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Kongressbericht: Symposium „Das Multiple Myelom 2006: auf dem Weg zur Heilung?
04.03.06

Dr. Hartmut Goldschmidt (Heidelberg), Dr. Heinz Ludwig (Wilhelminenspital, Wien),
Dr. Monika Engelhardt (Freiburg)

(Freiburg/Br., 17.3.2006)

Von Monika Engelhardt und Ralph Wäsch, Medizinische Universitätsklinik Freiburg

Einführung

Bei einer deutschlandweiten jährlichen Inzidenz von 4/100.000 stellt das multiple Myelom (MM) eine Krankheitsentität mit steigender Häufigkeit dar, die neben der allgemeinen Zunahme der Lymphomerkrankungen1 durch das Eintreten immer mehr Menschen in das 'vierte Lebensalter',2 zunehmend relevant wird. Unspezifische Symptome wie Schmerzen, Müdigkeit und Knochenbrüche werden häufig verkannt und erschweren die Diagnose, so dass sich fast 60% der Patienten bei Diagnosestellung im fortgeschrittenen Stadium befinden.1,3 Diese für die Allgemeinheit, die betroffenen Patienten, Angehörige und ärzte wesentlichen Ergebnisse wurden durch die Arbeitsgemeinschaft für Sozialforschung in einer Befragung an 464 MM-Patienten ermittelt.3 Bemerkenswert war dabei, dass zu Beginn der Erkrankung deutliche Symptome wie Schmerzen (42%), ständige Müdigkeit (22%) oder Knochenbrüche (16%) auftraten, dennoch zwischen ersten Beschwerden und definitiver Diagnose durchschnittlich mehr als ein 1/2 Jahr verging. Meist wurde die Diagnose von Hämatologen/Onkologen gestellt, durch den Hausarzt in 23% und von Orthopäden und Radiologen in 8% bzw. 2%. Diese Ergebnisse verdeutlichen den Bedarf einer frühzeitigen Kooperation aller in die Diagnosestellung und Therapie eingebundenen ärzte, zeigen aber auch, dass es bei dieser Krebserkrankung einer intensiven öffentlichkeitsarbeit bedarf.

In der Abteilung Hämatologie und Onkologie (H&O) der medizinischen Universitätsklinik Freiburg werden 150 MM-Patienten/Jahr behandelt, die nach Gründung des sogenannten Kompetenzzentrums Lymphome im Comprehensive Cancer Center Freiburg (CCCF) dort betreut und nach 'State-of-the-Art'-Richtlinien versorgt werden.

Um die Aktivitäten des CCCF und den Wissensstand und die Behandlungsmöglichkeiten beim MM der öffentlichkeit bekannt zu machen, wurden am 15.-16.3.2006 öffentliche Veranstaltungen mit dem allgemein gehaltenem Titel: "Diagnose Krebs - Schritte auf dem Weg zur Heilung" und am 17.3.2006 ein internationaler MM-Kongress: "Das Multiple Myelom 2006 - Auf dem Weg zur Heilung?" durchgeführt, bei denen aktuelle Fragen und neue wissenschaftliche Erkenntnisse diskutiert wurden.

Bei der ersten öffentlichen Veranstaltung am 15.3.2006, einer Telefonaktion zur Information und Diskussion der modernen Tumortherapie, standen als Experten Prof. Dr. H.H. Bartsch (Vorstandssprecher und ärztlicher Direktor der Klinik für Tumorbiologie; Schwerpunktbereich: Rehabilitationsonkologie), Fr. Prof. Dr. M. Engelhardt (Oberärztin H&O), Prof. Dr. J. Finke (Leitender Oberarzt H&O), Prof. Dr. Lutterbach (Oberarzt Strahlentherapie), Prof. Dr. R. Mertelsmann (Direktor H&O), Fr. Prof. Dr. Ch. Niemeyer (Direktorin Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, pädiatrische H&O), Prof. Dr. B. Passlick (Direktor Thoraxchirurgie) und Prof. Dr. H. Veelken (Oberarzt H&O) zur Verfügung.

Am 16.3.2006 wurden in einer öffentlichen Abendveranstaltung zwei Kurzvorträge von Prof. Dr. H. Brenner (Lehrstuhl für Epidemiologie am Deutschen Zentrum für Altersforschung der Universität Heidelberg) über 'Verbessertes Langzeitüberleben von Krebspatienten' und von Prof. Dr. P. Kleihues (Leiter CCCF) über 'Lebensstil und Krebserkrankungen' gehalten. Für die nachfolgende Podiumsdiskussion standen beide Referenten, die Kollegen der Telefonaktion sowie Prof. Dr. G. Maio (Lehrstuhl für Bioethik Freiburg) zur Verfügung.

Neue Daten zum MM, zur Therapie und supportiven Behandlung wurden am 17.3.2006 auf dem internationalen MM-Symposium von 16 international renommierten Experten vorgestellt (Abb. 1). Dabei wurde über die aktuelle Diagnostik und Epidemiologie, molekulare Prognoseparameter, immunologische Defekte, und über Standard-, intensivierte, neue und zukünftige Therapien referiert.

Dr. Robert Kyle (Mayo, USA), Dr. Brian G.M. Durie (Cedars-Sinai, USA),
Dr. Roland Mertelsmann (Freiburg)

Multiples Myelom: Historie, Diagnostik und Epidemiologie

Prof. Dr. R. Kyle (Rochester, USA) (Abb. 1) berichtete über die Entwicklung des Krankheitsbilds und Erstbeschreibung typischer MM-Patienten, wie Mr. Mc Bean, Sarah Newbury und Dr. Loss sowie die wachsenden Erkenntnisse über die Erkrankung. Während nach Beschreibung eines 'Falls fragiler Knochen' durch W. Macintyre (1850) noch Aderlässe, Blutegel, Tonerde, Kampfer oder Chinin wenig erfolgreich eingesetzt wurden, gelang durch Autopsien der Nachweis ovaler, z.T. doppelkerniger, bizzarer Plasmazellen, die Beobachtung destruktiver Knochenveränderungen und -brüche, die Albumin- und Proteinurie, bis 1929 die erste Knochenmarkaspiration, 1937 die Eiweißelektrophorese und 1958 die erste effektive Chemotherapie mit Melphalan zur Verfügung standen.

Dr. P. Liebisch (Ulm) beschrieb die typische laborchemische (Protein-, inkl. Leichtkettenmessung), Bildgebungs- und Knochenmark-Diagnostik, sowie genetische Untersuchungen beim MM. Methodisch stehen dabei die Analyse der DNA durch Chromosomen-Bänderung-,Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)-, chromosomale & Matrix-CGH- (Comparative Genomic Hybridization), der RNA durch Genexpressionsanalysen (GEP) und RT-PCR- und der Proteine durch Immunzytologie und Western Blot-Analysen zur Verfügung. Chromosomale Abberationen betreffen meist 13q14 del und Translokationen des Immunglobulinschwerkettenlokus (IgH) auf Chromosom 14 mit verschiedenen Partnergenen, wie t(11;14) und t(4;14). Patienten mit hypodiploiden Chromosomensatz, 13q-, p53 del (del 17p13), t(4;14) und 9q+ zeigen eine ungünstige Prognose, während diese für t(11;14) und +11/+11q intermediär, aber ungünstiger als bei Patienten mit normalem Karyotyp ist. In der Diskussion wurde die weitere Prüfung der molekularen Diagnostik im Rahmen laufender Studien (GMMG und DSMM) hervorgehoben, welche a) ein besseres Verständnis für die MM-Pathogenese, b) die Abgrenzung prognostischer Subgruppen, c) den Einsatz molekular-zielgerichteter Therapiestrategien und d) das Angebot sog. 'tailored therapies' basierend auf Genetik und GEP erlauben könnte.

Prof. Dr. Durie (Los Angeles, USA) (Abb. 1) diskutierte den Einsatz neuer radiologischer Diagnostika wie CT, NMR, PET und molekularer Knochenmarker, um - genauer als in der Salmon & Durie- oder ISS-Klassifikation - eine günstigere Gruppen- und Therapiestratefizierung für MM-Patienten zu erreichen.

Prof. Dr. Hemminki (DKFZ, Heidelberg) zeigte die höhere Inzidenz des MM in Ländern mit hohen sozio-ökonomischen Standards und Analysen schwedischer Tumordatenbanken, welche die Abschätzung familiärer Risiken für Tumorerkrankungen erlauben. Dabei erscheint das Risiko für Nachkommen von Eltern oder Geschwistern mit MM, selbst am MM zu erkranken, erhöht, während dieses weniger für lymphoproliferative Erkrankungen oder für Nachkommen von Eltern oder Geschwistern mit soliden Tumoren gilt. In der anschließenden Diskussion wurde die Wertigkeit der genetischen Beratung erörtert (die für Brust, Prostata und kolorektalen Karzinomen bereits besteht oder in der Vermeidung von Noxen bzw. äthiolog. Ursachen beim Lungen- und Zervixkarzinom), während diese bei Lymphomen (wie MM) weiter geklärt werden muss und noch nicht generell empfohlen werden kann.

Dr. Durie, Dr. Engelhardt, Dr. Mertelsmann, Dr. Kyle

In vivo Modelle und molekulare Marker hämatologischer Erkrankungen

Dr. Tassone (Catanzaro, Italien) präsentierte Daten zu in vivo Modellen, die - im ideal funktionierendem System - präklinische Untersuchungen mit Tumorzell-Linien und primären Patientenproben erlauben.

Prof. Dr. H. Serve (Münster) beschrieb Tyrosinkinasen und STAT-Signale in hämatologischen Neoplasien, welche als genetische Abberationen der AML mit N-ras, Flt-3-TKD, Flt-3-ITD, c-kit und anderen in 3%-47% vorkommen. Dabei zeigte er, dass aberrante STAT-Aktivierung in verschiedenen hämatologischen Neoplasien vorkommt, STAT-Proteinen pleiotrope Funktionen in der Hämatopoese haben, bei der leukämischen Transformation wesentlich sind, sowie die STAT-Aktivierung wichtige Konsequenz mutationsaktivierter Signalmediatoren in hämatologischen Neoplasien ist. Tumoren vermeiden die differenzierenden, antiproliferativen Funktionen von STAT-Proteinen durch selektive, aberrante STAT-Aktivierung, und die aberrante Lokalisation von Signalkomplexen führt zu qualitativ veränderter Signaltransduktion.

PD Dr. R. Wäsch (Freiburg) referierte über Zellzyklus-Proteine und -Regulation für die Wachstumskontrollle bzw. Tumorentstehung. Diese können, wenn dereguliert, zur Tumorentstehung durch Verlust der Wachstumskontrolle führen. Dabei sind beim MM die Fehlregulation des Zellzykluseintritts und chromosomale Abberationen mit Cyclin D1, 2, 3 überexpression und Alteration des Retinoblastom-Signalwegs beschrieben. Eine überexpression von Cyclin D zeigt sich dabei bei nahezu allen MM, scheint ein frühes auslösendes Ereignis darzustellen und als Prognosefaktor wertvoll. Da Zellzyklusregulatoren Substrate des Proteasoms sind, kann die therapeutische Proteasomhemmung durch Stabilisierung von Zellzyklusregulatoren zum Zellzyklusarrest und Apoptose der Tumor(Myelom)-Zellen führen.

Dr. U. Salzer (Freiburg) stellte die Wertigkeit von Mutationen von TACI bei CVID (common variable immunodeficiency) Patienten dar, die eine Hypogammaglobulinämie, typischen immunologischen Phänotyp, häufige bronchopulmonale Infekte und als Genetik Defekte von ICOS, TACI, CD19 und BAFFR aufweisen. An in Freiburg und weltweit gesammelten Proben von CVID Familien konnte die Gruppe zeigen, dass 7% der CVID Patienten eine Mutation in TNFRSF13b/TACI zeigen, fehlende TACI Expression in S144X/C104 R homozygot ist, APRIL und BAFF induzierte CSR vermindert, memory B Zellen massiv vermindert und Autoimmunität und Lymphoproliferation häufig sind, so dass TACI für die terminale Differenzierung von humanen B-Zellen essentiell ist. Offene Fragen sind der Pathomechanismus der TACI Mutation, Korrelation des humanen und murinen mutierten TACI Phänotyps und die Rolle der heterozygoten Mutation.

State-of the art-Therapien, Transplantationsverfahren und Immuntherapien

Prof. Dr. M. Engelhardt (Freiburg) beschrieb das MM als maligne Plasmazellerkrankung, welches - trotz erheblicher Fortschritte in der systemischen und supportiven Therapie - noch immer als unheilbar gilt. Durch die Interaktion mit dem umgebenden Knochenmarkmilieu erreichen Myelomzellen Wachstumsvorteile und aquirieren Resistenzmechanismen, so dass gezielte anti-MM-Therapien auch gegen das KM-Milieu gerichtet sein müssen. Diese sollten sich aber nicht nur gegen Myelom- und KM-Stroma-Zellen richten, sondern im idealen Fall auch gegen Osteoklasten und die Gefäßdurchblutung und aktivierend auf immunologische Zellen (z.B.: DC, T-Zellen) wirken. Aktuelle Daten der autologen Einfach- und Doppel-Stammzelltransplantation (auto-Tx) und neuer Substanzen wie Thalidomid (Thal), Lenalidomid und Bortezomib wurden bei jüngeren und älteren MM-Patienten, deren Monotherapie oder in Kombination, in Erstlinien-, Rezidiv- und Erhaltungstherapien und das Vorgehen der Universitätsklinik Freiburg bei der Behandlung von MM-Patienten gezeigt und diskutiert (Abb. 2).

Prof. Dr. J. Finke (Freiburg) berichtete über die Erfahrungen im Einsatz der allogenen (allo)-Tx bei MM-Patienten, welche von dem sog. Graft-versus-MM-Effekt, beispielhaft durch die Wirkung von Donor-Lymphozyten gezeigt, profitieren können. Heute ist es möglich, die Intensität der Konditionierung deutlich zu reduzieren, so dass weniger Standard- bzw. Hochdosis-Konditionierungen, sondern sog. Therapie-reduzierte Konditionierungen gerade bei älteren und/oder komorbiden Patienten verwendet werden. Optimal erscheint die frühe auto-, gefolgt von einer allo-Tx beim MM. Offene Fragen sind, ob die allo-Tx bei Risiko-Patienten durchgeführt werden sollte, welches die günstigste Erhaltungstherapie nach allo-Tx darstellt und welche Langzeitresultate erreicht werden.

Prof. Dr. H. Veelken (Freiburg) präsentierte die Ergebnisse der Idiotyp Vakzinierung und anderer Immuntherapien beim MM anhand bestehender muriner Modelle und weltweit durchgeführter sowie eigener Studien. Nach Durchführung dieser aktiven Immuntherapie scheinen zwar Myelom-spezifische Immunantworten induzierbar, allerdings muss die klinische Effizienz noch bewiesen werden, so dass diskussionswürdig ist, ob dieses a) die richtige Indikation darstellt, b) das MM das günstigste Modell ist, c) die Myelomzellen durch ihr Mikroenvironment geschützt sind, und d) eine homeostatische T-Zell-Expansion oder e) Verwendung eines gesunden Donorimmunsystem nach allo-Tx für zukünftige aktive Immuntherapien noch vielversprechender verwendet werden können.

PD Dr. R. Bargou, (Würzburg) berichtete über Signalwege beim MM. Deren Kenntnis soll über die Identifizierung der molekularen Zielstrukturen zur Entwicklung neuer Therapieansätze führen. Hier wurde besonders der IL-6/STAT3 und der RAS-MAP-Kinase Signalweg erwähnt, deren kombinierte Inhibition Apoptose von MM Zellen auslöst. Auch das Hitzeschockprotein HSP-90 scheint eine zentrale Rolle beim überleben der MM- Zellen zu spielen und seine Blockierung ein interessante Therapieoption. Schließlich könnte die Aktivierung des p53 Signalwegs in die Therapie integriert werden.

Prof. Dr. H. Goldschmidt (Heidelberg) referierte über die Ergebnisse mit Thalidomid (Thal) beim MM. Aus einer Metaanalyse (42 Therapiestudien, n=1674 Patienten) ermittelt scheint mit geringeren Thal-Dosen (als initial verwendet) eine Ansprechrate (CR+PR) von 30% und mediane Zeit bis zum Ansprechen von 2 Monaten erreichbar. Daten der eigenen Studie (GMMG/Hovon) ergaben beim Vergleich VAD vs. TAD günstigere Ansprechraten mit der Thal-haltigen Therapiekombination vor Hochdosistherapie, allerdings vergleichbare Ergebnisse nach auto-Tx, so dass der Effekt der auto-Tx - zumindest nach bestehendem follow-up - der größere zu sein scheint. Insgesamt demonstrierte Prof. Goldschmidt, dass a) Thal eine effektive Substanz darstellt, b) höhere Ansprechraten in Therapiekombinationen erreicht werden, c) die optimale Dosis noch nicht geklärt ist, d) eine geringe Hämatotoxizität vorliegt, e) durch die Erhaltungstherapie ein höheres ereignisfreies überleben erreicht wird, f) keine Verbesserung des Gesamtüberlebens durch Thal in Induktionstherapien bisher gezeigt wurde und g) andere Kombinationstherapien mit neueren Substanzen und Thal momentan in Studien untersucht werden.

Prof. Dr. H. Einsele (Würzburg) zeigte die Ergebnisse mit Lenalidomid, welches als sog. Thal-Analogon ein potenterer Immunmodulator als Thal mit geringeren Nebenwirkungen (weniger oder keine Obstipation, Neuropathie, Sedierung und Teratogenität; allerdings höhere Hämatotoxizität als Thal) ist, Myelomzellen in vivo und vitro sensibilisiert werden, in Apoptose zu gehen und eine Wachstumshemmung, vermehrt durch den Zusatz von Dexamthason, induziert wird. Phase I-III Studien haben die Effektivität bei refraktären und relabierten MM, wie in der Erstlinientherapie gezeigt, so dass Kombinationsstudien der DSMM, GMMG und weltweit durchgeführt werden.

Dr. M. Kropff (Münster) erläuterte die Wirkungsweise der Proteasominhibition und klinischen Daten der Bortezomibgabe. Bortezomib hat dabei seine Monoaktivität besonders an MM-Zellen in Phase I/II Studien (Ansprechen ca. 35%) und überlegenheit gegenüber Dexamethason in der sog. APEX-Studie (Phase III) gezeigt, sowie günstige Ansprechraten in Kombinationstherapien (z.B. mit Alkylantien), in Rezidiv- und Induktionstherapien. Dabei wurde bei der von Dr. Kropff initiierten Studie durch die Kombinationstherapie mit Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason bei 50 rezidivierten und refraktären MM ein Ansprechen (CR+PR) von 82% und medianes überleben von 12 Monaten eindrücklich demonstriert.

Prof. Dr. H. Ludwig (Wien) verwies auf die Relevanz vieler möglicher und förderlicher Supportivmaßnahmen, wie das Erkennen und die Behandlung schwerer Infektionen, der Durchführung einer effizienten Schmerztherapie, von Impfungen (Influenza, Pneumokokken, Haemophilus), Gabe von Bisphosphonaten, Transfusionen und ggf. Wachstumsfaktoren.

Schlussbetrachtung

Zusammenfassend lieferte der Kongress einen umfassenden überblick zur Geschichte, der verbesserten Diagnostik, den neuen Erkenntnissen zur Pathogenese und den zunehmenden therapeutischen Möglichkeiten beim MM, die insbesondere auch die biologischen Eigenschaften dieser Erkrankung berücksichtigen. Zur weiteren Vertiefung sei auf die Spezialausgabe des European Journal of Cancer '160 years of MM: progress and challenges' verwiesen, die im Juli 2006 erscheinen wird.4

Referenzen

  1. Müller AM, Ihorst G, Mertelsmann R, Engelhardt M. Epidemiology of non-Hodgkin's lymphoma (NHL): trends, geographic distribution, and etiology. Ann Hematol. 2005 84:1-12
  2. Paul B. Baltes. Die Freiheit der ältesten. FAZ 28.10.2005
  3. Arbeitsgemeinschaft für Sozialforschung (AFS), Hamburg; Deutsche Leukämie- und Lymphom-Hilfe (DLH), Bonn; Janssen-Cilag GmbH, Neuss: Plasmozytom/Multiples Myelom - Auswertung einer Patientenbefragung, Januar 2005.
  4. Engelhardt M, Mertelsmann R (guest editors). Special edition MM: 160 years of MM: progress and challenges; guest/invited editors. Eur J Can 2006 (in press).


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