi que le vieillissement apparaissaient comme
affectant le fonctionnement normal de différents tissus et/ou organes. En
des indices intéressants.
1975, la classification de Durie et Salmon a été proposée (Tableau 4). Cette
Une combinaison des taux sériques de 2-microglobuline et d'albumines
classification relie les principaux paramètres cliniques à la masse tumorale (le
semblait la plus prometteuse, et rentrait dans une classification à trois stades.
nombre total de cellules tumorales dans l'organisme).
Ce nouvel ISS (International Staging System) fut validée (voir Tableau 5).
16
17

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TABLEAU 5
réponses. (voir le Tableau 7). Les améliorations à la composante M correspon-
dent à une amélioration clinique (atténuation de la douleur osseuse, améliora-
SYSTÈME INTERNATIONAL DE CLASSIFICATION (ISS)
tion de la numération de globules rouges, etc.). Il est important de garder en tête
Stadification du myélome multiple
qu'un plus haut pourcentage de régression ne sous-entend pas nécessairement
STADE
CRITÈRES
un meilleur taux de survie. En présence de maladie résiduelle, les caractéris-
tiques des cellules myélomateuses antibiorésistantes déterminent le résultat.
STADE I
2M <3.5
La fraction de cellules myélomateuses antibiorésistantes dépend principale-
ALB 3.5
ment de la charge tumorale ou du stade de la tumeur avant le traitement. Les
patients qui répondent au traitement passent du statut de risque élevé au statut
STADE II
2M <3.5, et
de faible risque, jusqu'à ce que, idéalement, il ne reste aucun signe de myélome,
ALB <3.5
ou qu'ils atteignent un stade stable (phase plateau), malgré la présence d'une
ou
maladie résiduelle quantifiable. Le temps requis à l'atteinte du stade plateau
2M 3.5 ­ 5.5
varie entre 3 à 6 mois (réponse rapide), jusqu'à 12 à 18 mois (réponse lente).
STADE III
2M >5.5
Veuillez consulter le Figure 4.
Compte tenu du fait que les traitements ne cessent de s'améliorer, il est impor-
Remarque: 2M = 2-microglobuline sérique en mg/L
tant d'évaluer la réponse au traitement aussi précisément que possible En plus
ALB= albumine sérique en g/dL
de la valeur de la réponse qui est confirmée par RP (amélioration de 50%) ou
L'ISS devint plus largement accepté après la démonstration de son efficacité
TBRP ( 90%) [voir le Tableau 7], il est important de tenir compte de la durée de
sur des patients d'Amérique du Nord, d'Europe et d'Asie de moins de 65
la réponse. Les deux points importants sont :
ans bénéficiant d'un traitement standard ou d'une autogreffe par rapport au
DAP ­ Délai avant la progression : le délai entre le début du traitement et le
système Durie/Salmon. L'ISS est simple et basée sur des variables facilement
moment de la rechute.
manipulables (taux sériques de 2-microglobuline, d'albumine), et est très
SSP ­ Survie sans progression : la durée de survie durant laquelle le patient
largement utilisé.
est toujours en remission.*
Le myélome peut être classé par catégories selon le risque génétique grâce
* La rémission est généralement considérée comme une réponse (au moins une RP ­
à l'hybridation moléculaire in situ en fluorescence (FISH) et aux anomalies
c'est-à-dire une amélioration de 50%) qui s'étend sur une période d'au moins 6 mois.
cytogénétiques identifiées dans les plasmocytes de la moelle osseuse. Un
tel classement peut avoir des répercussions importantes sur le traitement.
Une maladie associée à un risque élevé est définie par la présence d'une des
TRAITEMENT
mutations génétiques suivantes : t(4;14), t(14;16), t(14;20), suppression de 17p
par FISH, ou suppression du chromosome 13 ou hypodiploïdie par cytogé-
VUE D'ENSEMBLE
nétique en métaphase conventionnelle. Il faut être conscient que le traitement
choisi influence grandement le classement. Par exemple, la présence de 17p
Se référer au chapitre Historique pour avoir une vision de l'évolution des
par FISH constitue le seul facteur qui correspond toujours à des résultats
traitements. Depuis l'introduction du melphalan en 1962, de nombreux pro-
inférieurs compte tenu de tous les traitements offerts en 2011. À l'inverse, par
tocoles de polychimiothérapie ont été utilisés. Plus récemment l'introduction
exemple, la présence de t(4;14), qui était considérée comme un faible facteur
de protocoles de chimiothérapie intensive avec greffe de moelle osseuse ou
de risque par le passé, a été en grande partie éliminée grâce à l'association
de cellules souches périphériques (CSP) a eu pour but d'améliorer les taux
du VELCADE® (bortézomib) avec d'autres traitements. Les traitements con-
de réponse et la survie. Dans les greffes standard, la réinjection de moelle
tenant de la lenalidomide (Revlimid®) ont aussi des effets positifs chez les
osseuse ou de CSP n'a pour but que de permettre la sortie d'aplasie, en
patients où la présence de t(4;14) a été détectée dans le cadre de plusieurs
remplaçant les cellules souches détruites par le traitement intensif. Il n'y a pas
essais cliniques sur le Revlimid®. Un récent rapport du groupe français IFM
actuellement de consensus sur le traitement type du myélome. Nous allons
a révélé que la présence de t(14;16) ne constituait plus un facteur pronostique
cependant essayer de dresser les grandes lignes des options thérapeutiques
prédictif dans leurs essais cliniques. Nous prévoyons que de nouveaux
utilisées.
systèmes de classement perfectionnés seront mis en oeuvre au fil du temps,
Au cours des décennies 1980 et 1990, les doses élevées de melphalan com-
permettant ainsi de sélectionner le traitement en se fondant sur les résultats
binées à la greffe de cellules souches faisaient partie des quelques traite-
documentés associés au traitement avec les nouvelles approches combinées.
ments offerts visant à réduire la charge tumorale du myélome et à obtenir
de meilleurs résultats. Grâce à la mise en marché de la thalidomide comme
DÉFINITION DE LA RÉPONSE CLINIQUE
traitement du myélome en 1997, les options ont soudainement changé. Des
réponses complètes pouvaient être obtenues à l'aide d'un simple agent
oral. De nouveaux agents supplémentaires ont par la suite été mis au point
Les critères de réponse uniformes du nouveau groupe de travail International
rapidement : tout d'abord VELCADE®, ensuite Revlimid®, et maintenant
Myeloma Working Group (IMWG) de l'IMF sont recommandes pour classer les
18
19

---

carfilzomib et pomalidomide, qui sont sur le point d'obtenir l'approbation de
myélome asymptomatique doivent être surveillés et non traités. Il n'existe
la FDA. Les résultats d'autres agents comme l'elotuzimab, le vorinostat et le
pas de traitement capable de stimuler l'immunité anti-myélomateuse ou
panobinostat sont prometteurs.
de prévenir ou retarder le passage au stade de myélome symptomatique.
Il est impossible de déterminer les « meilleures » options de traitement offertes
Toutefois, plusieurs essais à des fins de recherche sont en cours afin d'établir
en 2011. Heureusement, de nombreux traitements permettent d'obtenir
si le traitement précoce s'avère utile chez certains patients. Une importante
d'excellents résultats (réduction de la composante M [VGPR] de plus de
étude coopérative (ECOG/SWOG) a été entreprise à l'automne 2010. Dans le
90 %) et durables (rémission pouvant atteindre 2 ans) et améliorent le taux
cadre de cette étude, des patients atteints de myélome couvant qui présentent
global de survie. Le meilleur choix pour chaque patient dépend de facteurs
un risque élevé reçoivent au hasard du Revlimid® ou un placebo. Un traite-
individuels comme l'âge, le stade, les facteurs génétiques, l'état des reins et la
ment aux bisphosphonates peut être administré aux patients souffrant de
préférence personnelle, évidemment. Par exemple, on se questionne actuelle-
lésions osseuses précoces. L'érythropoïétine peut être prise en considération
ment à savoir si une autogreffe est immédiatement nécessaire dans le cadre
pour traiter les cas isolés d'anémie tout en gardant à l'esprit les avis concer-
du premier traitement ou s'il est préférable de l'offrir à titre optionnel dans le
nant l'usage de cet agent.
cas d'une première rechute.
Un traitement antimyélome spécifique est recommandé en présence d'un
Il importe que les patients atteints de myélome soient conscients du besoin
myélome symptomatique, tel que reflété par une augmentation de la com-
d'avoir une bonne discussion avec leur médecin.
posante M et/ou des problèmes cliniques émergents ou imminents ou des
caractéristiques du sigle « CRAB » (Tableau 1). Les problèmes qui requièrent
EXCLURE LE MGUS OU LE MYÉLOME ASYMPTOMATIQUE
un traitement comprennent la destruction osseuse (lésions lytiques et/ou
La première et plus sérieux problème est de décider si un traitement est req-
ostéoporose), l'insuffisance rénale, la baisse progressive de la numération
uis. Jusqu'à preuve du contraire, les patients présentant une MGUS ou un
globulaire (p. ex. anémie, neutropénie), l'augmentation de la concentration
de calcium dans le sang, les lésions nerveuses ou tout autre dommage impor-
TABLEAU 6
tant à un organe ou tissu, cause par le myélome ou une protéine myéloma-
Options Thérapeutiques
teuse. Ces indications quant à la nécessité d'entamer le traitement peuvent
1. Chimiothérapie
être résumées par les caractéristiques du sigle « CRAB » : Calcium ­ aug-
mentation des concentrations calciques ; Renale ­ insuffisance ; Anemie ;
2. Chimiothérapie intensive avec greffe
ou B ­ Lésions Osseuses. Les objectifs généraux du traitement sont de répon-
3. Irradiation
dre à des problèmes spécifiques et d'atteindre un contrôle général de la mala-
4. Traitement d'entretien (interféron alpha, prednisone)
die. Un sommaire des types de traitement est fourni dans le Tableau 6 et les
5. Traitement de soutien :
médicaments chimiothérapiques les plus couramment utilisés sont énumérés
· Érythropoiétine*
· Antidouleur
dans le Tableau 8.
· Bisphosphonates
· Facteurs de croissance
1. TRAITEMENT SYSTÉMIQUE ANTIMYÉLOME :
· Antibiotiques
· Corset
· Exercice
INTRODUCTION
· Traitement d'urgence (dialyse, plasmaphérèse, chirurgie)
Les options thérapeutiques comprennent la chimiothérapie d'induction, les
traitements intensifs et les traitements de support. Depuis son introduction
6. Prise en charge des patients résistants ou réfractaires
en 1962, le melphalan est resté le médicament phare du traitement du myé-
7. Nouveaux traitements :
lome. Néanmoins, ce traitement n'est pas dénué de toxicité pour les cellules
· Thalidomide, Revlimid®, et IMiDs de prochaine génération
souches hématopoïétiques normales. La première question à se poser est donc
en phase d'essai, p. ex., pomalidomide
de savoir si le patient peut bénéficier d'un traitement intensif avec autogreffe.
· VELCADE® (inhibiteur du protéasome) et les inhibiteurs
Pour les patients de plus de plus de 70 ans, cette stratégie n'est pas utilisée,
du protéasome de nouvelle génération en phase d'essai,
et la question est donc réservée aux patients plus jeunes. Des alternatives à la
p. ex., carfilzomib, NPI-0052
combinaison melphalan/prednisone tel que la thalidomide, la dexaméthasone
ou le Cytoxan n'endommagent pas les cellules souches hématopoïétiques.
· Doxil® (adriamycine liposomale) en substitut à l'infusion
d'Adriamycine
CHIMIOTHÉRAPIES CONVENTIONNELLES LES PLUS COURANTES
· Mini-allogreffe (non-myéloablative)
EN L'ABSENCE DE PROGRAMME D'INTENSIFICATION AVEC
· Inhibiteurs d'histone déacétylase (HDAC) en phase d'essai,
AUTOGREFFE MÉDULLAIRE
p. ex., vorinostat, panobinostat
L'approche du traitement a beaucoup change depuis l'introduction des
· Anticorps monoclonaux en phase d'essai, p. ex., elotuzumab
nouveaux agents, comme la thalidomide, le bortezomib (VELCADE®) et la
lenalidomide (Revlimid®). Même si le traitement melphalan/prednisone (MP)
*avertissements concernant l'usage
demeure toujours une option chez les patients âgés, deux nouvelles thérapies
20
21

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TABLEAU 7
TABLEAU 8
Réponse au Traitement De L'international myeloma Working group :
médicaments Les Plus Fréquemment Utilisés
RC et autres Catégories De Réponse
Nom
Autre
Sous-Categorie De
Réponsea
Dénomination
Commentaires
Réponse
Melphalan*
Alkéran®
Plus efficace agent solitaire
sCR
CR plus
(M)**
(oral ou IV)
· Ratio FLC Normal, et
Cyclophosphamide*
Cytoxan®
Efficacité similaire au M, toxicité
· Absence de cellules clonales dans la moelle osseusb
(C or CY)**
(oral ou IV)
gastro-intestinale supérieure, mais
par immunohistochimie ou immunofluorescencec
moindre toxicité pour les cellules
souches médullaires
CR
· Immunofixation négative et
BCNU*
Bis-chloro-
Moins efficace et plus toxique que
· Disparition des plasmacytomes du tissu mou, et
(B)**
Nitrosurea®
M ou Cy, surtout médullaire et pul-
(IV)
monaire
· 5% plasmocytes dans la moelle osseuseb
Prednisone
Prednisolone® Le plus souvent associée à un
VGPR
· Détection de la protéine monoclonale par
(P)**
(similaire)
agent alkylant. N'entraîne pas de
immunofixation ( et non par électrophorèse), ou
(oral)
myélosuppression.
· Réduction d'au moins 90% de la protéine
monoclonale sérique, la protéine monoclonale
Dexaméthasone
Decadron®
Plus efficace (mais aussi plus toxique)
urinaire <100 mg par 24 h
(D)**
(oral ou IV)
que la prednisone
Vincristine
Oncovin®
Efficacité modeste, souvent associée à
PR
· Réduction 50% de la protéine monoclonale sérique
(V ou O)**
(IV)
d'autres molécules (ex. VAD)
et réduction de la protéine monoclonale urinaire
Doxorubicine (A)**
Adriamycine®
Efficacité modeste, souvent associée à
90% ou de <200 mg par 24 h
(IV)
d'autres molécules
(ex. VAD, ABCM, VMCP/VBAP)
· Si la protéine monoclonale n'est pas mesurable,
une baisse 50% de la différence entre les taux
Busulphan*
Myleran®
Surtout utilisé en conditionnement
de CLL doit s'imposer
(B ou BU)**
(oral ou IV)
à la greffe. Moins efficace et plus
· Si ni la protéine monoclonale, ni le dosage de
toxique que M
chaînes légères libres ne sont mesurables, une baisse
VP­16
Etoposide®
Efficacité modeste, souvent associée à
50% des plasmocytes s'impose en lieu et place de la
d'autres molécules
protéine monoclonale, pourvu que le pourcentage
Cisplatine
Platinol®
Efficacité modeste, souvent associée à
de plasmocytes dans la moelle osseuse soit 30%
(CP ou P)**
(IV)
d'autres molécules
(ex. EDAP, DT-PACE, DCEP)
En outre, si les plasmacytomes apparaissent, une
réduction 50% de leur taille dans le tissu mou
Nouveaux Agents
Autre
s'impose
Dénomination
Commentaires
Doxorubicine
Doxil®
Activité prometteuse en combinaison,
SD (utilisation non recom- Critère non valable pour CR, VGPR, PR ou la
pégylée liposomale * (IV)
moins toxique que A
mandée comme indicateur
progression de la maladie
de réponse)
Bortézomib
VELCADE®
Activité instantanée, utilisée seule ou
(B, V, ou P)**
(IV)
en combinaison
Abréviations : CR = réponse complète; CLL = chaîne légère libre; PR = réponse partielle;
SD = état stationnaire; sCR = réponse complète stricte; VGPR = Très bonne réponse partielle.
Thalidomide
Thalomid®
Activité instantanée, utilisée en
(T)
(oral)
combinaison, entre autres, avec la
a Toutes les catégories de réponse exigent deux évaluations consécutives effectuées avant le lancement de tout
dexaméthasone
nouveau traitement; Toutes les catégories n'exigent aucune preuve de nouvelles ou de progression des lésions
osseuses si des radiographies (facultatives pour ces réponses) ont été effectuées.
Lenalidomide
Revlimid®
Activité instantanée, utilisée en
b La confirmation par biopsie de la moelle osseuse est facultative.
(R ou L)
(oral)
combinaison, entre autres, avec la
dexaméthasone
c La présence/absence de cellules clonales est basée sur le ratio /. Un ratio / anormal par
immunohistochimie et/ou innumofluoresence exige un minimum de 100 plasmocytes. Un ratio anormal
* Agents alkylants
**abréviations courantes
reflétant la présence d'un clone anormal est un ratio / >4:1 ou <1:2.
22
23

---

en combinaison (Tableau 9) sont maintenant disponibles et supérieures au
MP pour les patients qui ne sont pas admissibles à une greffe : traitement
TABLEAU 9
melphalan/prednisone/thalidomide (MPT) et traitement VELCADE®/mel-
Combinaisons actuellement Disponibles
phalan/prednisone (VMP). En plus, la thalidomide, en combinaison avec la
MP
Première combinaison classique pour le traitement
dexaméthasone (thal/dex) et la lenalidomide (Revlimid®) en combinaison
initial
avec une faible dose de dexaméthasone (RevloDex) peuvent être utilises chez
les patients non admissibles à une greffe.
CP
Alternative au MP
Le traitement Melphalan/Prednisone/Thalidomide (MPT) ­Trois essais
ABCM
Combinaison principalement utilisée en Europe,
cliniques aléatoires ont comparé le traitement MP au traitement MPT. Chacun
plus particulièrement au Royaume-Uni.
a démontré un taux de réponse supérieur, une plus longue rémission et une
Peu d'effets bénéfiques supplémentaires
survie sans progression (SSP) avec MPT. Le risque lié aux effets thrombot-
comparativement au MP
iques veineux nécessite un traitement préventif approprié, selon les traits
VAD
Anciennement l'alternative la plus fréquente au
individuels du patient. (Voir les lignes directrices de l'International Myeloma
MP. Maintenant de plus en plus remplacée par
Working Group sur la prévention de la thrombose liée au traitement de tha-
des combinaisons plus actives, dont les nouveaux
lidomide et lenalidomide chez les patients atteints de myélome.)
traitements.
Le traitement Melphalan/Prednisone/Revlimid® (MPR) ­Les résultats de
l'étude italienne en cours sur le MM-015 ont révélé que la survie sans progres-
D ou MD ou CD La D seule ou combinée à la M ou au C est une
sion est plus importante par rapport au traitement MP. Cependant, des préoc-
alternative au VAD, évitant ainsi la nécessité d'un
cupations ont été soulevées au sujet des toxicités indésirables, y compris le
traitement par infusion de 4 jours.
faible risque de développer un deuxième cancer primitif. Ces préoccupations
TD
(thal/dex) Combinaison initiale, maintenant remplacée
font actuellement l'objet d'une étude.
par le Rev/dex aux États-Unis.
Le traitement Bortézomib (VELCADE®)/Melphalan/Prednisone (VMP)
MPT
(MP plus thal) Accroît l'efficacité du protocole MP
­Dans le cadre d'un essai clinique d'envergure (essai VISTA) impliquant
682 patients, dont l'âge moyen était de 71 ans, de meilleurs résultats ont
MPR
(MP plus Revlimid®) Accroît l'efficacité du
été obtenus grâce au traitement VMP qu'au traitement MP, entraînant ainsi
protocole MP
l'approbation de VELCADE® par la FDA comme traitement initial. La réponse
VMP
(MP plus VELCADE®) Approuvé par la FDA comme
au traitement, la durée de rémission et le taux global de survie étaient tous
traitement initial
supérieurs avec le traitement VMP. Le principal avertissement concernant son
usage est que 13 % des patients ayant reçu le traitement VMP ont rapporté
VMPT
(MP plus VELCADE® administré à une fréquence
une neuropathie grave (niveau 3 ou 4) à l'usage de VELCADE® en combinai-
réduite, plus dose réduite de thalidomide)
son. Même si la neuropathie est disparue chez la plupart des patients, il s'agit
Accroît l'efficacité du protocole MP et réduit
tout de même d'une préoccupation importante.
les neuropathies
Le traitement Bortézomib (VELCADE®)/Melphalan/Prednisone/
RD ou Rd
(Rev/dex) Combinaison initiale populaire
Thalidomide (VMPT) ­ Une dose hebdomadaire de VELCADE® plus une
(catégorie 1 du NCCN) D= totalité de la dose dex;
dose réduite de thalidomide en combinaison avec le traitement MP semble
d= faible dose dex, une journée par semaine
démontrer (essai GIMEMA) un taux de réponse et une survie sans progres-
MPR
(MP plus Rev) Accroît l'efficacité du protocole MP
sion supérieurs comparativement au VMP, ainsi qu'une diminution des inci-
dences de neuropathies périphériques et un arrêt du traitement.
BD ou VD
(VELCADE®/dex) Approuvé par la FDA comme
Le traitement Thalidomide/dexaméthasone (Thal/Dex) ­ et traitement de
traitement initial
lenalidomide (Revlimid®) en combinaison avec une faible dose de dexamé-
RVD
(Revlimid®plus VELCADE® plus dex) Combinaison
thasone (RevloDex) ­ Même si ce traitement thérapeutique n'a pas fait l'objet
prometteuse au cours des derniers essais cliniques
d'une étude exclusivement chez des patients non admissibles à une greffe,
thal/dex et RevloDex peuvent être considérés pour le traitement des patients
CVD « CyborD » (Cytoxan®plus VELCADE®plus dex) Combinaison
qui ne peuvent pas immédiatement recevoir une greffe, de même que ceux
prometteuse au cours des derniers essais cliniques
qui sont admissibles à une greffe.
pour les patients faisant une rechute ou récemment
diagnostiqués.
Avec l'approbation du traitement lenalidomide/dexaméthasone (rev/dex) dans
le cas de rechute et compte tenu d'essais en cours très prometteurs comme
traitement initial, la thérapie en combinaison RevloDex est devenue une
option de thérapie par induction populaire. Une importante étude ECOG
(E4A03) a démontré d'excellents résultats avec Revlimid® en combinaison
24
25

---

avec une faible dose (hebdomadaire) de dexaméthasone par rapport au
effets négatifs importants, comme une éventuelle infection ou des problèmes
Revlimid® en combinaison à une dose standard (4 jours) de dexaméthasone.
de coagulation sanguine. De plus, les combinaisons thalidomide/dexamétha-
Les pourcentages d'effets secondaires précoces étaient très faibles, tout comme
sone, Revlimid®/dexaméthasone et bortézomib avec ou sans dexaméthasone
le risque de mort prématurée qui était de 0,5 % (au cours des 4 premiers
sont toutes supérieures au protocole VAD, qui est désormais moins utilisé à
mois). Le traitement RevloDex est donc devenu une excellente alternative pour
l'échelle mondiale.
l'induction. La seule mise en garde est pour les patients qui souhaitent con-
server la possibilité d'un prélèvement de cellules souches. Les chercheurs de la
Le traitement Thalidomide/dexaméthasone (thal/dex) ­ Le traitement thal/
clinique Mayo ont noté une baisse de la production de cellules souches après
dex est une option standard en matière de traitement initial en raison de son
l'induction au rev/dex, un faible pourcentage de patients étant même inca-
taux de réponse de 64 %. La combinaison thal/dex et RevloDex ayant obtenu
pable de prélever suffisamment de cellules souches pour la greffe en utilisant
des taux de réponse supérieurs et réduit l'incidence de neuropathie périphéri-
uniquement le facteur de croissance Neupogen® pour le prélèvement.
que de façon importante, cette nouvelle combinaison constitue une option à
privilégier dans la mesure du possible.
À l'heure actuelle, 98 % des patients américains reçoivent un traitement par
Le traitement VELCADE® ­ L'utilisation de VELCADE® comme traitement
induction qui comprend au moins un nouvel agent. Un récent sondage a
initial a été approuvée en juin 2008. Bien que le VELCADE® soit un agent très
révélé que le traitement RevloDex et les traitements en combinaison avec
actif à lui seul, il est prévu qu'il soit principalement utilisé en combinaison,
le Velcade sont administrés à un nombre presque égal de patients comme
comme élément de l'arsenal disponible aux patients récemment diagnostiqués
traitement initial, la combinaison thalidomide/dex étant maintenant moins
et aux patients en rechute ou réfractaires. Une vaste gamme de traitements
fréquemment utilisée.
en combinaison avec le bortézomib (VELCADE®) est maintenant disponible :
Le traitement Revlimid®/Bortézomib(VELCADE®)/Dexaméthasone
· Le traitement bortézomib/thalidomide/dexaméthasone (VTD) ­ Cavo
(RVD) ­ Jusqu'à maintenant, les essais cliniques ont permis d'obtenir des
et coll. ont récemment comparé le traitement thalidomide/dexamétha-
résultats très prometteurs. Des essais de phase III auprès de patients atteints
sone au VTD dans le cadre d'un essai contrôlé aléatoire impliquant 256
de myélome nouvellement diagnostiqués ou en rechute sont en cours. Bien
patients. Le taux de réponse complète (CR) et de très bonne réponse par-
que le traitement n'ait pas obtenu l'approbation de la FDA comme traitement
tielle (VGPR), après trois périodes de 21 jours, était beaucoup plus élevé
initial ou en cas de rechute, il est fréquemment prescrit aux États-Unis.
pour le traitement VTD (60 %) que pour la thalidomide/dexaméthasone
Une récente initiative à dont il faut faire mention est l'essai aléatoire de phase
(27 %).
III des Français visant à comparer l'efficacité et la toxicité du traitement de
· Le traitement bortézomib/dexaméthasone en comparaison au VAD ­
VELCADE® administré sous forme sous-cutanée par rapport à son admin-
Plusieurs études ont démontré un taux de réponse global (ORR) de 70
istration par intraveineuse. L'essai a démontré que l'efficacité était la même
% à 90 % avec bortézomib/dexaméthasone (Vel/dex) comme traitement
dans les deux cas mais que le traitement par intraveineuse avait réduit la
initial. Dans le cadre d'un essai récent, Harousseau et coll. ont comparé
neuropathie de grade 2 et plus.
le VAD au VEL/dex comme induction pré-greffe. Les taux CR + VGPR
RECOMMENDATIONS POUR LA THÉRAPIE INITIALE CHEZ LES
étaient : pré-greffe VEL/dex 47 % en comparaison au VED 19 % et post-
greffe de cellules souches autologues VEL/dex 62 % en comparaison au
PATIENTS NON ADMISSIBLES À UNE GREFFE
VAD 42 % -- les deux avec des différences importantes.
Les traitements MPT et VMP sont des options recommandés qui ont une
· D'autres combinaisons au bortézomib ­ Plusieurs associations avec
excellente etude de phase III. Un suivi est requis pour evaluer les resultats
bortézomib (VELCADE®) font actuellement l'objet d'une évaluation.
à plus long terme avec MPT et VMP. Les donnees initiales suggerent que le
Plusieurs ont démontré des résultats très prometteurs dans la phase II et
traitement VMP peut surmonter l'impact negatif de characteristiques asso-
III des essais, y compris : VCD (VELCADE®/Cytoxan®/dex, aussi appelé
ciees à un moins bon pronostic des chromosomes (voir ci-dessous). Le risque
CyborD); VELCADE®/Doxil® ± dex; VRd (VELCADE®/RevloDex). Un
de TVP est une preocupation avec le traitement MPT, mais pas pour le VMP.
récent essai mené par la clinique Mayo pour comparer le VRD, le VCD
Le traitement MPT est administré par voie orale alors que le VMP incorpore la
et le VCRD (VELCADE®/Cytoxan®/RevloDex) a révélé que l'efficacité
composante VELCADE® par voie intraveineuse. Les traitements MPT et VMP
de ces traitements était semblable, mais que la combinaison des quatre
sont tous les deux associes à un risque de neuropathie. La neuropathie dou-
médicaments entraînait une toxicité accrue et nécessitait plus fréquem-
loureuse associée au VMP est probablement une plus grande preoccupation.
ment une réduction de la dose. Des données de suivi à long terme sont
Les autres options de monothérapie au MP ou thal/dex ou RevloDex peuvent
encore recueillies et évaluées. La clinique Mayo prévoit réaliser un essai
également être considérées en fonction de la situation
visant à comparer le VCD au VRD.
SI UNE AUTOGREFFE EST ENVISAGÉE
En plus, le bortézomib fait partie de plusieurs nouvelles combinaisons de
médicaments pour lesquelles la synergie est attendue (voir les sections
L'approche des chimiothérapies d'induction et de première intention a consi-
Rechute/Nouveau Médicament aux pages ).
dérablement évoluée au cours des vingt dernières années.
Recommandations Concernant les Thérapies Initiales pour les Candidats à
Le protocole VAD ­ Le protocole VAD, proposé en 1984, constituait une
une Autogreffe :
alternative populaire au protocole MP ou CP. Il comporte cependant des
· Thalidomide/dexaméthasone (TD)
26
27

---

· VELCADE®/dexaméthasone (VD)
la fonctionnalité et des coûts. La présence de propriétés génétiques
· VELCADE®/thalidomide/dexaméthasone (VTD)
à risque élevé ou d'une fonction rénale déjà compromise peut faire
· Revlimid®/dexaméthasone à faible dose (Rd ou RevloDex)
pencher le choix vers des associations de VELCADE®. Une discus-
sion ouverte pour aborder le pour et le contre est essentielle.
Les quatre traitements peuvent entraîner une réponse rapide et des taux de
réponse élevés. Les traitements TD et Rd son de voie orale alors que VD et
2. GREFFE
VTD ont une composante intraveineuse (VELCADE®). TD et Rd sont associes
TRAITEMENT INTENSIF (TI) AVEC GREFFE DE CELLULES
à une augmentation du risque de caillots sanguine (TVP) et nécessitent une
SOUCHES ANALOGUES
thérapie anticoagulante. Le risque de neuropathie est plus préoccupant en
présence de traitements de VELCADE®.
· L'apport de la greffe autologue a été largement expertisé.
· Les TI avec greffe de cellules souches améliorent à la fois le taux
Il s'avère difficile de sélectionner le meilleur traitement pour chaque patient.
de réponse et de survie chez les patients atteints de myélome.
Il est important de tenir compte des risques précoces de traitement, des
Cependant, ce type d'approche n'est malheureusement pas cura-
réponses, de la durée de rémission, des risques de TVP et de neuropathie, de
tif. Avec la mise en oeuvre de nouvelles combinaisons, en plus
de la greffe de cellules souches analogues, certains chercheurs
TABLEAU 10
affirment que la survie d'un sous-groupe de patients (« à bon
risque ») peut être prolongée et que ceux-ci peuvent obtenir une
Examens Nécessaires au Suivi de la Réponse
« guérison fonctionnelle » (rémission complète pendant 4 ans).
Analyses Sanguines
· Hémogrammes de routine
· Les taux de rémission complète dans le cadre de TI utilisés en
· Biochimie de base
première intention s'élèvent maintenant à 90 % grâce aux straté-
· Bilans hépatiques
gies pré-greffe et post-greffe.
· Mesures de la protéine myélomateuse
· Les effets bénéfiques supplémentaires de l'intégration (ou non)
(électrophorèse)
de l'autogreffe font actuellement l'objet d'un examen.
· Doses de chaîne légère libre (FreeliteTM)
· Morbidité et mortalité : actuellement, la mortalité liée à la procé-
· 2-microglobuline sérique
dure est faible, inférieure à 5%. La plupart des centres ont recours
· CRP
au melphalan intraveineux à forte dose (200 mg/m2). L'utilisation
· Classification du sang périphérique
de l'irradiation corporelle totale n'apporte pas de bénéfice, et est
· Taux d'érythropoiétine sérique
quasiment abandonnée.
Urines
· Analyses urinaires de routine
· La qualité de vie ainsi que le rapport coût/bénéfice ont été
· Protéinurie des 24 heures pour la mesure
analysés. Le groupe nordique a ainsi montré que les traitements
de la protéine, électrophorèse et
intensifs amélioraient à la fois la qualité et la durée de survie, et
immunoélectrophorèse
a estimé le coût de la procédure à 25 000 euros/an.
· Protéinurie des 24 heures pour la clairance
Recommandations actuelles
de la créatinine
Les traitements intensifs avec greffe de cellules souches devraient être
proposés en première intention chez des patients présentant un myé-
Os
· Radiographies
lome symptomatique.
· TDM/IRM si besoin
a. Le conditionnement de base est le melphalan en doses de 200
· FDG-PET scan
mg/m2.
· Mesure de la densité des os (DEXA scan) pour
l'évaluation de l'effet des bisphosphonates
b. La purge du greffon n'est pas indiquée, du fait du surcoût engen-
dré et de l'absence de bénéfice clinique démontré.
Moelle Osseuse
· Aspiration et biopsie
c. L'utilisation de cellules souches périphériques doit être recom-
· Examens spécialisés pour déterminer
mandée, du fait de la facilité de prélèvement et de la prise de
le pronostic et rechercher des anomalies
greffe plus rapide.
karyotypiques et FISH (numbre de
d. Les traitements d'induction les plus couramment utilisés,
chromosomes, translocations, déletions)
comme le VAD, la dexaméthasone, ou l'association dexamétha-
sone / thalidomide ont été discutés précédemment.
Autres
· Recherche d'amylose
· Neuropathie
e. Plusieurs nouveaux traitements de combinaison sont en phase
· Tests rénaux
d'introduction.
28
29

---

PLACE DE L'AUTOGREFFE À LA PREMIèRE RECHUTE
La place de l'autogreffe (en première intention ou à la rechute) n'est pas
TABLEAU 11
clairement établie. Deux études françaises n'ont pas montré de différence
Traitements Intensifs
de survie selon que le traitement intensif est proposé au diagnostic ou à la
rechute. D'une part, si l'autogreffe n'est pas pratiquée comme intervention
Type
Avantages
Inconvénients
de première ligne, un traitement supplémentaire, comprenant les traite-
Simple
· 50% d'excellente rémission
· Taux de rechute identiques à
ments d'entretien, s'avère généralement nécessaire, sans oublier la toxicité et
autogreffe
· Supérieure aux traitements
ceux des traitements conven-
les effets indésirables qui y sont associés. D'autre part, les principaux effets
conventionnels en terme de
tionnels
de la greffe sont retardés, ce qui constitue un meilleur choix personnel pour
réponse et survie pour les
· Toxicité et coût plus
certains patients. Les thérapies combinées comprenant les nouveaux agents
patients de moins de 60 ans
importants
Revlimid®, thalidomide et VELCADE® comme thérapie initiale sont associés
· A la base des traitements
· Difficulté à identifier la popula-
à des taux de réponse et de survie sans progression, semblables à ceux de la
visant l'obtention d'une rée-
tion de patients qui bénéficiera
greffe de cellules souches analogues, permettant ainsi aux patients et à leur
lle RC, voire d'une guérison
réellement de cette procédure
médecin d'avoir le choix de reporter la greffe de cellules souches analogues
· Les nouveaux traitements
· Nécessite malgré tout un
sans renoncer à l'efficacité. Une équipe de chercheurs américains et français
pré-greffe visent à augment-
traitement d'entretien
ont entrepris un essai aléatoire d'envergure visant à comparer le VRD au VRD
er le taux de RC
+ greffe de cellules souches analogues comme traitement initial. Cette étude
permettra de déterminer si l'ajout de la greffe de cellules souches analogues
Double
· L'étude de l'IFM (2002)
· Rôle de double en comparaison
aux nouveaux traitements offre des effets bénéfiques supplémentaires ou non.
autogreffe
montre un avantage de
à single encore incertain
survie pour un sous-ensem- · Plus toxique et plus chère
PRÉLèVEMENT ET CONSERVATION DES CELLULES SOUCHES
ble de patients
Lorsqu'un traitement intensif n'est pas envisagé en première ligne, faut-il
· Excellents resultats dans le
néanmoins proposer un prélèvement de cellules souches ? Cette question
cas de greffes en tandem
reste débattue, et est essentiellement dépendante de l'âge du patient. A ce
(voir le texte)
jour, les études randomisées n'ont démontré un bénéfice que pour les patients
Greffe
· Pas de risque de contamina- · Risque important de complica-
les plus jeunes (moins de 60-65 ans). La question n'est pas tranchée pour les
allogénique
tion du greffon par des
tions, voire de décès (25-30%)
patients plus âgés, et fait l'objet d'études en cours.
standard
cellules malignes
· Risques de complications
Recommandations actuelles
· Possible effet « greffon
imprévisibles
a. La collecte et le stockage pour une utilisation ultérieure sont recomman-
contre myélome »
· Limite d'âge (< 55 ans)
dés avec examen au cas par cas.
· Plus toxique et plus chère que
b. Des raisons médicales et scientifiques expliquent ce stockage.
l'autogreffe
c. Le retardement des greffes est possible. Une double greffe est également
Mini-greffe · Moins toxique que
· Pas de chimiothérapie
possible, en particulier après une première rémission de moins de 2 ans.
l'allogreffe standard
antimyélomateuse
(voir le chapitre double greffe ci-dessous)
· Conditionnement bien
· Génère un risque important
PLACE DE LA DOUBLE GREFFE
toléré
de réactions du greffon contre
· A ce jour, la supériorité de la double greffe par rapport à la simple greffe
· Entraîne une réponse
l'hôte
autologue n'a pas été clairement démontrée.
immune antimyélomateuse · Bénéfice réel inconnu
· Les résultats d'une double greffe (I, II, III, IV et V à l'Université de
· Risque de décès (environ 17%);
l'Arkansas) sont encourageants. La survie moyenne est de 68 mois, cer-
un chiffre plus précis sera dis-
tains sous-groupes ayant connu un taux de survie encore plus long. La
ponible en 2007 après
thérapie III, qui inclut le VELCADE®, semble obtenir la réponse la plus
études complémentaires
rapide et des taux de réponse supérieurs, bien que les patients à risque
Greffe
· Pas de risque de contamina- · Pas de réactions du greffon
(les plus âgés, stade avancé de la maladie) ne soient pas susceptibles de
syngénique
tion du greffon par des
contre l'hôte
répondre aussi positivement au traitement.
cellules malignes.
· Nécessite un jumeau de moins
· De récentes études comparatives, dont des études randomisées françaises
· Moins de risques que la
de 55 ans
montrent une supériorité pour un sous-groupe de patients (sans RC). Un
greffe standard
suivi plus intensif montrera peut être des avantages plus importants.
Recommandations actuelles
a. A ce jour, la double greffe reste un domaine d'investigation.
30
31

---

b. Une seconde greffe à la rechute chez un patient ayant répondu à un
Irradiation corporelle totale (ICT) Ce type d'approche peut être utilisé dans le
premier traitement intensif est une option réaliste, surtout si la rechute
cadre de conditionnement à la greffe de moelle. Cependant, une étude récente
survient à distance de la première greffe. (Sirohi, 2001).
du groupe francophone IFM a montré que l'ICT n'apportait aucun bénéfice
c. Le stockage de cellules souches pendant la phase d'induction (pour les
en terme de survie par rapport au melphalan 200 mg/m 2, et entraînait une
patients les plus jeunes) est une stratégie à recommander.
toxicité plus importante. De ce fait, l'ICT n'est plus utilisée aujourd'hui dans
PLACE DE LA GREFFE ALLOGENIQUE
le traitement du myélome.
· La greffe allogénique a largement été étudiée.
4. TRAITEMENT D'ENTRETIEN :
· Malgré les améliorations obtenues au cours des 20 dernières années, la
Interféron Alpha ­ Depuis une quinzaine d'années, de très nombreuses études
greffe allogénique, même avec un donneur familial parfaitement compat-
ont évalué le rôle de l'IFN, essentiellement comme traitement d'entretien
ible, reste une procédure risquée dans la prise en charge du myélome. La
d'une rémission induite par un traitement intensif. Les résultats sont très con-
morbidité et la mortalité initiales sont élevées. Y compris dans les centres
tradictoires, même si un léger bénéfice en terme de prolongation de rémission
très spécialisés, la mortalité initiale reste de l'ordre de 15 à 20%.
a été observé. Ce bénéfice est de l'ordre de 10-15% de prolongation de survie
· L'allogreffe présente deux avantages principaux par rapport à l'autogreffe
globale, et nécessite donc de grandes cohortes de patients pour être mis en
: d'une part la non-contamination du greffon par des cellules myéloma-
évidence. De plus, ce gain de survie n'est probablement pas homogène, cer-
teuses, et d'autre part un effet « greffe contre myélome » maintenant
tains patients pouvant même être aggravés par ce traitement. Différents essais
parfaitement démontré. Malgré ces avantages indubitables, les survies
testent actuellement l'association d'IFN avec d'autres molécules comme la
prolongées restent rares. Le taux de rechute demeure élevé, de l'ordre de
dexaméthasone ou l'IL-2. D'une manière générale, l'IFN a probablement
7% par an. De plus les réactions du greffon contre l'hôte restent fréquen-
une certaine efficacité dans le myélome, mais au prix d'une toxicité non
tes et graves, mettant en jeu à la fois la qualité de vie, mais également le
négligeable, et chez certains patients seulement.
pronostic vital.
Prednisone ­ Le développement de traitements capables d'améliorer les
· L'effet « greffe contre myélome » peut être stimulé par l'utilisation
remissions et la survie sans compromettre la qualité de vie a été difficile (voir
d'injections de lymphocytes du donneur, avec un bénéfice clinique poten-
interféron alpha). Toutefois, de nouvelles études soutiennent certaines obser-
tiel dans quelques études publiées.
vations effectuées dans les années 1980 précisant que la prednisone représen-
· Un récent essai aléatoire collectif évaluant la greffe non myéloablasive ou
tait un agent d'entretien efficace, et probablement supérieur à l'interféron
mini allogreffe a été présenté au cours de l'assemblée générale annuelle
alpha. La prednisone, administrée trois fois par semaine (dose de 50 mg) a
2010 de l'ASH (Krishnan et coll.). Malheureusement, l'essai a démontré
une toxicité acceptable et semble prolonger la rémission et la survie, ce qui
de façon plutôt définitive que l'ajout planifié de la mini allogreffe dans le
représente un avantage pour les patients prenant de la prednisone depuis
cadre d'une double greffe de première intention (par rapport à la double
plusieurs années sans développer de résistance. Il faut toutefois anticiper les
autogreffe) entraînait d'importants risques et aucun effet bénéfique sur la
effets indésirables à long terme, et des réductions de dose sont généralement
survie. Ainsi, il n'est plus suggéré de tenir compte de ce traitement.
nécessaires.
Recommandations actuelles
Les immunomodulateurs (IMiD) ­ Les résultats concernant l'apport du
a. Les allogreffes classiques avec conditionnement standard ne sont d'une
Revlimid dans les traitements d'entretien sont prometteurs. Tel que men-
manière générale pas indiquées en première ligne du fait des risques
tionné lors de l'assemblée générale annuelle 2010 de l'ASH, le traitement
toxiques.
d'entretien Revlimid® accroît de façon importante le délai avant progression
b. Les mini-greffes représentent une alternative prometteuse, mais qui
comparativement au placebo lorsqu'il est administré à des patients dont l'état
nécessite d'être attentivement évaluée dans des essais cliniques.
est stable ou meilleur après une dose élevée de melphalan/greffe de cellules
souches analogues (CALGB, McCarthy et coll.), et prolonge de façon impor-
c. Les greffes syngéniques (à partir d'un donneur jumeau) représentent
tante la survie sans progression lorsqu'il est administré à des patients ayant
une option rare, mais qui permet de réduire significativement les risques
subi une greffe de cellules souches analogues comme traitement de consoli-
toxiques.
dation, suivi d'une faible dose de Revlimid® comme traitement d'entretien
3. IRRADIATION :
(Attal et coll.). Les données de suivi, tirées de l'étude du CALGB, révèlent
L'irradiation est très efficace dans le traitement du myélome. Dans cer-
que le traitement Revlimid post greffe de cellules souches analogues double
tains cas de lésions osseuses hyperalgiques ou de compressions nerveuses,
non seulement la durée de survie sans progression comparativement au pla-
l'irradiation localisée est rapidement efficace. L'inconvénient de l'irradiation
cebo, mais augmente aussi le taux de survie global. Toutefois, le volet placebo
est le dommage causé aux cellules souches de la zone irradiée. De ce fait, les
comportait un risque faible, mais accru, d'apparition d'un deuxième cancer.
irradiations à champ large doivent être proscrites. D'une manière générale, il
D'autres analyses sont en cours afin de déterminer la nature de ce risque.
faut favoriser les traitements systémiques, et réserver l'irradiation aux com-
VELCADE® ­ Une étude de phase III de HOVON et GMMG comparant le
plications aiguës du myélome.
traitement d'entretien VELCADE®, Adriamycin® et dexaméthasone (PAD) +
32
33

---

VELCADE® au traitement d'entretien vincrinstine, Adriamycin®, et dexamé-
par les É-U et l'Europe pour le traitement de l'hypercalcémie et des lésions
thasone (VAD) + thalidomide a été présentée au cours de l'assemblée générale
osseuses. Plusieurs autres nouveaux bisphosphonates sont en phase d'essai
annuelle 2010 de l'ASH. Le VELCADE® a non seulement amélioré la survie
clinique. Un bisphosphonate, appelé ibandronate (Boniva®), est mainten-
sans progression et la survie globale, mais son utilisation comme traitement
ant disponible en Europe. Aux États-Unis, son utilisation est actuellement
d'entretien administré aux deux semaines, était aussi bien tolérée et il a
approuvée par la FDA dans le cas de patientes souffrant d'ostéoporose post-
engendré des réponses supplémentaires. Les résultats initiaux ont également
ménopausique seulement.
démontré des effets bénéfiques chez les patients ayant un faible risque de
suppression de 17p par FISH.
Au cours de l'assemblée générale annuelle 2010 de l'American Society of
Hematology, une comparaison aléatoire de l'acide zolédronique et du clodro-
5. TRAITEMENT DE SOUTIEN :
nate dans le cadre de l'essai MRC Myeloma IX (Morgan et coll.) a révélé que
Erythropoïétine ­ L'érythropoïétine est une hormone naturelle, maintenant
l'acide zolédronique était plus efficace que le clodronate en ce qui concerne
disponible sous forme recombinante. L'érythropoïétine est administrée pour
la prévention de complications au niveau du squelette et, de plus, entraînait
améliorer le taux d'hémoglobine chez les patients souffrant d'une anémie
des effets bénéfiques relatifs à la survie qui appuient l'activité anti-myélome
persistante. Les injections d'érythropoïétine (40 000 unités par semaine)
de l'acide zolédronique.
peuvent avoir un effet bénéfique spectaculaire chez des patients anémiques,
Plusieurs problèmes ont fait leur apparition à la suite d'un traitement de
tant sur le taux d'Hb que sur l'état général du patient. Ce traitement doit être
longue durée aux bisphosphonates : une toxicité rénale et des nécroses man-
envisagé dans le cas de patients souffrant d'anémie persistante. Cependant,
dibulaires. Ces deux problèmes sont décrits en détail dans les brochures de
en vertu de nouvelles lignes directrices strictes, l'érythropoïétine doit être
l'IMF (Myeloma Minute©, Myeloma Today© et Comprendre la thérapie aux bisphos-
utilisée seulement dans le cadre d'un traitement actif continu pour le myé-
phonates©). Ces conditions restent cependant relativement rares, mais il est
lome. Les injections d'érythropoïétine doivent se poursuivre chez les patients
important de connaître les problèmes potentiels. La fonction rénale doit être
présentant des effets bénéfiques clairs seulement. Des suppléments de fer
surveillée avec soin (en particulier la créatinine sérique avant chaque dose de
peuvent être nécessaires pour obtenir des résultats optimaux. Conformément
traitement), notamment avec le Zometa®. Si la créatinine sérique augmente de
aux nouvelles lignes directrices de la FDA, les patients peuvent être tenus
0,5 à 1,0 mg/dL, le dosage d'Aredia® ou de Zometa® doit être corrigé. Pour le
de signer un formulaire de consentement éclairé avant l'administration
Zometa®, il est recommandé de prolonger l'infusion de 15 minutes à 30 à 45
d'érythropoïétine. Comme il en était fait mention précédemment, l'Epo sous
minutes afin d'atténuer les risques d'insuffisance rénale.
forme recombinante (p. ex., Epogen® ou Procrit®) doit être utilisée avec pru-
dence compte tenu des récents rapports qui lient l'Epo à la croissance des
Un exposé de principe de l'American Academy of Oral Medicine sur la prise
tumeurs et à la réduction de la survie chez les patients atteints de cancer, et
en charge des nécroses mandibulaires liées aux bisphosphonates a été pub-
de l'identification de récepteurs Epo sur les cellules de myélome, bien que ce
lié dans The Journal of the American Dental Association en décembre 2005.
point nécessite une étude plus approfondie.
La première recommandation est la prévention par des examens dentaires
réguliers. Si une anomalie est diagnostiquée, la consultation d'un expert
Bisphosphonates ­ Les bisphosphonates sont des molécules capables de se
(chirurgien stamologiste) est fortement recommandée, particulièrement
fixer sur les os endommagés des patients atteints de myélome. Cette fixation
avant toute chirurgie. Les extractions dentaires doivent également être évitées
inhibe la résorption osseuse, participant par là même à la cicatrisation et à la
avant toute consultation. Une infection peut exiger une antibiothérapie. La
réparation osseuse. Une étude randomisée utilisant le pamidronate (Arédia®)
clinique Mayo a publié un consensus pour l'utilisation des bisphosphonates
a montré que le produit bénéficiait tout particulièrement aux patients répon-
pour le myélome multiple en août 2006, qui indique : « Le pamidronate est
deurs au traitement spécifique du myélome. Les bisphosphonates sont actu-
préféré à l'acide zolédronique jusqu'à la publication de nouvelles données sur
ellement indiqués comme traitement adjuvant chez les patients présentant
les risques de complications (nécrose mandibulaire). » Certaines modifica-
des lésions osseuses (Figure 5). D'autres bisphosphonates sont désormais
tions à ces lignes directrices ont été proposées par l'International Myeloma
disponibles, dont le clodronate, une formulation orale utilisée en Europe
Working Group et publiées par la Clinique Mayo en mars 2007. Au cours
pour le traitement du myélome, et l'acide zoledronique (Zometa®), approuvé
de l'assemblée générale annuelle 2009 de l'American Society of Hematology,
les principaux leaders d'opinion ont indiqué que les incidences de nécroses
FIGURE 5 : Fonctionnement du Pamidronate
mandibulaires avaient grandement diminué, probablement en raison de
l'amélioration de l'hygiène dentaire.
Toutefois, des problèmes supplémentaires ont surgi à la suite d'un traitement
à long terme aux bisphosphonates. Les fractures atypiques (sous-trochantéri-
ennes) du fémur sont rares, et des données recueillies établissent un lien entre
un traitement aux bisphosphonates administré pendant au moins cinq ans et
leur occurrence. En octobre 2010, la FDA a ajouté les fractures sous-trochan-
tériennes du fémur à la section « Précautions et avertissements » des notices
accompagnant les bisphosphonates. Deux publications récentes traitent du
34
35

---

lien possible entre les bisphosphonates oraux et le cancer de l'oesophage. En
6. PRISE EN CHARGE DES PATIENTS RÉSISTANTS
utilisant la même base de données, un groupe n'a pas réussi à faire de lien
OU RÉFRACTAIRES :
(Cardwell et coll.), tandis que l'autre groupe a signalé un risque accru (Green
et coll.). Ces conclusions doivent faire l'objet d'un examen.
L'un des principaux problèmes à prendre en charge dans le myélome est la
survenue d'une rechute, qui survient le plus souvent dans les 3 ans suivant
L'International Myeloma Working Group (IMWG) recommande de ces-
le diagnostic. Même si celle-ci peut être retardée par certains traitements
ser l'utilisation des bisphosphonates après deux ans de traitement pour les
d'entretien (type IFN, prednisone, Revlimid®, ou thalidomide), la rechute,
patients en phase de réponse complète et/ou de plateau. Pour les patients avec
pratiquement constante, nécessitera la mise en route d'une nouvelle chi-
une maladie active et sans réponse ou souffrant de lésions osseuses graves
miothérapie. Voici une vue générale des stratégies thérapeutiques les plus
après deux ans, une diminution du traitement peut être envisagée ­ fréquence
fréquemment utilisées à la rechute.
de trois mois. Les lignes directrices actuelles sur l'apport des bisphosphonates
dans le cas du myélome multiple de l'American Society of Clinical Oncology
L'obtention d'une première rémission et la durée de cette dernière vont
(ASCO; Kyle et coll., J Clin Oncology 2007) recommandent un traitement de
grandement dicter la prise en charge de la rechute. Une première rémission
deux ans, puis de considérer de cesser le traitement aux bisphosphonates chez
relativement longue (> 1 an) peut justifier l'utilisation du même schéma
les patients dont la maladie est en phase de réponse ou stable. L'utilisation
thérapeutique à la rechute. A l'inverse, une rechute précoce (< 6 mois)
continue des bisphosphonates doit être laissée à la discrétion du médecin.
justifiera l'utilisation d'un traitement alternatif. Ainsi, un patient traité
initialement par VAD pourra recevoir différents types de traitements à la
Antibiotiques ­ Les infections représentent un problème fréquent et récur-
rechute. Une consideration importante sera l'utilization d'Adriamycine® dans
rent chez les patients atteints de myélome. Une stratégie prudente de gestion
ce cas.
des infections s'avère nécessaire. Des antibiotiques doivent être adminis-
FIGURE 6 : Cellule Myélomateuse MDR
trés immédiatement si l'on soupçonne une infection active. L'utilisation
d'antibiotiques comme traitement préventif ou prophylactique pour traiter
une infection récurrente est controversée. Une récente étude comparative
(URCC/ECOG, Vesole et coll.) présentée au cours de l'assemblée générale
annuelle 2010 de l'ASH a révélé que « l'utilisation d'antibiotiques comme
traitement prophylactique ne diminuait pas le taux d'infection grave (> grade
3 et/ou hospitalisation) ou d'infection au cours des deux premiers mois du
traitement ». En se fondant sur cette étude, les auteurs recommandent de
ne pas administrer d'antibiotiques au cours des deux premiers mois du
traitement, et de les prescrire au besoin selon le cas. L'utilisation continue
d'antibiotiques comme traitement prophylactique peut non seulement accroî-
tre la possibilité de résistance aux antibiotiques, mais aussi atténuer la pos-
VELCADE® (bortézomib) pour le myélome en rechute ­ La disponibilité de
sibilité de complications liées à une infection récurrente. L'administration de
VELCADE® pour le traitement de rechute représente un réel progrès. Après
fortes doses de gammaglobulines peut être requise chez les patients souffrant
son approbation pour les patients atteints de myélome multiple ayant reçu
d'infections récurrentes aiguës ou graves. Le GM-CSF peut augmenter le taux
au moins deux traitements et affiché une progression de la maladie après
de globules blancs afin d'éliminer les complications liées à l'infection. Le trait-
au moins un de ces traitements, VELCADE® a fait l'objet d'une étude dans
ement G-CSF ou GM-CSF s'avère utile pendant la phase de rétablissement à
le cadre d'un essai multicentrique APEX aléatoire de phase III comparant le
la suite d'une greffe de moelle osseuse ou de cellules souches. Le traitement
VELCADE® à la dexaméthasone en fortes doses. 669 patients provenant de
G-CSF ou GM-CSF est également utilisé pour prélever des cellules souches.
80 centres et ayant déjà subi un à trois traitements et une rechute après au
moins un traitement ont participé à l'étude. L'objectif principal était la mesure
Antiviraux ­ Une augmentation des incidences de zona a été observée chez
de la durée de progression. APEX a également évalué le rôle du VELCADE®
certains groupes de patients atteints de myélome (mais pas sur d'autres
comme traitement d'entretien. Des patients d'un peu partout dans le monde
tumeurs) traités au VELCADE®. Dans ce cas, il est préférable d'envisager
ont participé à cette étude, la plus importante étude au monde. Une augmen-
un traitement antiviral prophylactique en complément au traitement au
tation du taux de survie de près de 30 % la première année avec le bortézomib
VELCADE®. On recommande ainsi l'administration d'antiviraux à des
(VELCADE®) a été relevée, ce qui représente une information importante
fins prophylactiques aux patients qui participent à des essais cliniques sur
pour l'établissement du rôle du VELCADE® en tant que plate-forme servant
le carfilzomib, un inhibiteur de protéasome de deuxième génération. Les
de fondement aux combinaisons pour le myélome en rechute (Vel/Doxil®, VR,
patients atteints de myélome sont avertis de ne pas recevoir le vaccin contre
VRD, VCD, etc.).
le zona (Zostavax®), puisqu'il contient un virus vivant constituant un risque
important pour le système immunitaire affaibli.
Autres options ­ Il faut se rappeler que divers traitements chimiothérapeu-
tiques simples et combinés sont disponibles pour le traitement du myélome
en rechute ou réfractaire. Selon la nature exacte du problème, diverses inter-
ventions sont possibles. Par exemple, si la rechute est associée à l'apparition
36
37

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d'une ou deux lésions osseuses, l'irradiation peut constituer une façon satis-
faisante de gérer la rechute. En cas de rechute généralisée, la dexaméthasone
BIBLIOGRAPHIE
comme agent solitaire permet de contrôler la maladie. L'utilisation de la
dexaméthasone est intéressante puisqu'elle peut être administrée oralement
NOTE: Les références sont fournies, plutôt que de notes savantes, comme matériel de base et de poursuivre les recherches sur
et qu'elle n'entraîne pas d'effets indésirables importants comme la perte de
les principales sections de la brochure. Dans chaque section, les articles sont classés par ordre alphabétique par auteur.
cheveux ou la diminution du taux de globules dans le sang périphérique.
GÉNÉRAL
Autre fait important : la rechute à la suite d'un traitement intensif avec greffe
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ressemble, dans de nombreux cas, à une rechute à la suite de traitements plus
· Gahrton G, Durie BGM, Samson DM. Multiple Myeloma and Related Disorders. Oxford University Press 2004 ISBN: 0-89603-706-1.
conventionnels. Une deuxième et même parfois une troisième rémission peut
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suivre une rechute après une greffe de moelle osseuse. On n'a pas encore
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clairement établi si un deuxième traitement intensif avec greffe constitue la
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sont mis au point (inhibiteurs de protéase de deuxième génération, immu-
ÉPIDÉMIOLOGIE
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testés, y compris les inhibiteurs de protéasome et les immunomodulateurs,
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les anticorps monoclonaux, les inhibiteurs d'histone déacétylase (HDAC),
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II
Essais plus approfondis évaluant l'efficacité d'une molécule ou d'un
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