Kraków 2006
Szpiczak mnogi ­ poradnik dla lekarzy:
historia bada nad chorob
,
epidemiologia, patofizjologia, objawy kliniczne
oraz najnowsze sposoby terapii
O
PRACOWANIE : DR N. MED. ARTUR JURCZYSZYN
NA PODSTAWIE
,,CONCISE REVIEW OF THE DISEASE AND TREATMENT OPTIONS"
POD REDAKCJ PROF
. BGM DURIE
WWW
.JURCZYSZYN.ZDROWEMIASTO.PL
WWW
.MYELOMA.ORG

Wstp
Szpiczak mnogi (inne nazwy to: szpiczak plazmocytowy, multiple myeloma, myeloma
multiplex, MM) jest zloliwym, niestety nadal nieuleczalnym nowotworem hematologicznym,
charakteryzujcym si patologicznym rozrostem komórek plazmatycznych w szpiku kostnym.
Patologiczne plazmocyty (Rycina 1), inaczej zwane komórkami szpiczakowymi, gromadz
si w szpiku kostnym (lub bardzo rzadko poza nim) i tylko w bialaczce plazmocytarnej
przechodz do krwi obwodowej. Istotne cechy szpiczaka mnogiego wynikaj z postpujcego
gromadzenia si patologicznych komórek na terenie szpiku kostnego powodujc:
·
zaklócenie
prawidlowej
jego
funkcji,
najczciej
manifestujce
si
niedokrwistoci; moe wystpi równie zmniejszenie liczby krwinek bialych
i plytek krwi.
·
uszkodzenie otaczajcej koci (osteoliza).
·
uwalnianie bialka monoklonalnego (bialko M) do krwi krcej powodujc
,,zespól nadlepkoci".
·
supresj prawidlowej czynnoci immunologicznej, która jest odzwierciedlana
przez zmniejszone stenia prawidlowych immunoglobulin i zwikszon
podatno na zakaenie.
Komórki szpiczaka mnogiego mog wzrasta równie w postaci umiejscowionych
guzów jako plazmocytoma, które bywaj pojedyncze lub mnogie i ograniczone na terenie
szpiku kostnego oraz koci (szpikowe) bd rozwijaj si poza komi w tkankach mikkich
(plazmocytoma pozaszpikowe). W przypadku istnienia licznych guzów wewntrz lub na
zewntrz koci, chorob t okrela si take jako szpiczak mnogi.
2

Rycina 1. Rozmaz szpiku kostnego pacjenta chorego na szpiczaka mnogiego, w obrazie
czerwon strzalk wskazany patologiczny plazmocyt.
Charakterystyczn
wlaciwoci
komórek
szpiczakowych
jest
wytwarzanie
i uwalnianie bialka monoklonalnego do krwi i/lub moczu. Bialko monoklonalne nazywane
jest równie bialkiem M, bialkiem szpiczaka, paraprotein lub bialkiem ,,piku", ma ono
typowy obraz w badaniu elektroforezy bialek (Rycina 2).
Rycina 2: ,,Pik" monoklonalny - typowy dla MM obraz elektroforezy bialek
Bialko
monoklonalne
jest
immunoglobulin
lub
skladnikiem/fragmentem
immunoglobuliny. Rycina 3 obrazuje budow prawidlowej czsteczki immunoglobuliny.
W komórkach szpiczakowych nastpila jedna lub wicej mutacji genów odpowiedzialnych za
wytwarzanie immunoglobulin. W zwizku z tym sekwencja aminokwasowa i struktura
czsteczki bialka s nieprawidlowe. Typowo nastpuje utrata prawidlowej funkcji
immunoglobuliny, jako przeciwciala i nieprawidlowa struktura czsteczki. Ta zmieniona
budowa i czynno maj kilka konsekwencji:
·
Wzmoona produkcja bialka M z powodu rozregulowania jej wytwarzania.
·
Nieprawidlowe czsteczki monoklonalne mog przylega wzajemnie do siebie
i/lub innych tkanek takich jak komórki krwi, ciany naczy krwiononych
i innych skladników morfotycznych krwi. Zmniejsza to przeplyw krcej
krwi, co powoduje zespól nadlepkoci.
3

Rycina 3: Budowa czsteczki immunoglobuliny ­ struktura czsteczki ludzkiej IgG,
ukazujca dwa identyczne lacuchy lekkie (L) i dwa identyczne lacuchy cikie (H).
·
W przyblieniu przez okolo 30 % czasu, wytwarzanych jest wicej lacuchów
lekkich ni to jest potrzebne w celu polczenia z lacuchami cikimi, aby
utworzy kompletn czsteczk immunoglobuliny. Ten nadmiar lacuchów
lekkich stanowi bialko Bence'a-Jonesa (o masie czsteczkowej 22 000
daltonów). Wolne bialka Bence'a-Jonesa s wystarczajco male by swobodnie
przenika przez klbuszki nerkowe do moczu, co prowadzi do zwikszonego
dobowego poziomu bialka w moczu.
·
Wolne bialka Bence'a-Jonesa mog take przylega wzajemnie do siebie i/lub
innej tkanki (podobnie jak kompletne immunoglobuliny). W tym przypadku
rezultatem kocowym jest:
1. Amyloidoza ­ jednostka chorobowa, w której lacuchy lekkie bialka
Bence'a-Jonesa lcz si krzyowo tworzc wysoce symetryczn struktur
-plytki i nastpuje ich odkladanie w rónych narzdach organizmu czlowieka
(nerki,
serce,
nerwy);
albo
2. Choroba lacuchów lekkich ­ lacuchy lekkie odkladane s w sposób
bardziej przypadkowy, jednak przede wszystkim w malych naczyniach
krwiononych nerek i oczu.
·
Nieprawidlowe bialka monoklonalne maj równie szeroki zakres innych
wlaciwoci, w tym:
Wizanie do prawidlowych czynników krzepnicia krwi, co skutkuje
zwikszon sklonnoci do krwawie lub nasilonego krzepnicia bd
zapalenia yl.
Wizanie do krcych hormonów lub substancji chemicznych, co
okresowo skutkuje rónorodn dysfunkcj endokrynn i metaboliczn.
4

Historia bada nad chorob
Dr Henry Bence-Jones jako pierwszy odkryl ,,dziwne bialko" (obecnie nazwane jego
nazwiskiem) w moczu pacjenta chorego na co co dowiedziono, e jest szpiczakiem mnogim.
Tym , co zwrócilo uwag dr Bence'a-Jonesa, byl osad moczu, który ulegal rozpuszczeniu
podczas gotowania, ale strcal si ponownie w trakcie schladzania. Poniej przedstawiono
krótki opis na temat postpu bada naukowych oraz leczenia szpiczaka mnogiego i chorób
pokrewnych.
1844- 1850
Pierwsze opisy przypadków szpiczaka okrelanego jako ,,mikko i krucho
koci" (mikkie i lamliwe koci). Dr William Macintyre, specjalista z Harley
Street w Londynie, zdiagnozowal pierwszego chorego, którym byl Thomas
Alexander McBean. Odkryty przez niego w moczu niezwykly problem zbadal
w pelni Dr Henry Bence-Jones, który opublikowal swoje wyniki w 1848 roku.
W 1846 roku, John Dalrymple, chirurg, zauwayl, i chore koci zawieraj
komórki, które jak nastpnie wykazano byly komórkami plazmatycznymi.
W roku 1850 dr Macintyre opublikowal pelne szczególy przypadku szpiczaka
mnogiego opracowanego, przez Bence'a-Jonesa. Ponadto odnotowano, e w
roku 1844
dr Samuel Solly opublikowal przypadek szpiczaka (Sarah
Newbury), lecz bez szczególów dotyczcych zmian w moczu.
1873
Rustizky wprowadzil pojecie ,,szpiczak mnogi" w celu nazwania obecnoci w
kociach licznych zmian z komórek plazmatycznych.
1889
Otto Kahler opublikowal szczególowy opis kliniczny szpiczaka mnogiego,
nazywanego póniej ,,chorob Kahlera".
1890
Raymon y Cayal dostarczyl pierwszego dokladnego mikroskopowego opisu
komórek plazmatycznych.
1900
Wright odkryl, i komórki szpiczaka mnogiego to komórki plazmatyczne.
1903
Weber zauwayl, e choroba szpiczakowa koci (osteoliza) mona uwidoczni
na zdjciu rentgenowskim.
1909
Weber zasugerowal, e komórki plazmatyczne obecne w szpiku kostnym w
istocie powoduj zniszczenie koci.
lata 1930-te
Rutynowe rozpoznawanie szpiczaka mnogiego stanowilo trudno do lat
trzydziestych, kiedy to po raz pierwszy na szerok skal zastosowano biopsj
aspiracyjn szpiku kostnego. Rozwój ultrawirowania i elektroforezy bialek
surowicy/osocza poprawil zarówno badania przesiewowe, jak i rozpoznawanie
choroby.
1953
Wprowadzenie immunoelektoforezy pozwolilo na dokladne rozpoznawanie
monoklonalnych bialek szpiczakowych. Wprowadzono immunofiksacj jako
metod najbardziej czul.
1956
Korngold i Lipari zauwayli, e bialka Bence'a-Jonesa (BJ) s pokrewne
prawidlowym gammaglobulinom surowicy, jak równie nieprawidlowym
5

bialkom surowicy. Na ich cze bialka Bence'a-Jonesa nazwano Kappa()
i Lambda ().
1958
Odkrycie sarkolizyny w Zwizku Socjalistycznych Republik Radzieckich; to z
niej wywodzi si lek melfalan (Alkeran). Po raz pierwszy moliwe stalo si
prawdziwe leczenie MM.
1961
Waldenström podkrelil znaczenie rozrónienia pomidzy gammapatiami
monoklonalnymi
i
poliklonalnymi.
Wizal
monoklonalne
bialka
IgM
z makroglobulinemi, w odrónieniu od szpiczaka mnogiego.
1962
Pierwsze
doniesienie
o
pomylnym
leczeniu
szpiczaka
melfalanem
(Alkeranem) ­ dr Daniel Bergsagel.
1964
Pierwsze doniesienie o pomylnym leczeniu szpiczaka cyklofosfamidem
(Cytoxanem) ­ Korst. Wyniki terapii cyklofosfamidem okazaly si by
podobne do wyników leczenia melfalanem.
1969
Alexanian polczyl leczenie melfalanem z prednizonem (MP). Wykazano, e
daje to lepsze rezultaty ni sam melfalan.
1975
Wprowadzono system oceny stopnia zaawansowania wg Duriego/Salmona.
Pacjenci sklasyfikowani w celu oceny korzyci z chemioterapii w rónych
stadiach zaawansowania choroby (I, II, III, A lub B).
1976-1992
Próby rónych polcze chemioterapeutyków, w tym schemat M2 (VMBCP),
VMCP-VBAP i ABCM z pewnymi oznakami wyszoci nad schematem MP.
Jednak w roku 1992 w meta-analizie porównawczej (Gregory) wykazano
porównywalne i równowane wyniki bada dla wszystkich schematów.
1979-1980
Po raz pierwszy wprowadzono indeks podzialowy (analiza frakcji wzrostowej),
jako badanie w szpiczaku mnogim i chorobach pokrewnych. Zidentyfikowano
faz remisji trwalej lub stabilnej choroby. Jest to okres, kiedy frakcja
wzrostowa (LI %) resztkowych komórek plazmatycznych szpiku kostnego
wynosi zero %.
1982
Fefer i Osserman przeprowadzili transplantacje pomidzy bliniakami jako
terapi szpiczaka mnogiego.
1983
Pierwsze
zastosowanie
2-mikroglobuliny
w
surowicy,
jako
testu
rokowniczego (Bataille, Child i Durie).
1984
Barlogie i Alexanian wprowadzaj chemioterapi wg. schematu VAD.
1984-1986
Pierwsze doniesienia rónych badaczy o przeszczepach allogenicznych
w szpiczaku mnogim.
1986-1996
Dua liczba bada oceniajcych wysokodozowane leczenie ze wsparciem
autologicznych komórek szpiku kostnego lub komórek macierzystych z krwi
6

obwodowej. Wprowadzono zarówno procedury pojedynczego (McElwain)
oraz podwójnego (Barlogie) przeszczepu autologicznego.
1996
Pierwsze randomizowane badanie wskazujce moliwe korzyci terapii
wysokodozowanej ze wsparciem autoprzeszczepem szpiku kostnego versus
standardowa chemioterapia (Attal).
Ponadto badanie randomizowane: Aredia versus placebo wskazuje znaczc
redukcj problemów kostnych w ramieniu z bisfosfonianem.
1997
Dowody na to, e wirusy mog by zaangaowane w wywolywanie szpiczaka
mnogiego. Choroba jest czstsza u pacjentów z HIV i wirusem zapalenia
wtroby
typu
C.
Odkryto
wirusa
herpes
(HHV-8)
w
komórkach
dendrytycznych szpiku kostnego. Wykryto we krwi RNA specyficzne dla
wywolujcego raka malpiego wirusa SV40.
1998
Kontynuacja bada nad rol wysokodozowanej chemioterapii polczonej z
przeszczepem autologicznym lub allogenicznym komórek macierzystych.
Wielko
korzyci oraz populacja pacjentów, którzy prawdopodobnie
odnieliby pozytywny skutek pozostaje niepewna. Wykazano, i przeszczep
wykonany, jako cz leczenia wstpnego (indukcji) daje podobne wyniki jak
przeszczep wykonany przy pierwszym nawrocie choroby.
Wykazano, e delecje w obrbie chromosomu 13 s niekorzystnym
czynnikiem rokowniczym.
Nowe
badania
ponownie
potwierdzaj
skuteczno
prednizonu,
jako
skutecznej terapii podtrzymujcej z wydlueniem remisji. Wykazano, e
interferon alfa daje pewne korzyci w wydluaniu remisji.
1999
Wykazano, e talidomid stanowi skuteczn terapi przeciwszpiczakow
u pacjentów z chorob nawracajc/oporn na leczenie.
Wprowadzono ,,mini-alloprzeszczep", jako mniej toksyczn metod celem
osignicia efektu ,,przeszczep przeciw szpiczakowi".
Badacze we Francji przeprowadzili badanie randomizowane, które wykazalo
brak znaczcych korzyci podwójnego przeszczepu autologicznego versus
przeszczepu pojedynczego.
Obserwacje
dlugoterminowe
wykazaly
przydatno
terapii
Aredi
kontynuowanej przez 2 lata.
2000
Po raz pierwszy istnieje kilka obiecujcych nowych sposobów podejcia
do leczenia szpiczaka mnogiego. Nowe badania kliniczne obejmuj analogi
talidomidu (Revlimid
TM i ActimdTM), dlugodzialajce analogi adriamycyny
(Doxil), trójtlenek arsenu (Trisenox), leki hamujce angiogenez (np. inhibitor
kinazy tyrozynowej dla VEGF), leki blokujce adhezj komórek, betatyn i
inhibitory proteasomów (VELCADE
TM).
7

2001
Zaproponowano nowy system klasyfikacji szpiczaka i chorób pokrewnych
( Tabela 1).
Zaproponowano nowe czynniki rokownicze lub systemy oceny stopnia
zaawansowania choroby:
· SWOG (Sothwest Oncology Group) stosuje podzial na 4
grupy oparte na 2-mikroglobulinie i albuminie w surowicy,
· IFM (French Study Group) stosuje podzial na 3 grupy oparte
na 2-mikroglobulinie w surowicy i obecnoci/braku
nieprawidlowoci chromosomu 13 w badaniu metod FISH.
TABELA 1 Definicje szpiczaka mnogiego i pokrewnych gammapatii monoklonalnych
NAZWA STANDARDOWA
PROPONOWANA
DEFINICJA
NOWA NAZWA
MGUS
(Gammapatia MGUS lub MG (gammapatia ·
obecne
bialko
monoklonalna o nieznanym monoklonalna, bez zmian)
monoklonalne
znaczeniu)
· brak
innego
stanu
chorobowego
SZPICZAK
TLCY
SI SZPICZAK BEZOBJAWOWY MGUS, ale obecne dowody
lub LAGODNY
na wzrastajce stenie bialka
M
i/lub
wczesn
bezobjawow chorob koci
SZPICZAK MNOGI
CHOROBA OBJAWOWA
· obecne
bialko
monoklonalne i
· jedna lub wicej cech
dysfunkcji narzdowych*
*Dysfunkcja narzdowa klasyfikowana jako ,,CRAB"
C ­ podniesione stenie wapnia (> 10 mg/dL)
R ­ dysfunkcja nerek (kreatynina > 2 mg/dL)
A ­ niedokrwisto (hemoglobina < 10 gm/dL)
B ­ choroba koci (oseoliza lub osteoporoza)
2002
Dowody na skuteczno nowych leków w badaniach klinicznych, w tym
VELCADE
TM (Faza III, Millenium) i RevlimidTM (Faza III, Celgene).
Talidomid w polczeniu z deksametazonem jako terapia pierwszego rzutu w
szpiczaku z odsetkiem odpowiedzi sigajcym okolo 70 %.
Badacze z Wielkiej Brytanii (MRC) relacjonuj podczas corocznego spotkania
American
Society
of
Hematology
wyniki
przeprowadzonych
autoprzeszczepów. Odnotowano ogóln korzy, zwlaszcza u pacjentów z
wysokim steniem 2-mikroglobuliny w surowicy (> 7,5 mg/dl).
8

2003
Velcade (bortezomib, PS-341) nowoczesny inhibitor proteasomów zostal
zaaprobowany przez amerykaski Urzd ds. Rejestracji Leków (FDA) do
leczenia chorych z nawrotem choroby, jako trzecia linia terapii.
Badacze
z
Wielkiej
Brytanii
(MRC)
opublikowali
kolejne
dane
z
randomizowanego badania wykazujce wyszo autotransplantacji nad
standardow chemioterapi
Francuskie
badania
(grupa
IFM)
wykazaly
wyszo
podwójnego
(tandemowego) przeszczepu nad pojedynczym, jeli chodzi o dlugo remisji.
Grupa z Little Rock (Barlogie/Shaugnessy) wykazala, i osteoliza koci
zwizana jest z produkcj specyficznego bialka nazwanego DKK-1.
2004
Randomizowane badanie (ECOG) porównujce talidomid plus dexametazon
versus dexametazon ,,solo" u chorych z de novo rozpoznaniem wykazala
wyszo kombinacji talidomid + dexametazon (59% odpowiedzi) versus
dexametazon (41% odpowiedzi).
Randomizowane wieloorodkowe badania porównujce leczenie Velcade z
dexametazonem pokazalo wyszo Velcade nad dexametazonem.
Wstpne wyniki bada u chorych z de novo chorob z wykorzystaniem
Velcade pokazaly doskonale rezultaty: 85% odpowiedzi dla schematu
Velcade/dexametazone
i
94%
odpowiedzi
dla
schematu
Velcade/adriamicyna/dexametazone
oraz
moliwo
pobrania
komórek
macierzystych do autologicznego przeszczepienia po tym leczeniu. Jednak
wymagana jest dalsza obserwacj powyszych wyników terapii.
Nowy midzynarodowy system stopnia zaawansowania choroby zostal
wprowadzony
(International
Staging
System-
ISS),
po
raz
pierwszy
doniesienie w 2003 roku podczas Warsztatów Naukowych w Salamance.
2005
Trzecia faza bada klinicznych z uyciem Revlimidu (lenalidomide) plus
dexametazone wykazal znaczce korzyci nad samym dexametazonem u
chorych z nawrotowym szpiczakiem mnogim. Najprawdopodobniej FDA
zaaprobuje Revlimid w 2006 roku do leczenia chorych.
Wiele nowych, obiecujcych substancji (jeszcze nie leków) w trakcie bada
klinicznych fazy I i II (np. inhibitory HSP-90)
Dodanie talidomidu do standardowej chemioterapii melfalan/prednizone (MP)
znaczco podnosi efekty dzialania przeciw-nowotworowego.
9

Epidemiologia
Aktualnie zachorowalno na szpiczaka mnogiego w Stanach Zjednoczonych wynosi
3-4/100 000 mieszkaców, co stanowi okolo 1 % wszystkich typów nowotworów. W Polsce
wci nie s niestety prowadzone tak szczególowe statystyki. Kadego roku w USA
wystpuje w przyblieniu 15.000 nowych przypadków MM. Choroba jest bardziej
powszechna u afro-amerykanów ni u osobników rasy kaukaskiej (np. w Hrabstwie Los
Angeles: ludno afro-amerykaska stanowi 9,8/100.000 versus osobnicy rasy kaukaskiej
4,3/100.000). Zapadalno na MM róni si w zalenoci od kraju ­ od niskiej, poniej
1/100.000 w Chinach, do blisko 4/100.000 w wikszo uprzemyslowionych krajów
zachodnich. Stosunek mczyni/kobiety wynosi 3:2. Zachorowalno wzrasta z wiekiem.
Udoskonalane wci techniki diagnostyczne i bardziej zaawansowany przecitny wiek
populacji ogólnej mog po czci wyjania rosnc zapadalno w cigu ostatnich kilku
dekad.
Patofizjologia
Niekontrolowany rozrost komórek szpiczakowych niesie wiele konsekwencji, w tym
przede wszystkim destrukcj koci, niewydolno szpiku kostnego, zwikszon objto
i lepko osocza, supresj wytwarzania prawidlowych immmunoglobulin oraz niewydolno
nerek. Pomimo to, choroba moe pozostawa bezobjawow przez wiele lat, jak to si dzieje
w gammapatii monoklonalnej o nieznanym znaczeniu (MGUS). Najczciej prezentowan
dolegliwoci u pacjentów z MM s bardzo uporczywe bóle kostne.
Stenie bialko M w surowicy krwi i/lub moczu jest podniesione i typowo narastajce
w momencie rozpoznania. Leczenie poprawia sytuacj kliniczn u okolo 75 % chorych.
Warto podkreli, i mog wystpi liczne okresy remisji i nawrotów; ogólny przebieg
choroby obrazuje Rycina 4. Patofizjologi szpiczaka mnogiego podsumowano w Tabeli 2.
Rycina 4: Fazy choroby
10

TABELA 2
Patofizjologia choroby
Badania
· pojedyncze lub liczne zmiany osteolityczne
radiologiczne koci
· rozlana osteoporoza (osteopenia)
Skutki zwizane ze
· zwikszone stenie wapnia w surowicy krwi
zniszczeniem koci
· hyperkalciuria (zwikszenie poziomu wapnia w moczu)
· liczne zlamania koci
· zmniejszenie wzrostu (zapadanie si krgów)
Szpiczak mnogi poza ·
zajcie tkanek mikkich, najczciej w regionie glowy/szyi
szkieletem
(np. nosogardziel); take wtroba, nerki i inne lokalizacje w
tkankach mikkich
Krew obwodowa
· niedokrwisto
· zaburzenia krzepnicia
· leukopenia
· trombocytopenia
· krce monoklonalne limfocyty B (prekursory komórek MM)
Zmiany bialek
· hiperproteinemia (zwikszone stenie bialka w surowicy)
osocza
· hiperwolemia (zwikszenie objtoci krwi krcej)
· Immunoglobuliny monoklonalne (IgG, IgD, IgA, IgM, IgD,
lacuchy lekkie)
· zwona luka anionowa (niskie stenie sodu w surowicy)
· zwikszone stenie 2-mikroglobuliny w surowicy
· zmniejszony poziom albuminy w surowicy
· zwikszone stenie IL-6 i bialka C-reaktywnego (CRP) w
surowicy
Zaburzenia nerkowe
· proteinuria, waleczki nerkowe bez leukocytów lub erytrocytów
· dysfunkcja kanalikowa z kwasic
· mocznica (niewydolno nerek)
· amyloidoza
11

Choroba koci
Od czasu pierwszego rozpoznania szpiczaka w roku 1844, obecno nieprawidlowych
bialek lczono typowo ze zniszczeniem koci. Dopiero calkiem niedawno okrelono
mechanizmy w to zaangaowane. Pierwsz wskazówk stal si fakt, i zarówno komórki
szpiczakowe, jak i zwikszone iloci osteoklastów obecne s w miejscach zniszczenia
struktury kostnej (Rycina 5). Zrozumienie mechanizmów dzialania zwizane bylo ze
spostrzeeniem, i komórki szpiczakowe wytwarzaj czynniki aktywujce osteoklasty
(OAFs), pobudzaj miejscowe cytokiny, takie jak: IL-1, IL-6 i TNF- i -, MIP-1 i
powoduj procesy przylegania midzykomórkowego z wykorzystaniem integryny v 3.
Wszystkie one s zaangaowane w wytwarzanie zwikszonej liczby i aktywnoci
osteoklastów. W ostatnich latach, jako krytyczny mediator pobudzenia osteoklastów,
zidentyfikowano substancj nazwan ligandem RANK (RANK L). Obecnie prowadzone s
badania majce okreli ocen skutecznoci klinicznej swoistych inhibitorów RANK L, a
mianowicie RANK Fc oraz osteoprotegryny (OPG), z których oba zapowiadaj si
interesujco w badaniach laboratoryjnych i klinicznych. Grupa badaczy z Little Rock pod
kierownictwem Barta Barlogie wykazala, i w osteoliz koci zaangaowane jest bialko
DKK-1, które jest produkowane w nadmiarze w obszarach uszkodzenia koci.
Oprócz aktywacji osteoklastów, inn cech charakterystyczn szpiczakowej choroby
koci jest inhibicja osteoblastów. Prawidlowa równowaga pomidzy czynnoci osteoklastów
i osteoblastów, odpowiedzialna jest za prawidlow przebudow i napraw koci. Wanym
nowym spostrzeeniem jest to, e leki obniajce stenie cholesterolu, statyny (np. Zocor,
Sortis, itd.) mog nasila aktywno osteoblastów i sprzyja odbudowie uszkodzonej tkanki
kostnej. Prowadzone s badania majce na celu okrelenie korzyci ze stosowania takich
leków w szpiczaku mnogim. Ponadto nowy lek: Velcade (bortezomib), poza dzialaniem
przeciw-szpiczakowym powoduje równie pozytywne skutki, jeli chodzi o hamowanie
osteolizy koci.
Rycina 5. Obraz radiologiczny oraz tomograficzny czaszki u chorego na MM
12

Niedokrwisto
Niedokrwisto jest cech charakterystyczn dla chorych na szpiczaka mnogiego.
Chocia jednym z czynników j wywolujcych jest niewtpliwie wyparcie szpikowych
prekursorów krwinek czerwonych przez monoklonalny rozrost plazmocytarny, jednak
bardziej praktyczne wyjanienie stanowi swoista inhibicja erytropoezy przez dzialanie cytokin
i czsteczek adhezyjnych mikrorodowiska. Zidentyfikowano TNF-, jako jedyny wany
inhibitor erytropoezy, jednake w czynnej postaci choroby dochodzi do zloonego
oddzialywania wzajemnego czynników, które mog spowodowa nie tylko niedokrwisto,
ale take leukopeni i czsto zwikszenie bd zmniejszenie liczby plytek krwi, co jest
zwizane z wysokimi steniami IL-6 w szpiku. Wystpi moe równie podniesienie liczby
bazofili, eozynofili i monocytów. Zmniejszenie stopnia niedokrwistoci wystpuje przy
pomylnym
leczeniu szpiczaka
mnogiego.
Z
du
skutecznoci
mona
stosowa
erytropoetyn rekombinowan (Aranesp, Eprex lub Neorecormon).
Dysfunkcja nerek
Upoledzenie funkcji nerek jest typowym powiklaniem u chorych na szpiczaka
mnogiego. Bialko monoklonalne wywoluje uszkodzenie czynnoci nerek na drodze szeregu
mechanizmów: 1. poczwszy od dysfunkcji kanalików nerkowych, w zwizku z duym
nagromadzeniem nieprawidlowych bialek, 2. do efektów dzialania bialek szpiczakowych
odkladanych jako amyloid lub 3. selektywnego uszkodzenie kanalików prowadzcego do
efektów metabolicznych w zespole Fanconiego. Zespól Fanconiego jest to selektywny
nerkowy defekt kanalikowy z przeciekaniem aminokwasów i fosforanów do moczu,
który moe powodowa chorob metaboliczn koci. Podniesione stenia wapnia i/lub
kwasu moczowego, zakaenia i toksyczne dzialania leków, takich jak antybiotyki
nefrotoksyczne, niesteroidowe leki przeciwzapalne lub kontrasty/barwniki stosowane w
badaniach diagnostycznych mog uszkadza czynno nerek. Utrzymywanie przyjmowania
plynów (okolo 2500 ml/dob) jest szczególnie wane u pacjentów, by unikn potencjalnych
efektów szkodliwych tych rónych czynników.
Dysfunkcja innych narzdów
Komórki szpiczakowe mog gromadzi si w szpiku kostnym lub rzadziej innych
narzdach organizmu stwarzajc moliwo potencjalnych powikla.
· Efekty neurologiczne ­ u pacjentów ze szpiczakiem mnogim tkanka nerwowa czsto jest
zajta, albo poprzez bezporednie dzialania bialek szpiczakowych jako przeciwcial
przeciw nerwom (np. oslonkom mielinowym) lub odkladanie si wlókienek amyloidu
w nerwach, uszkadzajc ich funkcj. Takie efekty prowadz do polineuropatii
obwodowych, które naley rónicowa z innymi przyczynami polineuropatii, takimi jak
np. cukrzyca. W zwizku z podatnoci na zakaenia, czste s infekcje wirusowe,
szczególnie varicella zoster (pólpasiec) i wice si z tym poraenie nerwu typu Bella.
· Plazmocytoma ­ zarówno w kociach, jak i w tkankach mikkich, mog prowadzi do
ucisku lub przemieszczenia nerwów, rdzenia krgowego lub nawet tkanki mózgowej.
Te
efekty
uciskowe
czsto
stanowi
nagle
przypadki
kliniczne
i
wymagaj
natychmiastowego leczenia duymi dawkami sterydów kory nadnerczy i/lub radioterapii.
13

· Zakaenia ­ predyspozycja do infekcji, poza osteoliz, jest by moe jedn z najbardziej
charakterystycznych cech pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Mechanizmy nie s w pelni
zrozumiale. Obecno aktywnych plazmocytów w szpiku kostnym prowadzi do inhibicji
prawidlowych czynnoci immunologicznych, w tym wytwarzania wlaciwych przeciwcial
(odzwierciedlanego przez hypogammaglobulinemi), upoledzonej czynnoci limfocytów
T i wzmoonej, lecz odchylonej od normy czynnoci monocytów/makrofagów. Niektóre
badania wskazuj, i czynnik pochodzcy z aktywowanych makrofagów, z jednej strony
nasila czynno szpiczaka mnogiego, ale z drugiej strony przeciwnie hamuje wytwarzanie
prawidlowych immunoglobulin i funkcj limfocytów T.
Chorzy na szpiczaka mnogiego s szczególnie podatni na infekcje wirusowe
i zakaenia ,,otorbionymi" bakteriami, takimi jak pneumokoki. Równie podczas neutropenii
oraz po wysokodozowanej chemioterapii oraz wobec miejscowych skutków wszczepionych
cewników (np. cewnik Hickmana), wystpuje caly szereg moliwych oportunistycznych
powikla bakteryjnych, grzybiczych i innych.
Rodzaje szpiczaka mnogiego
Typ wytwarzanego bialka monoklonalnego róni si u poszczególnych chorych.
Najbardziej powszechne jest IgG, a najrzadsze jest IgE. W Tabeli 3 przedstawiono rozklad
wartoci procentowych rónych typów MM. Kady typ wie si z nieznacznie innym
przebiegiem klinicznym choroby. Na przyklad, szpiczak mnogi IgA czciej wie si z
chorob poza komi (ogniska pozaszpikowe), podczas gdy szpiczak IgD czciej przechodzi
w bialaczk plazmatycznokomórkow i doprowadza do cikiego uszkodzenia nerek.
TABELA 3
Rodzaje bialek monoklonalnych (%) w MM
Rodzaj bialka M
%
Warto
1. Surowica
­
IgG
52
IgA
21
75 %
IgD
2
IgE
< 0,01
2. Mocz (Bence-Jones lub tylko lacuchy lekkie) typy i
-
11 %
3. Dwie lub wicej paraprotein monoklonalnych
< 1
Tylko lacuchy cikie (G lub A)
< 1
2 %
Brak bialka monoklonalnego
1
4. IgM (rzadko szpiczak, typowo zwizane z
makroglobulinemi Waldenstroma)
-
12 %
ródlo: Dane opracowane na podstawie grupy 1.827 pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zebrane i zanalizowane przez Pruzanskiego i Ogryzlo
w 1970 r.
14

Objawy kliniczne
Okolo 70 % pacjentów cierpi na bóle kostne o rónym nasileniu, czsto zlokalizowane
w dolnych partiach eber. Nagly, ostry ból moe by oznak zlamania lub kompresji trzonu
krgu. Czsto wystpuj ogólne zle samopoczucie i niejasne inne dolegliwoci. Do rzadki
jest ubytek wagi ciala.
Zarówno neutropenia, jak i hypogammaglobulinemia zwikszaj sklonno do
przerónych zakae. Chocia pneumokokowe zapalenie pluc jest klasyczn infekcj
zwizanym ze szpiczakiem objawowym, to obecnie czsto izoluje si od chorych inne
bakterie, takie jak paciorkowce i gronkowce. Moe take wystpi zakaenie Haemophilus
influaenze i Herpes zoster.
Obecna w chwili rozpoznania, u okolo 30 % pacjentów, hyperkalcemia powoduje
najczciej oslabienie, zmczenie, pragnienie i nudnoci. Odkladanie si soli wapnia moe
prowadzi równie do pogorszenia funkcji nerek. Nadmierna lepko krwi, wywolana
wysokim steniem bialka monoklonalnego, moe powodowa róne problemy, takie jak:
podbiegnicia krwawe, krwawienia z nosa, zamglone widzenie, bóle glowy, krwawienia z
przewodu pokarmowego, senno i cala ,,gam" neurologicznych zespolów niedokrwiennych
wywolywanych obnion perfuzj krwi i tlenu do mózgu. Nadmierna lepko krwi wystpuje
u okolo 10 % pacjentów ze szpiczakiem mnogim i dotyka a okolo 50 % chorych na
makroglobulinemi Waldenströma (paraproteina IgM). Nasilone krwawienie czsto jest
wzmocnione
przez
trombocytopeni
oraz
dodatkowo
przez
wizanie
si
bialek
monoklonalnych do czynników krzepnicia i/lub plytek krwi.
Zajcie ukladu nerwowego moe prowadzi do rónych objawów klinicznych
zalenych od lokalizacji zmian. Szczególnie powszechnymi problemami s ucisk na rdze
krgowy, zapalenie opon mózgowych i zespól cieni nadgarstka. Chocia dwa pierwsze
wywolane s tworzeniem guzów z komórek plazmatycznych lub naciekaniem, to zespól
cieni
nadgarstka
zazwyczaj
spowodowany
jest
odkladaniem
amyloidu
z
bialek
Bence'a-Jonesa w szczególnej formie -plytkowej.
Stopie zaawansowania i czynniki rokownicze
Rokowanie w szpiczaku mnogim okrelaj zarówno liczba, jak i swoiste wlaciwoci
komórek szpiczakowych u danego chorego. W roku 1975, stworzono system oceny stopnia
zaawansowania wg Duriego i Salmona (Tabela 4). System ten lczy wane parametry
kliniczne w korelacji z dokladnie zmierzon mas komórek szpiczaka mnogiego.
System oceny stopnia zaawansowania wg Duriego i Salmona jest cigle szeroko
stosowany na calym wiecie. Jednak róne grupy badaczy zaproponowaly nowe systemy
celem prostszej oceny stopnia zaawansowania i klasyfikowania chorych do wlaciwych
kategorii rokowniczych. Jak na razie aden nowy system nie uzyskal powszechnego uznania.
W ostatnim okresie przedstawiono dwa nowe systemy, które s przedmiotem czynnej
dyskusji i rozwaania. Po pierwsze, zespól francuski IFM zaproponowal system oparty na
steniu 2-mikroglobuliny w surowicy i analizie chromosomalnej z zastosowaniem metody
FISH. Stenie 2-mikroglobuliny w surowicy krwi przed leczeniem jest najsilniejszym
pojedynczym czynnikiem rokowniczym dla przewidywania dlugoci przeycia pacjentów.
Stosujc warto odcicia 2,5 mg/L, zespól IFM potwierdzil prognostyczn uyteczno
stenia 2-mikroglobuliny. W dalszej kolejnoci poszukiwano innego czynnika, który
móglby poprawi rozrónienie i ustalenie 3 grup w zakresie od korzystnej do niekorzystnej.
Dowiedziono, e stwierdzenie delecji lub nieprawidlowoci w obrbie chromosomu 13
zobrazowane metod flurescencyjnej hybrydyzacji in situ jest najbardziej uytecznym
15

dodatkowym czynnikiem rokowniczym. W zwizku z tym zaproponowano stosowanie tych
dwóch czynników w rutynowych rokowniczych badaniach przesiewowych.
TABELA 4: Klasyfikacja stopnia zaawansowania klinicznego wg Duriego i Salmona
Masa komórek MM (liczba
komórek szpiczakowych )*
Kryteria
Okres I (mala masa komórek) - Wszystkie nastpujce:
· stenie hemoglobiny > 10 g/dl
· stenie wapnia w surowicy prawidlowa lub 2,75 mmol/l
· wydalanie dobowe wapnia w moczu < 150 mg ( < 4 mmol/l)
· w zdjciu radiologicznym prawidlowa budowa koci (skala 0)
lub tylko pojedyncze ogniska osteolityczne
<0,6 x 10
12 komórek/m2*
· niskie wspólczynniki wytwarzania skladnika M
IgG < 50 g/l
IgA < 30 g/l
· wydalnie dobowe monoklonalnych lekkich lacuchów w moczu
< 4,0 g
Okres II (porednia masa komórek)
0,6 ­ 1,2 x 10
12
Objawy nieodpowiadajce okresowi I ani III
komórek/m
2*
Okres III (dua masa komórek)
Jedno lub wicej z nastpujcych:
· plazmocyty w szpiku > 40%
· stenie hemoglobiny < 8,5 g/dl
· stenie wapnia w surowicy > 2,75 mmol/l
>1,26 x 10
12 komórek/m2*
· wydalanie wapnia z moczem > 150 mg/24h (> 3,75 mmol/24h)
· rozlegle zmiany osteolityczne (skala 3)
· wysokie wspólczynniki wytwarzania skladnika M
IgG > 70 g/l
*komórki szpiczaka w
IgA > 50 g/l
·
calym organimie
lacuchy lekkie skladnika M w moczu w elektroforezie>12 g/24 h
Podklasyfikacja (A lub B)
·
A: wzgldnie prawidlowa czynno nerek (warto kreatyniny w surowicy) < 2,0 mg/DL
·
B: nieprawidlowa czynno nerek (warto kreatyniny w surowicy) > 2,0 mg/DL
Ponadto w 2003 roku podczas X Midzynarodowych Warsztatów dotyczcych leczenia i
diagnostyki szpiczaka mnogiego, które odbyly si w Salamance w Hiszpanii, Philipp Greipp
zaproponowal tzw. Midzynarodowy System Stopniowania dla Szpiczaka Mnogiego (ISS),
który przedstawiam poniej w tabeli 5:
TABELA 5: International Staging Sysyetm (ISS)
Stopie zaawansowania
Wartoci
Stadium I
Beta-2-mikroglobulina < 3,5 mg/dl
Albumina 3,5 g/dl
Stadium II
Beta-2-mikroglobulina < 3,5 mg/dl
Albumina < 3,5 g/dl
lub
Beta-2-mikroglobulina 3,5 ­ 5,5 mg/dl
Stadium III
Beta-2-mikroglobulina > 5,5 mg/dl
16

Definicja odpowiedzi klinicznej
Istnieje kilka metod klasyfikacji odpowiedzi na zastosowane leczenie (Tabela 6).
Obnienie wartoci stenia bialka monoklonalnego musi si równie wiza z dowodami na
popraw kliniczn (zmniejszone bóle kostne, poprawa niedokrwistoci, itd.). Wane jest, aby
pamita, i wikszy procent regresji (spadek stenia bialka M) niekoniecznie oznacza
dlusze przeycie chorego. Frakcja opornych komórek szpiczakowych zaley glównie od
obcienia guzem i stadium przed leczeniem, przy rozpoznaniu. Pacjenci odpowiadajcy na
zastosowan terapi przechodz ze stanu wysokiego do stanu niskiego ryzyka dopóki, nie
pozostan adne oznaki choroby lub osign stabiln faz odpowiedzi na leczenie, ale z
obecnoci oznaczalnej choroby resztkowej. Czas wymagany do osignicia stabilnej fazy
jest zmienny, w zakresie od 3-6 miesicy (odpowied szybka) do 12-18 miesicy (odpowied
wolna).
TABELA 6 Odpowied na leczenie
Odpowied calkowita (CR)
· Bialko monoklonalne nie jest wcale
wykrywalne dostpnymi metodami we
krwi i/lub moczu
· Szpik kostny pokazuje brak dowodów na
zajcie przez chorob
· Inne testy laboratoryjne potwierdzaj stan
remisji
Odpowied prawie calkowita (nCR)
· Bialko monoklonalne nie jest normalnie
wykrywalne we krwi i/lub moczu, lecz
moe by wykryte bardziej czulymi
metodami laboratoryjnymi
· Szpik kostny zawiera mniej ni 5%
plazmocytów
Odpowied czciowa (PR)
· Redukcja stenia bialka monklonalnego
>50% i wci jest mierzalna ilo
pozostalego bialka
· Szpik kostny zawiera > 5% plazmocytów
i jest redukcja ponad 50% nacieku
nowotworowego
Minimalna odpowied obiektywna (MR)
· Stenie bialka monoklonalnego obniylo
si > 25 % lecz mniej ni 50 % regresji
Choroba stabilna (SD)
· Stenie bialka monoklonalnego zmienilo
stenie > ±25 %
Choroba postpujca (PD)
· Wzrost stenia bialka monoklonalnego
> 25 %
17

Leczenie
Od roku 1962, kiedy to po raz pierwszy wprowadzono melfalan do leczenia,
stosowano róne schematy chemioterapii i czyniono kroki celem poprawy wyników terapii
stosujc chemioterapi wysoko-dozowan z przeszczepieniem szpiku kostnego (BMT) lub
przeszczepieniem obwodowych komórek macierzystych (PBSCT). W standardowym typie
BMT lub PBSCT, ,,przeszczep" stanowi wczeniej pozyskane prawidlowe komórki
macierzyste szpiku kostnego, podczas gdy komórki macierzyste w organizmie zostaly
zniszczone wysoko-dozowan chemioterapi. Jak na razie nie istnieje jednomylno w jaki
sposób najlepiej postpowa z chorymi na szpiczaka mnogiego.
W zwizku z sytuacj, i szpiczak mnogi nadal jest chorob nieuleczaln, to pierwsz
i najwaniejsz decyzj jest upewnienie si, czy leczenie jest rzeczywicie niezbdne.
Pacjenci z MGUS i szpiczakiem bezobjawowym/tlcym si powinni by raczej cile
obserwowani ni leczeni. Nie istniej aktualnie adne sposoby terapii, które mog poprawi
regulacj immunologiczn wczesnego MM lub zmniejszy prawdopodobiestwo uczynnienia
choroby. Dostpne s jednake opcje badawcze (np. szczepionki antyidiotypowe).
Leczenie zaleca si, gdy stenie bialka monoklonalnego narasta i/lub pojawily si problemy
kliniczne (cechy ,,CRAB": Tabela 1). Sytuacje zmuszajce do rozpoczcia leczenia obejmuj
zniszczenie koci (uszkodzenia lityczne i/lub osteoporoza), niewydolno nerek, zmniejszenie
liczby krwinek czerwonych i bialych (niedokrwisto, neutropenia), zwikszone stenie
wapnia w surowicy krwi, uszkodzenie tkanki nerwowej lub inne istotne uszkodzenia
narzdów oraz tkanek wywolywane przez bialko szpiczakowe. Ogólne cele terapii to zajcie
si swoistymi problemami i osignicie ogólnej kontroli nad chorob. Podsumowania typów
leczenia dostarcza poniej Tabela 7.
TABELA 7
Opcje leczenia MM
1. Chemioterapia
2. Wysokodozowana chemioterapia polczona z przeszczepieniem
3. Radioetrapia
4. Leczenie podtrzymujce (np.: interferon alfa, talidomode)
5. Leczenie wspomagajce:
erytropoetyna
· bisfosfoniany
· antybiotyki
· dieta
· nagla pomoc (np. dializa, plazmafereza, chirurgia)
· leczenie bólu
· czynniki wzrostu
· aparat ortodontyczny/gorset
· wiczenia fizyczne
6. Postpowanie w chorobie lekoopornej lub opornej
7. Nowe i pojawiajce si sposoby leczenia
· talidomid i jego analogi np. Revlimid
TM/ActimidTM
· VELCADE
TM (inhibitor proteasomów)
· Doxil
TM (adriamycyna dlugodzialajca) by zastpi wlew
adriamycyny
· Trisenox
TM (trójtlenek arsenu) w próbach klinicznych
· Mini-alloprzeszczep (bez calkowitej mieloablacji)
· Inhibitory bialka HSP-90
18

Chemioterapia
Opcje terapeutyczne obejmuj chemioterapi indukcyjn, wysoko-dozowan oraz
leczenie podtrzymujce. Najpowszechniej stosowane leki wymieniono w Tabeli 8.
Od wprowadzenie melfalanu po raz pierwszy, czyli od ponad 45 lat, pozostaje on wci
dobrym pojedynczym lekiem stosowanym w terapii szpiczaka mnogiego. Dua cze
pacjentów odpowiada na leczenie tym cytostatykiem, szczególnie w polczeniu z
prednizonem (MP); byl to do niedawna tzw. ,,zloty standard" leczenia szpiczaka mnogiego.
Jednak od roku 2005 troch si zmienilo podejcie do terapii. Oczywicie bardzo istotna jest
nadal rola melfalnu (pomimo jego wad) i innych leków synergistycznych, jednak wydaje si,
i polczenie talidomidu z dexametazonem powinno aktualnie by tzw. ,,zlotym standardem"
terapeutycznym.
TABELA 8 Najpowszechniej stosowane leki u chorych na MM
NAZWA LEKU
INNA NAZWA LECZENIA
KOMENTARZ
Melfalan* (M)**
Alkeran® (doustnie lub iv)
Najlepszy lek stosowany
pojedynczo
Cyklofosfamid*
Cytoxan® (doustnie lub iv)
Podobna do M wydajno, ale
(C lub CY)**
mniejsza toksyczno.
BCNU* (B)**
Bis-chloro-Nitrozourea®
Podobnie do M i C, ale mniej
Karmustyna
(tylko iv)
skuteczny i bardziej
toksyczny.
Prednizon (P)**
Prednisolone® (podobny)
Czynny bezporednio, dobrze
(zazwyczaj doustnie)
dziala z M, C i B.
Nie powoduje supresji szpiku
kostnego.
Deksametazon (D)**
Decadron® (doustnie lub iv)
Podobny do prednizonu, ale
silniejszy. Bardziej nasilone
efekty uboczne.
Vinkrystyna (V lub O)**
Oncovin® (tylko iv)
rednia aktywno, czsto
stosowany jako cz
schematów (np. VAD).
Doksorubicyna (A)**
Adriamycin® (tylko iv)
rednia aktywno,
stosowany w polczeniach
(np. VAD, ABCM,
VMCP-VBAP).
Busulfan* (B lub Bu)**
Myleran® (doustnie lub iv)
Aktywno podobna do M
i C, zazwyczaj cz terapii
wysokodozowanej z
przeszczepem
(np. schemat Bu/CY).
VP-16 (E)**
Etoposide® (iv)
rednia aktywno,
stosowany sam lub w
polczeniach.
Cisplatyna (CP lub P)**
Platinol® (iv)
Pojedynczo minimalna
aktywno, ale stosowana
jako cz kombinacji
(np. EDAP i DT-PACE).
*leki alkilujce **powszechnie stosowane skróty
19

· Melfalan/prednizon (MP), Cyklofosfamid/Prednisone (CP) ­ Polczenie MP
stosowane jest aktualnie bardzo czsto i jest to dobra opcja terapeutyczna dla starszych
pacjentów powyej 70 r, którzy nie bd poddawani wysoko-dozowanej chemioterapii.
Okolo szedziesit procent pacjentów wykazuje obiektywn odpowied manifestujc
si poprzez 50 % zmniejszenie ste bialka M oraz popraw stanu klinicznego
(oslabienie bóli kostnych i zmczenia). Cyklofosfamid mona zastpi melfalanem, jako
e posiada podobn aktywno przeciwszpiczakow. Cyklofosfamid jest mniej toksyczny
dla prawidlowych komórek macierzystych szpiku kostnego i mona go stosowa u
pacjentów,
którzy
bd
przyszlymi
kandydatami
do
przeszczepienia
komórek
macierzystych. Lek ten ma mniej bezporednich efektów ubocznych w porównaniu do
melfalanu, w tym mniejsz toksyczno w przewodzie pokarmowym (objawy takie jak
nudnoci).
· Schematy lecznicze ­ Od polowy lat 60-tych, próbuje si wielu polcze i kombinacji
najpowszechniej stosowanych leków przeciwnowotworowych. Kombinacje, dla których
istniej oznaki dodatkowych korzyci versus MP lub CP wymieniono w Tabeli 9. W
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Yorku rozwinito protokól M2
(VMBCP). Kilka bada sugeruje, i stosowanie protokól M2 versus MP, daje wikszy
odsetek odpowiedzi i lepsze ogólne wyniki kliniczne. Na przyklad, w ostatniej analizie
ECOG, ogólna przeywalno pacjentów leczonych w schemacie M2 okazala si by
identyczna, jak otrzymujcych terapi MP. Jednake, przeycia 5-letnie byly dlusze w
ramieniu protokolu M2. Toksyczno i koszty s znaczco wysze przy strategii
polczenia M2. Podobne informacje zebrano dla protokolów VMCP/VBAP i ABCM.
Cykle te wykazaly pewne oznaki wyszoci versus MP, jakkolwiek s one równie
bardziej toksyczne i kosztowne. Zwolennicy tych schematów polcze, którzy je
stosowali od wielu lat, zalecaj je badalej, poniewa wyniki leczenia s, co najmniej tak
dobre jak dla MP. Aktualnie istnieje tendencja stosowania MP lub CP jako leczenia
pierwszego wyboru i zarezerwowanie bardziej zloonych polcze jako zapasowego
sposobu podejcia dla chorych, u których nie udalo si uzyska zadowalajcej
odpowiedzi.
TABELA 9 Najczciej stosowane schematy wielo-lekowe
MP
standardowe polczenie dla terapii pocztkowej
CP
Alternatywa do MP
VBMCP
Polczenie czsto stosowane we wschodnich Stanach Zjednoczonych.
(M2)
Wnioskodawcy sugeruj lepsz odpowied i przeycia versus MP
VMCP/VBAP Polczenie rozwinite przez SWOG i czsto stosowane w zachodnich Stanach
Zjednoczonych. Bardziej toksyczne, z minimalnym wzrostem korzyci,
podobnie jak dla M2
ABCM
Polczenia stosowane w Europie, zwlaszcza w Wielkiej Brytanii.
Niewielkie dodatkowe korzyci versus MP
VAD
Najpowszechniej stosowana alternatywa dla MP, zwlaszcza gdy:
· szpiczak jest agresywny
· obecna jest niewydolno nerek
· planuje si terapi wysoko-dozowan
z przeszczepem
D lub MD
Tylko D lub w polczeniu z M lub C moe by stosowana jako alternatywa
lub CD
dla VAD. Pomija si konieczno czterodniowego wlewu.
20

Mylcym aspektem leczenia szpiczaka mnogiego bylo odkrycie, i bardziej intensywne
zmniejszenia rozmiarów choroby, co odzwierciedla stenie bialka M w surowicy i/lub
moczu, niekoniecznie przeklada si na dlusze remisje lub okresy calkowitego przeycia
wolnego od MM Istotnym czynnikiem determinujcym kliniczne wyniki leczenia jest
wrodzona wraliwo lub oporno szpiczaka na leki. W zwizku z tym, i adna obecna
terapia nie eliminuje wszystkich komórek szpiczakowych, cechy charakterystyczne
pozostalych po leczeniu pocztkowym komórek maj szczególne znaczenie. Kilka
resztkowych agresywnych komórek szpiczakowych moe potencjalnie spowodowa wiksze
klopoty ni wiksza liczba komórek nieaktywnych.
· Chemioterapia VAD ­ Protokól VAD, wprowadzono przez Barta Barlogiego po raz
pierwszy w roku 1984, stal si popularn alternatyw indukcji dla MP lub CP. Wan tego
przyczyn nie jest to, e daje on lepsze ogólne wyniki leczenia, ale e mona osign
odpowied bez uszkodzenia prawidlowych komórek macierzystych szpiku kostnego.
Stanowi to szczególn zalet u chorych, u których zaplanowano wysoko-dozowan terapi
polczon z przeszczepem. Ponadto, wysokie dawki deksametazonu, który stanowi
skladow cz VAD, mog by bardzo pomocne u chorych z agresywn choroba
pocztkow i/lub niewydolnoci nerek, wymagajcych szybkiego opanowania choroby w
celu poprawy naglcych problemów medycznych. Prost alternatyw dla schematu VAD
jest sam deksametazon, który jest zdecydowanie najwaniejszym lekiem w schemacie
VAD. Moe on istotnie poprawi sytuacj kliniczn bez zmniejszenia iloci krwinek i bez
koniecznoci wszczepiania cewnika doylnego z nastpowym czterodniowym wlewem
cytostatyków.
· Talidomide/dexametazone (Tal/Dex) ­schemat ten byl kilka lat temu uywany z du
skutecznoci do leczenia pacjentów z oporn i nawrotow postaci choroby.
Od niedawna jest on równie stosowany u pacjentów z de novo rozpoznanym szpiczakiem
mnogi. Badania przeprowadzone w Mayo Clinic wykazaly, i polczenie Tal/dex daje a
okolo
64%
odpowiedzi
na
leczenie.
Inne
randomizowane
badanie
III
fazy
przeprowadzone przez ECOG porównujce Tal/Dex z samym Dex pokazalo dobr
odpowied a u 68% w ramieniu Tal/dex i 46% w ramieniu Dex. Wydaje si równie, co
jest poparte badaniami wloskimi z 2005 roku, i schemat Tal/dex jest lepszy od cyklu
VAD i powinien by rekomendowany jako przygotowanie do procedury przeszczepowej.
Oczywicie wiele kwestii wci jest w trakcie bada klinicznych i nie do koca jest
wyjaniona optymalna dawka Talidomidu i Dexametazonu. Aktualnie rekomendowana
jest dawka 200 mg Talidomidu codziennie a la longue, za Dexametazon podawany
powinien by w pulsach 4 dniowych, podobnie jak w schemacie VAD. Mona te
podawa Talidomid w mniejszych dawkach, jak 50 lub 100 mg codziennie i to
dawkowanie moe by równie skuteczne, jak wysze dawki, a co wane obarczone jest
mniejszymi efektami ubocznymi stosowania Talidomidu.
· Nowe Leki: Velcade (Bortezomib, PS-341) oraz Revlimid (Lenalidomide):
Velcade to inhibitor proteasomów, który w maju 2003 roku zostal zaaprobowany w USA
przez FDA do leczenia szpiczaka mnogiego, jako 3 linia terapii. Aktualnie na wiecie jest
prowadzonych wiele bada z wykorzystaniem tego leku; Velcade jest lczony w róne
kombinacje terapeutyczne oraz stosowany jako terapia ,,solo" te z dobrym skutkiem.
Bortezomib (PS-341) wplywa na procesy, od których zaley wzrost i przeycie
komórek szpiczaka mnogiego. Dzialanie tego leku polega na: uniemoliwieniu
przylegania komórek szpiczaka mnogiego do komórek zrbowych szpiku kostnego, co
21

prowadzi do zahamowania zalenej od przylegania transkrypcji i wydzielania licznych
cytokin, zahamowaniu czynnika jdrowego kappa B, upoledzeniu mechanizmów
naprawy DNA, zmniejszeniu aktywnoci sygnalizacyjnych szlaków wzrostowych
i antyapoptotycznych oraz iloci zwizanych z nimi bialek, takich jak kinazy bialkowej
aktywowanej przez mitogeny, kinazy 3-fosfatydyloiznozytolu, Bcl2 czy inhibitorów
bialek apoptozy.
Badania kliniczne nad bortezomibem (Velcade)
Wykazana w badaniach przedklinicznych in vitro aktywno bortezomibu przeciw
komórkom szpiczaka mnogiego zostala potwierdzona w badaniach pierwszej fazy. Podczas
wstpnego badania okrelajcego zakres dawek u osób z opornym na leczenie szpiczakiem
mnogim chorzy otrzymywali bortezomib we wstrzykniciach doylnych dwa razy w tygodniu
przez 4 tygodnie, po czym nastpowala dwutygodniowa przerwa w stosowaniu tego leku.
Maksymalna tolerowana dawka wynosila 1,04 mg/m
2 powierzchni ciala. Ubocznymi
objawami toksycznego dzialania bortezomibu ograniczajcymi wielko jego dawki byly
zmczenie i zle samopoczucie, trombocytopenia oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej.
Wyniki bada pierwszej fazy dotyczce skutecznoci leczenia bortezomibem chorych ze
szpiczakiem mnogim byly zachcajce. Odnotowano jedn odpowied calkowit oraz osiem
przypadków zmniejszenia stenia bialka monoklonalnego w surowicy i nacieków
nowotworowych w szpiku kostnym.
W badaniu drugiej fazy, wykonanym przez Paula Richardson i wspólpracowników,
oceniano
rezultaty
stosowania
bortezomibu
u
chorych
z
nawrotem
szpiczaka
mnogiego/szpiczakiem mnogim opornym na leczenie. Kady cykl leczenia obejmowal
podawanie bortezomibu (w dawce 1,3 mg/m
2) dwa razy w tygodniu, z tygodniem bez
leczenia. Stosowano 8 cykli leczenia u chorych odpowiadajcych na terapi, a osoby z
odpowiedziami suboptymalnymi otrzymywaly doustnie deksametazon po pierwszych 2
cyklach podawania bortezomibu. Przed rozpoczciem leczenia bortezomibem wszyscy chorzy
(n = 202) stosowali kortykosteroidy, 92% ­ leki alkilujce, 81% ­ antracykliny, 83% ­
talidomid, a 64% osób mialo wykonany przeszczep komórek pnia. Mediana liczby uprzednich
terapii wynosila sze. Sporód 193 chorych 4% osignlo odpowied calkowit (stwierdzon
na podstawie braku wykrycia bialka M ­ zarówno przy zastosowaniu elektroforezy, jak i
immunofiksacji), 6% ­ odpowied prawie calkowit (stwierdzon na podstawie wyniku
immunofiksacji), 18% ­ odpowied czciow, 7% ­ minimaln. Calkowity odsetek chorych,
którzy odpowiedzieli na leczenie wynosil 35%. Mediana czasu przeycia dla calej populacji
badanej wynosila 16 miesicy, a chorzy osigajcy calkowit lub czciow odpowied na
leczenie przeywali istotnie dluej ni ci, u których takich odpowiedzi nie uzyskano. Sporód
74 pacjentów, którzy nie osignli, co najmniej minimalnej odpowiedzi i w zwizku z tym
otrzymywali deksametazon w polczeniu z bortezomibem, u 18% stwierdzono zwikszenie
skutecznoci terapii ­ w tym u 6 osób z chorob oporn na leczenie deksametazonem, co
wskazuje na to, e bortezomib moe t oporno pokonywa. Powszechnymi skutkami
ubocznymi leczenia byly: nudnoci, wymioty, biegunka, zmczenie, utrata apetytu (w tym
jadlowstrt),
zaparcia,
polineuropatia
obwodowa,
gorczka,
niedokrwisto
oraz
trombocytopenia.
W innym badaniu drugiej fazy (wykonanym przez Jagannatha i wspólpracowników)
oceniano rezultaty stosowania bortezomibu u 54 chorych na szpiczaka mnogiego, którzy mieli
nawrót po leczeniu lub byli oporni na terapi pierwszego rzutu. Bylo to badanie otwarte.
Chorzy zostali przydzieleni losowo do dwóch grup i podawano im doylnie 1,0 lub 1,3 mg/m
2
bortezomibu dwa razy w tygodniu przez 2 tygodnie, co 3 tygodnie, przez maksymalnie 8
cykli. Stosowanie deksametazonu bylo dozwolone u osób z chorob postpujc/stabiln po
22

odpowiednio 2 lub 4 cyklach. Odsetki odpowiedzi calkowitych i czciowych ­ CR + PR ­ na
leczenie samym bortezomibem wynosily 30% (8 na 27 chorych) i 38% (10 na 26 chorych),
odpowiednio w grupach otrzymujcych lek w dawkach 1,0 mg/m
2 i 1,3 mg/m2 powierzchni
ciala. Odsetki odpowiedzi CR + PR na leczenie bortezomibem (stosowanym w monoterapii
lub w polczeniu z deksametazonem) wynosily 37% i 50%, odpowiednio w kohortach
leczonych dawkami 1,0 i 1,3 mg/m
2 powierzchni ciala. Najpowszechniejszymi dzialaniami
niepodanymi trzeciego stopnia byly: trombocytopenia (24%), neutropenia (17%),
limfopenia (11%) i polineuropatia obwodowa (9%). Dzialania czwartego stopnia stwierdzono
u 9% chorych (5 sporód 54). W omawianym badaniu wykazano, e bortezomib ­ stosowany
w monoterapii lub w polczeniu z deksametazonem ­ jest lekiem dzialajcym przeciw
szpiczakowi mnogiemu u chorych z nawrotami po terapii pierwszego rzutu.
W randomizowanym badaniu APEX (ang. Assessment of Proteasome Inhibition for
Extending Remissions), przeprowadzonym w 93 orodkach w Stanach Zjednoczonych,
Europie i Izraelu, wykazano wiksz skuteczno bortezomibu stosowanego w monoterapii
w porównaniu z deksametazonem stosowanym w wysokich dawkach u chorych z nawrotem
szpiczaka mnogiego. Stwierdzono, bowiem istotnie dlusze okresy wolne od progresji
i dlusze czasy przeycia u chorych leczonych bortezomibem, ni u leczonych
deksametazonem. Tak rónic w wynikach terapii wykazano take w przypadku pacjentów
otrzymujcych leczenie drugiego rzutu, jak i pón terapi ratujc. Profile bezpieczestwa
bortezomibu i deksametazonu byly moliwe do przewidzenia, wzgldnie równowaone przez
eliminowanie skutków toksycznego dzialania tych leków. Omawiane badania nad
bortezomibem
stosowanym
w
monoterapii,
jak
równie
w
leczeniu
skojarzonym
z deksametazonem, wykazaly przeciwnowotworow aktywno tego leku i akceptowalny
profil jego dziala ubocznych u chorych na szpiczaka mnogiego.
Zastosowanie leczenia skojarzonego, polegajcego na podawaniu adriamycyny,
deksametazonu i bortezomibu, umoliwilo uzyskanie duego odsetka odpowiedzi, jednak
przy wikszej toksycznoci. Toksyczno bortezomibu stosowanego w monoteapii byla
niewielka, ale te mniejszy byl odsetek odpowiedzi na leczenie. Wstpne wyniki bada,
w których oceniano skuteczno polczenia bortezomibu z deksametazonem, jako schematu
indukcyjnego przed przeszczepieniem autologicznym komórek pnia u chorych z nowo
rozpoznanym szpiczakiem mnogim wskazuj na to, e jest to leczenie skuteczne, przy malej
toksycznoci. Wyniki te, lcznie z rezultatami bada przeprowadzonych przez Jagannatha
i
wspólpracowników,
wskazuj
na
to,
e
leczenie
skojarzone
bortezomibem
z deksametazonem, jest skuteczne i dobrze tolerowane u chorych z nowo rozpoznanym
szpiczakiem mnogim. Podczas XI International Myeloma Workshop, które odbyly si w
Sydney w 2005 roku, doniesiono o bardzo obiecujcych wstpnych próbach lczenia
bortezomibu oraz revlimidu ­ pozytywn odpowied na leczenie uzyskano u ponad 90%
chorych na szpiczaka mnogiego.
· Monitorowanie odpowiedzi (Tabela 10) ­ Najistotniejszym elementem prowadzonej
terapii jest informacja, czy poprawie ulegly objawy obecne przy rozpoznaniu. Naley
oceni morfologi krwi, wyniki laboratoryjne i w szczególnoci stenia bialka M w
surowicy krwi i moczu. Wanymi markerami aktywnoci szpiczaka mnogiego s ocena
stenia 2-mikroglobuliny w surowicy, bialka C-reaktywnego, aktywno LDH. Wane
jest okresowe badanie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu wykluczenia moliwoci
wydalania bialka Bence'a-Jonesa. Jest to sytuacja, w której moe nastpi zwikszenie
bialka w moczu, pomimo poprawy jego stenia w surowicy. Kontrolne zdjcia
rentgenowskie koci s wane dla wykluczenia moliwoci nowego zajcia ukladu
kostnego. Dodatkowe badania obrazowe, w tym MRI i CT, mog by konieczne celem
23

dokladniejszej oceny stanu koci. Mona zastosowa densytometri koci w celu
ilociowej oceny wyjciowej i dalej obserwowanej gstoci koci.
TABELA 10 Badania konieczne do monitorowania odpowiedzi na leczenie
Badania krwi
· ocena rutynowa liczby krwinek bialych, czerwonych i plytek krwi
· panel biochemiczny
· wskaniki czynnoci wtroby
· pomiary bialka M (elektroforeza bialek surowicy krwi oraz ilociowa
ocena immunoglobulin)
· stenie 2-mikroglobuliny w surowicy krwi
· bialko C-reaktywne
· indeks podzialowy we krwi obwodowej
· stenie erytropoetyny w surowicy
Mocz
· badanie ogólne moczu
· 24-godzinna zbiórka moczu w celu zmierzenia bialka calkowitego,
elektroforeza i immunoelektroforeza
· przy zwikszonej kreatyninie w surowicy 24-godzinna zbiórka moczu
w celu oznaczenia klirensu kreatyniny
Ocena koci
· rentgenowska ocena szkieletu
· obrazowanie MRI/CT dla szczególnych problemów klinicznych
· obrazowanie PET gdy niejasny jest stan choroby
· pomiar gstoci koci (scyntygrafia DEXA) jako ocena wstpna
i ocena korzyci ze stosowania bisfosfonianów
Szpik kostny
· biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja w celu ustalenia rozpoznania
i okresowego monitorowania
· badania specjalne w celu oceny rokowania (np. poszukiwanie
nieprawidlowoci chromosomu 13, oraz innych aberracji
chromosomalnych)
Inne badania
· amyloidoza (w sytuacjach specjalnych)
(w sytuacjach
· ocena polineuropatii (szczególowe badanie neurologiczne)
specjalnych)
· powiklania nerkowe lub zakane
Przeszczep
TERAPIA WYSOKODOZOWANA (HDT) Z PRZESZCZEPIENIEM KOMÓREK
MACIERZYSTYCH
· wielokrotnie potwierdzono korzyci plynce z przeprowadzenia przeszczepienia
autologicznych komórek macierzystych.
· wykazano, e HDT z przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych poprawia
zarówno wspólczynniki odpowiedzi i przeywalno u pacjentów ze szpiczakiem
mnogim. Nie jest to jednak leczniczy sposób podejcia, gdy odnotowywany jest w ponad
90 % nawrót choroby.
· odsetki calkowitej remisji po HDT, zaplanowanej, jako cz terapii pierwszego rzutu
mieszcz si w zakresie od 24-75 %.
24

· odsetki remisji czciowej po HDT jako leczeniu pierwszego rzutu mieszcz si w
zakresie do 75 do 90 %.
· czas do progresji (pierwsza progresja lub nawrót) wynosi okolo18-24 miesice.
· mediana przeywalnoci ogólnej po HDT mieci si w zakresie od 4 do 5 lat.
Odzwierciedlono to jako statystycznie lepsze w badaniu z randomizacj - Attal (1996)
oraz MRC (2003) jak równie na przyklad, w historycznym badaniu klinicznym Nordic
Myeloma Study (2000).
· chorobowo i miertelno ­ przy obecnych czynnikach wzrostu, antybiotykach i innym
leczeniu wspomagajcym, miertelno zwizana z procedur HDT jest bardzo znikoma
i wynosi poniej 5 %. Wikszo orodków stosuje doylne podania samego melfalanu
w dawce 200 mg/m
2 jako schemat przygotowawczy. Stosowanie napromieniania calego
ciala (TBI) zwiksza toksyczno, bez uchwytnej poprawy przeywalnoci, w zwizku z
tym niewiele orodków poleca aktualnie TBI jako cz schematu kondycjonujcego.
· Przeprowadzono zarówno analizy jakoci ycia, jak i oplacalnoci HDT w porównaniu ze
standardow chemioterapi podtrzymujc. W badaniu Nordic Myeloma Study wykazano
zarówno popraw jakoci, jak i dlugoci przeycia (madiana przeycia 62 versus 44
miesice), przy wycenie kosztów dodatkowych w wysokoci 27.000 $/rok.
Zalecenia
Powinno si rozway HDT ze wsparciem autologicznych komórek macierzystych,
jako cz terapii pierwszego rzutu u nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem
mnogim objawowym. Standardowy schemat kondycjonujcy obejmuje melfalan w dawce
200 mg/m
2.
a. nie zaleca si napromieniowania calego ciala.
b. nie zaleca si izolowania komórek macierzystych z powodu zwikszonych wydatków
bez dodatkowych korzyci klinicznych.
c. zaleca si wykorzystanie komórek macierzystych z krwi obwodowej bardziej, ni
szpiku kostnego zarówno z powodu latwoci ich uzyskania, jak i szybszego
wszczepienia.
d. aktualnie leczeniem indukcyjnym zalecany jest schemat Tal/dex, chocia mona
wykorzysta te ponad 20-letni ju schemat VAD
ROLA PRZESZCZEPU AUTOLOGICZNEGO PRZY PIERWSZYM NAWROCIE
Podejmujc decyzj o wykonaniu procedury przeszczepu autologicznego, naley
uwzgldni wiedz o wplywie wyczekiwania, z zamiarem wykonania przeszczepu przy
nawrocie. Dane z dwóch francuskich, randomizowanych bada wykazuj brak zmniejszenia
ogólnej przeywalnoci z powodu wyczekiwania do przeszczepu przy nawrocie. Wanym
czynnikiem staje si jako ycia chorych. Jeeli przeszczepu nie wykonuje si w ramach
zaplanowanej wstpnej strategii, to konieczna jest wtedy typowa terapia dodatkowa (w tym
podtrzymywanie) o odpowiedniej toksycznoci i dzialaniach ubocznych. Odwrotnie, odracza
si zastosowanie przeszczepu, co dla niektórych pacjentów stanowi lepszy wybór osobisty.
25

POZYSKIWANIE
I
PRZECHOWYWANIE
KOMÓREK
MACIERZYSTYCH
DO
PÓNIEJSZEGO ZASTOSOWANIA
Zalecenia
a. w chwili obecnej zaplanowane przeszczepy tandemowe cigle stanowi kliniczn
opcj badawcz i powinno si je przeprowadza w orodkach wyspecjalizowanych
w tym sposobie podejcia.
b. drugi przeszczep stanowi pomocn i realn opcj u pacjentów, u których wystpila
dobra odpowied po pierwszym przeszczepie i nawrót po ponad 2 latach.
c. zaleca si przechowywanie wystarczajcej liczby komórek macierzystych
do przeszczepu drugiego lub dodatkowego.
ROLA PRZESZCZEPU ALLOGENICZNEGO
Pomimo szybkiego rozwoju transplantologii w cigu dwóch ostatnich dekad,
przeszczepy allogeniczne, nawet od doskonale dobranego dawcy bdcego czlonkiem rodziny
chorego, s nadal w leczeniu szpiczaka mnogiego procedur obcion wysokim ryzykiem
miertelnoci okolo-przeszczepowej (okolo 20-30%). Nawet w orodkach z najwikszym
dowiadczeniem klinicznym panuje silna niech do pozyskiwania komórek macierzystych
bez wyranego planu ich wykorzystania. Niech ta wywodzi si zarówno z priorytetów
protokolu, ogranicze kosztów/wykorzystania pozyskiwania i przechowywania, jak i z
licznych innych czynników. Pomimo to wielu pacjentów wyraa yczenie i pragnie
pozyskania ich komórek macierzystych, nawet jeli nie s pelni entuzjazmu w stosunku do
bezporedniej terapii wysoko-dozowanej.
Zalecenia
a. zaleca si pozyskiwanie i przechowywanie komórek macierzystych do przyszlego
zastosowania na podstawie oceny danego przypadku.
b. istniej
medyczne
i
naukowe
racjonalne
podstawy
zachowywania
komórek
macierzystych do wykorzystania w przyszloci.
c. odroczony przeszczep stanowi realn opcj terapeutyczn. Kolejny, drugi przeszczep
u chorego stanowi opcj terapeutyczn, zwlaszcza jeeli pierwsza remisja byla dlusza
ni dwa lata.
ROLA PRZESZCZEPU PODWÓJNEGO LUB TANDEMOWEGO
· aktualnie rola przeszczepu podwójnego lub tandemowego nie jest do koca wci
poznana.
· pozytywne okazaly si wyniki uprzednio zaplanowanego przeszczepu tandemowego
(badania pod kierownictwem Barta Barlogiego w Little Rock). Mediana ogólnego
przeycia wyniosla 68 miesicy, a w pewnych grupach czasy przeycia byly nawet
dlusze.
· ostatnie badania porównawcze, w tym francuskie badania randomizowane wykazaly
jednak tylko marginaln korzy w odsetkach odpowiedzi i przeycia. Moliwe jest,
e dlusza obserwacja wykae dodatkowe korzyci.
· miertelno wynosi co najmniej 15-20 %. W innych orodkach, czsto odnotowuje si
miertelno okolo 20-30 % lub wysz. Najbardziej krytyczne dla pacjentów s
powiklania dotyczce ukladu oddechowego.
26

· potencjalnymi korzyciami z przeszczepów allogenicznych s komórki macierzyste wolne
od komórek szpiczakowych i reakcja przeszczep przeciwko szpiczakowi. Jednak pomimo
tych czynników, rzadkie s wyleczenia dlugoterminowe. W obserwacji dlugoterminowej
odsetek nawrotów wynosi w przyblieniu okolo 7 % w cigu roku. Obecnym problemem
moe by równie choroba zwizana z reakcj przeszczep przeciw gospodarzowi, która
wymaga leczenia i zdecydowanie zmniejsza jako ycia.
· zastosowanie wlewów limfocytów dawcy (DLI) moe wzmaga reakcj przeszczep
przeciwko szpiczakowi i okazalo si to klinicznie korzystne.
· ostatnio istnieje coraz wiksze zainteresowanie przeszczepami nie poprzedzonymi peln
ablacj lub inaczej nazywanymi ,,mini-alloprzeszczepami" w leczeniu szpiczaka
mnogiego. Intencj tego typu leczenia jest glównie osignicie reakcji przeszczep
przeciwko szpiczakowi przy mniejszej toksycznoci ni przy pelnym przeszczepie
allogenicznym. Jednake, chocia rekcje przeszczep-przeciw-szpiczakowi okazaly si
obiecujce, z odsetkiem odpowiedzi sigajcym a 84 % w przypadku pierwszej serii 32
chorych, to ryzyko pozostalo wysokie, z doniesieniami o obecnoci choroby zwizanej z
pokan ostr (45 %) i przewlekl (55 %) reakcj przeszczep przeciw gospodarzowi.
Zalecenia
a. W zwizku z wysokim ryzykiem, aktualnie rzadko zaleca si stosowanie
konwencjanolnego w pelni zgodnego przeszczepu alogenicznego, jako strategii
pocztkowej.
b. ,,Mini-alloprzeszczep" stanowi obiecujcy nowy sposób podejcia, który wymaga
dalszej oceny, jako cz dobrze zaplanowanych bada klinicznych.
c. Przeszczepy bliniacze lub syngeniczne s rzadko stosowan opcj, która jest
procedur bezpieczn z dobrymi wynikami leczenia i zalecan, gdy moliwe jest
uzyskanie przeszczepu bliniaczego.
TABELA 11 Terapia wysoko-dozowana: korzyci i ujemne strony leczenia
TYP
KORZYCI
STRONY UJEMNE
Pojedynczy przeszczep ·
50 % doskonalych remisji
·
ilo nawrotów podobna jak przy
autologiczny
·
co najmniej tak dobry jak terapia
chemioterapii standardowej
standardowa odnonie przeywalnoci ·
bardziej toksyczne i kosztowne
calkowitej i prawdopodobnie lepszy ·
nie s jasno okreleni pacjenci, którzy
u
chorych
z
wysokim
steniem
zdecydowanie
odnios
korzy
z
2-mikroglobuliny.
przeszczepu.
·
podstawowa
strategia
osigania ·
dalej
wymagane
leczenie
prawdziwych
remisji
lub
wylecze
podtrzymujce
(np.
interferon,
dlugoterminowych
prednizon, szczepionka)
·
nowe
przygotowawcze
schematy
terapeutyczne by moe bd mogly
wywola prawdziw remisj calkowit
Podwójny
przeszczep ·
tak samo jak pojedynczy
·
jak na razie brak wyranych korzyci
autologiczny
·
uaktualnione
w
roku
2002
dane
versus przeszczep pojedynczy
francuskie wskazuj na korzyci w ·
duo bardziej toksyczny i kosztowny
przeywalnoci w podgrupach chorych
versus przeszczep pojedynczy
Tradycyjny przeszczep ·
brak ryzyka zanieczyszczenia komórek ·
nawet
w
przypadku
rodzestwa
allogeniczny
szpiku/stem komórkami szpiczaka
identycznego pod wzgldem HLA,
·
moliwa reakcja przeszczep przeciw
istotne ryzyko wczesnych powikla, a
szpiczakowi dla wydluenia remisji
nawet zgonu
(25-30 %)
·
due ryzyko powikla
·
ograniczone do wieku < 55 r..
·
bardziej toksyczny i kosztowny ni
27

przeszczep autologiczny
,,Mini-alloprzeszczep"
·
mniej toksyczna forma przeszczepu ·
nie podaje si chemioterapii przeciw-
allogenicznego
szpiczakowej
·
chemioterapia
przygotowawcza ·
cigle powoduje chorob zwizan z
zazwyczaj dobrze tolerowana
reakcj
przeszczep
przeciw
·
prowadzi
do
reakcji
przeszczep
gospodarzowi
przeciw szpiczakowi
·
wci niejasne s pelne korzyci
·
ryzyko miertelnoci pocztkowej jest
niskie
(1-3 %)
Przeszczep bliniaczy
·
brak
ryzyka
zanieczyszczenia ·
brak
reakcji
przeszczep
przeciw
szpiczakiem
przeszczepianych
szpiczakowi
komórek
·
konieczno pozyskania identycznego
·
duo mniej ryzykowny ni przeszczep
bliniaka w wieku < 55 r..
allogeniczny
Radioterapia
Wykorzystanie
radioterapii
stanowi
wany
sposób
leczenia
chorych
na
MM.
U pacjentów z cikimi zmianami miejscowymi, takimi jak zniszczenie koci, bardzo silny
ból i/lub ucisk na nerwy lub rdze krgowy, napromienianie miejscowe moe by wysoce
skuteczne. Niekorzystn sytuacj jest tutaj fakt, i radioterapia trwale uszkadza prawidlowe
komórki macierzyste szpiku kostnego w okolicach napromieniania. W zwizku z tym
powinno unika si radioterapii szeroko-polowej obejmujcego due iloci prawidlowego
szpiku kostnego. Generaln strategi w MM jest zastosowanie chemioterapii celem
opanowania postpu choroby, ograniczajc jedynie do miejscowej radioterapii okolice koci
z du osteoliz.
· Napromienianie calego ciala (TBI) ­ stosowa mona napromienianie calego ciala lub
sekwencyjne napromienianie polowy ciala, jako cz calkowitej strategii terapii wysoko-
dozowanej z przeszczepem i/lub w postpowaniu w nawrocie choroby opornej. Chocia
stosowano je w przeszloci, jako schemat przygotowawczy do przeszczepu, jednak
ostatnie badania wykazaly brak dodatkowych korzyci i niestety zwikszon toksyczno.
Z tego te powodu nie zaleca si w dalszym cigu TBI, jako czci schematów
przygotowawczych. U pacjentów z nawrotami MM mona zastosowa sekwencyjne
napromienianie polowy ciala w celu tymczasowego opanowania choroby. Jest to rzadko
skuteczne na dlugo, szczególnie u chorych z agresywnym, czynnym szpiczakiem mnogim.
Ujemn stron jest fakt, i napromienianie szerokiego pola niszczy prawidlowy szpik
kostny i utrudnia lub calkowicie uniemoliwia zastosowanie innych opcji terapeutycznych
po tym sposobie terapii choroby.
Leczenie podtrzymujce
· Interferon alfa ­ w cigu ostatnich ponad 15 lat, wielu badaczy ocenilo wydajno
interferonu w roli leku przedstawianego jako wydluajcego remisj osigaln przy
zastosowaniu terapii standardowej lub wysoko-dozowanej. Uzyskano sprzeczne wyniki,
jednak obserwowano niewielk korzy w wydluaniu remisji. Korzy wyniosla jedynie
okolo 10-15 % pod wzgldem przedluenia remisji i czasu przeycia. W badaniach
klinicznych ciko udowodni rónice wielkoci 10-15 % (np. 6-9 miesicy). Aktualnie
prowadzone badania obejmuj ocen wplywu podawanego interferonu alfa ze wstpn
chemioterapi i polczenia interferonu alfa z rónorodnoci leków, takich jak
deksametazon lub IL-2, w celu podtrzymania remisji. Stosowanie interferonu alfa
28

powinno by zindywidualizowane i utrzymywa równowag pomidzy potencjalnymi
korzyciami i potencjalnymi efektami ubocznymi, kosztami i niedogodnociami.
Wikszo badaczy sdzi, i interferon alfa ma pewn, (chocia niewielk) rol w
leczeniu szpiczaka.
· Prednizon jako leczenie podtrzymujce ­ Znalezienie terapii, która moe wydluy
remisj i przeywalno w szpiczaku mnogim bez naraania na szwank jakoci ycia bylo
trudne, jak w przypadku interferonu alfa. Jednak nowe badania poparly wczeniejsze
obserwacje z lat 80-tych, i prednizon jest skutecznym lekiem stosowanym jako
podtrzymanie remisji i prawdopodobnie lepszym od interferonu alfa. Prednizon podawany
trzy razy w tygodniu (np. dawka pocztkowa 50 mg) wykazuje moliw do przyjcia
toksyczno i moe wydlua zarówno remisj, jak i czas przeycia. Szczególn korzyci
jest to, e pacjenci mog przyjmowa prednizon przez kilka lat bez rozwoju opornoci.
Wymagana jest ostrono w zwizku z dlugoterminowymi skutkami ubocznymi
i zazwyczaj konieczne s zmniejszenia dawek.
· Talidomide ­ wiele danych wskazuje, i lek ten powinien by podawany ,,solo" lub w
kombinacji z dexametazonem po terapii wysoko-dozowanej celem utrzymania trwalej
remisji. Jednak jak na razie nie jest znana optymalna dawka leku. Polineuroaptia oraz
problemy zakrzepowo-zatorowe to efekty uboczne stosowania talidomidu, które nadal
ograniczaj jego szersze uycie.
Leczenie podtrzymujce
· Erytropoetyna (np. Aranesp lub Neorecormon) jest hormonem pochodzenia naturalnego
dostpnym obecnie dziki technikom inynierii genetycznej. Erytropoetyn podaje si w
celu poprawy stenia hemoglobiny u chorych z uporczyw niedokrwistoci.
Wstrzyknicia erytropoetyny (np. 500 µg Aranesp 1x na trzy tygodnie podskórnie) mog
radykalnie podnosi stenia hemoglobiny i znaczco poprawia jako ycia pacjentów.
Powinno si to rozway zdecydowanie u chorych z uporczyw niedokrwistoci.
Leczenie ertropoetyn naley kontynuowa tylko u pacjentów wykazujcych wyrane
pozytywne efekty. W celu osignicia maksymalnych korzyci konieczna moe by take
suplementacja elaza.
· Bisfosfoniany ­ Bisfosfoniany to substancje wice si z powierzchni uszkodzonych
komórek w kociach u chorych ze szpiczakiem mnogim. Wizanie to hamuje toczc si
destrukcj koci, moe poprawi szanse wyleczenia uszkodzonych koci i przywróci
optymaln gstoci oraz wytrzymaloci szkieletu. Randomizowane badania, w którym
wykorzystano kwas pamidronowy (Aredia) wykazaly szczególna korzy u chorych
odpowiadajcych
na
chemioterapi.
Aktualnie
zaleca
si
stosowanie
leczenia
bisfosfonianami, jako dodatkowy rodek u pacjentów ze szpiczakiem, którzy maj
problemy kostne. Obecnie dostpne s inne bisfosfoniany, w tym klodronian (Bonefos),
forma doustna stosowana w Europie w leczeniu szpiczaka i kwas zoledronowy (Zometa),
zatwierdzony kilka lat temu w Stanach Zjednoczonych i Europie, jako leczenie zarówno
hyperkalcemii, jak i choroby koci. Kilka nowych bisfosfonianiów jest w trakcie bada
klinicznych. Ostatnio doniesiono o podwyszonym ryzyku wystpienia martwicy koci
szczki (osteonecrosis of the jaw) u chorych leczonych bisfosofonianami (szczególnie
Zomet).
Konieczne
zabiegi
stomatologiczne
powinny
by
dokonywane
przed
29

rozpoczciem leczenia bisfosfonianami, albo co najmniej po kilku miesicznej przerwie w
ich stosowaniu.
· Antybiotyki ­ Zakaenia stanowi powszechny i nawracajcy problem u chorych na MM.
Wymagana jest strategia starannego leczenia zakae. Przy podejrzeniu czynnego
zakaenia powinno si natychmiast wdraa antybiotykoterapi. Kontrowersyjne jest
profilaktyczne stosowanie antybiotyków. Zapobiegawcze stosowanie antybiotyków moe
zwiksza szanse wytworzenia opornoci na antybiotyki, ale moe równie zmniejsza
szanse nawracajcych powikla infekcyjnych. Ostatnie badanie porównawcze wykazalo
korzyci z profilaktycznego stosowania antybiotyków w przecigu 2 pierwszych miesicy
chemioterapii indukcyjnej. Stosowanie wysokich dawek immunoglobulin moe by
wymagane u chorych z ostrymi i cikimi zakaeniami nawracajcymi. GM-CSF moe
by pomocny w celu poprawienia liczby krwinek bialych przy próbie przezwycienia
powikla zakanych. Stosowanie G-CSF lub GM-CSF pomocne jest w fazie odbudowy
hematologicznej nastpujcej
po
przeszczepieniu
szpiku kostnego
lub komórek
macierzystych. G-CSF i GM-CSF stosuje si take w pozyskiwaniu komórek
macierzystych.
Postpowanie w chorobie opornej na leczenie
Czstym problemem w szpiczaku mnogim jest nawrót wystpujcy po okresie okolo
1-3 letniej remisji. Chocia leczenie podtrzymujce interferonem alfa lub prednizonem moe
by korzystne w wydluaniu okresu remisji, to nieuchronnie nastpujcy nawrót wymaga
ponownej chemioterapii indukcyjnej.
W przypadku wystpienia nawrotu po trwajcej, co najmniej 6 miesicy do 1 roku
remisji, strategi pocztkow powinno by ponowne zastosowanie terapii wywolujcej
remisj. W przyblieniu okolo 50 % pacjentów osignie drug remisj po tym samym
leczeniu, które wywolalo pierwsz odpowied. Szczególnie jest to prawdziwe w odniesieniu
do chorych, którzy byli w remisji przez ponad rok nastpujcy po pocztkowej próbie
indukcji. Na przyklad, pacjent, który otrzymal MP i wszedl w remisj na dwa lata, moe
ponownie otrzyma indukcj MP. Jeeli remisja trwala krócej ni sze miesicy, zwykle
wymagany bdzie jaki inny, alternatywny rodzaj terapii. W tej sytuacji istotnym
przedmiotem rozwaa jest zastosowanie cyklu VAD lub terapii opartej o podanie Velcade
bd Talidomid. Jeeli schemat VAD nie okae si skuteczny, to wlaciwe moe by
polczenie VAD z jakim nowym lekiem, takim jak np.: PSC 833 (dla pokonania opornoci
wielolekowej) lub Doxil (adriamycyna dlugo-dzialajca). Wane jest by pamita, i dostpne
s rónorodne protokoly chemioterapii pojedynczej lub lczonej, stosowane w leczeniu
choroby nawracajcej i opornej. Na przyklad, jeeli nawrót choroby wie si z rozwojem
jednego lub dwóch uszkodze koci, to zadowalajcym sposobem leczenia nawrotu moe by
napromienianie okolicy zajtej przez chorob koci. W sytuacji nawrotu uogólnionego,
bardzo przydatne do opanowania progresji choroby moe by zastosowanie deksametazonu
jako leku pojedynczego. Stosowanie deksametazonu, jest atrakcyjne, poniewa mona go
podawa doustnie i nie wywoluje on znaczcych skutków ubocznych, takich jak wypadanie
wlosów lub cytopenia obwodowa.
Kolejn wan kwesti jest to, e nawrót wystpujcy po terapii wysoko-dozowanej
polczonej z przeszczepem, w wielu przypadkach, wykazuje podobny schemat do nawrotu
nastpujcego po bardziej standardowych sposobach podejcia. Mona osign drug i
czasami trzeci remisj nastpowo do nawrotu po przeszczepie szpiku. Obecnie niejasnym
jest, czy druga terapia wysoko-dozowana z przeszczepieniem stanowi najwlaciwsze
podejcie w przeciwiestwie do niektórych innych sposobów podejcia chemioterapii nisko-
30

dawkowej. Zespól z Royal Marsden Hospital w Londynie osignl wymienite wyniki przy
zastosowaniu drugiej lub trzeciej tury wysokich dawek melfalanu u chorych leczonych od
wczesnych do polowy lat 80-tych. Naley odnotowa, e w tej samej populacji pacjentów,
zespól z Royal Marsden wykazal, e leczenie podtrzymujce interferonem alfa nastpujce po
terapii wysoko-dozowanej wydlua jako i okres trwania remisji.
W momencie pierwszego rozpoznania wymagane mog by liczne nagle procedury,
w tym dializa, plazmafereza, leczenie chirurgiczne i napromienianie w celu zmniejszenia
ucisku na nerwy, rdze krgowy lub inne kluczowe narzdy. W pocztkowej opiece nad
chorymi niezbdne jest leczenie bólu. Moe by to trudne przed osigniciem wstpnego
opanowania choroby. Nie istniej adne powody, dla których pacjenci mieliby cierpie z
powodu duego, trwajcego bólu, w obliczu szerokiego zakresu dostpnych nowych leków.
U czci pacjentów i/lub lekarzy, istnie moe niech do wprowadzenia w ycie procedur
pelnej kontroli bólu, z powodu obaw przed uzalenieniem. Opanowanie bólu powinno zawsze
stanowi pierwszy priorytet. Zmniejszajc ruchy i ból, aparat ortopedyczny lub gorset mog
pomóc w stabilizacji krgoslupa lub innych okolic. Umiarkowane wiczenia fizyczne s
równie wane dla odzyskiwania wytrzymaloci koci i moliwoci poruszania si oraz mog
pomóc w calkowitej redukcji bólu.
Wspomniany wczeniej Velcede (bortezomib) zabija komórki szpiczaka mnogiego,
jednake dlugotrwala ekspozycja tkanek na ten lek wie si z toksycznoci ogólnoustrojow
i rozwojem opornoci na leczenie. Dla pokonania opornoci na bortezomib podstawowe
znaczenie ma poznanie odpowiedzialnego za ni mechanizmu. Grupa Kennetha Andersona z
USA wykazala, e oporno na chemioterapi w komórkach szpiczaka mnogiego pojawia si
z powodu:
·
nadmiernej ekspresji glikoproteiny P,
·
bialek przeciw-apoptotycznych (takich jak Bcl2 lub inhibitory bialek apoptozy),
·
indukowanych przez leki defektów apoptotycznych szlaków sygnalowych, takich jak te
dzialajce w mitochondriach lub siateczce ródplazmatycznej,
·
zwikszonej ekspresji receptorów czynników wzrostu i zwizanych z nimi szlaków
sygnalowych,
·
interakcji pomidzy komórkami szpiczaka mnogiego i mikrorodowiskiem szpiku kostnego
gospodarza.
Przypuszcza si, e rozwój opornoci na bortezomib moe by wypadkow dzialania
wielu rónorodnych czynników. Wyniki bada profilu genetycznego chorych na szpiczaka
mnogiego opornego na chemioterapi i bada proteomicznych wykonanych z zastosowaniem
bortezomibu oraz innych leków przeciw szpiczakowi mnogiemu, sklanialy do lczenia leków
w celu zabicia opornych na leczenie komórek nowotworowych. Badania in vitro wykazaly, e
polczenie bortezomibu z innymi lekami konwencjonalnymi, takimi jak deksametazon,
doksorubicyna, melfalan lub mitoksantron, wywoluje addytywn i (lub) synergistyczn
aktywno przeciw-szpiczakow. W innych badaniach wykazano, e lczne zastosowanie
bortezomibu i nowych leków (takich, jak revlimid lub triterpenoid ­ CDDO-imidazolid)
powoduje, e ich dzialanie przeciw szpiczakowi mnogiemu jest synergistyczne, w tym ­ w
komórkach chorych opornych na leczenie bortezomibem). Stanowilo to podstaw
opracowania protokolów klinicznych uwzgldniajcych ten schemat leczenia. Stosowanie
terapii skojarzonej umoliwia zmniejszenie skutków ubocznych podawania toksycznych
leków oraz pokonanie i (lub) uniknicie pojawienia si opornoci lekowej.
W wieloorodkowym badaniu SUMMIT 35% chorych, uprzednio poddawanych
intensywnej chemioterapii z powodu nawrotu szpiczaka mnogiego i (lub) jego opornoci na
leczenie, odpowiedzialo na monoterapi bortezomibem, a niepodane objawy uboczne byly
moliwe do opanowania. Zastosowanie dodatkowo deksametazonu poprawialo rezultaty
leczenia
u
chorych
z
sub-optymalnymi
odpowiedziami
na
bortezomib.
Bylo
to
31

najprawdopodobniej wynikiem podobnego (hamujcego), addytywnego dzialania tych leków
na komórki szpiczaka mnogiego. Na moliwo takiego dzialania wskazuj wyniki bada
wykonanych in vitro.
Obecnie wykonywane s badania, w których ocenia si przeciwnowotworow
aktywno bortezomibu stosowanego w polczeniu z melfalanem, pegylowan doksorubicyn
liposomaln (Doxilem) i talidomidem. Wstpne dane wskazuj na to, e aktywno
przeciwnowotworowa bortezomibu jest istotnie zwikszona, gdy jest on stosowany w
polczeniu z innymi lekami oraz, e ogólnoustrojowe dzialanie toksyczne lcznie
stosowanych leków jest moliwe do opanowania. Zakoczone niedawno badania dostarczaj
take danych o bialkach, które powoduj oporno komórek szpiczaka mnogiego na
bortezomib. Analiza mikromacierzy wykazala due stenia RNA dla bialka szoku cieplnego
27 (ang. heat shock protein 27 ­ Hsp27) w komórkach DHL4 w porównaniu ze steniem
RNA Hsp27 w komórkach DHL6. Hamowanie Hsp27 w wyniku zastosowania strategii
antysensownej, wywoluje wraliwo na bortezomib w komórkach DHL4, natomiast
nadmierna ekspresja Hsp27 typu dzikiego sprawia, e wraliwe na bortezomib komórki
DHL6 staj si na niego oporne. Dane te stanowi dowód, e Hsp27 powoduje oporno na
bortezomib. Due stenia Hsp27 stwierdzono take w komórkach szpiczaka, pozyskanych
od chorych opornych na leczenie bortezomibem. Konieczne s dalsze badania dla ustalenia,
czy hamowanie Hsp27 z zastosowaniem specyficznych dla stopnia klinicznego inhibitorów
nasila dzialanie bortezomibu przeciw szpiczakowi mnogiemu i pokonuje oporno lekow.
Wyniki wykonanych dotychczas bada wskazuj na to, e w celu zahamowania wzrostu
komórek szpiczaka mnogiego naley ukierunkowa dzialanie na p38MAPK ­ nadrzdny
aktywator Hsp27. Wykazano, e inhibicja p38MAPK nasila aktywno bortezomibu przeciw
tym komórkom szpiczaka mnogiego. Opracowano ju protokól kliniczny, uwzgldniajcy
stosowanie inhibitora p38MAPK z bortezomibem w leczeniu chorych na szpiczaka mnogiego.
Wykonano badania pierwszej fazy, w których oceniano stopie zahamowania
proteasomów przez bortezomib u chorych na szpiczaka mnogiego (materialem pobranym do
analizy byly próbki krwi i tkanek). Na podstawie wyników tych bada stwierdzono midzy
innymi, e:
· bortezomib powodowal zahamowanie proeasomów,
· przedluone stosowanie bortezomibu nie zmienialo wraliwoci proteasomów na ten
lek),
· bortezomib stosowany w dawkach prowadzcych do zahamowania proteasomów do
80% wartoci wyjciowych byl dobrze tolerowany przez chorych.
Do rozwoju opornoci lekowej (w wielu typach komórek) przyczyniaj si, równie
bialka z rodziny Bcl2. Wykazano, e ekspresja Bcl2 jest czynnikiem zmniejszajcym
apoptoz wywolywan przez bortezomib w komórkach szpiczaka mnogiego. Zwikszona
ekspresja inhibitorów bialek apoptozy, takich jak XIAP (ang. X-linked inhibitor of apoptosis),
take moe przyczynia si do opornoci na bortezomib. Trwaj badania przedkliniczne, w
których stosuje si róne leki lub swoiste inhibitory biochemiczne, które hamuj czynno
tych bialek i wywoluj tym samym apoptoz nawet w opornych na leki komórkach szpiczaka
mnogiego. Inhibicja proteasomów to istotna strategia terapeutyczna w leczeniu nawrotów
szpiczaka mnogiego oraz szpiczaka mnogiego opornego na uprzednio stosowane leczenie.
Inhibitor proteasomów ­ bortezomib ­ jest pierwszym od ponad dekady lekiem
zatwierdzonym przez FDA do leczenia tej choroby. Trwaj badania, w których ocenia si
rezultaty stosowania bortezomibu lcznie z innymi chemioterapeutykami, aby opracowa
nowe, jeszcze bardziej skuteczne strategie leczenia szpiczaka mnogiego.
32

Nowe sposoby leczenia
Wikszo nowych sposobów leczenia dostpnych jest w warunkach bada
klinicznych w orodkach specjalistycznych. W Tabeli 12 wymieniono fazy badania
klinicznego.
TABELA 12 Fazy badania klinicznego
I
Wczesne badania w celu oceny tolerancji i toksycznoci dla pacjenta.
II
Dalsze badania w celu oceny efektywnoci leczenia dla wybranej dawki i schematu.
III
Porównanie nowego leczenia z uprzednim sposobem (sposobami) leczenia w celu
okrelenia czy nowe leczenie jest lepsze.
IV
Przeprowadzane zazwyczaj po uzyskaniu zgody FDA w celu oszacowania oplacalnoci,
wplywu na jako ycia i innych kwestii porównawczych.
Do bada klinicznych wchodzi caly zakres leków, obejmujcy spektrum od rodków
chemioterapii konwencjonalnej (np. Doxil) do cytokin (np. AvastinTM: anty-VEGF),
rodków biologicznych (np. betatyna), nowych leków (Velcade, Revlimid, Trisenox) oraz
strategie terapii genowej i szczepionki.
· Talidomid i analogi ­ W roku 1999 stalo si jasne, e talidomid jest czynnym lekiem
przeciw-szpiczakowym. W pocztkowych badaniach w Little Rock wykazano a 25 %
odsetek odpowiedzi (> 50 % regresji) u pacjentów ze szpiczakiem opornym na leczenie
przewanie po podwójnym przeszczepieniu. Problemem byla pokana toksyczno przy
stosowaniu protokolu z szybkim zwikszaniem dawki, poczynajc od 200 mg/dzie do
800 mg/dzie lub wikszych, w cigu 6 tygodni. Kilkanacie innych zespolów
potwierdzilo skuteczno talidomidu u pacjentów z nawrotami. Durie i wsp. w Los
Angeles wykazali, e dawkowanie w wysokoci 50 mg ­ 400 mg (mediana 200 mg) bylo
równie skuteczne przy znacznie zmniejszonej toksycznoci. Obecnie prowadzone s nowe
badania majce na celu ocen stosowania w polczeniu (np. plus deksametazonem i/lub
klarytromycyna) zarówno jako pierwszy rzut, jak i podtrzymywanie. W faz bada
klinicznych wchodz nowe analogi: Revlimid jak i swoiste leki przeciw-angiogenne
(np. Avastin
TM- inhibitory kinazy tyrozynowej dla VEGF).
· Nowe sposoby leczenia choroby koci ­ Poniewa zniszczenie koci stanowi glówn
przyczyn inwalidztwa pacjentów ze szpiczakiem mnogim, to szczególnie zachcajce
jest pojawienie si nowych leków. Obecne bisfosfoniany dzialaj dobrze, jednak dla
pacjentów ze szpiczakiem dostpne s aktualnie coraz nowsze, silne leki z tej grupy.
Istnieje oczywicie nadzieja, e poprawi one nie tylko proces gojenia koci, ale w
dodatku przyczyni si do spowolnienia wzrostu patologicznych komórek w szpiku
kostnym (tj. maj dodatkowo dzialanie przeciw-nowotworowe). Wprowadza si take
now technik zwan vertebroplastyk, która moe przynosi korzyci u chorych ze
szpiczakiem. Procedura ta obejmuje wstrzyknicie plastycznego cementu do wewntrz
kompresyjnie zlamanego trzonu krgu w krgoslupie w ramach stara przywrócenia
prawidlowej wytrzymaloci i budowy u pacjentów upoledzonych przez utrat wzrostu i
krzywizny krgoslupa. Wstpne wyniki s zachcajce. Prowadzone s badania majce na
celu ocen, czy statyny (leki obniajce stenie cholesterolu) mog poprawi odbudow
koci.
33

· Nowe leki chemioterapeutyczne ­ Do terapii szpiczaka mnogiego wprowadzono kilka
nowych leków chemioterapeutycznych. W hiszpaskim badaniu ciekawie zapowiadala si
Vinorelbina (Navelbine) polczona z deksametazonem u chorych, u których planowano
uzyska remisj, gdy zawiodly chemioterapia standardowa i wysoko-dozowana.
Podobnie, Taxol® i Taxotere® (dwa ,,taksoidy", pierwotnie pochodzce z cisa), tak jak
równie Topotecan, lek blokujcy metabolizm w komórkach lekoopornych, wykazaly
obiecujc aktywno w szpiczaku mnogim opornym na leczenie. Kontynuowanych jest
kilka bada nad PSC 833, lekiem pomagajcym przelama wielolekow oporno przy
protokolach VAD i VAMP. Wystpily odpowiedzi u pacjentów opornych na VAD i
VAMP, chocia calkowity wplyw takiej terapii pozostaje wci do zbadania. W badanich
klinicznych nadal jest równie Doxil- liposomalna posta adriamycyny.
· Leki biologiczne ­ Obiecujcymi rodkami biologicznymi wchodzcymi w faz bada
klinicznych s betatyna i interleukiny 2 i 12, które to wszystkie wykazywaly korzyci w
badaniach klinicznych i wczesnych próbach na pacjentach.
· Przeszczep ­ Prowadzone s liczne badania celem poprawy wyników leczenia terapi
wysoko-dozowan z nastpowym przeczepieniem komórek macierzystych szpiku
kostnego. Strategie obejmuj nowe leki, róne ich dawkowanie i zwikszenie komórek
odpornociowych poprzez infuzje limfocytów.
· Szczepionki ­ Due zainteresowanie skupilo si na nasilaniu naturalnej odpornoci
przeciw szpiczakowi poprzez stosowanie szczepionek. W jednym z typów, zastosowanie
wlasnych komórek chorego (komórek dendrytycznych) ustawia uklad odpornociowy
przeciwko dokladnej (,,idiotypowej") swoistoci szpiczaka. W innym typie, bdcym w
trakcie rozwoju, stosuje si DNA polczone ze stymulatorem odpornoci w celu
swoistego nasilenia odpowiedzi immunologicznej przeciw szpiczakowi. Czas pokae, czy
szczepionki pomog opóni ponowny wzrost szpiczaka.
· Inne ­ Calkowicie nowym sposobem podejcia jest rozwaenie strategii skierowanych
przeciwko potencjalnym przyczynom szpiczaka mnogiego (moliwe leczenie lub
prewencja). Chocia przyczyna szpiczaka dalej nie jest jasno okrelona, to moliwe
czynniki obejmuj: wirusy, ekspozycj na substancje toksyczne oraz stres. Leczenie
,,przeciw-wirusowe"
mogloby
okaza
si
uyteczne
w
zmniejszaniu
czstoci
wywolywania szpiczaka, podobnie jak wysilki w celu redukcji stresu. Zmniejszenie i/lub
eliminacja potencjalnych ekspozycji na substancje toksyczne (np. pestycydy) stanowi
oczywicie strategie prewencji dlugoterminowej.
34

Pimiennictwo
·
Bataille R, Harousseau JL. Multiple myeloma. New England Journal of Medicine.
1997; 336: 1657-1664.
·
Mehta J, Singhal S, eds. Myeloma, Dunitz M. Taylor and Francis Group, 2002: ISBN
1-901865-50-9
·
Gahrton G, Durie BGM, Samson DM. Multiple Meloma and Related Disordes.
Oxford University Press 2004 ISBN: 0-89603-706-1
·
Berenson James R. Biology and Managemet of Multiple Myeloma. Human Press.
2004 ISBN 0-89603-706-1
·
Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd
edition. (Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill
Livingstone, 1996.
·
Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 2nd
edition. (Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill
Livingstone, 1991: 325-32.
·
Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin
2002; 52: 23-47.
·
Schwartz GG. Multiple myeloma: clusters, clues, and dioxins. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 1997; 6: 49-56.
·
Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd edn. New
York: Oxford University Press; 1996: 946-970.
·
Herrington LJ, Weiss NS, Olshan AF. The epidemiology of myeloma. In: Myeloma
Biology and Management (Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA eds.). Oxford,
England, Oxford University Press: 1995: 127-168.
·
Rosen LS, Gordon D, Antonio BS i wsp. Zoledronic acid versus pamidronate in the
treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolyticc lesions of
multiple myeloma: a phase III, double blind, comparative trial. Cancer J. 2001; 7: 377-
387.
·
Major P i wsp. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of
hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomised, controlled clinical
trials. Journal of Clinical Oncology. 2001; 19, 558-67.
·
Berenson J i wsp.. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma
reduces skeletal events. Journal of Clinical Oncology. 1998; 16: 593-602.
·
McCloskey EV i wsp.. A randomised trial of the effect of clodronate on skeletal
morbidity in multiple myeloma. British Journal of Haematology. 1998; 100: 317-25.
·
Mundy GR, Yoneda T. Bisphosphonates as anticancer drugs. New England Journal of
Medicine. 1998; 339: 398-400.
35

·
Berenson J i wsp.. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with
advanced multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1996; 334: 488-493.
·
Bataille R i wsp. Mechanism of bone destruction in multiple myeloma. The
importance of an unbalanced process in determining the severity of lytic bone disease.
Journal of Clinical Oncology. 1989; 7: 1909.
·
Durie BGM, Salmon SE, Mundy GR. Relation of osteoclast activating factor
production to extent of bone disease in multiple myeloma. British Journal of
Haematology. 1981; 47: 21-26.
·
Jaksic W, Trudel S, Chang H i wsp. Clinical outcomes in t(4;14) multiple myeloma: a
chemiotherapy sensitive disease characterized by rapid relapse and alkylating agent
resistance JCO 2005; 23 (28): 7069-73.
·
Dewald GW, Therneau T I wsp. Relationship of patient survival and chromosome
abnormalities detected in metaphases and/or interphase cell at diagnosis of myeloma,
Blood, 2005; 106 (10): 3553-8.
·
Konigsberg R, Zojer N, Ackermann J i wsp.. Predictive role of interphase cytogenetics
for survival of patiens with multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2000;
18: 804-812.
·
Durie BGM i wsp.. Cytogenetic abnormalities in multiple myeloma. Epidemiology
and Biology of Multiple Myeloma. New York: Springer-Verlag, 1991: 137-41.
·
Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR. A long-term study of prognosis in
monoclonal gammopathy of undetermined significance. New England Journal of
Medicine. 2002; 346: 564-569.
·
Weber DM i wsp.. Prognostic features of asymptomatic multiple myeloma. British
Journal of Haematology. 1997; 97: 810-4.
·
Greipp PR, Durie BGM i wsp. International staging system for multiple myeloma,
JCO, 2005: 23 (15): 3412-20.
·
Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. New England Journal of
Medicine. 1980; 302: 1347-49.
·
Facon T i wsp.. Chromosome 13 abnormalities identified by FISH analysis and serum
ß2-microglobulin produce a powerful myeloma staging system for patients receiving
high-dose therapy. Blood 2001; 97: 1566-71.
·
Zojer N i wsp. Deletion of 13q14 remains an independent prognostic variable in
multiple myeloma despite its frequent detection by interphase fluorescence in situ
hybridisation. Blood 2001; 95: 1925-30.
·
Bataille R, Boccadoro M, Klein B i wsp. C-reactive protein and ß2-microglobulin
produce a simple and powerful myeloma staging system. Blood. 1992; 80: 733-7
·
Durie BGM, Stock-Novack D, Salmon SE i wsp. Prognostic value of pre-treatment
serum B2 micro-globulin in myeloma: a Southwest Oncology Group study. Blood.
1990; 75: 823-30.
36

·
Greipp PR i wsp. Value of ß2-microglobulin level and plasma cell labeling indices as
prognostic factors in patients with newly diagnosed myeloma. Blood. 1988; 72: 219-
23.
·
Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer.
1975; 36: 842-54.
·
Myeloma Trialists' Collaborative Group. Combination chemotherapy versus
melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633
patients from 27 randomized trials. Journal of Clinical Oncology. 1998; 16: 3832-42.
·
Alexanian R i wsp. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood.
1992; 80: 887-90.
·
MacLennan ICM i wsp. for the MRC Working Party on Leukaemia in Adults.
Combined chemotherapy with ABCM versus melphalan for treatment of
myelomatosis. Lancet. 1992; 339: 200-5.
·
Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for
myeloma. American Journal of Hematology. 1990; 33: 86-9.
·
Alexanian R i wsp.. Treatment for multiple myeloma: combination chemotherapy with
different melphalan dose regimens. Journal of the American Medical Association.
1969; 208: 1680-5.
·
Alexanian R, Dimopoulus M. The treatment of multiple myeloma. New England
Journal of Medicine 1994; 330: 484-9.
·
Buzaid AC, Durie BGM. Management of refractory myeloma ­ a review. Journal of
Clinical Oncology 1988; 6: 889-905.
·
Blade J, Esteve J. Viewpoint on the impact of interferon in the treatment of multiple
myeloma: benefit for a small proportion of patients? Med Oncology. 2000; 77-84.
·
Mandelli F i wsp. Maintenance treatment with alpha-2b recombinant interferon
significantly improves response and survival duration in multiple myeloma patients
responding to conventional induction chemotherapy. Results of an Italian randomized
study. New England Journal of Medicine. 1990; 322: 1430.
·
Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H i wsp. Erythropoietin treatment of anemia associated
with multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1990; 322: 1693-9.
·
Musto P i wsp. Clinical results of recombinant erythropoietin in transfusion-dependent
patients with refractory multiple myeloma: role of cytokines and monitoring of
erythropoiesis. European Journal of Haematology. 1997; 58: 314-19.
·
Martinelli G, Terragna C, Zamagni E i wsp. Molecular remission after allogeneic or
autologous transplantation of hematopoietic stem cells for multiple myeloma. Journal
of Clinical Oncology. 2000; 18: 2273-81.
·
Desikau KR, Barlogie B, Sawyer J i wsp. Results of high dose therapy for 1000
patients with multiple myeloma: durable complete remissions and superior survival in
the absence of chromosome 13 abnormalities. Blood. 2000; 95: 4008-4010.
37

·
Barlogie B, Jagannath S, Desikau KR i wsp. Total therapy with tandem transplants for
newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 1999; 93: 55-65.
·
Cunningham D i wsp. A randomized trial of maintenance interferon following high-
dose chemotherapy in multiple myeloma: long-term follow-up results. British Journal
of Haematology. 1998; 102: 495-502.
·
Mehta J, Powles RL. Autologous blood and marrow transplantation. In: Leukaemia
and Associated Diseases. (Whittaker JA, Holmes JA, eds). Oxford: Blackwell Science,
1998; 455-81.
·
Fermaud JP, Ravaud P, Chevert S i wsp. High dose therapy and autologous peripheral
blood stem cell transplantation in multiple myeloma: upfront or rescue treatment?
Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood. 1998; 92: 3131-
3136.
·
Attal M, Harousseau JL, Stoppa A-M i wsp. A prospective, randomized trial of
autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. New
England Journal of Medicine. 1996; 335: 91-97.
·
Gore ME, Viner C, Meldrum M. Intensive treatment of multiple myeloma and criteria
for complete remission. Lancet. 1989; 14: 879.
·
McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell
leukaemia and myeloma. Lancet. 1983; 2: 822.
·
Maloney DG, Sahebi F, Stockerl-Goldstein KE i wsp. Combining an allogeneic graft-
vs-myeloma effect with high dose autologous stem cell rescue in the treatment of
multiple myeloma [abstract]. Blood. 2001; 98 (11, pt 1): 435a Abstract 2063.
·
Gahrton G i wsp. Progress in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for
multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2000; 25 (suppl. 1): S54.
·
Bensinger WI, Buckner CD, Anasetti C i wsp. Allogeneic marrow transplantation for
multiple myeloma: an analysis of risk factors on outcome. Blood. 1996; 88: 2787-
2793.
·
Bensinger WI, Demirer T, Buckner CD i wsp. Syngeneic marrow transplantation in
patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 1996; 18: 527-31.
·
Durie BGM, Gale RP, Horowitz MM. Allogeneic and twin transplants for multiple
myeloma: an IBMTR analysis. Multiple myeloma. From biology to therapy. Current
concepts. INSERM, Mulhouse, 24-26 October, 1994 (abstract).
·
Samson, D. The current position of allogeneic and autologous BMT in multiple
myeloma. Leukemia and Lymphoma. 1992; 7: 33.
·
Gahrton G, Tura S, Ljungman P i wsp. Allogeneic bone marrow transplantation in
multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1991; 325: 1267.
·
Oken M, Pomeroy C, Weisdorf D i wsp. Prophylactic antibiotics for the prevention of
early infection in multiple myeloma. American Journal of Medicine. 1996; 100: 624-
28.
38

·
Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinial and laboratory features in
474 cases. Semin Hematology. 1995; 32: 45-59.
·
Chapel HM, Lee M, Hargreaves R i wsp. Randomized trial of intravenous
immunoglobulin as prophylaxis against infection in plateau-phase multiple myeloma.
Lancet. 1994; 343: 1059-1063.
·
Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA i wsp. Treatment of renal failure associated with
multiple myeloma. Plasmapheresis, hemodialysis and chemotherapy. Arch Internal
Medicine. 1990; 150: 863-69.
·
Richardson PG, Barlogie B, Berenson J i wsp. Phase II study of the proteasome
inhibitor PS-341 in multiple myeloma patients with relapsed/refractory disease. Proc
Am Soc Clin Oncol. 2002; 21: 11a.
·
Richardson P, Schlossman RL, Hideshima F i wsp. A Phase I study of oral CC5013,
an immunomodulatory Thalidomide (Thal) derivative, in patients with relapsed and
refractory multiple myeloma. Blood. 2001; 98: 775a.
·
Hussein MA, Mason J, Ravandi F, Rifkin R. A phase II clinical study of arsenic
tioxide (ATO) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma; a preliminary
report. Blood. 2001; 98: 378a.
·
Thomas D, Cortes J, O'Brien SM i wsp. R115777, a farnesyl transferace inhibitor
(FTI), has significant anti-leukaemia activity in patients with chronic myeloid
leukaemia (CML). Blood. 2001; 98: 727a.
·
Barlogie B, Desikau KR, Eddelman P i wsp. Extended survival in advanced and
refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of
prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood. 1995; 32: 45-59.
39