Szpiczak mnogi historia bada nad chorob,
epidemiologia, patofizjologia, objawy kliniczne
oraz najnowsze sposoby leczenia
Opracowanie ,,Conciese review of the disease and treatment options", zaproponowane
w maju 2003 roku przez profesora B.G.M. Durie z International Myeloma Foundation zostalo
przetlumaczone na jzyk polski przez Artura Jurczyszyna z Kliniki Hematologii CM UJ w
Krakowie. ,,Conciese review of the disease and treatment options" jest streszczeniem
dotyczcym historii bada nad szpiczakim mnogim, dyskusj o patofizjologii choroby,
objawach klinicznych i opcjach terapeutycznych. Napisano go glównie dla lekarzy
zajmujcych si t choroba na co dzie w swojej praktyce klinicznej. Nastawiony jest przede
wszystkim praktycznie i oparty na najwieszych odkryciach naukowych w tej dziedzinie.
Mamy nadziej, i przedstawione poniej informacje bd pomocne lekarzom,
jak równie, co przecie najwaniejsze, naszym pacjentom.
2
Wstp
Szpiczak mnogi (szpiczak plazmocytowy, multiple myeloma, myeloma multiplex,
MM) jest zloliwym nowotworem charakteryzujcym si patologicznym rozrostem komórek
plazmatycznych w szpiku kostnym. MM jest zatem hematologicznym rozsianym
nowotworem, który bardzo blisko przypomina bialaczk. Patologiczne plazmocyty (patrz
Rycina 1), inaczej zwane komórkami szpiczakowymi, gromadz si w szpiku kostnym i tylko
rzadko przechodz do krwi krcej, jak to ma miejsce w bialaczce plazmocytarnej.
Istotne cechy szpiczaka mnogiego wynikaj z postpujcego gromadzenia si komórek
szpiczakowych na terenie szpiku kostnego powodujc:
·
Zaklócenie prawidlowej czynnoci szpiku kostnego najczciej manifestujce
si poprzez niedokrwisto. Moe wystpi równie zmniejszenie liczby
krwinek bialych i plytek krwi.
·
Uszkodzenie otaczajcej koci.
·
Uwalnianie bialka monoklonalnego (bialko M) do krwi krcej.
·
Supresj prawidlowej czynnoci immunologicznej, odzwierciedlan przez
zmniejszone stenia prawidlowych immunoglobulin i zwikszon podatno
na zakaenie.
Komórki szpiczaka mog wzrasta równie w postaci umiejscowionych guzów lub jako
plazmocytoma. Takie plazmocytoma mog by pojedyncze lub mnogie i ograniczone na
terenie szpiku kostnego i koci (szpikowe) lub rozwija si poza komi, w tkankach
mikkich. Plazmocytoma poza komi okrela si jako plazmocytoma pozaszpikowe.
W przypadku istnienia licznych plazmocytoma wewntrz lub na zewntrz koci, chorob t
okrela si take jako szpiczak mnogi.
Rycina 1. Rozmaz szpiku kostnego pacjenta chorego na szpiczaka mnogiego, w obrazie
czerwon strzalk wskazany patologiczny plazmocyt.
3
Charakterystyczn wlaciwoci komórek szpiczakowych jest wytwarzanie i uwalnianie (lub
wydzielanie) bialka monoklonalnego do krwi i/lub moczu. Bialko monoklonalne nazywane
jest równie bialkiem M, bialkiem szpiczaka, paraprotein lub bialkiem ,,piku". Bialko
monoklonalne okrela si jako ,,pik" w zwizku z jego charakterystycznym obrazem w
elektroforezie bialek, technice laboratoryjnej stosowanej do oddzielania i identyfikacji bialek
(patrz Rycina 2).
Rycina 2: ,,Pik" monoklonalny - typowy dla MM obraz elektroforezy bialek
Bialko monoklonalne jest immunoglobulin lub skladnikiem/fragmentem immunoglobuliny.
Rycina 3 obrazuje budow prawidlowej czsteczki immunoglobuliny. W komórkach
szpiczakowych nastpila jedna lub wicej mutacji genów odpowiedzialnych za wytwarzanie
immunoglobulin. Dlatego sekwencja aminokwasowa i struktura czsteczki bialek
szpiczakowych s nieprawidlowe. Typowo nastpuje utrata prawidlowej funkcji
immunoglobuliny jako przeciwciala i nieprawidlowa jest struktura trójwymiarowa czsteczki.
Ta nieprawidlowa budowa i czynno maj kilka konsekwencji:
·
Jako e imunnoglobulina monoklonalna nie spelnia swojej funkcji
przeciwciala, nastpuje jej wzmoona produkcja z powodu rozregulowania jej
wytwarzania.
·
Nieprawidlowe czsteczki monoklonalne mog przylega wzajemnie do siebie
i/lub innych tkanek takich jak komórki krwi, cian naczy krwiononych
i innych skladników morfotycznych krwi. Zmniejsza to przeplyw krcej
krwi, co powoduje zespól nadlepkoci.
·
W przyblieniu przez 30 % czasu, wytwarzanych jest wicej lacuchów
lekkich ni to jest potrzebne w celu polczenia z lacuchami cikimi by
utworzy kompletn czsteczk immunoglobuliny. Ten nadmiar lacuchów
lekkich stanowi bialko Bence'a-Jonesa . Wolne bialka Bence'a-Jonesa maj
mas czsteczkow 22.000 daltonów i s wystarczajco male by swobodnie
przenika do moczu, co prowadzi do zwikszonego dobowego poziomu bialka
w moczu w postaci monoklonalnego ,,piku" bialka Bence'a-Jonesa.
·
Wolne bialka Bence'a-Jonesa mog take przylega wzajemnie do siebie i/lub
innej tkanki (podobnie jak kompletne immunoglobuliny). W tym przypadku
rezultatem kocowym jest albo:
4
1. Amyloidoza jednostka chorobowa, w której lacuchy lekkie Bence'a-Jonesa
lcz si krzyowo tworzc wysoce symetryczn struktur plytki i nastpuje
ich odkladanie na terenie ciala, w tym na przyklad w nerkach, nerwach i tkance
sercowej; albo
2. Choroba lacuchów lekkich lacuchy lekkie odkladane s w sposób
bardzie przypadkowy, ale szczególnie w malych naczyniach krwiononych
oczu i nerek.
·
Nieprawidlowe bialka monoklonalne maj równie szeroki zakres innych
wlaciwoci, w tym:
Wizanie do prawidlowych czynników krzepnicia krwi, co skutkuje
w postaci zwikszonych sklonnoci do krwawie lub nasilonego
krzepnicia bd zapalenia yl.
Wizanie do krcych hormonów lub substancji chemicznych,
co skutkuje w postaci rónorodnych dysfunkcji endokrynnych lub
metabolicznych.
Rycina 3: Budowa czsteczki immunoglobuliny symulacja komputerowa struktury
czsteczki ludzkiej IgG, ukazujca dwa identyczne lacuchy lekkie (L) i dwa identyczne
lacuchy cikie (H).
5
Nawet przy braku zaburze czynnoci fizjologicznych, rutynowe badanie krwi moe
dostarczy bardzo nietypowych wyników z powodu ,,kleistoci" lub nadmiernej lepkoci
próbek krwi szpiczakowej w automatycznych analizatorach chemicznych i/lub interferencji
z reakcjami chemicznymi kluczowymi dla rutynowych oznacze.
Rycina 4: Fazy choroby
Historia bada nad chorob
Wlaciwym jest rozpoczcie przegldu historycznego od odkry Dr Henry'go
Bence'a-Jonesa, poniewa jako pierwszy odkryl dziwne bialko (obecnie nazwane jego
nazwiskiem) w moczu pacjenta chorego na co co dowiedziono, e jest szpiczakiem mnogim.
Tym , co zwrócilo uwag Dr Bence'a-Jonesa byl osad moczu, który ulegal rozpuszczeniu
podczas gotowania, ale strcal si ponownie w trakcie schladzania. Poniej przedstawiono
krótkie, streszczone przypisy na temat postpu bada naukowych oraz leczenia szpiczaka
mnogiego i chorób pokrewnych.
1844- 1850
Pierwsze opisy przypadków szpiczaka okrelanego jako ,,mikko i krucho
koci" (mikkie i lamliwe koci). Dr William Macintyre, specjalista z Harley
Street w Londynie, zdiagnozowal pierwszego chorego, którym byl Thomas
Alexander McBean. Odkryty przez niego w moczu niezwykly problem zbadal
w pelni Dr Henry Bence-Jones, który to opublikowal swoje wyniki w roku
1848. W roku 1846, John Dalrymple - chirurg, zauwayl, i chore koci
zawieraj komórki, które jak nastpnie wykazano byly komórkami
plazmatycznymi. W roku 1850 dr Macintyre opublikowal pelne szczególy tego
przypadku szpiczaka Bence'a-Jonesa. Odnotowano, e w roku 1844 dr Samuel
Solly opublikowal przypadek szpiczaka (Sarah Newbury).
1873
Rustizky wprowadzil pojecie ,,szpiczak mnogi" w celu nazwania obecnoci
w kociach licznych zmian z komórek plazmatycznych.
6
1889
Otto Kahler opublikowal szczególowy opis kliniczny szpiczaka mnogiego,
nazywanego póniej ,,chorob Kahlera".
1890
Raymon y Cayal dostarczyl pierwszego dokladnego mikroskopowego opisu
komórek plazmatycznych.
1900
Wright odkryl, i komórki szpiczaka mnogiego to komórki plazmatyczne.
1903
Weber zauwayl, e choroba szpiczakowa koci (uszkodzenia lityczne) mona
uwidoczni na zdjciu rentgenowskim.
1909
Weber zasugerowal, e komórki plazmatyczne obecne w szpiku kostnym w
rzeczywistoci powoduj zniszczenie koci.
lata 1930-te
Rutynowe rozpoznawanie szpiczaka mnogiego stanowilo trudno do lat
trzydziestych, kiedy to po raz pierwszy na szerok skal zastosowano biopsj
aspiracyjn szpiku kostnego. Rozwój ultrawirowania i elektroforezy bialek
surowicy/osocza poprawil zarówno badania przesiewowe jak i rozpoznawanie
choroby.
1953
Wprowadzenie immunolektoforezy pozwolilo na dokladne rozpoznawanie
monoklonalnych bialek szpiczakowych. Wprowadzono immunofiksacj jako
metod najbardziej czul.
1956
Korngold i Lipari zauwayli, e bialka Bence'a-Jonesa (BJ) s pokrewne
prawidlowym gammaglobulinom surowicy jak równie nieprawidlowym
bialkom surowicy. Na ich cze bialka Bence'a-Jonesa nazwano Kappa() i
Lambda ().
1958
Odkrycie sarkolizyny w ówczesnym Zwizku Socjalistycznych Republik
Radzieckich; to z niej wywodzi si melfalan (Alkeran). Po raz pierwszy
moliwe stalo si prawdziwe leczenie MM.
1961
Waldenstrom podkrelil znaczenie rozrónienia pomidzy gammapatiami
monoklonalnymi i poliklonalnymi. Wizal monoklonalne bialka IgM
z makroglobulinemi, w odrónieniu od szpiczaka mnogiego.
1962
Pierwsze doniesienie o pomylnym leczeniu szpiczaka melfalanem
(Alkeranem) Bergsagel.
1964
Pierwsze doniesienie o pomylnym leczeniu szpiczaka cyklofosfamidem
(Cytoxanem) Korst. Wyniki terapii cyklofosfamidem okazaly si by
podobne do wyników leczenia melfalanem.
1969
Alexanian polczyl leczenie melfalanem z prednizonem. Wykazano, e daje to
lepsze rezultaty ni sam melfalan.
1975
Wprowadzono system oceny stopnia zaawansowania wg Duriego/Salmona.
Pacjenci sklasyfikowani w celu oceny korzyci z chemioterapii w rónych
stadiach zaawansowania choroby (I, II, III, A lub B).
7
1976-1992
Próby rónych polcze chemioterapeutyków, w tym schemat M2 (VBMCP),
VMCP-VBAP i ABCM z pewnymi oznakami wyszoci versus MP.
W roku 1992 jednake, w metaanalizie porównawczej (Gregory) wykazano
równowane wyniki dla wszystkich schematów.
1979-1980
Po raz pierwszy wprowadzono indeks podzialowy (analiza frakcji wzrostowej)
jako badanie w szpiczaku mnogim i chorobach pokrewnych. Zidentyfikowano
faz remisji trwalej lub stabilnej choroby. Jest to okres, kiedy frakcja
wzrostowa (LI %) resztkowych komórek plazmatycznych szpiku kostnego
wynosi zero %.
1982
Fefer i Osserman przeprowadzili transplantacje pomidzy bliniakami jako
terapi szpiczaka mnogiego.
1983
Pierwsze zastosowanie 2-mikroglobuliny w surowicy jako testu
rokowniczego (Bataille, Child i Durie).
1984
Barlogie i Alexanian wprowadzaj chemioterapi wg schematu VAD.
1984-1986
Pierwsze doniesienia rónych badaczy o przeszczepach allogenicznych
w szpiczaku mnogim.
1986-1996
Dua liczba bada oceniajcych wysokodozowane leczenie ze wsparciem
autologicznego szpiku kostnego lub komórek macierzystych .
Wprowadzono zarówno procedury pojedynczego (McElwain) oraz
podwójnego (Barlogie) przeszczepu autologicznego.
1996
Pierwsze i jak na razie jedyne badanie randomizowane wskazujce moliwe
korzyci terapii wysokodozowanej ze wsparciem autoprzeszczepem szpiku
kostnego versus standardowa chemioterapia (Attal).
Ponadto badanie randomizowane: Aredia versus placebo wskazuje redukcj
problemów kostnych (,,incydenty zwizane z ukladem szkieletowym").
1997
Dowody na to, e wirusy mog by zaangaowane w wywolywanie szpiczaka
mnogiego. MM jest czstszy u pacjentów z HIV i wirusem zapalenia wtroby
typu C. Odkryto wirusa herpes (HHV-8) w komórkach dendrytycznych szpiku
kostnego. Wykryto we krwi RNA specyficzne dla wywolujcego raka
malpiego wirusa SV40.
1998
Kontynuacja bada nad rol wysokodozowanej chemioterapii z przeszczepem
autologicznym lub allogenicznym. Wielko korzyci oraz populacja
pacjentów, którzy prawdopodobnie odnieliby pozytwny skutek pozostaje
niepewna. Wykazano, i przeszczep wykonany jako cz leczenia wstpnego
(indukcji) daje podobne wyniki jak przeszczep wykonany przy pierwszym
nawrocie choroby.
Wykazano, e delecje w obrbie chromosomu 13 s niekorzystnym
czynnikiem rokowniczym zarówno dla chorych leczonych przy pomocy
przeszczepienia, jak i innych sposobów terapii.
8
Nowe badania ponownie potwierdzaj skuteczno prednizonu jako pomocnej
terapii podtrzymujcej z wydlueniem remisji. Wykazano, e interferon alfa
daje pewne korzyci w wydluaniu remisji.
1999
Wykazano, e talidomid stanowi skuteczn terapi przeciwszpiczakow
u pacjentów z chorob nawracajc/oporn na leczenie.
Wprowadzono ,,mini-alloprzeszczep" jako mniej toksyczn metod w celu
osignicia efektu ,,przeszczep przeciw szpiczakowi".
Francuskie badanie randomizowane wykazalo brak znaczcych korzyci
podwójnego przeszczepu autologicznego versus przeszczepu pojedynczego.
Obserwacje dlugoterminowe wykazaly przydatno terapii Aredi
kontynuowanej przez 2 lata.
Wprowadzono holm - posta ,,celowanego napromieniania szkieletu" jako
prób poprawy calkowitych remisji przy leczeniu z wykorzystaniem
przeszczepienia autologicznego.
2000
Po raz pierwszy istnieje kilka obiecujcych nowych sposobów podejcia
do leczenia szpiczaka mnogiego. Nowe badania kliniczne obejmuj analogi
talidomidu (np. RevimidTM i ActimdTM), dlugodzialajce analogi adriamycyny
(np. Doxil), trójtlenek arsenu (ATO), leki przeciwangiogenetyczne
(np. inhibitor kinazy tyrozynowej dla VEGF), leki blokujce adhezj komórek,
betatyn i inhibitory proteasomów (np. VELCADETM).
2001
Zaproponowano nowy system klasyfikacji szpiczaka i chorób pokrewnych
(patrz poniej Tabela 1).
Zaproponowano nowe czynniki rokownicze lub systemy oceny stopnia
zaawansowania choroby:
· SWOG (Sothwest Oncology Group) stosuje podzial na 4
grupy oparte na 2-mikroglobulinie i albuminie w surowicy,
· IFM (French Study Group) stosuje podzial na 3 grupy oparte
na 2-mikroglobulinie w surowicy i obecnoci/braku
nieprawidlowoci chromosomu 13 w badaniu metod FISH.
2002
Dowody na skuteczno nowych leków w badaniach klinicznych, w tym
VELCADETM (Faza III, Millenium) i RevimidTM (Faza III, Celgene).
Talidomid w polczeniu z deksametazonem jako terapia pierwszego rzutu w
szpiczaku z odsetkiem odpowiedzi sigajcym okolo 70 %.
MRC w Wielkiej Brytanii relacjonuje podaczas corocznego spotkania ASH
wyniki przeprowadzonych autoprzeszczepów. Odnotowano ogóln korzy,
zwlaszcza u pacjentów z wysokim steniem 2-mikroglobuliny w surowicy
(> 7,5 mg/dL).
9
2003
Spodziewane s wyniki duego amerykaskiego badania midzygrupowego
przeszczepów porównujcego chemioterapi konwencjonaln z przeszczepem.
TABELA 1
Definicje szpiczaka mnogiego i pokrewnych gammapatii monoklonalnych
NAZWA STANDARDOWA
PROPONOWANA
DEFINICJA
NOWA NAZWA
MGUS (Gammapatia
MGUS lub MG (gammapatia · obecne bialko
monoklonalna o nieznanym
monoklonalna)
monoklonalne
znaczeniu)
· brak bdcego podloem
zwizanego stanu
chorobowego
SZPICZAK TLCY SI
SZPICZAK BEZOBJAWOWY MGUS, ale obecne dowody
lub LAGODNY
na wzrastajce stenie bialka
M i/lub wczesn
bezobjawow chorob koci
SZPICZAK MNOGI
----
· obecne bialko
monoklonalne i
· jedna lub wicej cech
dysfunkcji narzdowych*
*Dysfunkcja narzdowa klasyfikowana jako ,,CRAB"
C podniesione stenie wapnia (> 10 mg/dL)
R dysfunkcja nerek (kreatynina > 2 mg/dL)
A niedokrwisto (hemoglobina < 10 gm/dL)
B choroba koci (uszkodzenia lityczne lub osteoporoza)
B.J. Haematol., 2003, w druku
Epidemiologia
Zachorowalno na szpiczaka mnogiego aktualnie w Stanach Zjednoczonych wynosi
3-4/100 000 mieszkaców, co stanowi okolo 1 % wszystkich typów nowotworów.
Kadego roku w USA wystpuje w przyblieniu 14.500 nowych przypadków MM.
Choroba jest bardziej powszechna u Afro Amerykanów ni u osobników rasy kaukaskiej
(np.w Hrabstwie Los Angeles: ludno Afro Amerykaska stanowi 9,8/100.000 versus
osobnicy rasy kaukaskiej 4,3/100.000). Zapadalno na MM róni si w zalenoci od kraju
od niskiej, poniej 1/100.000 w Chinach, do blisko 4/100.000 w wikszo
uprzemyslowionych krajów zachodnich. Stosunek mczyni/kobiety wynosi 3:2.
Zachorowalno wzrasta z wiekiem. Udoskonalane wci techniki diagnostyczne i bardziej
zaawansowany przecitny wiek populacji ogólnej mog po czci wyjania rosnc
zapadalno w cigu ostatnich kilku dekad. Tendencja w kierunku wikszej zapadalnoci na
szpiczaka mnogiego u chorych poniej 55 roku ycia implikuje wane rodowiskowe
czynniki przyczynowe w cigu ostatnich 60 lat.
10
Patofizjologia
Niekontrolowany wzrost komórek szpiczakowych niesie wiele konsekwencji, w tym
uszkodzenie koci szkieletowych, niewydolno szpiku kostnego, zwikszon objto
i lepko osocza, supresj wytwarzania prawidlowych immmunoglobulin i niewydolno
nerek. Pomimo to, choroba moe pozostawa bezobjawow przez wiele lat, jak to si dzieje
w MGUS. Najczciej prezentowan dolegliwoci w fazie objawowej s uporczywe bóle
kostne.
Bialko M w surowicy krwi i/lub moczu jest podniesione i typowo narastajce w momencie
rozpoznania. Leczenie poprawia sytuacj kliniczn u okolo 75 % chorych. Rzecz wan jest
podkrelenie, i mog wystpi liczne okresy remisji i nawrotów. Ogólny przebieg choroby
obrazuje Rycina 4. Patofizjologi szpiczaka mnogiego podsumowano w Tabeli 2.
TABELA 2
Patofizjologia choroby
Badania
· pojedyncze lub liczne zmiany osteolityczne
radiologiczne koci
· rozlana osteoporoza (osteopenia)
Skutki zwizane ze
· zwikszone stenie wapnia w surowicy krwi
zniszczeniem koci
· hyperkalciuria (zwikszenie poziomu wapnia w moczu)
· liczne zlamania koci
· zmniejszenie wzrostu (zapadanie si krgów)
Szpiczak mnogi poza · zajcie tkanek mikkich, najczciej w regionie glowy/szyi
szkieletem
(np. nosogardziel); take wtroba, nerki i inne lokalizacje w
tkankach mikkich
Krew obwodowa
· niedokrwisto
· zaburzenia krzepnicia
· leukopenia
· trombocytopenia
· krce monoklonalne limfocyty B (prekursory komórek MM)
Zmiany bialek
· hiperproteinemia (zwikszone stenie bialka w surowicy)
osocza
· hyperwolemia (zwikszenie objtoci krwi krcej)
· Immunoglobuliny monoklonalne (IgG, IgD, IgA, IgM, IgD,
lacuchy lekkie)
· zwona luka anionowa (niskie stenie sodu w surowicy)
· zwikszone stenie 2-mikroglobuliny w surowicy
· zmniejszony poziom albuminy w surowicy
· zwikszone stenie IL-6 i bialka C-reaktywnego (CRP) w
surowicy
Zaburzenia nerkowe · proteinuria, waleczki nerkowe bez leukocytów lub erytrocytów
· dysfunkcja kanalikowa z kwasic
· mocznica (niewydolno nerek)
· amyloidoza
11
Choroba koci
Od czasu pierwszego rozpoznania szpiczaka w roku 1844, obecno nieprawidlowych
bialek lczono ze zniszczeniem koci. Dopiero calkiem niedawno okrelono mechanizmy
w to zaangaowane. Pierwsz wskazówk stal si fakt, i zarówno komórki szpiczakowe,
jak i zwikszone iloci osteoklastów obecne s w miejscach zniszczenia struktury kostnej
(patrz Rycina 5). Zrozumienie mechanizmów dzialania zwizane bylo ze spostrzeeniem, i
komórki szpiczakowe wytwarzaj czynniki aktywujce osteoklasty (OAFs), pobudzaj
miejscowe cytokiny, takie jak: IL-1, IL-6 i TNF- i -, MIP-1 i powoduj procesy
przylegania midzykomórkowego angaujc integryny v 3. Wszystkie one s
zaangaowane w wytwarzanie zwikszonej liczby i aktywnoci osteoklastów. W ostatnich
latach, jako krytyczny mediator pobudzenia osteoklastów, zidentyfikowano substancj
nazwan ligandem RANK (RANK L). Obecnie prowadzone s badania majce okreli ocen
skutecznoci klinicznej swoistych inhibitorów RANK L, a mianowicie RANK.Fc
oraz osteoprotegryny (OPG), z których oba zapowiadaj si interesujco w badaniach
laboratoryjnych i wstpnych badaniach klinicznych.
Oprócz aktywacji osteoklastów, inn cech charakterystyczn szpiczakowej choroby koci
jest inhibicja osteoblastów. Prawidlowe ,,sprzenie" pomidzy czynnoci osteoklastów
i osteoblastów odpowiedzialne jest za prawidlow przebudow i napraw koci. Wanym
nowym spostrzeeniem jest to, e leki obniajce stenie cholesterolu, statyny (np. Lipitor®,
Mevacor®, Baycol®, itd.) mog nasila aktywno osteoblastów i sprzyja odbudowie
uszkodzonej tkanki kostnej. Prowadzone s badania majce na celu okrelenie korzyci ze
stosowania takich leków w szpiczaku mnogim.
Rycina 5. Obraz radiologiczny oraz tomograficzny czaszki u chorego na MM
12
Niedokrwisto
Niedokrwisto jest cecha charakterystyczn dla chorych na szpiczaka mnogiego.
Chocia jednym z czynników j wywolujc jest niewtpliwie proste fizyczne wyparcie
szpikowych prekursorów krwinek czerwonych, to bardziej praktyczne wyjanienie stanowi
swoista inhibicja erytropoezy przez dzialanie cytokin i czsteczek adhezyjnych
mikrorodowiska. Zidentyfikowano TNF- jako jedyny wany inhibitor erytropoezy,
jednake w czynnej postaci choroby dochodzi do zloonego oddzialywania wzajemnego
czynników, które mog spowodowa nie tylko niedokrwisto, ale take neutropeni i czsto
zwikszenie liczby plytek krwi, co jest zwizane z wysokimi steniami IL-6 w szpiku.
Mog równie wystpi zwikszenia liczby bazofili, eozynofili i monocytów. Zmniejszenie
niedokrwistoci wystpuje przy pomylnym leczeniu szpiczaka mnogiego oraz mona
stosowa z du skutecznoci erytropoetyn rekombinowan (Epogen® lub Procrit®).
Dysfunkcja nerek
Upoledzenie funkcji nerek jest typowym powiklaniem u chorych na szpiczaka
mnogiego. Jak odnotowano powyej, bialka szpiczakowe wywoluj uszkodzenie czynnoci
nerek na drodze szeregu mechanizmów w zakresie od dysfunkcji kanalików nerkowych,
w zwizku z duym nagromadzeniem nieprawidlowych bialek, do efektów dzialania bialek
szpiczakowych odkladanych jako amyloid lub selektywnego uszkodzenie kanalików
prowadzcego do efektów metabolicznych w zespole Fanconiego. Zespól Fanconiego jest to
selektywny nerkowy defekt kanalikowy z przeciekaniem aminokwasów i fosforanów do
moczu, który moe powodowa chorob metaboliczn koci. Podniesione stenia wapnia
i/lub kwasu moczowego, zakaenia i toksyczne dzialania leków, takich jak antybiotyki
nefrotoksyczne, niesterydowe leki przeciwzapalne lub kontrasty/barwniki stosowane w
badaniach diagnostycznych mog jeszcze bardziej uszkadza czynno nerek.
Utrzymywanie przyjmowania plynów jest szczególnie wane u pacjentów by unikn
potencjalnych efektów szkodliwych tych rónych czynników.
Dysfunkcja innych narzdów
Komórki szpiczakowe mog si gromadzi si w szpiku kostnym i/lub rónorodnych
okolicach tkankowych i stwarza szeroki zakres potencjalnych powikla.
· Efekty neurologiczne u pacjentów ze szpiczakiem mnogim tkanka nerwowa jest czsto
zajta, albo poprzez bezporednie dzialania bialek szpiczakowych jako przeciwcial
przeciw nerwom (np. oslonkom mielinowym) lub odkladanie si wlókienek amyloidu
w nerwach, co w ten sposób uszkadza ich czynno. Takie efekty prowadz do neuropatii
obwodowych, które naley zrónicowa z innymi przyczynami neuropatii, takimi jak np.
cukrzyca. W zwizku z podatnoci na zakaenia, czste s infekcje wirusowe tkanki
nerwowej, szczególnie varicella zoster (pólpasiec) i poraenie typu Bella.
· Plazmocytoma zarówno w kociach, jak i w tkankach mikkich, mog prowadzi do
ucisku lub przemieszczenia nerwów, rdzenia krgowego lub nawet tkanki mózgowej.
Te efekty uciskowe czsto stanowi nagle przypadki medyczne i wymagaj
natychmiastowego leczenia duymi dawkami kortykosteroidów i/lub radioterapii.
· Zakaenia predyspozycja na zakaenia, poza sklonnoci do choroby koci, jest
by moe jedn z najbardziej charakterystycznych cech pacjentów ze szpiczakiem
13
mnogim. Mechanizmy nie s w pelni zrozumiale. Obecno aktywnych plazmocytów w
szpiku kostnym prowadzi do inhibicji prawidlowych czynnoci immunologicznych, w
tym wytwarzania wlaciwych przeciwcial (odzwierciedlanego przez
hypogammaglobulinemi), upoledzonej czynnoci limfocytów T i wzmoonej lecz
odchylonej od normy czynnoci monocytów/makrofagów. Niektóre badania wskazuj,
i czynnik pochodzcy z aktywowanych makrofagów, z jednej strony nasila czynno
szpiczaka mnogiego, ale z drugiej strony przeciwnie hamuje wytwarzanie prawidlowych
immunoglobulin i funkcj limfocytów T.
Chorzy na szpiczaka mnogiego s szczególnie podatni na infekcje wirusowe i zakaenia
,,otorbionymi" bakteriami, takimi jak pneumokoki. Jednake w obliczu neutropenii i efektów
wysokodozowanej chemioterapii oraz miejscowych skutków wszczepionych cewników
(np. cewnik Hickmana), wystpuje caly zakres zakae bakteryjnych, grzybiczych
i oportunistycznych u chorych na MM bdcych w trakcie terapii antyproliferacyjnej.
Rodzaje szpiczaka mnogiego
Typ wytwarzanego bialka monoklonalnego róni si u poszczególnych chorych.
Najbardziej powszechna jest IgG, a najrzadsza jest IgE. W Tabeli 3 przedstawiono wartoci
procentowe rónych typów choroby. Kady typ wie si z nieznacznie innym przebiegiem
klinicznym MM. Na przyklad, szpiczak mnogi IgA czciej wie si z chorob poza komi
(choroba pozaszkieletowa), podczas gdy szpiczak IgD czciej przechodzi w bialaczk
plazmatycznokomórkow i doprowadza do uszkodzenia nerek.
TABELA 3
Rodzaje bialek monoklonalnych (%) w MM
Rodzaj bialka M
%
Warto
1. Surowica
IgG
52
IgA
21
75 %
IgD
2
IgE
< 0,01
2. Mocz (Bence-Jones lub tylko lacuchy lekkie) typy i
-
11 %
3. Dwie lub wicej paraprotein monoklonalnych
< 1
Tylko lacuchy cikie (G lub A)
< 1
2 %
Brak bialka monoklonalnego
1
4. IgM (rzadko szpiczak, typowo zwizane z
makroglobulinemi Waldenstroma)
-
12 %
ródlo: Dane opracowane na podstawie grupy 1.827 pacjentów ze szpiczakiem mnogim,
zebrane i zanalizowane przez Pruzanskiego i Ogryzlo w 1970 r.
14
Objawy kliniczne
Okolo 70 % pacjentów z MM cierpi na bóle kostne o rónym nasileniu, czsto
zlokalizowane w dolnych partiach eber. Nagly, ostry ból moe by oznak zlamania lub
kompresji trzonu krgu. Czsto wystpuje ogólne zle samopoczucie i niejasne inne
dolegliwoci. Do rzadki jest ubytek wagi ciala.
Zarówno neutropenia, jak i hypogammaglobulinemia zwikszaj sklonno do zakae.
Chocia pneumokokowe zapalenie pluc jest klasycznym zakaeniem zwizanym ze
szpiczakiem objawowym, to obecnie czsto izoluje si inne bakterie, takie jak paciorkowce
i gronkowce. Moe take wystpi zakaenie paleczk hemofiln i herpes zoster.
Obecna u 30 % pacjentów w momencie rozpoznania hyperkalcemia powoduje zmczenie,
pragnienie i nudnoci. Strcanie si soli wapnia moe prowadzi do pogorszenia funkcji
nerek. Nadmierna lepko krwi, wywolana wysokimi steniami bialek szpiczakowych, moe
powodowa problemy, takie jak podbiegnicia krwawe, krwawienia z nosa, zamglone
widzenie, bóle glowy, krwawienia z przewodu pokarmowego, senno i rónorodno
neurologicznych zespolów niedokrwiennych wywolywane przez obnion perfuzj krwi
i tlenu do tkanki nerwowej. Nadmierna lepko krwi wystpuje u okolo 10 % pacjentów ze
szpiczakiem mnogim. Zwikszona lepko krwi dotyka okolo 50 % chorych na
makroglobulinemi Waldenstroma (paraproteina IgM). Nasilone krwawienie czsto jest
wzmocnione przez trombocytopeni oraz dodatkowo przez wizanie si bialek
monoklonalnych do czynników krzepnicia i/lub plytek krwi.
Zajcie ukladu nerwowego moe prowadzi do rónych objawów klinicznych zalenych od
lokalizacji zmian. Szczególnie powszechnymi problemami s ucisk na rdze krgowy,
zapalenie opon mózgowych i zespól cieni nadgarstka. Chocia dwa pierwsze wywolane s
tworzeniem guzów z komórek plazmatycznych lub naciekaniem, to zespól cieni nadgarstka
zazwyczaj spowodowany jest odkladaniem amyloidu z bialek Bence'a-Jonesa w szczególnej
formie -plytkowej.
Stopie zaawansowania i czynniki rokownicze
Rokowanie w szpiczaku mnogim okrelaj zarówno liczba, jak i swoiste wlaciwoci
komórek szpiczakowych u danego chorego. Te swoiste wlaciwoci obejmuj wspólczynnik
wzrostowy (frakcj), wspólczynnik wytwarzania bialek monoklonalnych i wytwarzanie lub
jego brak rónych cytokin i substancji, które niszcz lub znaczco upoledzaj czynnoci
tkanek, narzdów i calego ciala. W roku 1975, stworzono system oceny stopnia
zaawansowania wg Duriego i Salmona (patrz Tabela 4). System ten lczy wane parametry
kliniczne w korelacji ze zmierzon mas komórek szpiczaka mnogiego (calkowita liczba
komórek szpiczakowych w organizmie).
System oceny stopnia zaawansowania wg Duriego i Salmona jest cigle szeroko stosowany
na calym wiecie. Jednak liczne grupy zaproponowaly nowe systemy w celu prostszej oceny
stopnia zaawansowania i/lub klasyfikowania chorych do wlaciwych kategorii rokowniczych.
Jak na razie aden nowy system nie uzyskal powszechnego uznania. W ostatnim roku
przedstawiono dwa nowe systemy, które s przedmiotem czynnej dyskusji i rozwaania.
Po pierwsze, zespól IFM we Francji zaproponowal system oparty na 2-mikroglobulinie w
surowicy i analizie chromosomalnej z zastosowaniem metody FISH.
15
Stenie 2-mikroglobuliny w surowicy krwi przed leczeniem jest najsilniejszym
pojedynczym czynnikiem rokowniczym dla przewidywania dlugoci przeycia pacjentów.
Stosujc warto odcicia 2,5 mg/L, zespól IFM potwierdzil prognostyczn uyteczno
stenia 2-mikroglobuliny. W dalszej kolejnoci poszukiwano innego czynnika, który
móglby poprawi rozrónienie i ustalenie 3 grup w zakresie od korzystnej do niekorzystnej.
Dowiedziono, e stwierdzenie delecji lub nieprawidlowoci w obrbie chromosomu 13
zobrazowane metod flurescencyjnej hybrydyzacji in situ jest najbardziej uytecznym
dodatkowym czynnikiem rokowniczym . Dlatego zaproponowano stosowanie tych dwóch
czynników w rutynowych rokowniczych badaniach przesiewowych.
Dodatkowym pytaniem postawionym przez Southwest Oncology Group (SWOG) jest czy
jaki lub aden inny pojedynczy czynnik moe silnie powikszy warto stenia
2-mikroglobuliny jako czynnika rokowniczego. Ich dane potwierdzaj te z polowy
lat 80-tych, i albumina w surowicy jest bardzo silnym czynnikiem predykcyjnym i moe by
polczona z 2-mikroglobulin w celu stworzenia bardzo prostego, niezawodnego systemu
rokowniczego. Jest bardzo wane, e dua baza danych SWOG, z dlugoterminowymi
obserwacyjnymi o przeywalnoci, potwierdzaj uprzednie spostrzeenia. Istniej zatem dwa
proste dostpne obecnie systemy klasyfikacji rokowniczej jako podstawa do przegldu
potencjalnych opcji terapeutycznych i prowadzenia poszczególnych pacjentów ze
szpiczakiem.
16
TABELA 4
System oceny stopnia zaawansowania wg Duriego i Salmona
Masa komórek MM
Kryteria
(liczba komórek
szpiczakowych w
miliardach/m2)/*
Stadium I (mala masa komórek)
Wszystkie nastpujce:
· warto hemoglobiny > 10 GM/DL
· warto wapnia w surowicy prawidlowa lub < 10,5 mg/DL
· w zdjciu radiologicznym prawidlowa budowa koci (skala 0) lub 600 miliardów*
tylko pojedyncze plazmocytoma koci
· niskie wspólczynniki wytwarzania skladnika M
warto IgG < 5,0 GM/DL
warto IgA < 3,0 GM/DL
lacuchy lekkie skladnika M w moczu w elektroforezie < 4
GM/24 godz
Stadium II (porednia masa komórek)
600 do 1.200
Nie spelniaj kryteriów ani stadium I ani stadium III
miliardów*
Stadium III (dua masa komórek)
Jedno lub wicej z nastpujcych:
· warto hemoglobiny < 8,5 GM/DL
· warto wapnia w surowicy > 12 mg/DL
> 1.200 miliardów*
· zaawansowane uszkodzenia lityczne koci (skala 3)
· wysokie wspólczynniki wytwarzania skladnika M
warto IgG > 7,0 GM/DL
warto IgA > 5,0 GM/DL
lacuchy lekkie skladnika M w moczu w elektroforezie > 12
GM/24 godz
Podklasyfikacja (A lub B)
· A: wzgldnie prawidlowa czynno nerek (warto kreatyniny w surowicy) < 2,0 mg/DL
· B: nieprawidlowa czynno nerek (warto kreatyniny w surowicy) > 2,0 mg/DL
Przyklady: Stadium IA (mala masa komórek z prawidlow czynnoci nerek)
Stadium IIIB (dua masa komórek z nieprawidlow czynnoci nerek)
*komórki szpiczaka w calym organizmie
Definicja odpowiedzi klinicznej
Istnieje kilka metod klasyfikacji odpowiedzi na zastosowane leczenie (patrz Tabela 6).
Zmniejszenie wartoci bialka M musi si równie wiza z dowodami na popraw kliniczn
(zmniejszone bóle kostne, poprawa niedokrwistoci, itd.). Z moliwym wyjtkiem
prawdziwej odpowiedzi calkowitej, wane jest aby pamita, i wikszy procent regresji
niekoniecznie oznacza dlusze przeycie. W przypadku gdy istnieje choroba resztkowa, to
cechy charakterystyczne opornego na leki pozostalego szpiczaka okrelaj wyniki kliniczne.
17
Frakcja opornych komórek szpiczakowych zaley glównie od obcienia guzem lub stadium
przed leczeniem. Pacjenci odpowiadajcy przechodz ze stanu wysokiego ryzyka do stanu
niskiego ryzyka dopóki, idealnie, nie pozostan adne oznaki szpiczaka mnogiego, lub
osign oni stabiln faz odpowiedzi na leczenie, ale z obecnoci oznaczalnej choroby
resztkowej. Czas wymagany do osignicia stabilnej fazy jest zmienny, w zakresie od 3-6
miesicy (odpowied szybka) do 12-18 miesicy (odpowied wolna).
TABELA 6
Odpowied na leczenie
Odpowied calkowita (CR)
Definicja standardowa:* > 75 % zmniejszenia
stenia bialek szpiczakowych w surowicy
(> 90 % w moczu).
Prawdziwa odpowied calkowita
Definicja bardziej cisla: eliminacja bialka M
z surowicy i moczu, badania metod
immunofiksacji oraz brak dowodów na
obecno szpiczaka w szpiku kostnym.
Odpowied czciowa (PR)
> 50 % < 75 % regresji
Odpowied obiektywna (OR)
Choroba stabilna > 25 % < 50 % regresji
Brak odpowiedzi (NR)
< 25 % progresji - < 25 % regresji
Choroba postpujca
> 25 % progresji
* dlugo utrzymujca si definicja stosowana przez SWOG (South Western Oncology Group)
Leczenie
Od roku 1962, kiedy po raz pierwszy wprowadzono melfalan, stosowano róne
schematy chemioterapii i czyniono kroki w celu poprawy wyników leczenia stosujc
schematy chemioterapii wysokodozowanej z przeszczepem szpiku kostnego (BMT) lub
przeszczepem obwodowych komórek macierzystych (PBSCT). W standardowym typie BMT
lub PBSCT, ,,przeszczep" stanowi ,,uratowane" wczeniej pozyskane prawidlowe komórki
macierzyste szpiku kostnego, podczas gdy komórki macierzyste w organimie zostaly
zniszczone wysokodozowan chemioterapi. Jak na razie nie istnieje jednomylno w jaki
sposób najlepiej postpowa z chorym na szpiczaka mnogiego.
Jako e szpiczak mnogi jest chorob wci nieuleczaln, to pierwsz i najwaniejsz decyzj
jest upewnienie si, czy leczenie jest niezbdne. Pacjenci z MGUS i szpiczakiem
bezobjawowym powinni by raczej cile obserwowani ni leczeni. Nie istniej obecnie
adne sposoby terapii, które mog poprawi regulacj immunologiczn wczesnego MM lub
zmniejszy prawdopodobiestwo uczynnienia choroby. Dostpne s jednake opcje badawcze
(np. szczepionki antyidiotypowe). Leczenie zaleca si, gdy komponent M narasta i/lub
pojawily si lub nieuchronne s problemy kliniczne (cechy ,,CRAB": Tabela 1). Sytuacje
zmuszajce do rozpoczcia leczenia obejmuj zniszczenie koci (uszkodzenia lityczne i/lub
osteoporoza), niewydolno nerek, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i bialych
(niedokrwisto, neutropenia), zwikszone stenie wapnia w surowicy krwi, uszkodzenie
tkanki nerwowej lub inne istotne uszkodzenia narzdów lub tkanek wywolywane przez bialko
szpiczakowe. Ogólne cele terapii to zajcie si swoistymi problemami i osignicie ogólnej
kontroli nad chorob. Podsumowania typów leczenia dostarcza poniej Tabela 5.
18
TABELA 5
Opcje leczenia MM
1. Chemioterapia
2. Leczenie wysokodozowane z przeszczepem
3. Napromienianie
4. Leczenie podtrzymujce
5. Leczenie wspomagajce
· erytropoetyna
· bisfosfoniany
· antybiotyki
· dieta
· nagla pomoc (np. dializa, plazmafereza, chirurgia)
· leczenie bólu
· czynniki wzrostu
· aparat ortodontyczny/gorset
· wiczenia fizyczne
6. Postpowanie w chorobie lekoopornej lub opornej
7. Nowe i pojawiajce si sposoby leczenia
· talidomid i jego analogi np. RevimidTM/ActimidTM
· VELCADETM (inhibitor proteasomów)
· DoxilTM (adriamycyna dlugodzialajca) by zastpi wlew
adrimycyny
· TrisenoxTM (trójtlenek arsenu) w próbach klinicznych
· HolmiumTM, napromienianie ukierunkowane na uklad
szkieletowy
· Mini-alloprzeszczep (bez calkowitej mieloablacji)
Chemioterapia
Opcje terapeutyczne obejmuj chemioterapi indukcyjn, chemioterapi
wysokodozowan oraz terapi leczenia podtrzymujcego. Najpowszechniej stosowane leki
wymieniono w Tabeli 7. Od wprowadzenie melfalanu po raz pierwszy w roku 1962, pozostaje
on wci najlepszym pojedynczym lekiem stosowanym w terapii szpiczaka mnogiego.
Wikszo pacjentów odpowiada na leczenie tym chemioterapeutykiem, szczególnie w
polczeniu z prednizonem.
19
TABELA 7
Najpowszechniej stosowane leki u chorych na MM
NAZWA LEKU
INNA NAZWA LECZENIA
KOMENTARZ
Melfalan* (M)**
Alkeran® (doustnie lub iv)
Najlepszy lek stosowany
pojedynczo
Cyklofosfamid*
Cytoxan® (doustnie lub iv)
Podobna do M wydajno, ale
(C lub CY)**
z mniejsz toksycznoci w
przewodzie pokarmowym i
ukladzie moczowo-plciowym
i mniejszym uszkodzeniem
komórek macierzystycz
szpiku kostnego.
BCNU* (B)**
Bis-chloro-Nitrozourea®
Podobnie do M i C, ale mniej
(tylko iv)
skuteczny i bardziej
toksyczny, szczególnie dla
szpiku kostnego i pluc.
Prednizon (P)**
Prednisolone® (podobny)
Czynny bezporednio, dobrze
(zazwyczaj doustnie)
dziala z M, C i B.
Nie powoduje supresji szpiku
kostnego.
Deksametazon (D)**
Decadron® (doustnie lub iv)
Podobny do prednizonu, ale
silniejszy. Bardziej nasilone
efekty uboczne.
Vinkrystyna (V lub O)**
Oncovin® (tylko iv)
rednia aktywno, czsto
stosowany jako cz
schematów (np. VAD).
Doksorubicyna (A)**
Adriamycin® (tylko iv)
rednia aktywno,
stosowany w polczeniach
(np. VAD, ABCM,
VMCP-VBAP).
Busulfan* (B lub Bu)**
Myleran® (doustnie lub iv)
Aktywno podobna do M
i C, zazwyczaj cz terapii
wysokodozowanej z
przeszczepem
(np. schemat Bu/CY).
VP-16 (E)**
Etoposide® (iv)
rednia aktywno,
stosowany sam lub w
polczeniach.
Cisplatyna (CP lub P)**
Platinol® (iv)
Pojedynczo minimalna
aktywno, ale stosowana
jako cz kombinacji
(np. EDAP i DT-PACE).
*leki alkilujce **powszechnie stosowane skróty
20
· Melfalan/prednizon (MP), Cyklofosfamid/Prednisone (CP) Polczenie MP
stosowane jest aktualnie wci najczciej. Szedziesit procent pacjentów wykazuje
odpowied obiektywn manifestujc si przez 50 % polepszenie ste bialka M oraz
popraw rónych objawów choroby, takich jak bóle kostne i zmczenie. Cyklofosfamid
mona zastpi melfalanem, jako e posiada podobn aktywno przeciwszpiczakow.
Cyklofosfamid jest mniej toksyczny dla prawidlowych komórek macierzystych szpiku
kostnego i mona go stosowa u pacjentów, którzy bd przyszlymi kandydatami do
przeszczepienia komórek macierzystych. CY ma mniej bezporednich efektów ubocznych
ni melfalan, w tym mniejsz toksyczno w przewodzie pokarmowym (objawy takie jak
nudnoci).
· Schematy lecznicze Od polowy lat 60-tych, próbuje si wielu polcze i kombinacji
najpowszechniej stosowanych leków. Kombinacje, dla których istniej oznaki
dodatkowych korzyci versus MP lub CP wymieniono w Tabeli 8.
W Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku rozwinito protokól M2.
Kilka bada sugeruje, i stosowanie protokól M2 versus MP, daje wikszy odsetek
odpowiedzi i lepsze ogólne wyniki kliniczne. Na przyklad, w ostatniej analizie z Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG), ogólna przeywalno pacjentów leczonych w
schemacie M2 okazala si by identyczna, jak otrzymujcych terapi MP. Jednake,
przeycia 5-letnie byly dlusze w ramieniu protokolu M2. Toksyczno i koszty s
znaczco wiksze w strategii polczenia M2. Podobne informacje zebrano dla protokolów
VMCP/VBAP i ABCM. Wykazaly pewne oznaki wyszoci versus MP, jakkolwiek s
one równie bardziej toksyczne i kosztowne. Zwolennicy tych schematów polcze,
którzy stosowali je od wielu lat, zalecaj je dalej, poniewa wyniki leczenia s co
najmniej tak dobre jak dla MP i by moe s nawet troch lepsze. Aktualnie istneje
tendencja stosowania MP lub CP jako leczenia pierwszego wyboru i zarezerwowanie
bardziej zloonych polcze jako zapasowego sposobu podejcia dla chorych, u których
nie udalo si uzyska zadowalajcej odpowiedzi.
TABELA 8
Najczciej stosowane schematy wielolekowe
MP
standardowe polczenie dla terapii pocztkowej
CP
Alternatywa do MP
VBMCP
Polczenie czsto stosowane we wschodnich Stanach Zjednoczonych.
(M2)
Wnioskodawcy sugeruj lepsz odpowied i przeycia versus MP
VMCP/VBAP Polczenie rozwinite przez SWOG i czsto stosowane w zachodnich Stanach
Zjednoczonych. Bardziej toksyczne, z minimalnym wzrostem korzyci,
podobnie jak dla M2
ABCM
Polczenia stosowane w Europie, zwlaszcza w Wielkiej Brytanii.
Niewielkie dodatkowe korzyci versus MP
VAD
Najpowszechniej stosowana alternatywa dla MP, zwlaszcza gdy:
· szpiczak jest agresywny
· obecna jest niewydolno nerek
· planuje si terapi wysokodozowan
z przeszczepem
D lub MD
Tylko D lub w polczeniu z M lub C moe by stosowana jako alternatywa
lub CD
dla VAD. Pomija si konieczno czterodniowego wlewu.
21
Mylcym aspektem leczenia szpiczaka mnogiego bylo odkrycie, i bardziej intensywne
zmniejszenia rozmiarów choroby, co odzwierciedla stenie bialka M w surowicy i/lub
moczu, niekoniecznie przekladaj si na dlusze remisje lub okresy calkowitego przeycia
wolnego od MM. Istotnym czynnikiem determinujcym kliniczne wyniki leczenia jest
wrodzona wraliwo lub oporno szpiczaka na leki. Jako, e adna obecna terapia nie
eliminuje wszystkich komórek szpiczakowych, cechy charakterystyczne pozostalych po
leczeniu pocztkowym komórek maj szczególne znaczenie. Kilka resztkowych agresywnych
komórek szpiczakowych moe potencjalnie spowodowa wiksze klopoty ni wiksza liczba
komórek nieaktywnych.
· Chemioterapia VAD Protokól VAD, wprowadzono po raz pierwszy w roku 1984,
stal si popularn alternatyw indukcji dla MP lub CP. Wan tego przyczyn nie jest to,
e daje on lepsze ogólne wyniki leczenia, ale e mona osiagn odpowied bez
uszkodzenia prawidlowych komórek macierzystych szpiku kostnego. Stanowi to
szczególn zalet u chorych, u których zaplanowano wysokodozowan terapi polczon
z przeszczepem. Ponadto, wysokie dawki deksametazonu, który stanowi skladow cz
VAD, mog by bardzo pomocne u chorych z agresywn choroba pocztkow i/lub
niewydolnoci nerek, wymagajcych szybkiego opanowania choroby w celu poprawy
naglcych problemów medycznych. Prost alternatyw dla schematu VAD jest sam
deksametazon. Moe on istotnie poprawi sytuacj kliniczn bez zmniejszenia iloci
krwinek i bez koniecznoci wszczepiania cewnika doylnego z nastpowym
czterodniowym wlewem cytostatyków.
· Monitorowanie odpowiedzi Najwaniejszym aspektem jest wiedza, czy poprawie
ulegly objawy obecne przy rozpoznaniu. Naley oceni morfologi krwi, wyniki
biochemiczne i w szczególnoci stenia bialka M w surowicy krwi i moczu. Wanymi
markerami aktywnoci szpiczaka mnogiego s ocena stenia 2-mikroglobuliny w
surowicy, bialka C-reaktywnego oraz indeks podzialowy we krwi obwodowej i/lub szpiku
kostnym. Wane jest okresowe badanie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu wykluczenia
moliwoci wydalania bialka Bence'a-Jonesa. Jest to sytuacja, w której moe nastpi
zwikszenie bialka w moczu, pomimo poprawy stenia bialka w surowicy. Kontrolne
zdjcia rentgenowskie koci s wane dla wykluczenia moliwoci nowego zajcia ukladu
kostnego. Dodatkowe badania obrazowe, w tym MRI i CT, mog by konieczne celem
dokladniejszej oceny stanu koci. Mona zastosowa scyntygrafi DEXA w celu
ilociowej oceny wyjciowej i dalej obserwowanej gstoci koci.
22
TABELA 9
Badania konieczne do monitorowania odpowiedzi na leczenie
Badania krwi
· ocena rutynowa liczby krwinek bialych, czerwonych i plytek krwi
· panel biochemiczny
· wskaniki czynnoci wtroby
· pomiary bialka M (elektroforeza bialek surowicy krwi oraz ilociowa
ocena immunoglobulin)
· stenie 2-mikroglobuliny w surowicy krwi
· bialko C-reaktywne
· indeks podzialowy we krwi obwodowej
· stenie erytropoetyny w surowicy
Mocz
· badanie ogólne moczu
· 24-godzinna zbiórka moczu w celu zmierzenia bialka calkowitego,
elektroforeza i immunoelektroforeza
· przy zwikszonej kreatyninie w surowicy 24-godzinna zbiórka moczu
w celu oznaczenia klirensu kreatyniny
Ocena koci
· rentgenowska ocena szkieletu
· obrazowanie MRI/CT dla specjalnych problemów
· obrazowanie FDG/PET gdy niejasny jest stan choroby
· pomiar gstoci koci (scyntygrafaia DEXA) jako ocena wstpna
i ocena korzyci ze stosowania bisfosfonianów
Szpik kostny
· biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja w celu rozpoznawania
i monitorowania okresowego
· badania specjalne w celu oceny rokowania (np. poszukiwanie
nieprawidlowoci chromosomu 13, immunofenotypowanie, LI%)
Inne badania
· amyloidoza (w sytuacjach specjalnych)
(w sytuacjach
· neuropatia
specjalnych)
· powiklania nerkowe lub zakane
Przeszczep
TERAPIA WYSOKODOZOWANA (HDT) Z PRZESZCZEPIENIEM KOMÓREK
MACIERZYSTYCH
· wielokrotnie potwierdzono korzyci plynce z przeprowadznia przeszczepienia
autologicznych komórek macierzystych.
· wykazano, e HDT z przeszczepieniem autologicznych komórek macierzystych poprawia
zarówno wspólczynniki odpowiedzi i przeywalno u pacjentów ze szpiczakiem
mnogim. Nie jest to jednak leczniczy sposób podejcia, gdy odnotowywany jest w ponad
90 % nawrót choroby.
· odsetki calkowitej remisji po HDT zaplanowanej jako cz terapii pierwszego rzutu
mieszcz si w zakresie od 24-75 %.
· odsetki remisji czciowej po HDT jako leczeniu pierwszego rzutu mieszcz si w
zakresie do 75-90 %.
· czas do progresji (pierwsza progresja lub nawrót) wynosi okolo18-24 miesice.
23
· mediana przeywalnoci ogólnej po HDT mieci si w zakresie od 4 do 5 lat.
Odzwierciedlono to jako statystycznie lepsze w badaniu z randomizacj - Attal (1996)
oraz na przyklad, w historycznym badaniu kliniczno-kontrolnym Nordic Myeloma Study
(2000).
· chorobowo i miertelno przy obecnych czynnikach wzrostu, antybiotykach i innym
leczeniu podtrzymujcym, miertelno zwizana z procedur HDT jest bardzo mala
i wynosi poniej 5 %. Wikszo orodków stosuje doylne podania samego melfalanu
w dawce 200 mg/m2 jako schemat przygotowawczy. Jako e stosowanie napromieniania
calego ciala (TBI) zwiksza toksyczno bez uchwytnej poprawy przeywalnoci,
to niewiele orodków poleca aktualnie TBI jako cz schematu kondycjonujcego.
· Przeprowadzono zarówno analizy jakoci ycia, jak i oplacalnoci HDT w porównaniu ze
standardow dawk chemioterapii. W badaniu Nordic Myeloma Study wykazano zarówno
popraw jakoci, jak i dlugoci przeycia (madiana przeycia 62 versus 44 miesice), przy
wycenie kosztów dodatkowych w wysokoci 27.000 $/rok.
Zalecenia
Powinno si rozway HDT ze wsparciem autologicznymi komórkami macierzystymi
jako cz terapii pierwszego rzutu u nowo zdiagnozowanych pacjentów ze szpiczakiem
objawowym. Standardowy schemat kondycjonujcy obejmuje melfalan w dawce 200 mg/m2.
a. nie zaleca si napromieniowania calego ciala.
b. nie zaleca si izolowania komórek macierzystych z powodu zwikszonych wydatków
bez dodatkowych korzyci klinicznych.
c. zaleca si wykorzystanie komórek macierzystych z krwi obwodowej bardziej ni
szpiku kostnego zarówno z powodu latwoci ich uzyskania, jak i szybszego
wszczepienia.
ROLA PRZESZCZEPU AUTOLOGICZNEGO PRZY PIERWSZYM NAWROCIE
Cz procesu decyzyjnego dla przeszczepu autologicznego obejmuje wiedz
o wplywie wyczekiwania, z zamiarem wykonania przeszczepu przy nawrocie. Dane z dwóch
francuskich bada randomizowanych wykazuj brak zmniejszenia ogólnej przeywalnoci
z powodu wyczekiwania do przeszczepu przy nawrocie. Wanym czynnikiem staje si jako
ycia chorych. Jeeli przeszczepu nie wykonuje si w ramach zaplanowanej wstpnej
strategii, to konieczna jest wtedy typowa terapia dodatkowa (w tym podtrzymywanie)
o odpowiedniej toksycznoci i dzialaniach ubocznych. Odwrotnie, odracza si zastosowanie
przeszczepu, co dla niektórych pacjentów stanowi lepszy wybór osobisty.
POZYSKIWANIE I PRZECHOWYWANIE KOMÓREK MACIERZYSTYCH DO
PÓNIEJSZEGO ZASTOSOWANIA
W wielu orodkach panuje silna niech do pozyskiwania komórek macierzystych
bez wyranego planu ich wykorzystania, typowo zastosowania natychmiastowego.
Niech ta wywodzi si zarówno z priorytetów protokolu, ogranicze kosztów/wykorzystania
pozyskiwania i przechowywania, jak i z licznych innych czynników. Pomimo to wielu
pacjentów wyraa yczenie i pragnie pozyskania ich komórek macierzystych, nawet jeli nie
s pelni entuzjazmu w stosunku do bezporedniej terapii wysokodozowanej.
24
Zalecenia
a. zaleca si pozyskiwanie i przechowywanie komórek macierzystych do przyszlego
zastosowania na podstawie oceny danego przypadku.
b. istniej medyczne i naukowe racjonalne podstawy zachowywania komórek
macierzystych do wykorzystania w przyszloci.
c. odroczony przeszczep stanowi realn opcj terapeutyczn. Drugi przeszczep
u chorego stanowi opcj terapeutyczn, zwlaszcza jeeli pierwsza remisja byla dlusza
ni dwa lata.
ROLA PRZESZCZEPU PODWÓJNEGO LUB TANDEMOWEGO
· aktualnie rola przeszczepu podwójnego lub tandemowego nie jest do koca wci
poznana.
· pozytywne okazaly si wyniki uprzednio zaplanowanego przeszczepu tandemowego
(calkowite leczenie w Univesity of Arcansas). Mediana ogólnego przeycia wyniosla
68 miesicy, a w pewnych grupach czasy przeycia byly nawet dlusze.
· ostatnie badania porównawcze, w tym francuskie badania randomizowane wykazaly
jednak tylko marginaln korzy w odsetkach odpowiedzi i przeycia. Moliwe jest,
e dlusza obserwacja wykae dodatkowe korzyci.
Zalecenia
a. w chwili obecnej zaplanowane przeszczepy tandemowe cigle stanowi kliniczn
opcj badawcz i powinno si je przeprowadza w orodkach wyspecjalizowanych
w tym sposobie podejcia.
b. drugi przeszczep stanowi pomocn i realn opcj u pacjentów, u których wystpila
dobra odpowied po pierwszym przeszczepie i nawrót po ponad 2 latach.
c. zaleca si przechowywanie wystarczajcej liczby komórek macierzystych
do przeszczepu drugiego lub dodatkowego.
ROLA PRZESZCZEPU ALLOGENICZNEGO
· pomimo szybkiego rozwoju transplantologii w cigu dwóch ostatnich dekad, przeszczepy
allogeniczne, nawet od doskonale dobranego dawcy bdcego czlonkiem rodziny chorego,
s w leczeniu szpiczaka mnogiego procedur obcion wysokim ryzykiem miertelnoci
okoloprzeszczepwej. Nawet w orodkach z najwikszym dowiadczeniem klinicznym,
umieralno wstpna wynosi co najmniej 15-20 %. W innych orodkach, czsto
odnotowuje si umieralno okolo 20-30 % lub wysz. Najbardziej krytyczne dla
pacjentów s powiklania dotyczce ukladu oddechowego.
· potencjalnymi korzyciami z przeszczepów allogenicznych s komórki macierzyste wolne
od komórek szpiczakowych i reakcja przeszczep przeciwko szpiczakowi. Jednak pomimo
tych czynników rzadkie s wyleczenia dlugoterminowe. W obserwacji dlugoterminowej
odsetek nawrotów wynosi w przyblieniu 7 % w cigu roku. Obecnym problemem moe
by równie choroba zwizana z reakcj przeszczep przeciw gospodarzowi, która wymaga
leczenia i zdecydowanie zmniejsza jako ycia.
· zastosowanie wlewów limfocytów dawcy (DLI) moe wzmaga reakcj przeszczep
przeciwko szpiczakowi i okazalo si to klinicznie korzystne.
25
· ostatnio istnieje zainteresowanie przeszczepami nie poprzedzonymi peln ablacj lub
inaczej nazywanymi ,,mini-alloprzeszczepami" w leczeniu szpiczaka mnogiego. Intencj
tego typu leczenia jest glównie osignicie reakcji przeszczep przeciwko szpiczakowi
przy mniejszej toksycznoci ni przy pelnym przeszczepie allogenicznym. Jednake,
chocia rekcje przeciw-szpiczakowe okazaly si obiecujce, z odsetkiem odpowiedzi
siegajcym a 84 % w przypadku pierwszej serii 32 chorych, to ryzyko pozostalo
wysokie, z doniesieniami o obecnoci choroby zwizanej z pokan ostr (45 %)
i przewlekl (55 %) reakcj przeszczep przeciw gospodarzowi.
Zalecenia
a. W zwizku z wysokim ryzykiem, aktualnie rzadko zaleca si stosowanie
konwencjanolnego w pelni zgodnego przeszczepu allogenicznego jako strategii
pocztkowej.
b. ,,Mini-alloprzeszczep" stanowi obiecujcy nowy sposób podejcia, który wymaga
dalszej oceny, jako cz dobrze zaplanowanych bada klinicznych.
c. Przeszczepy bliniacze lub syngeniczne s rzadko stosowan opcj, która jest
procedur bezpieczn z dobrymi wynikami leczenia i zalecan, gdy moliwe jest
uzyskanie przeszczepu bliniaczego.
26
TABELA 10
Terapia wysokodozowana korzyci i ujemne strony leczenia
TYP
KORZYCI
STRONY UJEMNE
Pojedynczy
· 50 % doskonalych remisji
· ilo nawrotów podobna jak
przeszczep
· co najmniej tak dobry jak
przy chemioterapii standardowej
autologiczny
terapia standardowa odnonie
· bardziej toksyczne i kosztowne
przeywalnoci calkowitej
· nie s jasno okreleni pacjenci,
i prawdopodobnie lepszy
którzy zdecydowanie odnios
u chorych z wysokim
korzy z przeszczepu.
steniem 2-mikroglobuliny.
· dalej wymagane leczenie
· podstawowa strategia
podtrzymujce (np. interferon,
osigania prawdziwych remisji
prednizon, szczepionka)
lub wylecze
dlugoterminowych
· nowe przygotowawcze
schematy terapeutyczne by
moe bd mogly wywola
prawdziw remisj calkowit
Podwójny
· tak samo jak pojedynczy
· jak na razie brak wyranych
przeszczep
· uaktualnione w roku 2002 dane
korzyci versus przeszczep
autologiczny
francuskie wskazuj na
pojedynczy
korzyci w przeywalnoci w
· duo bardziej toksyczny i
podgrupach chorych
kosztowny versus przeszczep
pojedynczy
Tradycyjny
· brak ryzyka zanieczyszczenia
· nawet w przypadku rodzestwa
przeszczep
komórek szpiku/stem
identycznego pod wzgldem
allogeniczny
komórkami szpiczaka
HLA, istotne ryzyko wczesnych
· moliwa reakcja przeszczep
powikla, a nawet zgonu
przeciw szpiczakowi dla
(25-30 %)
wydluenia remisji
· due ryzyko powikla
· ograniczone do wieku < 55 r..
· bardziej toksyczny i kosztowny
ni przeszczep autologiczny
,,Mini-
· mniej toksyczna forma
· nie podaje si chemioterapii
alloprzeszczep"
przeszczepu allogenicznego
przeciw-szpiczakowej
· chemioterapia
· cigle powoduje chorob
przygotowawcza zazwyczaj
zwizan z reakcj przeszczep
dobrze tolerowana
przeciw gospodarzowi
· prowadzi do reakcji
· wci niejasne s pelne korzyci
immunologicznej przeszczep
przeciw szpiczakowi
· ryzyko miertelnoci
pocztkowej jest niskie
(1-3 %)
Przeszczep
· brak ryzyka zanieczyszczenia
· brak reakcji przeszczep przeciw
bliniaczy
szpiczakiem przeszczepianych
szpiczakowi
komórek
· konieczno pozyskania
· duo mniej ryzykowny ni
identycznego bliniaka w wieku
przeszczep allogeniczny
< 55 r..
27
Radioterapia
Wykorzystanie radioterapii stanowi wany sposób leczenia chorych na MM. U pacjentów
z cikimi zmianami miejscowymi, takimi jak zniszczenie koci, ciki ból i/lub ucisk na
nerwy lub rdze krgowy, napromienianie miejscowe moe by bardzo skuteczne.Glówn
niekorzyci jest tutaj fakt, i napromienianie trwale uszkadza prawidlowe komórki
macierzyste szpiku kostnego w okolicach leczenia. W zwizku z tym powinno unika si
napromieniania szerokiego pola obejmujcego due iloci prawidlowego szpiku kostnego.
Generaln strategi jest poleganie na ogólnoustrojowej chemioterapii w celu opanowania
choroby, ograniczajc stosowanie miejscowego leczenia napromienianiem do okolic
szczególnych problemów.
· Napromienianie calego ciala (TBI) Mona stosowa napromienianie calego ciala
lub sekwencyjne napromienianie polowy ciala jako cz calkowitej strategii terapii
wysokodozowanej z przeszczepem i/lub w postpowaniu w nawrocie choroby opornej.
Chocia stosowano je w przeszloci jako schemat przygotowawczy do przeszczepu,
to ostatnie badania wykazaly brak dodatkowych korzyci i niestety zwikszon
toksyczno. Z tego te powodu nie zaleca si w dalszym cigu TBI jako czci
schematów przygotowawczych. U pacjentów z nawrotami MM mona zastosowa
sekwencyjne napromienianie polowy ciala w celu tymczasowego opanowania choroby.
Jest to rzadko skuteczne na dlugo, szczególnie u chorych z agresywnym, czynnym
szpiczakiem mnogim. Ujemn stron jest take to, e napromienianie szerokiego pola
niszczy prawidlowy szpik kostny i utrudnia, o ile nie uniemoliwia zastosowanie innych
opcji terapeutycznych nastpowo po tym sposobie podejcia.
Leczenie podtrzymujce
· Interferon alfa w cigu ostatnich 15 lat, wielu badaczy ocenilo wydajno interferonu
w roli leku przedstawianego jako wydluajcego remisj osigaln przy zastosowaniu
terapii standardowej lub wysokodozowanej. Uzyskano sprzeczne wyniki, ale
obserwowano niewielk korzy w wydluaniu remisji. Korzy wynosi tylko 10-15 %
pod wzgldem przedluenia remisji i czasu przeycia. W badaniach klinicznych ciko
udowodni rónice wielkoci 10-15 % (np. 6-9 miesicy). Aktualnie prowadzone badania
obejmuj ocen wplywu podawanego interferonu alfa ze wstpn chemioterapi i
polczenia interferonu alfa z rónorodnoci leków, takich jak deksametazon lub IL-2
w celu podtrzymania remisji. Stosowanie interferonu alfa powinno by
zindywidualizowane i utrzymywa równowag pomidzy potencjalnymi korzyciami
i potencjalnymi efektami ubocznymi, kosztami i niedogodnociami. Wikszo badaczy
sdzi, i interferon alfa ma pewn (chocia niewielk) rol w leczeniu szpiczaka.
· Prednizon jako leczenie podtrzymujce Znalezienie terapii, która moe wydluy
remisj i przeywalno w szpiczaku mnogim bez naraania na szwank jakoci ycia bylo
trudne, jak w przypadku interferonu alfa. Jednak nowe badania poparly wczeniejsze
obserwacje z lat 80-tych, i prednizon jest skutecznym lekiem stosowanym jako
podtrzymanie remisji i prawdopodobnie lepszym od interferonu alfa. Prednizon podawany
trzy razy w tygodniu (np. dawka pocztkowa 50 mg) wykazuje moliw do przyjcia
toksyczno i moe wydlua zarówno remisj, jak i przeycie. Szczególn korzyci jest
to, e pacjenci mog przyjmowa prednizon przez kilka lat bez rozwoju opornoci.
28
Wymagana jest ostrono w zwizku z dlugoterminowymi skutkami ubocznymi
i zazwyczaj konieczne s zmniejszenia dawek.
Leczenie podtrzymujce
· Erytropoetyna (np. Procrit) jest hormonem pochodzenia naturalnego dostpnym obecnie
dziki technikom inynierii genetycznej. Erytropoetyn podaje si w celu poprawy
stenia hemoglobiny u chorych z uporczyw niedokrwistoci. Wstrzyknicia
erytropoetyny (np. 40.000 jednostek podskórnie tygodniowo) mog dawa radykalne
korzyci dla stenia hemoglobiny i stanu czynnociowego. Powinno si to rozway
zdecydowanie u chorych z niedokrwistoci uporczyw. Leczenie ertropoetyn powinno
by kontynuowane tylko u pacjentów wykazujcych wyrane efekty. W celu osignicia
maksymalnych korzyci konieczna moe by suplementacja elaza.
· Bisfosfoniany Bisfosfoniany to klasa leków, które wi si do powierzchni
uszkodzonych koci u chorych ze szpiczakiem mnogim. Wizanie to hamuje toczce si
niszczenie koci i moe poprawi szanse wyleczenia uszkodzonych koci i przywrócenia
gstoci i wytrzymaloci szkieletu. Badanie z randomizacj, w którym wykorzystano
bisfosfonian pamidronian (Aredia) wykazaly szczególna korzy u chorych
odpowiadajcych na chemioterapi. Aktualnie zaleca si stosowanie leczenia
bisfosfonianami, jako dodatkowy rodek u pacjentów ze szpiczakiem, którzy maj
problemy kostne. Obecnie dostpne s inne bisfosfoniany, w tym klodronian, forma
doustna stosowana w Europie w leczeniu szpiczaka, i kwas zoledronowy (Zometa),
zatwierdzony ostatnio w Stanach Zjednoczonych i Europie jako leczenie zarówno
hyperkalcemii, jak i choroby koci. Kilka nowych bisfosfonianiów jest w trakcie bada
klinicznych.
· Antybiotyki Zakaenia stanowi powszechny i nawracajcy problem u chorych na MM.
Wymagana jest strategia starannego leczenia zakae. Przy podejrzeniu czynnego
zakaenia powinno si natychmiast wdraa antybiotykoterapi. Kontrowersyjne jest
profilaktyczne stosowanie antybiotyków. Zapobiegawcze stosowanie antybiotyków moe
zwiksza szanse wytworzenia opornoci na antybiotyki, ale moe równie zmniejsza
szanse nawracajcych powikla infekcyjnych. Ostatnie badanie porównawcze wykazalo
korzyci z profilaktycznego stosowania antybiotyków w przecigu 2 pierwszych miesicy
chemioterapii indukcyjnej. Stosowanie wysokich dawek immunoglobulin moe by
wymagane u chorych z ostrymi i cikimi zakaeniami nawracajcymi. GM-CSF moe
by pomocny w celu poprawienia liczby krwinek bialych przy próbie przezwycienia
powikla zakanych. Stosowanie G-CSF lub GM-CSF pomocne jest w fazie odbudowy
hematologicznej nastpujcej po przeszczepie szpiku kostnego lub komórek
maicerzystych. G-CSF i GM-CSF stosuje si take w pozyskiwaniu komórek
macierzystych.
29
Postpowanie w chorobie opornej na leczenie
Czstym problemem w szpiczaku mnogim jest nawrót wystpujcy po okresie okolo
1-3 letniej remisji. Chocia leczenie podtrzymujce interferonem alfa lub prednizonem moe
by korzystne w wydluaniu pocztkowego okresu remisji, to nieuchronnie nastpujcy
nawrót wymaga ponownej chemioterapii indukcyjnej. To co nastpuje stanowi ogóln
strategi leczenia choroby nawracajcej.
W przypadku wystpienia nawrotu po trwajcej co najmniej 6 miesicy do 1 roku remisji,
to po pierwsze strategi pocztkow jest ponowne zastosowanie terapii wywolujcej remisj.
W przyblieniu 50 % pacjentów osignie drug remisj po tym samym leczeniu, które
wywolalo pierwsz. Jest to szczególnie prawdziwe w odniesieniu do chorych, którzy byli w
remisji przez ponad rok nastpujcy po pocztkowej próbie indukcji. Na przyklad, pacjent
który otrzymal MP i wszedl w remisj na dwa lata moe ponownie otrzyma indukcj MP.
Jeeli remisja trwala krócej ni sze miesicy, zwykle wymagany bdzie jaki alternatywny
rodzaj terapii. Równie w przypadku, gdy remisja wystpila po drugim lub trzecim
zastosowaniu pierwotnej terapii indukcyjnej tak si dzieje. W tej sytuacji istotnym
przedmiotem rozwaa jest zastosowanie VAD. Jeeli VAD nie okae si natychmiast
skuteczny, to wlaciwe moe by polczenie VAD z jakim nowym lekiem, takim jak np.:
PSC 833 (dla pokonania opornoci wielolekowej) lub Doxil (adriamycyna dlugodzialajca).
Wane jest by pamita, i dostpne s rónorodne protokoly chemioterapii pojedynczej lub
lczonej, stosowane w leczeniu choroby nawracajcej i opornej. Na przyklad, jeeli nawrót
choroby wie si z rozwojem jednego lub dwóch uszkodze koci, to zadowalajcym
sposobem leczenie nawrotu moe by napromienianie okolicy zajtego chorobowo szpiku.
W sytuacji nawrotu uogólnionego, bardzo przydatne do opanowania progresji choroby moe
by zastosowanie deksametazonu jako leku pojedynczego. Stosowanie deksametazonu jest
atrakcyjne, poniewa mona go podawa doustnie i nie wywoluje on znaczcych skutków
ubocznych, takich jak wypadanie wlosów lub zmniejszenie wartoci liczby krwinek
obwodowych.
Kolejn wan kwesti jest to, e nawrót wystpujcy po terapii wysokodozowanej
z przeszczepem, w wielu przypadkach, wykazuje podobny wzorzec do nawrotu nastpujcego
po bardziej standardowych sposobach podejcia. Mona osign drugie i czasami trzecie
remisje nastpowo do nawrotu po przeszczepie szpiku. Obecnie niejasnym jest, czy druga
terapia wysokodozowana z przeszczepem stanowi najwlaciwsze podejcie w
przeciwiestwie do niektórych innych sposobów podejcia chemioterapii niskodawkowej.
Zespól z Royal Marsden Hospital w Londynie osignl wymienite wyniki przy zastosowaniu
drugiej lub trzeciej tury wysokich dawek melfalanu u chorych leczonych od wczesnych do
polowy lat 80-tych. Naley odnotowa, e w tej samej populacji pacjentów, zespól z Royal
Marsden wykazal, e leczenie podtrzymujce interferonem alfa nastpujce po terapii
wysokodozowanej wydlua jako i okres trwania remisji.
Szeroki zakres aspektów opieki wspomagajcej jest zasadniczy dla leczenia MM.
W momencie pierwszego rozpoznania wymagane mog by liczne nagle procedury, w tym
dializa, plazmafereza, leczenie chirurgiczne i napromienianie w celu zmniejszenia ucisku na
nerwy, rdze krgowy lub inne kluczowe narzdy. W pocztkowej opiece nad chorymi
niezbdne jest leczenie bólu. Moe by to trudne przed osigniciem wstpnego opanowania
choroby. Nie istniej adne powody, dla których pacjenci mieliby cierpie z powodu duego,
trwajcego bólu, w obliczu szerokiego zakresu dostpnych nowych leków i strategii. U czci
pacjentów i/lub lekarzy, istnie moe niech do wprowadzenia w ycie procedur pelnej
30
kontroli bólu z powodu obaw przed uzalenieniem. Opanowanie bólu powinno zawsze
stanowi pierwszy priorytet. Zmniejszajc ruchy i ból, aparat ortopedyczny lub gorset mog
pomóc w stabilizacji krgoslupa lub innych okolic. Umiarkowane wiczenia fizyczne s
równie wane dla odzyskiwania wytrzymaloci koci i moliwoci poruszania si i mog
pomóc w calkowitej redukcji bólu.
Nowe sposoby leczenia
Wikszo nowych sposobów leczenia dostpnych jest w warunkach bada
klinicznych. W Tabeli 11 wymieniono fazy badania klinicznego. Do bada klinicznych
wchodzi caly zakres leków, obejmujcy spektrum od rodków chemioterapii konwencjonalnej
(np. Doxil) do cytokin (np. IL-12), rodków biologicznych (np. betatyna), nowych leków (np.
trójtlenek arsenu [ATO]), tak samo jak strategie terapii genowej i szczepionek.
Zachca si pacjentów do telefonicznego lub przez Internet (www.myeloma.org) kontaktu z
International Myeloma Foundation i skonsultowania z lekarzami odnonie dostpnoci
nowych bada klinicznych.
· Talidomid i analogi W roku 1999 stalo si jasne, e talidomid jest czynnym lekiem
przeciwszpiczakowym. W pocztkowych badaniach w Arkansas Center Research Center
w Little Rock wykazano 25 % odsetek odpowiedzi (> 50 % regresji) u pacjentów ze
szpiczakiem nawracajcym/opornym przewanie po podwójnym przeszczepie.
Problemem byla pokana toksyczno przy stosowaniu protokolu z szybkim
zwikszaniem dawki, poczynajc od 200 mg/dzie do 800 mg/dzie lub wikszych, w
cigu 6 tygodni. Kilkanacie innych zespolów potwierdzilo skuteczno u pacjentów z
nawrotami. Durie i wsp. z Cedars-Cinai Comprehensive Cancer Center w Los Angeles
wykazali, e dawkowanie w wysokoci 50 mg 400 mg (madiana 200 mg) bylo równie
skuteczne przy znacznie zmniejszonej toksycznoci. Obecnie prowadzone s nowe
badania majce na celu ocen stosowania w polczeniu (np. plus deksametazonem i/lub
Biaxin) zarówno jako pierwszy rzut, jak i podtrzymywanie. W faz bada klinicznych
wchodz nowe analogi (IMiDs) jak i swoiste leki przeciw-angiogenne (np. inhibitory
kinazy tyrozynowej dla VEGF).
· Nowe sposoby leczenia choroby koci Poniewa zniszczenie koci stanowi glówn
przyczyn inwalidztwa pacjentów ze szpiczakiem mnogim, to szczególnie zachcajce
jest pojawienie si nowych leków. Obecne bisfosfoniany dzialaj dobrze, ale dla
pacjentów ze szpiczakiem aktualnie dostpne s nowe silne leki z tej grupy. Istnieje
oczywicie nadzieja, e poprawi one nie tylko proces gojenia koci, ale w dodatku
przyczyni si do spowolnienia wzrostu szpiczaka w szpiku kostnym (tj. maj znaczne
dzialanie przeciw-nowotworowe). Wprowadza si take now technik zwan
vertebroplastyk, która moe przynosi korzyci u chorych ze szpiczakiem. Procedura ta
obejmuje wstrzyknicie plastycznego cementu do wewntrz kompresyjnie zlamanego
trzonu krgu w krgoslupie w ramach stara przywrócenia prawidlowej wytrzymaloci
i budowy u pacjentów upoledzonych przez utrat wzrostu i krzywizny krgoslupa.
Wstpne wyniki s zachcajce. Prowadzone s badania majce na celu ocen, czy
statyny (leki obniajce stenie cholesterolu) mog poprawi odbudow koci.
· Nowe leki chemioterapeutyczne Do terapii szpiczaka mnogiego wprowadzono kilka
nowych leków chemioterapeutycznych. W ostatnim badaniu z Hiszpanii bardzo ciekawie
zapowiadala si Vinorelbina (Navelbine®, Glaxo Wellcome) polczona z
31
deksametazonem u chorych, u których chciano uzyska remisj, gdy zawiodly
chemioterapia standardowa i wysokodozowana. Podobnie, Taxol® i Taxotere® (dwa
,,taksoidy", pierwotnie pochodzce z cisa), tak jak równie Topotecan, lek blokujcy
metabolizm w komórkach lekoopornych, wykazaly pewn aktywno w szpiczaku
mnogim nawracajcym lub opornym na leczenie. Kontynuowanych jest kilka bada nad
PSC 833, lekiem pomagajcym przelama wielolekow oporno przy protokolach VAD
i VAMP. Wystpily odpowiedzi u pacjentów opornych na VAD i VAMP, chocia
calkowity wplyw takiej terapii pozostaje do zbadania. W takim ukladzie bada si równie
Doxil, liposomaln form adriamycyny.
· Leki biologiczne Obiecujcymi rodkami biologicznymi wchodzcymi w faz bada
klinicznych s betatyna i interleukiny 2 i 12, które to wszystkie wykazywaly korzyci w
badaniach klinicznych i wczesnych próbach na pacjentach.
· Przeszczep Prowadzone s liczne badania w celu poprawy wyników leczenia terapi
wysokodozowan i oszczdzonymi komórkami macierzystymi szpiku
kostnego/obwodowymi. Strategie obejmuj nowe leki, róne dawkowanie leków i
zwikszenie komórek odpornociowych poprzez infuzje limfocytów.
· Szczepionki Due zainteresowanie skupilo si na nasilaniu naturalnej odpornoci
przeciw szpiczakowi poprzez stosowanie szczepionek. W jednym z typów, zastosowanie
wlasnych komórek chorego (komórek dendrytycznych) ustawia uklad odpornociowy
przeciwko dokladnej (,,idiotypowej") swoistoci szpiczaka. W innym typie, bdcym w
trakcie rozwoju, stosuje si DNA polczone ze stymulatorem odpornoci w celu
swoistego nasilenia odpowiedzi immunologicznej przeciw szpiczakowi.
Czas pokae, czy szczepionki pomog opóni ponowny wzrost szpiczaka.
· Inne Calkowicie nowym sposobem podejcia jest rozwaenie strategii skierowanych
przeciwko potencjalnym przyczynom szpiczaka (moliwe leczenie lub prewencja).
Chocia przyczyna lub przyczyny szpiczaka dalej nie s jasno okrelone, to moliwe
czynniki obejmuj: wirusy, ekspozycj na substancje toksyczne i stres. Leczenie
,,przeciwwirusowe" mogloby okaza si uyteczne w zmniejszaniu czstoci
wywolywania szpiczaka, podobnie jak wysilki w celu redukcji stresu.
Zmniejszenie i/lub eliminacja potencjalnych ekspozycji na substancje toksyczne
(np. pestycydy) stanowi oczywicie strategie prewencji dlugoterminowej.
TABELA 11
Fazy badania klinicznego
I
Wczesne badania w celu oceny tolerancji i toksycznoci dla pacjenta.
II
Dalsze badania w celu oceny efektywnoci leczenia dla wybranej dawki i schematu.
III Porównanie nowego leczenia z uprzednim sposobem (sposobami) leczenia w celu
okrelenia czy nowe leczenie jest lepsze.
IV Przeprowadzane zazwyczaj po uzyskaniu zgody FDA w celu oszacowania oplacalnoci,
wplywu na jako ycia i innych kwestii porównawczych.
32
Pimiennictwo
·
Dunitz M. Myeloma (Mehta J, Singhal S, eds). Taylor and Francis Group, 2002: 1-
901865-50-9.
·
Bataille R, Harousseau JL. Multiple myeloma. New England Journal of Medicine.
1997; 336: 1657-1664.
·
Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 3rd
edition. (Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill
Livingstone, 1996.
·
Kyle RA. History of multiple myeloma. In: Neoplastic Diseases of the Blood, 2nd
edition. (Wiernik PH, Canellos GP, Kyle RA, Schiffer CA, eds). New York: Churchill
Livingstone, 1991: 325-32.
·
Jemal A, Thomas A, Murray T, Thun M. Cancer statistics 2002. CA Cancer J Clin
2002; 52: 23-47.
·
Schwartz GG. Multiple myeloma: clusters, clues, and dioxins. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 1997; 6: 49-56.
·
Schottenfeld D, Fraumeni JF Jr. (eds). Cancer Epidemiology and Prevention, 2nd edn.
New York: Oxford University Press; 1996: 946-970.
·
Herrington LJ, Weiss NS, Olshan AF. The epidemiology of myeloma. In: Myeloma
Biology and Management (Malpas JS, Bergsagel DE, Kyle RA eds.). Oxford,
England, Oxford University Press: 1995: 127-168.
·
Rosen LS, Gordon D, Antonio BS, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the
treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolyticc lesions of
multiple myeloma: a phase III, double blind, comparative trial. Cancer J. 2001; 7: 377-
387.
·
Major P, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of
hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomised, controlled clinical
trials. Journal of Clinical Oncology. 2001; 19, 558-67.
·
Berenson J, et al. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma
reduces skeletal events. Journal of Clinical Oncology. 1998; 16: 593-602.
·
McCloskey EV, et al. A randomised trial of the effect of clodronate on skeletal
morbidity in multiple myeloma. British Journal of Haematology. 1998; 100: 317-25.
·
Mundy GR, Yoneda T. Bisphosphonates as anticancer drugs. New England Journal of
Medicine. 1998; 339: 398-400.
·
Berenson J, et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with
advanced multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1996; 334: 488-493.
·
Bataille R, et al. Mechanism of bone destruction in multiple myeloma. The importance
of an unbalanced process in determining the severity of lytic bone disease. Journal of
Clinical Oncology. 1989; 7: 1909.
·
Durie BGM, Salmon SE, Mundy GR. Relation of osteoclast activating factor
production to extent of bone disease in multiple myeloma. British Journal of
Haematology. 1981; 47: 21-26.
33
·
Konigsberg R, Zojer N, Ackermann J, et al. Predictive role of interphase cytogenetics
for survival of patiens with multiple myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2000;
18: 804-812.
·
Durie BGM, et al. Cytogenetic abnormalities in multiple myeloma. Epidemiology and
Biology of Multiple Myeloma. New York: Springer-Verlag, 1991: 137-41.
·
Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, Offord JR. A long-term study of prognosis in
monoclonal gammopathy of undetermined significance. New England Journal of
Medicine. 2002; 346: 564-569.
·
Weber DM, et al. Prognostic features of asymptomatic multiple myeloma. British
Journal of Haematology. 1997; 97: 810-4.
·
Kyle RA, Greipp PR. Smoldering multiple myeloma. New England Journal of
Medicine. 1980; 302: 1347-49.
·
Facon T, et al. Chromosome 13 abnormalities identified by FISH analysis and serum
ß2-microglobulin produce a powerful myeloma staging system for patients receiving
high-dose therapy. Blood 2001; 97: 1566-71.
·
Zojer N, et al. Deletion of 13q14 remains an independent prognostic variable in
multiple myeloma despite its frequent detection by interphase fluorescence in situ
hybridisation. Blood 2001; 95: 1925-30.
·
Bataille R, Boccadoro M, Klein B, et al. C-reactive protein and ß2-microglobulin
produce a simple and powerful myeloma staging system. Blood. 1992; 80: 733-7.
·
Durie BGM, Stock-Novack D, Salmon SE, et al. Prognostic value of pre-treatment
serum B2 micro-globulin in myeloma: a Southwest Oncology Group study. Blood.
1990; 75: 823-30.
·
Greipp PR, et al. Value of ß2-microglobulin level and plasma cell labeling indices as
prognostic factors in patients with newly diagnosed myeloma. Blood. 1988; 72: 219-
23.
·
Durie BGM, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Cancer.
1975; 36: 842-54.
·
Myeloma Trialists' Collaborative Group. Combination chemotherapy versus
melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633
patients from 27 randomized trials. Journal of Clinical Oncology. 1998; 16: 3832-42.
·
Alexanian R, et al. Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood.
1992; 80: 887-90.
·
MacLennan ICM, et al, for the MRC Working Party on Leukaemia in Adults.
Combined chemotherapy with ABCM versus melphalan for treatment of
myelomatosis. Lancet. 1992; 339: 200-5.
·
Alexanian R, Barlogie B, Tucker S. VAD-based regimens as primary treatment for
myeloma. American Journal of Hematology. 1990; 33: 86-9.
·
Alexanian R, et al. Treatment for multiple myeloma: combination chemotherapy with
different melphalan dose regimens. Journal of the American Medical Association.
1969; 208: 1680-5.
·
Alexanian R, Dimopoulus M. The treatment of multiple myeloma. New England
Journal of Medicine 1994; 330: 484-9.
·
Buzaid AC, Durie BGM. Management of refractory myeloma a review. Journal of
Clinical Oncology 1988; 6: 889-905.
34
·
Blade J, Esteve J. Viewpoint on the impact of interferon in the treatment of multiple
myeloma: benefit for a small proportion of patients? Med Oncology. 2000; 77-84.
·
Mandelli F, et al. Maintenance treatment with alpha-2b recombinant interferon
significantly improves response and survival duration in multiple myeloma patients
responding to conventional induction chemotherapy. Results of an Italian randomized
study. New England Journal of Medicine. 1990; 322: 1430.
·
Ludwig H, Fritz E, Kotzmann H, et al. Erythropoietin treatment of anemia associated
with multiple myeloma. New England Journal of Medicine 1990; 322: 1693-9.
·
Musto P, et al. Clinical results of recombinant erythropoietin in transfusion-dependent
patients with refractory multiple myeloma: role of cytokines and monitoring of
erythropoiesis. European Journal of Haematology. 1997; 58: 314-19.
·
Martinelli G, Terragna C, Zamagni E, et al. Molecular remission after allogeneic or
autologous transplantation of hematopoietic stem cells for multiple myeloma. Journal
of Clinical Oncology. 2000; 18: 2273-81.
·
Desikau KR, Barlogie B, Sawyer J, et al. Results of high dose therapy for 1000
patients with multiple myeloma: durable complete remissions and superior survival in
the absence of chromosome 13 abnormalities. Blood. 2000; 95: 4008-4010.
·
Barlogie B, Jagannath S, Desikau KR, et al. Total therapy with tandem transplants for
newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 1999; 93: 55-65.
·
Cunningham D, et al. A randomized trial of maintenance interferon following high-
dose chemotherapy in multiple myeloma: long-term follow-up results. British Journal
of Haematology. 1998; 102: 495-502.
·
Mehta J, Powles RL. Autologous blood and marrow transplantation. In: Leukaemia
and Associated Diseases. (Whittaker JA, Holmes JA, eds). Oxford: Blackwell Science,
1998; 455-81.
·
Fermaud JP, Ravaud P, Chevert S, et al. High dose therapy and autologous peripheral
blood stem cell transplantation in multiple myeloma: upfront or rescue treatment?
Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood. 1998; 92: 3131-
3136.
·
Attal M, Harousseau JL, Stoppa A-M, et al. A prospective, randomized trial of
autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. New
England Journal of Medicine. 1996; 335: 91-97.
·
Gore ME, Viner C, Meldrum M. Intensive treatment of multiple myeloma and criteria
for complete remission. Lancet. 1989; 14: 879.
·
McElwain TJ, Powles RL. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell
leukaemia and myeloma. Lancet. 1983; 2: 822.
·
Maloney DG, Sahebi F, Stockerl-Goldstein KE, et al. Combining an allogeneic graft-
vs-myeloma effect with high dose autologous stem cell rescue in the treatment of
multiple myeloma [abstract]. Blood. 2001; 98 (11, pt 1): 435a Abstract 2063.
·
Gahrton G, et al. Progress in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for
multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2000; 25 (suppl. 1): S54.
·
Bensinger WI, Buckner CD, Anasetti C, et al. Allogeneic marrow transplantation for
multiple myeloma: an analysis of risk factors on outcome. Blood. 1996; 88: 2787-
2793.
·
Bensinger WI, Demirer T, Buckner CD, et al. Syngeneic marrow transplantation in
patients with multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 1996; 18: 527-31.
35
·
Durie BGM, Gale RP, Horowitz MM. Allogeneic and twin transplants for multiple
myeloma: an IBMTR analysis. Multiple myeloma. From biology to therapy. Current
concepts. INSERM, Mulhouse, 24-26 October, 1994 (abstract).
·
Samson, D. The current position of allogeneic and autologous BMT in multiple
myeloma. Leukemia and Lymphoma. 1992; 7: 33.
·
Gahrton G, Tura S, Ljungman P, et al. Allogeneic bone marrow transplantation in
multiple myeloma. New England Journal of Medicine. 1991; 325: 1267.
·
Oken M, Pomeroy C, Weisdorf D, et al. Prophylactic antibiotics for the prevention of
early infection in multiple myeloma. American Journal of Medicine. 1996; 100: 624-
28.
·
Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinial and laboratory features in
474 cases. Semin Hematology. 1995; 32: 45-59.
·
Chapel HM, Lee M, Hargreaves R, et al. Randomized trial of intravenous
immunoglobulin as prophylaxis against infection in plateau-phase multiple myeloma.
Lancet. 1994; 343: 1059-1063.
·
Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA, et al. Treatment of renal failure associated with
multiple myeloma. Plasmapheresis, hemodialysis and chemotherapy. Arch Internal
Medicine. 1990; 150: 863-69.
·
Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Phase II study of the proteasome
inhibitor PS-341 in multiple myeloma patients with relapsed/refractory disease. Proc
Am Soc Clin Oncol. 2002; 21: 11a.
·
Richardson P, Schlossman RL, Hideshima F, et al. A Phase I study of oral CC5013, an
immunomodulatory Thalidomide (Thal) derivative, in patients with relapsed and
refractory multiple myeloma. Blood. 2001; 98: 775a.
·
Hussein MA, Mason J, Ravandi F, Rifkin R. A phase II clinical study of arsenic
tioxide (ATO) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma; a preliminary
report. Blood. 2001; 98: 378a.
·
Thomas D, Cortes J, O'Brien SM, et al. R115777, a farnesyl transferace inhibitor
(FTI), has significant anti-leukaemia activity in patients with chronic myeloid
leukaemia (CML). Blood. 2001; 98: 727a.
·
Barlogie B, Desikau KR, Eddelman P, et al. Extended survival in advanced and
refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide: identification of
prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients. Blood. 1995; 32: 45-59.
36