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Aproximadamente el 80% del total de los pacientes con mieloma presenta enfermedad ósea. La enfermedad ósea puede hacer que los huesos se vuelvan más delgados y débiles (osteoporosis) y que aparezcan agujeros en el hueso (lesiones líticas). El hueso debilitado resultante es más susceptible de romperse por una presión o lesión mínimas (fractura patológica). Los huesos que suelen verse afectados son el esqueleto axial (columna vertebral, pelvis, costillas y cráneo) y los extremos superiores de los huesos largos de los brazos y las piernas.

Las células de mieloma causan enfermedad ósea enviando señales a determinadas células óseas denominadas osteoclastos, haciendo que deterioren mucho más hueso de lo requerido para la salud esquelética normal (en un esqueleto sano hay un equilibrio entre el deterioro del tejido óseo viejo y la formación del tejido óseo nuevo, formado por osteoblastos.). Además de causar enfermedad ósea, este proceso de deterioro óseo acelerado también libera calcio de los huesos al torrente sanguíneo. Si esta liberación se produce demasiado rápido, puede aparecer un trastorno denominado hipercalcemia.

Tanto la enfermedad ósea del mieloma como la hipercalcemia pueden tratarse con un grupo de fármacos denominados bifosfonatos.