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Il Messaggero di Mieloma - Atunno 2013 - #907

• Il mieloma oggi: una conversazione con il dott. Kazuyuki Shimizu<br>
• Black Swan Research Initiative™ (BSRI™): un importante passo avanti nel mieloma<br>
• Che cosa è l'"evoluzione clonale"?<br>
• Scheda della Sperimentazione: Denosumab

 

10.28.13

Atunno 2013

Il mieloma oggi: una conversazione con il dott. Kazuyuki Shimizu

Ci parli delle sue esperienze mediche.
Lavoro nel campo del mieloma da 40 anni. Ho sviluppato un metodo per enumerare le cellule che secernono immunoglobuline nel sangue periferico, con diversi saggi sottoposti a valutazione medica pubblicati sulla rivista Blood nel 1980 e nel 1982. Si trattava di una tecnica rivoluzionaria perché la quantificazione delle cellule che secernono immunoglobuline monoclonali nel sangue periferico è un forte indicatore della prognosi di mieloma, che oggi viene formulata usando la citometria a flusso.

Ho conseguito la laurea in medicina presso la Scuola di Medicina dell'Università di Nagoya nel 1972 e ho concluso il perfezionamento nel 1977 con una borsa di studio in immunologia clinica presso il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center di New York. Dopo il mio rientro in Giappone, ho ricoperto molti incarichi. Fino al 2011, sono stato direttore del Nagoya City Midori General Hospital. Attualmente, sono professore di terapia multimodale per il mieloma multiplo presso la Scuola di odontoiatria dell'Aichi Gakuin University e visiting professor presso la Scuola di Medicina della Fujita Health University. Sono membro del Consiglio di Amministrazione della Società giapponese di Ematologia e della Società giapponese di Ematologia clinica. Sono membro del Myeloma Trialists' Collaborative Group dell'MRC (Regno Unito) e del Gruppo di lavoro internazionale per il mieloma (International Myeloma Working Group - IMWG) della Fondazione Internazionale del Mieloma (International Myeloma Foundation - IMF). Dal 2000, sono consulente scientifico per la IMF. Inoltre, faccio parte del Comitato Scientifico Consultivo della IMF-Japan e dell'European Myeloma Network e opero in qualità di Direttore Scientifico della Società internazionale del Mieloma. Dal 2008, sono presidente della Società giapponese del Mieloma. Sono stato presidente del 14° International Myeloma Workshop (IMW).

Le chiediamo di condividere con i nostri lettori alcuni dei punti salienti del recente IMW.
L'IMW è un importante evento con cadenza biennale dedicato interamente al mieloma. Più di 1.700 partecipanti provenienti da 64 Paesi hanno partecipato al workshop, tenutosi dal 3 al 7 aprile a Kyoto, in Giappone. Sono stati presentati 13 programmi scientifici, oltre 130 presentazioni verbali e 448 presentazioni a poster provenienti da 30 Paesi, nonché 5 sessioni satellite sponsorizzate. Abbiamo posto dei ciliegi in fiore all'interno del centro congressi, in quanto i nostri ospiti hanno avuto poco tempo per godersi la fioritura all'aria aperta!

Gli argomenti importanti sono stati talmente tanti, che posso soffermarmi in breve solo su alcuni. Le presentazioni del monitoraggio di approfondimento della risposta sono state davvero straordinarie. Attualmente, utilizziamo la proteina M rilevabile nel siero o nelle urine per definire la risposta completa (CR, complete response), ma tale definizione non è ottimale in quanto può mancare la presenza della malattia minima residua (MRD, minimal residual disease). Ciò può comportare mancate opportunità di intensificazione del trattamento per i pazienti con malattia residua. D'altra parte, continuare a trattare i pazienti che non hanno MRD porta a un trattamento eccessivo. Pertanto, la valutazione di MRD è molto importante, in quanto può portare a intensificazione o sospensione del trattamento.

Il dibattito relativo alla strategia di trattamento non personalizzato rispetto a quella adattata al rischio è stato molto coinvolgente. Poiché il mieloma è una malattia eterogenea, una strategia adattata al rischio è pertinente, soprattutto per i pazienti ad alto rischio che risultano più difficili da curare. Tuttavia, i sostenitori del trattamento non personalizzato affermano che il loro approccio sia migliore per i pazienti a rischio standard e basso, soprattutto come terapia di induzione. Dopo il trattamento iniziale, entra in gioco per tutti i pazienti la strategia adattata al rischio. Generalmente, i pazienti ad alto rischio soffrono di malattie citogenetiche. I regimi basati su bortezomib sono spesso efficaci per i pazienti con t(4;14). I pazienti a rischio standard tendono a reagire meglio alle combinazioni a base di lenalidomide. L'attuazione della terapia di consolidamento/mantenimento deve essere basata sulla risposta inferiore a VGPR (very good partial response [risposta parziale molto buona]) rispetto alle terapie precedenti.

Un altro interessante dibattito è stato incentrato sul trapianto di cellule staminali in fase iniziale rispetto a quello ritardato. Siamo in attesa della conclusione definitiva di un'importante sperimentazione clinica attualmente condotta in Francia e negli Stati Uniti, che dovrebbe contribuire a rispondere a questa domanda.

Trattare o meno il mieloma silente resta un argomento su cui non vi è pieno consenso. I tempi di trattamento delle recidive sono anch'essi una questione importante da risolvere. Vi è una differenza tra la recidiva clinica (sviluppo di sintomi CRAB) e quella biochimica (duplice aumento della proteina M in un periodo di due mesi). Possiamo aspettare a trattare un paziente fino a quando i sintomi CRAB si manifestano o fino a quando la proteina M raddoppia?

Durante le discussioni sui nuovi agenti per il mieloma approvati di recente negli Stati Uniti, quali carfilzomib e pomalidomide, è stato triste riconoscere che questi farmaci non sono disponibili per i nostri pazienti in Giappone. I dati sono davvero positivi, eppure potrebbero essere necessari 3-5 anni perché questi agenti vengano approvati in Giappone. In questo caso, possiamo riferirci a tale situazione definendola "farmaco lag". Il talidomide è stato finalmente introdotto in Giappone nel 2008 e il lenalidomide è stato approvato nel 2010, ma entrambi sono disponibili solo per la malattia recidivante! L'unico nuovo agente che possiamo usare per la terapia iniziale è bortezomib, da solo. Si tratta di una situazione molto spiacevole per i pazienti con patologia resistente, soprattutto quando agenti sempre più innovativi risultano promettenti.
Tematiche scientifiche interessanti dell'IMW includono anche discussioni sull'inibizione della funzione di proteasoma e aggresoma, sugli inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC, histone deacetylase), sugli inibitori dello chaperone e del co-chaperone e sui vari percorsi utilizzati dalle cellule del mieloma per sopravvivere. Quando combinati, l'inibitore del proteasoma e l'inibitore dell'HDAC o l'inibitore delle proteine ??da shock termico (HSP, heat shock protein) sembrano intensificare sinergicamente l'efficacia dei nuovi farmaci. Sono molto impaziente di conoscere i risultati dello studio su bortezomib più gli inibitori dell'HDAC o delle HSP!

Sono molto ottimista sul fatto che gli approcci creativi per la rilevazione, la definizione e il trattamento del mieloma si tradurranno in una strategia terapeutica mirata più efficace per i pazienti. La ricerca sul genoma e l'esoma presentata all'IMW può tradursi in una migliorata capacità di identificare e monitorare gli obiettivi molecolari di ogni paziente affetto da mieloma. Stiamo esplorando le possibilità di trattamento in ogni fase nel corso della malattia. Non c'è dubbio che la nostra comprensione del mieloma e dell'eterogeneità intraclonale del tumore stia migliorando.

Ci sono stati ulteriori incontri in aggiunta all'intenso programma dell'IMW?
L'IMF ha facilitato gli incontri dell'IMWG e dell'Asian Myeloma Network (AMN), nonché una tavola rotonda su pomalidomide e una discussione interattiva sul confronto tra le terapie per il mieloma in Asia rispetto a quelle attuate negli Stati Uniti e in Europa.

Inoltre, presso l'IMF-Japan si è tenuta un'assemblea dei pazienti guidata dalla signora Kyoko Joko e supportata dalla signora Midori Horinouchi, a cui erano presenti circa 130 pazienti. Susie Novis dell'IMF ha fatto una presentazione sul potere dell'informazione, che è risultata molto incoraggiante ed estremamente ben accolta dai pazienti. Dopo l'assemblea generale, i pazienti sono stati divisi in gruppi e ognuno di essi è stato in grado di assistere a una sessione dell'IMW e di ascoltare le discussioni tra i medici. Ritengo che per loro sia stato importante vedere e ascoltare di persona dei progressi compiuti nel campo del mieloma.

Come riassumerebbe l'immediato futuro nel campo del mieloma?
Credo che i progressi della ricerca sul mieloma e l'assistenza clinica si tradurranno in trattamenti altamente personalizzati per i pazienti nel corso del prossimo decennio. Fino ad allora, dobbiamo sfruttare al meglio gli strumenti attualmente a nostra disposizione e continuare il lavoro già in corso verso un futuro prossimo in cui il mieloma sarà poco più di una malattia cronica e, in ultima analisi, curabile.  MT

 

 
 

Black Swan Research Initiative™ (BSRI™):
un importante passo avanti nel mieloma

a cura del dott. Brian G.M. Durie, MD

 

La Black Swan Research Initiative (BSRI), che è stata ufficialmente lanciata a marzo 2013, è l'approccio innovativo della International Myeloma Foundation per trovare una cura per il mieloma.

È innovativo perché, fino a poco tempo fa, la comunità della ricerca sul mieloma concentrava i suoi sforzi sul confronto tra un trattamento e l'altro. Sono stati condotti degli studi per determinare quali trattamenti o combinazioni di trattamenti per il mieloma hanno prodotto una sopravvivenza complessiva relativamente migliore. Non eravamo sicuri di trovare una cura: il nostro obiettivo era solo tentare di migliorare per gradi gli esiti clinici dei pazienti affetti da mieloma.

Ma negli ultimi anni, con l'arrivo delle nuove terapie per il mieloma, ci siamo resi conto che eravamo sempre più vicini al debellamento della malattia. Alcuni di noi hanno cominciato a pensare:  perché non guardare il mieloma da una prospettiva nuova e definire un piano per curarla?

Tale domanda è stata posta a un piccolo gruppo di ricercatori sul mieloma durante una riunione di brainstorming tenutasi ad Amsterdam nel giugno 2012. Proprio qui affondano le radici della Black Swan Research Initiative, per la quale è stata pianificata la strategia: il team avrebbe sviluppato test affidabili per la valutazione della malattia minima residua (MRD) in pazienti affetti da mieloma e, con questo test come guida, avremmo migliorato la terapia per il mieloma al fine di trovare una cura. Questo test sarebbe stato standardizzato e convalidato in modo tale che tutti i ricercatori usino lo stesso approccio.

È importante sottolineare che i ricercatori internazionali della BSRI avrebbero testato contemporaneamente multipli approcci terapeutici per verificare quali si avvicinassero di più al debellamento della malattia.

Questa è la panoramica generale, ora illustriamo nei dettagli la Black Swan Research Initiative.

Che cosa è la MRD e perché è importante?
La MRD è il mieloma residuo che rimane dopo aver fatto del nostro meglio per ottenere la remissione. Fino a poco tempo fa, pochi pazienti ottenevano remissioni eccellenti o complete, per cui non erano necessari test particolari per cercare la MRD in modo più mirato. Tuttavia, l'impatto delle nuove combinazioni insieme all'autotrapianto è straordinario. I pazienti stanno ottenendo risposte sempre migliori, spingendoci a chiedere:  alcuni pazienti sono guariti? E, nel caso in cui in alcuni pazienti non risulti MRD, significa che questi ultimi devono essere considerati con MRD?Zero™?

Il team della BSRI ha riconosciuto la necessità di test più sensibili rispetto a quelli precedentemente disponibili per il mieloma. Tali test possono essere utilizzati per il trattamento ottimizzato in pazienti selezionati, al fine di raggiungere l'MRD?Zero – e una possibile cura.

Quali sono i test per la MRD disponibili e come possono essere migliorati?
Il team della BSRI utilizzerà tre tecniche per analizzare la MRD in pazienti affetti da mieloma. Prevediamo che questi test saranno accessibili e ampiamente disponibili. Essi sono:

Citometria a flusso: un modo di considerare il mieloma è quello di classificare le cellule del midollo osseo in cerca delle cellule di mieloma residue, utilizzando una tecnica di citometria a flusso. Le cellule di midollo osseo vengono poste in una soluzione liquida attraverso il citometro a flusso, che identifica se un cellula che "fluisce" attraverso la conteggiatrice sia una cellula di mieloma o no. La IMF sta lavorando con esperti del settore per sviluppare una nuova tecnica automatizzata in grado di rilevare eventuali cellule di mieloma rimanenti nel midollo osseo o nel sangue.

DNA: un altro modo per misurare la MRD è quello di ricercare le cellule di mieloma a livello del DNA. Anche in questo caso, la IMF sta lavorando in modo collaborativo per consentire standardizzazione e convalida dei test per livelli molto bassi di DNA del mieloma nel midollo osseo, nel sangue e/o nei campioni di tessuto.

PET/TAC: questo esame è necessario e utile in quanto piccoli depositi di mieloma possono trovarsi all'esterno del midollo osseo anche quando il test sul midollo osseo è negativo.

Quando la citometria a flusso, il test del DNA e la PET/TAC indicano assenza di mieloma, si tratta di MRD?Zero. La BSRI propone la MRD?Zero come una nuova definizione di risposta oltre la tradizionale CR (complete response, risposta completa).

Tuttavia, la convalida è un passaggio fondamentale. Nel caso in cui il test risulti negativo (MRD?Zero), è possibile aspettarsi una sopravvivenza nel lungo termine senza mieloma e, in ultima analisi, una cura? Prevediamo di confermare questa ipotesi come primo passo nel progetto BSRI.

Perché la MRD?Zero rappresenta un importante nuovo endpoint di risposta?
Senza il test per la MRD?Zero, si brancola nel buio. Il trattamento ha funzionato abbastanza bene? Si riscontra malattia residua? Esiste una cura? La possibilità di sottoporre ad analisi i pazienti affetti da mieloma per la MRD?Zero è fondamentale al fine di sviluppare terapie nuove e potenzialmente curative.

La BSRI consiste proprio in questo: sviluppare nuove terapie curative per il mieloma. La BSRI è strutturata per utilizzare il test per la MRD?Zero in studi clinici finalizzati all'ottenimento di una cura.

Chiaramente, la possibilità di cercare una cura in questo modo nuovo e preciso costituisce un importante passo in avanti. Inoltre, si spera che questo porti a un nuovo endpoint accettato dall'FDA per la valutazione di nuove terapie per il mieloma. Ciò può condurre a progettazioni di sperimentazioni molto più veloci ed economiche.

Invece di attendere 5-10 anni per valutare gli esiti clinici, immaginate cosa potrebbe significare sapere che la MRD?Zero è stata raggiunta dopo 6-12 mesi! Ciò è enormemente utile, sia nel quadro più ampio dello sviluppo di nuovi farmaci sia per il singolo paziente. Un paziente che ha raggiunto MRD-Zero saprà che il futuro è molto promettente e che non è necessaria un'ulteriore terapia.

Perché si chiama "Black Swan" (cigno nero) Research Initiative?
Ci sono due ragioni per questo nome. In primo luogo, dopo la scoperta di cigni neri in Australia nel 1697, gli esploratori si resero conto che la caratteristica del cigno bianco dell'emisfero settentrionale si era sviluppata in una vasta gamma di forme, colori e dimensioni. Era emersa una nuova prospettiva. Questa è l'essenza della BSRI: guardare il mieloma da una prospettiva diversa e nuova per definire un piano al fine di curare il mieloma.

In secondo luogo, il volume pubblicato nel 2010, intitolato Il cigno nero: Come l'improbabile governa la nostra vita, fornisce un quadro di riferimento per affrontare questo ambizioso progetto. La teoria dell'investimento finanziario dell'autore Nassim Taleb afferma che, al fine di individuare opportunità rare, si deve gettare un'ampia rete per includere quelle che sono considerate opportunità o opzioni "improbabili". Nel contesto del mieloma, ciò significa pianificare una strategia che comprenda diversi progetti in parallelo (simultanei) con la selezione di idee in base ai risultati migliori: in questo caso, l'ottenimento di una cura per il mieloma!  MT

 
 

Che cosa è l'"evoluzione clonale"?

I coordinatori del Servizio di assistenza telefonica della IMF rispondono alle Vostre domande


Che cosa è l'"evoluzione clonale"? Ho visto questo termine nel titolo di numerosi articoli e presentazioni ASH. Che cosa è e perché è importante nel mieloma?
"Evoluzione clonale" è un termine che si riferisce a cambiamenti genetici che avvengono all'interno delle cellule del mieloma nel tempo e che conducono sia a mutazioni nel clone originale sia allo sviluppo di nuovi cloni. Tale argomento è stato di primo piano nella letteratura recente relativa al mieloma, ma è un concetto in realtà noto da molto tempo. I primi articoli pubblicati sull'evoluzione clonale risalgono agli anni '70 e ai primi anni '80, tra cui un editoriale del dott. Brian Durie pubblicato nel 1984 sul "British Journal of Hematology" intitolato "Is Myeloma Really a Monoclonal Disease?" (Il mieloma è davvero una patologia monoclonale?). (BJE, 1984. 57, 357-363). Nel suo editoriale, il dott. Durie conclude che "sebbene il mieloma multiplo sembri derivare da un monoclone originale o da cellule staminali di specificità clonale ristretta, nuove varianti di cloni si evolvono con conseguente eterogeneità clonale (o policlonalità). La policlonalità è una caratteristica importante al momento della patologia clinica e deve essere inclusa nell'approccio concettuale sia agli studi sia allo sviluppo di nuove terapie biologiche".

Perché la clonalità è un concetto importante? Innanzitutto, dimostra la complessità della patologia e la sfida nel suo trattamento. In secondo luogo, una migliore comprensione di come e perché i cloni del mieloma si evolvono permetterà ai ricercatori di trattare questa complessa malattia in modo più efficace. Poiché le metodologie adottate per effettuare i test genetici relativi al mieloma continuano a migliorare, i ricercatori acquisiscono una più profonda comprensione della biologia di questa patologia e del modo migliore per attaccarla nella clinica.

Gli studi di citogenetica e FISH (fluorescent in situ hybridization, ibridazione fluorescente in situ), il sequenziamento dell'intero genoma e l'array di ibridazione genomica comparativa hanno permesso ai ricercatori di caratterizzare meglio la natura delle mutazioni genetiche nei cloni di mieloma nel tempo. Da qui, l'ondata di nuove ricerche sulla clonalità del mieloma. In un editoriale della rivista Blood pubblicato nel 2012, il dott. Nizar Bahlis del Southern Alberta Cancer Research Institute ha scritto una lunga introduzione ai tre articoli contenuti in quel numero (Blood, 2 agosto 2012, vol. 120 n. 5) sul tema dell'evoluzione clonale nel mieloma:

• Keats et al., Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma;

• Egan et al., Whole-genome sequencing of multiple myeloma from diagnosis to plasma cell leukemia reveals genomic initiating events, evolution, and clonal tides; e

• Walker et al., Intraclonal heterogeneity and distinct molecular mechanisms characterize the development of t(4;14) and t(11;14) myeloma.

Il mieloma evolve sia spontaneamente nel tempo sia in risposta al trattamento. Per un oncologo che cura i pazienti, il mieloma è un avversario scaltro: un bersaglio in movimento. Keats e i colleghi ricercatori presso la Mayo Clinic (Scottsdale, AZ) hanno utilizzato l'analisi seriale del genoma per seguire 28 pazienti durante il decorso della loro malattia e hanno analizzato i dati campione di un paziente ad alto rischio valutati a 7 punti. Hanno scoperto che la prognosi infausta di pazienti ad alto rischio è almeno parzialmente correlata all'aumentata eterogeneità clonale e all'instabilità genomica del loro mieloma. Questa attenta analisi capovolge il vecchio dogma secondo il quale le cellule di mieloma si evolvono in modo lineare. Ora sappiamo che la loro evoluzione si ramifica e si sposta nel corso del tempo. Il dott. Bahlis conclude affermando che la presenza di eterogeneità clonale alla diagnosi depone a favore delle "terapie di combinazione, anziché di quelle sequenziali a singolo agente con l'obiettivo di sradicare sia il clone dominante sia quelli minori che spesso emergono nella recidiva" e "in particolare, adottare questo approccio nel mieloma ad alto rischio in cui una diversità clonale è risultata essere prevalente rispetto alla patologia a basso rischio".

Il dott. Bahlis solleva altre domande importanti che ci fanno ripensare agli approcci terapeutici:

• È ingenuo curare una malattia clonale diversificata con una terapia altamente mirata?

• Gli agenti alchilanti (la classe di farmaci cui appartengono melfalan, ciclofosfamide e bendamustina) che agiscono danneggiando il DNA, rappresentano un pericolo soprattutto per i pazienti ad alto rischio in cui il mieloma è già incline alla divergenza clonale?

• Se i cloni del mieloma mutano nel tempo, non è possibile e potenzialmente utile reintrodurre le terapie a cui un paziente ha precedentemente sviluppato resistenza nel corso della malattia?

Le risposte a queste e ad altre domande sono ora a portata di mano, in quanto abbiamo esplorato e compreso in maniera più approfondita la natura dell'evoluzione clonale nel mieloma. Gli studi e i concetti attuali sull'evoluzione clonale forniscono la base per la nuova Black Swan Research Initiative™ (BSRI) della IMF. L'iniziativa è incentrata sulla definizione di presenza o assenza di malattia residua dopo una particolare terapia (malattia residua minima: MRD, minimal residual disease), quindi nell'indirizzamento della terapia sulla base dei risultati per ottenere la MRD-Zero™ (nessuna malattia residua con test molto sensibile) per poi convalidare che ciò è effettivamente correlato all'ottenimento della cura per i sottogruppi dei pazienti affetti da mieloma.  MT

Nota del redattore: vi invitiamo a visitare il sito myeloma.org per le informazioni migliori e più aggiornate riguardo al mieloma, e a contattare il Servizio di assistenza telefonica della IMF per eventuali domande e dubbi riguardo al mieloma. Il Servizio di assistenza telefonica risponde al numero 800-452-CURE (2873) negli Stati Uniti e in Canada oppure al numero 818-487-7455 dall'estero e offre sempre ai chiamanti le migliori informazioni sul mieloma, con comprensione e compassione. Al Servizio di assistenza rispondono Debbie Birns, Paul Hewitt, Missy Klepetar e Judy Webb. Le linee sono aperte dal lunedì al venerdì, dalle 9.00 alle 16.00 (fuso orario PST). Per presentare le vostre domande online, inviate una e-mail all'indirizzo hotline@myeloma.org. 

 

 


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