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Le Messager de Myélome - Automne 2013 - #907
10.28.13

Automne 2013

Myeloma Today rencontre le Dr Kazuyuki Shimizu

Veuillez nous parler de votre expérience en médecine.
Je travaille sur le myélome depuis 40 ans. J’ai développé une méthode pour la numération des cellules sécrétrices d’immunoglobulines dans le sang périphérique et plusieurs de mes articles, examinés par un comité de lecture, ont été publiés dans la revue Blood en 1980 et 1982. Cette technique représentait une percée, parce que la quantification des cellules monoclonales sécrétrices d’immunoglobulines dans le sang périphérique est un excellent indicateur pronostique du myélome. Aujourd’hui, cela se fait en utilisant la cytométrie en flux.

J’ai reçu mon diplôme de médecine en 1972 à l’École de médecine de l’université de Nagoya et j’ai effectué mon internat en immunologie clinique au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center à New York en 1977. Depuis mon retour au Japon, j’ai occupé de nombreux postes. Jusqu’en 2011, j’étais directeur de l’hôpital général Midori à Nagoya. Actuellement, je suis professeur de traitement multimodal pour le myélome multiple à l’École dentaire de l’université Aichi Gakuin et professeur invité à l’École de médecine de l’université de santé Fujita (Fujita Health University School of Medicine). Je siège au Conseil d’administration de la Société japonaise d’hématologie et de la Société japonaise d’hématologie clinique. Je suis membre du Myeloma Trialists’ Collaborative Group du MRC (Medical Research Council, Royaume-Uni) et du Groupe de travail international sur le myélome (International Myeloma Working Group, ou IMWG) de l’IMF. Depuis l’an 2000, je suis conseiller scientifique de l’IMF. Je siège également aux comités consultatifs scientifiques d’IMF-Japon et du Réseau européen sur le myélome (European Myeloma Network) et je suis directeur scientifique de la Société internationale sur le myélome (International Myeloma Society). Depuis 2008, je suis président de la Société japonaise sur le myélome. J’ai présidé le 14e Groupe de travail international sur le myélome (International Myeloma Workshop, ou IMW).

Pouvez-vous partager avec nos lecteurs certains des points forts du récent IMW ?
L’IMW est un événement biennal important, entièrement dédié au myélome. Plus de 1 700 participants de 64 pays ont assisté au groupe de travail, qui s’est déroulé du 3 au 7 avril à Kyoto, au Japon. Il y avait 13 programmes scientifiques, plus de 130 présentations orales et 448 présentations sous forme de posters, provenant de 30 pays, avec en outre 5 sessions satellites sponsorisées. Nous avons placé des cerisiers en fleurs à l’intérieur du centre de conférence parce que nos invités avaient peu de temps pour profiter des arbres en fleurs à l’extérieur !

Il y a eu tant de sujets importants que je ne peux qu’effleurer brièvement certains d’entre eux. Les présentations sur le contrôle approfondi de la réponse au traitement étaient très impressionnantes. On utilise actuellement la protéine M sérique ou urinaire pour définir une réponse complète (RC), mais cette définition est sous-optimale car elle peut passer à côté de la présence d’une maladie résiduelle minimale (Minimal residual disease, ou MRD). Cela peut conduire à manquer des occasions d’intensifier le traitement pour des patients qui ont une maladie résiduelle. D’un autre côté, en continuant à traiter des patients qui n’ont pas de MRD, on tombe dans l’erreur contraire qui consiste à surtraiter. Par conséquent, l’évaluation de la MRD est très importante car elle peut conduire soit à intensifier, soit à arrêter le traitement.

Le débat sur la stratégie à adopter, entre une modalité de traitement unique pour tous et un traitement adapté au risque, était très intéressant. Le myélome est une maladie hétérogène, donc une stratégie adaptée au risque est logique, surtout pour les patients à haut risque qui sont particulièrement difficiles à traiter. En revanche, les partisans de la modalité unique soutiennent que leur approche convient mieux aux patients normaux et à risque faible, particulièrement pour le traitement d’induction. Après le traitement initial, la stratégie adaptée au risque intervient pour tous les patients. Les patients à haut risque ont généralement des troubles cytogénétiques. Les schémas thérapeutiques à base de bortézomib sont souvent efficaces chez les patients porteurs de la translocation t(4;14). Les patients à risque normal tendent à réagir favorablement avec des combinaisons à base de lénalidomide. La mise en œuvre d’un traitement de consolidation ou d’entretien devrait s’appuyer sur des réponses moins bonnes qu’une très bonne réponse partielle aux traitements antérieurs.

Un autre débat intéressant portait sur le moment opportun pour la greffe de cellules souches : stade précoce ou retardé ? Nous attendons la conclusion finale d’un essai clinique majeur qui est en train de se dérouler en France et aux É.-U., et devrait aider à répondre à cette question.

La question de savoir s’il faut traiter ou non un myélome latent n’obtient toujours pas de réponse consensuelle. Une autre question importante à résoudre est le moment auquel il convient de traiter la maladie récidivante. Il y a une différence entre la rechute clinique, qui se manifeste par le développement de symptômes CRAB (acronyme désignant les 4 symptômes caractéristiques que sont le taux de calcium élevé, l’insuffisance rénale, l’anémie et les lésions osseuses) et la rechute biochimique (augmentation de la protéine M d’un facteur deux au cours d’une période de deux mois). Pouvons-nous attendre, pour traiter un patient, l’apparition des symptômes CRAB ou le doublement de la protéine M ?

Pendant les discussions sur les nouveaux agents récemment approuvés pour le myélome aux É.-U., comme le carfilzomib et le pomalidomide, il était désolant de reconnaître que ces médicaments ne sont pas disponibles pour nos patients au Japon. Les données sont tellement positives, et pourtant, cela pourrait prendre 3 à 5 ans pour que ces agents soient approuvés au Japon. Ici, nous appelons cela le « délai du médicament ». Le thalidomide a finalement été introduit au Japon en 2008 et le lénalidomide a été approuvé en 2010, mais l’un et l’autre ne sont disponibles que pour la maladie récidivante ! Le seul nouvel agent que nous puissions utiliser pour un traitement de première intention est le bortézomib seul. C’est une situation vraiment déplorable pour les patients souffrant d’une maladie résistante, surtout quand il y a un nombre croissant de nouveaux agents tellement prometteurs.

Parmi les sujets scientifiques fascinants abordés à l’IMW, il y a eu des discussions sur l’inhibition des fonctions du protéasome et de l’aggrésome, les inhibiteurs de l’histone déacétylase (HDAC), les inhibiteurs des protéines chaperonnes et co-chaperonnes, et les différentes voies de survie empruntées par les cellules de myélome. Lorsqu’ils sont combinés, l’inhibiteur du protéasome plus l’inhibiteur de l’HDAC ou l’inhibiteur des protéines de choc thermique (HSP) semblent agir de manière synergique pour intensifier l’efficacité des nouveaux agents. J’attends avec beaucoup d’impatience les résultats de l’étude sur le bortézomib combiné aux inhibiteurs de l’HDAC ou des HSP !

Je suis très optimiste, je pense que les approches inventives pour détecter, définir et traiter le myélome se traduiront par une stratégie thérapeutique ciblée plus efficace pour les patients. La recherche sur le génome et l’exome présentée à l’IMW peut conduire à une meilleure capacité d’identifier et de contrôler des cibles moléculaires chez chaque patient atteint de myélome. Nous sommes en train d’explorer les possibilités de traitement à tous les stades d’évolution de la maladie. Il n’y a pas de doute que notre compréhension du myélome et de son hétérogénéité tumorale intraclonale est en train de progresser.

Y a-t-il eu des réunions annexes en plus du programme chargé de l’IMW ?
L’IMF a facilité des réunions de l’IMWG et du Réseau asiatique sur le myélome (Asian Myeloma Network, AMN), ainsi qu’une table ronde sur le pomalidomide et une discussion interactive portant sur la comparaison entre les traitements en Asie et ceux des États-Unis et de l’Europe.

En plus de cela, IMF-Japon a tenu une assemblée de patients dirigée par Mme Kyoko Joko et soutenue par Mme Midori Horinouchi, à laquelle environ 130  patients ont assisté. Susie Novis, de l’IMF, a fait une présentation sur le pouvoir de l’information, qui a été très encourageante et extrêmement bien reçue par les patients. Après l’assemblée générale, les patients ont été répartis en groupes, et chaque groupe a pu observer une session de l’IMW et écouter les discussions entre les médecins. Je pense que ça a été une expérience intéressante pour eux, de voir et d’entendre directement les progrès réalisés dans le domaine du myélome.

Comment pourriez-vous résumer l’avenir proche dans le domaine du myélome ?
Je pense que les avancées dans la recherche sur le myélome et les soins cliniques se traduiront par des traitements hautement personnalisés pour les patients dans la décennie à venir. Jusqu’à ce moment-là, nous devons tirer le meilleur parti des outils auxquels nous avons accès maintenant, et continuer les travaux déjà en cours qui mèneront, dans un avenir proche, à ce que le myélome ne soit plus qu’une maladie chronique, et au final guérissable.  MT

 

 
 

L’Initiative de Recherche du Cygne Noir (BSRI™) :
un développement passionnant dans le myélome

par Brian G.M. Durie, MD

 

L’Initiative de Recherche du Cygne Noir (Black Swan Research Initiative, ou BSRI™), officiellement lancée en mars 2013, est l’approche novatrice de la Fondation internationale du myélome pour parvenir à guérir le myélome.

Il s’agit d’une approche novatrice parce que, jusqu’à récemment, la communauté de recherche sur le myélome a concentré ses efforts sur des comparaisons entre les traitements. Les études étaient conduites afin de déterminer quels traitements ou quelles combinaisons de traitements permettaient d’obtenir une survie globale comparativement meilleure. Nous ne pensions pas qu’il soit possible de parvenir à une guérison – nous tentions juste d’améliorer graduellement les perspectives pour les patients.

Au cours des dernières années cependant, avec l’avènement des nouveaux traitements du myélome, nous avons réalisé que nous nous approchions d’une éradication complète de la maladie. Quelques-uns d’entre nous ont commencé à penser : « Pourquoi ne pas considérer le myélome d’un nouveau point de vue et concevoir un plan pour le guérir ? »

Cette question a été soumise à un petit groupe de chercheurs sur le myélome lors d’une réunion de réflexion qui s’est tenue à Amsterdam en juin 2012. C’est là que les graines de l’Initiative de Recherche du Cygne Noir ont été semées et que la stratégie a été élaborée : L’idée était que l’équipe développe des tests fiables en vue de mesurer la maladie résiduelle minimale (Minimal residual disease, ou MRD) chez les patients atteints de myélome, et qu’en utilisant ces tests pour nous guider, nous améliorions les traitements du myélome pour parvenir à une guérison. Ces tests seraient normalisés et validés, de sorte que tous les chercheurs du monde puissent utiliser la même approche.

Élément important, tous les chercheurs internationaux de l’Initiative de Recherche du Cygne Noir testeraient simultanément des approches de traitement multiple pour déterminer celles qui permettent de s’approcher le plus d’une éradication complète de la maladie.

Voilà pour l’aperçu général. Voyons maintenant les détails de l’Initiative de Recherche du Cygne Noir.

Qu’est-ce que la MRD, et pourquoi est-ce important ?
La MRD est le myélome résiduel qui demeure une fois que nous avons fait de notre mieux pour parvenir à une rémission. Jusqu’à récemment, peu de patients étaient parvenus à des rémissions excellentes ou complètes, par conséquent il n’était pas nécessaire d’avoir des tests spéciaux pour examiner la MRD avec plus de sensibilité. Maintenant en revanche, l’impact des nouvelles combinaisons avec l’autogreffe est impressionnant. Les patients parviennent à des réponses de plus en plus profondes, ce qui nous amène à nous interroger : certains patients sont-ils guéris ? S’il n’y a plus de MRD chez certains patients, peut-on alors considérer qu’ils ont atteint le seuil de MRD?Zéro™ ?

L’équipe de l’Initiative de Recherche du Cygne Noir a reconnu la nécessité d’avoir des tests pour le myélome plus sensibles que ceux dont nous disposions jusqu’à présent. De tels tests pourraient être utilisés pour perfectionner le traitement chez des patients sélectionnés afin de parvenir au seuil de MRD?Zéro – et à une guérison éventuelle.

Quels sont les tests disponibles pour détecter la MRD, et comment peut-on les améliorer ?
L’équipe de l’Initiative de Recherche du Cygne Noir utilisera trois techniques d’analyse de la MRD chez les patients atteints de myélome. Nous anticipons que ces tests seront abordables et largement accessibles. Il s’agit de :

La cytométrie en flux : Une manière d’examiner le myélome consiste à opérer un tri parmi les cellules de la moelle osseuse pour isoler les cellules résiduelles de myélome en utilisant une technique de cytométrie en flux. Les cellules de la moelle osseuse sont placées dans une solution liquide et passées au cytomètre de flux, qui identifie si une cellule « défilant » devant le compteur est une cellule de myélome ou non. L’IMF travaille avec des experts du domaine en vue de développer une nouvelle technique automatisée permettant de détecter toutes les cellules de myélome restantes dans la moelle osseuse ou dans le sang.

ADN : Une autre manière de mesurer la MRD est de chercher les cellules de myélome au niveau de l’ADN. Là encore, l’IMF travaille de manière collaborative pour permettre de normaliser et de valider des analyses détectant de très faibles niveaux d’ADN de myélome dans la moelle osseuse, le sang et/ou les échantillons de tissu.

Imagerie par TEP/TD : Ces examens sont nécessaires et utiles car de petits dépôts de myélome peuvent se former en dehors de la moelle osseuse même lorsque celle-ci apparaît négative dans les tests.

Lorsque la cytométrie en flux, l’analyse d’ADN et les imagerie par TEP/TD concordent pour n’indiquer aucune trace de myélome, on a alors atteint le seuil de MRD?Zéro. L’Initiative de Recherche du Cygne Noir propose la MRD?Zéro comme nouvelle définition d’une réponse au-delà de la réponse complète (RC) traditionnelle.

Cependant, la validation est une étape critique. Si les tests sont négatifs (MRD?Zéro), cela permet-il réellement de prédire une longue survie sans myélome et en définitive, une guérison ? Nous anticipons la confirmation de cette hypothèse comme une des premières étapes dans le projet de l’Initiative de Recherche du Cygne Noir.

Pourquoi la MRD?Zéro est-elle un nouveau critère de réponse important ?
Sans les tests de MRD?Zéro, on travaille en fait dans l’obscurité. Le traitement a-t-il été assez efficace ? Y a-t-il une maladie résiduelle ? Est-il possible d’atteindre la guérison ? La capacité de tester des patients atteints de myélome pour la MRD?Zéro est cruciale en vue de développer de nouveaux traitements potentiellement curatifs.

Or, tel est précisément l’objectif de l’Initiative de Recherche du Cygne Noir : développer de nouveaux traitements curatifs pour le myélome. L’Initiative de Recherche du Cygne Noir est structurée de manière à utiliser les tests de MRD?Zéro dans des essais cliniques conçus pour parvenir à la guérison.

Il est clair que la capacité de rechercher une guérison par cette nouvelle méthode précise constitue une avancée considérable. En outre, nous espérons que cela conduira à un nouveau critère accepté par la FDA pour l’évaluation des nouveaux traitements du myélome. Cela peut aider à concevoir des essais cliniques bien plus rapides et moins coûteux.

Imaginez qu’au lieu de devoir attendre de 5 à 10 ans pour évaluer les résultats, on puisse savoir après 6 à 12 mois si la MRD?Zéro a été atteinte ! Ce serait extrêmement utile, aussi bien dans le contexte plus vaste du développement de nouveaux médicaments que pour chaque patient individuel. Un patient qui aurait atteint la MRD?Zéro saurait que son avenir est très prometteur et que d’autres traitement ne seront pas nécessaires.

Pourquoi ce projet est-il appelé l’Initiative de recherche du « Cygne Noir » ?
Il y a deux raisons à ce nom. Premièrement, après la découverte des cygnes noirs en Australie en 1697, les explorateurs ont réalisé qu’il le cygne blanc caractéristique de l’hémisphère nord existait dans tout un éventail de formes, de couleurs et de tailles. Une nouvelle perspective a émergé. C’est l’essence de l’’Initiative de Recherche du Cygne Noir : considérer le myélome d’un nouveau point de vue inédit pour concevoir un plan en vue de guérir cette maladie.

Deuxièmement, le livre intitulé « Le cygne noir : l’impact du très improbable (The Black Swan: The Impact of the Highly Improbable) », qui est paru en 2010, fournit un cadre pour aborder ce projet ambitieux. La théorie de l’investissement financier formulée par l’auteur, Nassim Taleb, affirme qu’afin d’identifier des occasions rares, il faut lancer un vaste filet pour inclure les occasions ou les options considérées « improbables ». Dans le contexte du myélome, cela veut dire qu’il faut concevoir une stratégie incluant plusieurs projets en parallèle (simultanés) avec une sélection d’idées fondée sur les meilleurs résultats – à savoir, dans le cas qui nous intéresse, parvenir à une guérison du myélome !  MT

 
 

Qu’est-ce que l’« évolution clonale » ?

Les coordonnateurs de l’Aide en ligne de l’IMF répondent à vos questions


Qu’est-ce que l’« évolution clonale » ? J’ai vu ce terme dans le titre de beaucoup d’articles et présentations de l’ASH. Pouvez-vous expliquer ce que cela signifie et pourquoi c’est important dans le myélome ?

L’« évolution clonale » est un terme désignant les modifications génétiques qui se produisent au cours du temps dans les cellules de myélome, conduisant d’une part à des mutations dans le clone d’origine, d’autre part au développement de nouveaux clones. Ce sujet a été très présent dans la littérature récente sur le myélome, mais en fait il s’agit d’un concept qui existe depuis longtemps. Les premiers articles publiés sur l’évolution clonale remontent aux années 1970 et au début des années 1980, y compris un éditorial publié en 1984 par le Dr Brian Durie dans le British Journal of Hematology intitulé « Is Myeloma Really a Monoclonal Disease? » (Le myélome est-il vraiment une maladie monoclonale ?) (BJE, 1984. 57, 357-363) Dans son éditorial, le Dr Durie conclut que « bien que le myélome multiple semble provenir d’un clone unique initial ou de cellules souches de spécificité clonale restreinte, de nouveaux clones variants apparaissent avec le temps, aboutissant à une hétérogénéité clonale (ou polyclonalité). La polyclonalité est une caractéristique importante au moment où la maladie clinique se manifeste, et elle doit être incorporée à l’approche conceptuelle aussi bien des études biologiques que du développement de nouveaux traitements. »

Pourquoi la clonalité est-elle un concept important ? Premièrement, elle démontre la complexité de la maladie et la difficulté de la traiter. Deuxièmement, en comprenant mieux pourquoi et comment les clones de myélome évoluent, les chercheurs seront en mesure de traiter plus efficacement cette maladie complexe. Au fur et à mesure que les méthodes d’analyse de la génétique du myélome continuent de s’améliorer, les chercheurs acquièrent une compréhension plus profonde de la biologie de cette maladie et de la meilleure manière de l’attaquer dans un contexte clinique.

Les études de cytogénétique et d’hybridation en fluorescence in situ, le séquençage de génome entier et l’hybridation génomique comparative ont permis aux chercheurs de mieux caractériser la nature des mutations génétiques qui surviennent au cours du temps dans les clones de myélome. D’où l’avalanche de nouvelles recherches sur la clonalité du myélome. Dans un éditorial de Blood datant de 2012, le Dr Nizar Bahlis du Southern Alberta Cancer Research Institute a écrit une longue introduction aux trois articles publiés dans ce numéro de la revue (Blood 2 août 2012 vol. 120 no. 5) au sujet de l’évolution clonale dans le myélome :

• Keats et al., Compétition clonale avec dominance alternée dans le myélome multiple (Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma) ;

• Egan et al., Le séquençage de génome entier des cellules de myélome multiple depuis le diagnostic jusqu’aux plasmocytes leucémiques révèle des événements génomiques initiateurs, une évolution et des marées clonales (Whole-genome sequencing of multiple myeloma from diagnosis to plasma cell leukemia reveals genomic initiating events, evolution, and clonal tides) ; et

• Walker et al., Une hétérogénéité intraclonale et des mécanismes moléculaires distincts caractérisent le développement du myélome comportant les translocations t(4;14) et t(11;14). (Intraclonal heterogeneity and distinct molecular mechanisms characterize the development of t(4;14) and t(11;14) myeloma.)

Le myélome évolue aussi bien spontanément au cours du temps qu’en réponse au traitement. Pour un oncologiste qui traite des patients, le myélome est un adversaire retors – une cible mouvante. Keats et ses collègues chercheurs de la Mayo Clinic (Scottsdale, Arizona) ont eu recours à l’analyse génomique en série pour suivre 28 patients sur la trajectoire de leur maladie et ont analysé les données d’un patient à haut risque dont les échantillons avaient été recueillis à 7 points temporels. Ils ont trouvé que le mauvais pronostic des patients à haut risque est au moins partiellement associé à l’augmentation de l’hétérogénéité clonale et à l’instabilité génomique de leur myélome. Cette analyse approfondie renverse le dogme plus ancien qui énonçait que les cellules de myélome évoluent de manière linéaire. Nous savons maintenant que leur évolution bifurque et prend des virages au fil du temps. Le Dr Bahlis conclut que la présence d’hétérogénéité clonale lors du diagnostic constitue un argument en faveur d’une « combinaison de traitements plutôt que de traitements séquentiels par un agent unique, dans le but d’éradiquer les clones dominants ainsi que les clones mineurs qui émergent souvent lors des rechutes », et « en particulier, d’utiliser cette approche pour les myélomes à haut risque, où la prévalence de la diversité clonale s’avère supérieure à celle du myélome à risque faible. »

Le Dr Bahlis soulève d’autres questions importantes qui nous font repenser nos approches de traitement :

•  Est-il naïf d’utiliser un traitement hautement ciblé pour traiter une maladie caractérisée par une diversité clonale ?

• Les agents alkylants (classe de médicaments à laquelle appartiennent le melphalan, le cyclophosphamide et la bendamustine), qui fonctionnent en endommageant l’ADN, entraînent-ils un danger particulier pour les patients à haut risque dont le myélome a déjà tendance à évoluer par divergence clonale ?

• Si les clones de myélome changent au cours du temps, n’est-il pas possible et potentiellement utile de réintroduire des traitements auxquels un patient était devenu réfractaire à un stade antérieur dans l’évolution de la maladie ?

Les réponses à ces questions et à d’autres sont désormais à notre portée, maintenant que nous explorons et comprenons plus profondément la nature de l’évolution clonale dans le myélome. Les études et concepts actuels d’évolution clonale constituent la toile de fond de la nouvelle Initiative de Recherche du Cygne Noir (Black Swan Research Initiative™, ou BSRI) de l’IMF. Cette initiative se concentre sur le fait d’établir la présence ou l’absence de maladie résiduelle après un traitement particulier (maladie résiduelle minimale : MRD), puis de mener le traitement en fonction des résultats pour parvenir à la MRD?Zéro™ (aucune maladie résiduelle avec des tests très sensibles), et enfin de valider que cet état est effectivement associé à une guérison chez des sous-groupes de patients atteints de myélome.  MT

Note de l’éditeur : Nous vous invitons à visiter le site myeloma.org pour obtenir les informations les meilleures et les plus récentes concernant le myélome, et à utiliser l’Aide en ligne de l’IMF pour poser vos questions et discuter de vos préoccupations relatives au myélome. L’Aide en ligne de l’IMF (800-452-CURE [2873]) à partir des États-Unis et du Canada, ou 818-487-7455 de l’étranger), fournit régulièrement aux appelants les meilleures informations sur le myélome, avec attention et compassion. L’Aide en ligne est assurée par Debbie Birns, Paul Hewitt, Missy Klepetar et Judy Webb. Les lignes téléphoniques fonctionnent du lundi au vendredi, de 9 h 00 à 16 h 00 (heure du Pacifique). Pour soumettre vos questions en ligne, veuillez envoyer un courriel à hotline@myeloma.org. 

 

 


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