Gimema: Italian Myeloma Network
Melphalan 200 mg/m2 (MEL200) Versus Melphalan 100
mg/m2 (MEL100) in Newly Diagnosed Myeloma Patients:
A Prospective, Randomized Phase III Study.
Mario Boccadoro1, Sara Bringhen1, Maria Teresa Petrucci2, Antonietta
Falcone3, Anna Marina Liberati4, Sergio Morandi5, Attilio Gabbas6,Antonio
Capaldi7, Vincenzo Callea8, Valerio De Stefano9, Velia Bongarzoni10, Manuela
Rizzo11
Elisabetta Calabrese2
Alessandra Larocca1
Federica Cavallo1
Rizzo11, Elisabetta Calabrese2, Alessandra Larocca1, Federica Cavallo ,
Cristiana Di Bello1, Pellegrino Musto12, Robert Foā2, Antonio Palumbo1.
1Divisione di Ematologia dell'Universitā di Torino, A.O.U. S. Giovanni Battista, Torino, Italy; 2Dipartimento di Biotecnologie ed
Ematologia,
g, Universitā La Sapienza,
p, Roma, Italy; 3
y; UO di Ematologia
g
e Trapia
p nto di Cellule Staminali, IRCCS Casa Sollievo
della Sofferenza, S. Giovanni Rotondo (Fg), Italy; 4S.C.di Oncoematologia, Azienda Ospedaliera S. Maria di Terni, Terni,
Italy; 5Divisione di Ematologia-CTMO, Ospedale Maggiore, Cremona, Italy; 6Divisione di Ematologia, Ospedale San
Francesco, Nuoro, Italy; 7Divisione di Oncologia ed Ematologia, IRCCS, Candiolo, Italy; 8Divisione di Ematologia, Ospedali
Riuniti, Calabria, Italy; 9Divisione di Ematologia, Universitā Cattolica, Roma, Italy; 10U.O. Ematologia, Ospedale S. Giovanni-
Addolorata, Roma, Italy; 11Divisione di Ematologia, Universitā Tor Vergata, Roma, Italy; 12Ematologia e Trapianto Cellule
Staminali, IRCCS, Centro di Riferimento Oncologico della Basilicata (CROB), Rionero in Vul
Vu t
l ur
u e, (PZ), Italy;
DIVISIONE UNIVERSITARI
A
A DI EMAT
A OLOGIA
I
AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
A
GIO
I VA
V NNI
A
TORINO, ITAL
A Y
Rationale
p
Attal et al.
0.03
(N Engl J Med 1996)
Fermand et al.
0.98
(Blood 1999)
Child et al.
0.004
(N Engl J Med 2003)
Pl
Pal
b
um o et al.
0.01
(Blood 2004)
-10
-5
+5
+10
0+15
Months
CONVENTIONAL
HIGH-DOSE
DIVISIONE UNIVERSITARI
A
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A OLOGIA
I
AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
A
GIO
I VA
V NNI
A
TORINO, ITAL
A Y
Inclusion/Exclusion Criteria
Inclusion criteria:
· Untreated myeloma;
· Aged < 65;
· Durie and Salmon stage II or III
· Measurable disease
Exclusion criteria:
· Abnormal cardiac, liver and renal function
· Respiratory disease
· HBV, HCV, or HIV positivity
· Concomitant cancer
· Psychiatric disease
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A OLOGIA
I
AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
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GIO
I VA
V NNI
A
TORINO, ITAL
A Y
Treatment schedule
DAV
CY
CY
MEL200
MEL200
(2 courses)
(4 g/m2)
(4 g/m2)
(Melphalan 200 mg/m2)
1
28
28
58
58
118
118
178
280
Days
R
PBPC Collections
1
28
58
118
178
280
Days
DAV
CY
CY
MEL100
MEL100
(2 courses)
(4 g/m2
g/m )
(4 g/m2
g/m )
(Melphalan 100 mg/m2
mg/m )
DIVISIONE UNIVERSITARI
A
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A OLOGIA
I
AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
A
GIO
I VA
V NNI
A
TORINO, ITAL
A Y
End Points
Primary:
Complete response rate ( 20%)
Event free
free survival ( 20%)
Toxicity ( 10%): Early deaths
Toxicity ( 10%): Gl toxicity
Toxicity ( 10%): Infections
Secondary: Overall survival
survival
Secondary: Outcome according to age
Secondary: Toxicity according to age
DIVISIONE UNIVERSITARI
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AZ
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A IERA SAN
A
GIO
I VA
V NNI
A
TORINO, ITAL
A Y
Trial Profile
Intention to treat analysis
298 patients
p
enrolled
enrolled within
within July 2006
Drop out:
40
NC
No D
CD34+
35
Lost to follow-up
30
Progression
25
Progressi
20
Deaths
15
Withdral
10
5
Toxicities/2nd
neoplasia
0
Other th
therapie
ies
MEL100
MEL200
DIVISIONE UNIVERSITARI
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A DI EMAT
A OLOGIA
I
AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
A
GIO
I VA
V NNI
A
TORINO, ITAL
A Y
Patients Who Entered Each Phase
MEL100, received DAV
100
MEL200, received DAV
90
)
(%
MEL100, received CY
80
e
as 70
MEL200, received CY
hpg 60
MEL100, received 1st MEL
tinle 50
p
MEL200, received 1st MEL
m 40
oc
MEL100, received 2nd MEL
ts 30
neti
MEL200, received 2nd MEL
20
aP 10
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Months from diagnosis
DIVISIONE UNIVERSITARI
A
A DI EMAT
A OLOGIA
I
AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
A
GIO
I VA
V NNI
A
TORINO, ITAL
A Y
Patient Characteristics
MEL100
MEL200
(N=149)
(N=149)
Median age (range)
57 (32-65)
58 (33-65)
> 60 years
34%
45%
ISS
1
48%
40%
2
25%
33%
3
15%
12%
d t
a a mi
i
ss ng
11%
11
15%
Chromosome 13 deletion
45%
69%
(p=0.02)
DIVISIONE UNIVERSITARI
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A OLOGIA
I
AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
A
GIO
I VA
V NNI
A
TORINO, ITAL
A Y
Grade 34 Adverse Events
MEL100
MEL200
Neutropenia
P = 0.07
Infections
P = 0.06
Gastrointestinal
P = 0.0007
Mucositis
P < 0.0001
is
At least 1 event
P < 0.008
TRM
P0
P = 0 9
. 9
99
0
20
40
60
80
Patients %
DIVISIONE UNIVERSITARI
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I
AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
A
GIO
I VA
V NNI
A
TORINO, ITAL
A Y
Hematologic Toxicity
Grade 3
3 4 Adverse
Adverse Events
Days
0 5
10
15 20 25 30
35 40 45 50 55
60
Duration of
neutropenia
p
4 x 10 6
CD34+/Kg
P<0.0001
050
100
MEL100
Patients %
MEL200
DIVISIONE UNIVERSITARI
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AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
A
GIO
I VA
V NNI
A
TORINO, ITAL
A Y
Response Rate
78%
80
t nts
72%
P=0.23
ts 70
tien
PR
60
VGPR
patien fpa 50
50%
42%
CR
42%
of no 40
tion iot 30
or
22%
20
P=0.003
ropor
13%
P rop 10
P=0 0
. 7
P
8%
07
15%
0
ME
M L100
E
ME
M L200
E
DIVISIONE UNIVERSITARI
A
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A OLOGIA
I
AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
A
GIO
I VA
V NNI
A
TORINO, ITAL
A Y
PR (>50%), VGPR (IF+ or >90%), CR (IF-)
Event-free Survival
(median follow up
-
44 6
. months)
months)
1. 00
ts 0. 75
n
patie
of 0. 50
n
MEL200
0. 25
roportioP
P=0.01
MEL100
0. 00
0
1020
304050607080
Months
DIVISIONE UNIVERSITARI
A
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A OLOGIA
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A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
A
GIO
I VA
V NNI
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TORINO, ITAL
A Y
Overall Survival
1. 00
0. 75
tients
MEL200
pa
of
0. 50
MEL100
tion
Propor 0.25
P=0.13
0. 00
0
1020
304050607080
Months
DIVISIONE UNIVERSITARI
A
A DI EMAT
A OLOGIA
I
AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
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V NNI
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TORINO, ITAL
A Y
Event-free survival
according to
to age
Age < 60 years
1. 00
tients
Age 60 years
0. 75
Age 60
pa
of
0. 50
1. 00
MEL200
ts
ion
n
MEL100
0. 25
0. 75
P=0.01
patie
Proport
of
0. 00
05
0. 0
n 50
n
MEL200
0
1020
304050
60
70
80
Months
MEL100
0. 25
roportio
P=0.44
P0.44
P 0.00
0
1020
3040506070
Months
Event-free survival
(MEL100 vs MEL200 vs PAD
PA -MEL100-LP)
10
1.
0
00
PAD-MEL100-LP
nts
0. 75
e
pati
of
0. 50
no
MEL200
0. 25
roportiP
P=0.01
MEL100
0. 00
0
1020
304050607080
Months
DIVISIONE UNIVERSITARI
A
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A OLOGIA
I
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A IERA SAN
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TORINO, ITAL
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Conclusions
MEL100
MEL200
P value
CR
8%
15%
p=0.07
EFS @ 4 years
20%
37%
p=0.01
OS @ 5 years
48%
62%
p=0.13
Less mucositis and GI toxicities in MEL100 arm (p<0.01)
Slight less infections in MEL100 arm (p=0.06)
No difference in term of early deaths
DIVISIONE UNIVERSITARI
A
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A OLOGIA
I
AZ
A IENDA OSPEDAL
A IERA SAN
A
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V NNI
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TORINO, ITAL
A Y
We
W Are Grateful to All Patients, Nurses and
Physicians of the Participating Centers
1. ALESSANDRIA
Levis, Baraldi
37. FORLI'
Amadori, Gentilini
73. PINEROLO
Griso
2. ANCONA
Leoni, Offidani
38. FROSINONE
Sala
74. PISA
Petrini/Benedetti
3. AOSTA
Di Vito
39. GALLARATE
Ciambelli
75. POTENZA
Ricciuti, Vertone
4. ASCOLI PICENO
Galieni,
40. GENOVA
Gobbi, Canepa
76. RAVENNA
Zaccaria, Cellini
5. ASTI
Favro
41. GENOVA
Carella, Spriano
77. REGGIO CAL.
Nobile, Callea
6. AVELLINO
Cantore, Volpe
42. GENOVA
Bacigalupo, Dominietto
78. REGGIO EMILIA
Gugliotta, Masini
7. AVIANO
Tirelli, Rupolo
43. IVREA
Girotto, Aitoro
79. RIMINI
Pasquini, Fattori
8. BARI
Dammacco, Ria
44. LATINA
De Blasio
80. RIONERO VULTURE
Musto
9. BARI
Liso
45. LATINA
Cimino
81. RIETI
Capparella
10. BELLUNO
Pianezze
46. LECCE
Di Renzo
82. ROMA
Foā, Petrucci
11. BENEVENTO
Di Lon
o ardo, Vall
a on
o e
47. MATERA
Fragasso
g
83. ROMA
De Fabritiis, Caravita
12. BERGAMO
Rambaldi, Galli
48. MESSINA
Brugiatelli
84. ROMA
Andriani
13. BOLOGNA
Baccarani,Cavo
49. MESSINA
Musolino
85. ROMA
Annino, Bongarzoni
14. BOLZANO
Cortellazzo, Pescosta
50. MILANO
Corradini, Montefusco
86. ROMA
Leone, De Stefano
15. BRA
Vanni, Stefani
51. MILANO
Morra
87. ROMA
Petti, Pisani
16. BRESCIA
Rossi, Crippa
52. MILANO
Ciceri
88. ROMA
Majolino, De Rosa
17. BRESCIA
Russo, Malagola
53. MILANO
Lanbertenghi, Baldini
89. ROMA
Amadori
18. BRINDISI
Quarta
54. MILAN
MILA O
Gianni
90. ROMA
Avvisati
19. CAGLIARI
Angelucci, Derudas
55. MODENA
Torelli
91. ROMA
Recine
20. CAGLIARI
La Nasa, Ledda
56. MODENA
Sacchi
92. ROZZANO
Santoro, Nozza
21. CAMPOBASSO
Storti
57. MONZA
Pogliani, Rossini
93. S. G. ROTONDO
Cascavilla, Falcone
22. CANDIOLO
Aglietta, Capaldi
58. NAPOLI
Rotoli,Catalano
94. SASSARI
Dore, Podda
23. CATANIA
Giustolisi,Di Raimondo
59. NAPOLI
Ferrara
95. SIENA
Lauria, Gozzetti
24. CATANZARO
Peta, Piro
60. NAPOLI
Mettivier
96. TARANTO
Mazza, Casulli
25. CATTOLICA
Pasquini
61. NOCERA INF.
D'Arco, Califano
97. TORINO
Boccadoro
26. CESENA
Guardigni
62. NOVARA
Gaidano, Rossi
98. TORINO
Gallo, Pregno
27. CIRIE'
Girotto, Freilone
63. NUORO
Gabbas
99. TORINO
Poccardi, Aragno
28. COSENZA
Morabito
64. ORBASSANO
Saglio, Guglielmelli
100. TREVISO
Foscolo, Gherlinzoni
29. CREMONA
Morandi
65. PADOVA
Semenzato, Zambello
101. TRIESTE
De Sabbata
30. CUNEO
Gallamini, Grasso
66. PALERMO
Mirto, Cangialosi
102. UDINE
Fanin, Patriarca
31. FIRENZE
Bosi/Nozzoli
67. PARMA
Rizzoli, Giuliani
103. VENEZIA
Chisesi
32. FOGGIA
Capalbo
68. PAVIA
Lazzarino, Corso
104. VERBANIA
Montanara, Luraschi
33. FORLI'
Amadori, Gentilini
69. PERUGIA
Liberati, Nunzi
105. VERCELLI
Santagostino
34. FROSINONE
Sala
70. PESARO
Visani, Leopardi
106. VERONA
Pizzolo, Meneghini
35. GALLARATE
Ciambelli
71. PESCARA
Fioritoni, Spadano
107. VICENZA
Rodeghiero, Elice
36. GENOVA
Gobbi, Canepa
72. PIACENZA
Cavanna, Lazzaro
108. VITERBO
Montanaro
Combination High Dose Melphalan and
Autologous PBSC Transplant with Bortezomib
for Multiple Myeloma: A Dose and Schedule
Finding Study
Jonathan Kaufman, MD,
,, Amelia A Langston
g
, MD, L.T. Heffner,
MD, Claire Torre, Mary J Lechowicz, MD, Christopher Flowers
MD, Stephanie McMillan, Edmund K Waller, MD PhD and
Sagar Lonial, MD,
Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, Georgia,
United States