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Mensajero del Mieloma - Verano 2013 - #907
10.28.13

Verano 2013

Myeloma Today en conversación con el Dr. Kazuyuki Shimizu

Háblenos de su trayectoria médica.
Llevo 40 años trabajando en el campo del mieloma. Desarrollé un método para enumerar las células que segregaban inmunoglobulina en la sangre periférica y publiqué varios trabajos con revisión por pares en Blood en los años 1980 y 1982. Se trataba de una técnica innovadora porque la cuantificación de las células monoclonales que segregan inmunoglobulina en la sangre periférica es un indicador robusto del pronóstico de mieloma; ahora se hace usando la citometría de flujo.

Recibí mi licenciatura en Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya en 1972 y en 1977 terminé una formación de subespecialidad en inmunología clínica en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center en Nueva York. Después de volver a Japón, he ostentado diversos cargos. Hasta 2011 era el director del Hospital General Midori de la ciudad de Nagoya. En estos momentos soy catedrático de Tratamiento multimodal para el mieloma múltiple en la Facultad de Odontología de la Universidad Aichi Gakuin y profesor visitante en la Facultad de medicina de la Universidad de Salud Fujita. Formo parte de la junta directiva de la Sociedad Japonesa de Hematología y de la Sociedad Japonesa de Hematología Clínica. Soy miembro del grupo Myeloma Trialists Collaborative Group of MRC (RU) y del IMWG (International Myeloma Working Group) del IMF. Soy asesor científico del IMF desde el año 2000. También ostento diversos cargos en las juntas de asesoría científica para IMF-Japan y la Red Europea del Mieloma, y como director científico de la International Myeloma Society. Desde 2008 soy el presidente de la Sociedad Japonesa contra el Mieloma. Fui presidente del XIV Taller Internacional sobre el Mieloma (IMW, por sus siglas en inglés).

Comparta con nuestros lectores algunos de los puntos sobresalientes del reciente IMW.
El IMW es un importante acontecimiento que se celebra cada dos años dedicado al mieloma en su totalidad. Al taller, que se celebró entre el 3 y el 7 de abril en Kioto (Japón), asistieron más de 1700 participantes de 64 países. Hubo 13 programas científicos, más de 130 presentaciones orales y 448 presentaciones de carteles de 30 países, además de 5 sesiones vía satélite promocionadas. Colocamos cerezos en flor en el interior del centro de conferencias porque nuestros invitados tuvieron muy poco tiempo de disfrutar de ellos al aire libre.

Hubo muchísimos temas importantes, así que únicamente puedo comentar algunos de forma breve. Las presentaciones del control en profundidad de la respuesta fueron impresionantes. En la actualidad, utilizamos proteína M en suero u orina para definir la respuesta completa (RC), pero esta definición es subóptima, porque puede pasar por alto la presencia de enfermedad residual mínima (ERM). Esto puede llevar a la pérdida de oportunidades de intensificar el tratamiento para los pacientes que presentan enfermedad residual. Por otra parte, continuar el tratamiento para pacientes que no presentan ERM en absoluto es sobretratamiento. Por consiguiente, la evaluación de ERM es muy importante, puesto que puede llevar a la intensificación o a la interrupción del tratamiento.

El debate entre las estrategias de un tratamiento para todos frente a los tratamientos adaptados a los riesgos fue muy interesante. El mieloma es una enfermedad heterogénea, por lo que tiene sentido aplicar una estrategia adaptada al riesgo, especialmente para los pacientes en riesgo elevado que son los más difíciles de tratar. Pero los defensores del tratamiento único para todos alegan que su enfoque es el mejor para los pacientes en riesgos normal y bajo, especialmente como tratamiento de inducción. Después del tratamiento inicial, la estrategia adaptada al riesgo se aplica a todos los pacientes. Los pacientes en alto riesgo suelen presentar trastornos citogénicos. Los regímenes con bortezomib suelen ser eficaces para los pacientes con t(4;14). Los pacientes con riesgo normal tienden a responder bien a las combinaciones con lenalidomida. La implantación de tratamiento de consolidación/mantenimiento debería basarse en una respuesta inferior a la respuesta parcial muy buena (RPMB) a los tratamientos anteriores.

Otro debate interesante se centró en la realización de los trasplantes de células madre al inicio o más tarde. Estamos esperando la conclusión final de un importante ensayo clínico que está en estos momentos en curso en Francia y Estados Unidos, que podría contribuir a responder a esta pregunta.

El tema de si debería tratarse o no el mieloma indolente o asintomático continúa siendo controvertido. El momento del tratamiento para la recidiva de la enfermedad también es un asunto importante que debe resolverse. Hay diferencia entre la recidiva clínica (aparición de los síntomas "CRAB", es decir, hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas) y bioquímica (aumento de la proteína M al doble durante un período de dos meses). ¿Podemos esperar a tratar a un paciente hasta que aparezcan los síntomas "CRAB" o hasta que se duplique la proteína M?

Durante las conversaciones de los nuevos fármacos aprobados recientemente contra el mieloma en Estados Unidos, como carfilzomib y pomalidomida, lamentamos reconocer que no disponemos de estos fármacos para nuestros pacientes en Japón. Los datos son muy positivos, pero su aprobación en Japón puede tardar entre 3 y 5 años. Esto se conoce como el "desfase farmacológico". La talidomida se introdujo finalmente en Japón en 2008 y la lenalidomida se aprobó en 2010, pero ambas están únicamente disponibles para la recidiva de la enfermedad. El único fármaco nuevo que podemos utilizar para la terapia inicial es bortezomib en monoterapia. Esta situación es muy desafortunada para los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento, especialmente cuando cada vez hay más fármacos nuevos que se muestran muy prometedores.

Los fascinantes temas científicos en el IMW incluían las conversaciones sobre la inhibición de la función de proteasomas y agresomas, los inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), los inhibidores de las proteínas chaperonas y cochaperonas, y las diversas vías usadas por las células de mieloma para la supervivencia. Cuando se combinan, el inhibidor de proteasomas con el inhibidor de HDAC o de las proteínas de choque térmico (HSP, por sus siglas en inglés) parecen intensificar de forma sinérgica la eficacia de los nuevos fármacos. Estoy deseando saber los resultados del estudio de la combinación de bortezomib y los inhibidores HDAC o HSP.
Confío en que los enfoques innovadores para la detección, la definición y el tratamiento del mieloma resultarán en una estrategia terapéutica personalizada más eficaz para los pacientes. La investigación sobre genoma y exoma presentada en el IMW puede llevar a la mejora de la habilidad para identificar y controlar las dianas moleculares de cada paciente de mieloma. Estamos explorando las posibilidades de tratamiento en cada estadio del curso de la enfermedad. No hay duda alguna de que está mejorando nuestra comprensión del mieloma y su heterogenia tumoral intraclonal.

¿Se celebraron reuniones auxiliares además del repleto programa del IMW?
Las reuniones mediadas por el IMF del IMWG y de la AMN (Red Asiática del Mieloma), así como la mesa redonda sobre la pomalidomida y una conversación interactiva que comparó los tratamientos contra el mieloma en Asia con los de Estados Unidos y Europa.

Además, IMF-Japan celebró una asamblea de pacientes dirigida por la Sra. Kyoko Joko y apoyada por la Sra. Midori Horinouchi, a la que asistieron aproximadamente 130 pacientes. Susie Novis de IMF dio una presentación sobre el poder de la información, que resultó muy alentadora y bien recibida por los pacientes. Después de la asamblea general, se dividió a los pacientes en grupos, cada uno de los cuales pudo observar una sesión de IMW y escuchar las conversaciones entre los médicos. Creo que les resultó valioso oír y ver de primera mano el progreso que está realizándose en el campo del mieloma.

¿Cómo resumiría el futuro cercano en el campo del mieloma?
Creo que los avances en la investigación y la atención clínica del mieloma producirán tratamientos más personalizados para los pacientes en la próxima década. Hasta entonces, debemos aprovechar al máximo las herramientas con las que contamos y continuar la labor que ya está realizándose hacia un futuro próximo en el que el mieloma sea poco más que una enfermedad crónica y, en última instancia, curable.  MT

 

 
 

The Black Swan Research Initiative™ (BSRI™):
An Exciting Breakthrough in Myeloma
(La iniciativa BSRI: un emocionante avance contra el mieloma)

por el Brian G.M. Durie, MD

 

La iniciativa Black Swan Research Initiative (BSRI), que se lanzó oficialmente en marzo de 2013, es el innovador enfoque de la Fundación Internacional del Mieloma (International Myeloma Foundation, IMF) para la búsqueda de una cura para el mieloma.

Es innovador porque, hasta el momento, la comunidad de investigación sobre el mieloma centraba sus esfuerzos en la comparación de un tratamiento con otro. Se realizaban estudios para determinar qué tratamientos o combinación de tratamientos contra el mieloma obtenían una supervivencia general comparativamente mejor. No confiábamos en poder encontrar una cura, no pretendíamos más que mejorar los resultados en los pacientes con mieloma de forma gradual.
Pero en los últimos años, con la llegada de los nuevos tratamientos contra el mieloma, nos hemos dado cuenta de que vamos acercándonos cada vez más a la completa eliminación de la enfermedad. Algunos comenzamos a pensar: ¿por qué no analizar el mieloma desde una perspectiva nueva y elaborar un plan para su curación?

Esa pregunta se planteó ante un pequeño grupo de investigadores sobre el mieloma en una reunión para compartir ideas que tuvo lugar en Ámsterdam en junio de 2012. Allí se sembraron las semillas de la iniciativa Black Swan Research Initiative y se diseñó la estrategia: el equipo elaboraría análisis y pruebas fiables para medir la enfermedad residual mínima (ERM) en los pacientes con mieloma y, con estos análisis como nuestra guía, mejoraríamos el tratamiento contra el mieloma para alcanzar una cura. Estos análisis se normalizarían y validarían de forma que todos los investigadores utilizarían el mismo enfoque.

Es importante resaltar que los investigadores internacionales de la BSRI pondrían a prueba de forma simultánea varios enfoques de tratamiento para comprobar cuáles se acercaban más a la completa eliminación de la enfermedad.

Esta es la visión general amplia. Ahora entraremos en los detalles de la iniciativa.

¿Qué es la ERM y por qué es importante?
La ERM es el mieloma residual que queda después de hacer lo máximo posible por alcanzar la remisión. Hasta hace poco, pocos pacientes obtenían una remisión excelente o completa, por lo que no eran necesarias pruebas especiales con mayor sensibilidad para analizar la ERM, pero ahora el efecto de las nuevas combinaciones junto con el autotransplante está produciendo un gran impacto. Los pacientes obtienen respuestas cada vez más profundas, lo cual nos lleva a preguntar: ¿Se curan algunos pacientes? Si no hay ERM en algunos pacientes, ¿debe considerarse que presentan ERM?Zero™?

El equipo de BSRI reconoció que se necesitan pruebas más sensibles del mieloma que antes. Tales pruebas pueden utilizarse para definir con más precisión el tratamiento en pacientes selectos para alcanzar una ERM ?Zero y una posible cura.

¿De qué pruebas para la ERM se dispone y cómo pueden mejorarse?
El equipo de BSRI utilizará tres técnicas para las pruebas de ERM en pacientes con mieloma. Prevemos que estas pruebas serán económicas y disponibles en general. Son:

Citometría de flujo: una manera de buscar el mieloma es revisar las células de la médula ósea en búsqueda de células de mieloma residuales usando una técnica de citometría de flujo. Las células de médula ósea se colocan en una solución líquida que pasa por el citómetro de flujo, que identifica si una célula que "fluya" por el contador es de mieloma o no. El IMF está colaborando con expertos en el campo para desarrollar una nueva técnica automática capaz de detectar células de mieloma remanentes en la médula ósea o en la sangre.

ADN: otra manera de medir la ERM es buscar células de mieloma a nivel del ADN. De nuevo, el IMF trabaja de forma colaborativa para permitir la normalización y validación de las pruebas para niveles muy bajos de ADN de mieloma en las muestras de médula ósea, sangre o tejidos.

Exploración por TEP/TC: es necesario y útil, puesto que pueden producirse pequeños depósitos de mieloma fuera de la médula ósea incluso cuando las pruebas en ella obtienen resultados negativos.

Cuando la citometría de flujo, las pruebas de ADN y las exploraciones por TEP/TC no indican prueba alguna de mieloma, se considera ERM?Zero. La BSRI propone la ERM?Zero como una nueva definición de la respuesta más allá de la respuesta completa (RC) tradicional.

Sin embargo, la validación es un paso de crítica importancia. Si la prueba obtiene un resultado negativo (ERM?Zero), ¿predice esto realmente una supervivencia prolongada sin mieloma y, en última instancia, una cura? Pensamos que confirmaremos está hipótesis como un paso temprano en el proyecto BSRI.

¿Por qué es ERM?Zero un nuevo criterio de valoración de la respuesta importante?
Sin las pruebas de ERM?Zero, se trabaja a oscuras. ¿Ha funcionado el tratamiento lo suficientemente bien? ¿Queda enfermedad residual? ¿Hay una posible cura? La capacidad de realizar pruebas a los pacientes de mieloma para ERM?Zero es de crítica importancia para el desarrollo de nuevos tratamientos posiblemente curativos.

Este es el verdadero objetivo de BSRI: el desarrollo de nuevos tratamientos curativos del mieloma. El proyecto BSRI se ha estructurado para usar las pruebas de ERM?Zero en ensayos clínicos diseñados para obtener la cura.

Claramente, la capacidad de buscar una cura de esta nueva manera más precisa es un paso importante hacia adelante. Además, se espera que esto llevará a un nuevo criterio de valoración aceptado por la FDA para la evaluación de nuevos tratamientos contra el mieloma. Esto puede llevar a unos diseños de ensayos clínicos mucho más rápidos y económicos.

En lugar de tener que esperar durante un período de entre 5 y 10 años para evaluar los resultados, imagínense saber después de entre 6 y 12 meses si se ha alcanzado la ERM?Zero. Esto resulta de enorme utilidad, tanto en la perspectiva más amplia de desarrollo de nuevos fármacos como para cada paciente particular. Un paciente que ha alcanzado una ERM?Zero sabría que el futuro se presenta prometedor y que no necesita continuar el tratamiento.

¿Por qué se llama Black Swan Research Initiative (Iniciativa de investigación Cisne Negro)?
Se llama así por dos razones. En primer lugar, después del descubrimiento de los cisnes negros en Australia en 1697, los exploradores se dieron cuenta de que el cisne blanco característico del hemisferio Norte podía darse en diversas formas, colores y tamaños. Emergió una perspectiva nueva. Esta es la esencia de la iniciativa BSRI: analizar el mieloma desde un punto de vista nuevo y renovado para crear un plan para curar el mieloma.

En segundo lugar, el libro de 2011 (última edición hasta el momento en español), El cisne negro: El impacto de lo altamente improbable, proporciona un marco para afrontar este ambicioso proyecto. La teoría de la inversión financiera de Nassim Taleb, el autor, afirma que, para identificar las oportunidades raras, debe lanzarse una red muy amplia que incluya lo que se consideran oportunidades u opciones "improbables". En el contexto del mieloma, esto significa la elaboración de una estrategia que incluya varios proyectos en paralelo (de forma simultánea) para seleccionar las ideas basándose en los mejores resultados; en este caso, obtener una cura para el mieloma.  MT

 
 

¿Qué es la "evolución clonal"? (What is “clonal evolution”?)

Los coordinadoras de la línea para urgencias de IMF responden a sus preguntas

¿Qué es la "evolución clonal"? He visto esta expresión en el título de muchos artículos y presentaciones de la American Society of Hematology (ASH). ¿Puede explicar qué es y por qué es importante en el mieloma?
La expresión "evolución clonal" hace referencia a los cambios genéticos que tienen lugar en las células del mieloma con el tiempo, que llevan a mutaciones en el clon original y a la aparición de otros nuevos. Este tema se ha destacado en las publicaciones recientes sobre mieloma, pero es un concepto que lleva tratándose mucho tiempo. Los primeros artículos publicados sobre la evolución clonal datan de los años 1970 y principios de los 80 e incluyen el editorial de 1984 del Dr. Brian Durie en The British Journal of Hematology titulado "Is Myeloma Really a Monoclonal Disease" (¿Es el mieloma realmente una enfermedad monoclonal?) (BJE, 1984. 57, 357-363). En este editorial, el Dr. Durie llega a la conclusión de que "aunque el mieloma múltiple parece surgir de unas células monoclonales originales o células madre de especificidad clonal restringida, aparecen nuevas variantes clonales que producen heterogeneidad clonal (o policlonalidad). Este es una característica importante en el momento de la enfermedad clínica y debe incluirse en el enfoque conceptual tanto para los estudios biológicos como para el desarrollo de nuevos tratamientos".

¿Por qué es la clonalidad un concepto importante? En primer lugar, demuestra la complejidad de la enfermedad y el reto que constituye tratarla. En segundo lugar, una mejor comprensión de la manera y del motivo de la evolución de los clones de mieloma permitirá a los investigadores tratar esta compleja enfermedad con más eficacia. A medida que los métodos para probar las características genéticas del mieloma continúan mejorando, los investigadores obtienen una mejor comprensión de la biología de esta enfermedad y de cómo atacarla mejor en el consultorio.

Los estudios citogénicos y mediante FISH (hibridización con fluorescencia in situ), la secuenciación del genoma completo y la matriz de hibridación genómica comparativa han permitido a los investigadores caracterizar mejor la naturaleza de las mutaciones genéticas en los clones de mieloma en el tiempo. De ahí el aluvión de nuevas investigaciones sobre la clonalidad del mieloma. En un editorial de 2012 del periódico Blood, el Dr. Nizar Bahlis, de Southern Alberta Cancer Research Institute, escribió una larga introducción a los tres artículos en ese número (Blood 2 de agosto, 2012 vol. 120 n.º 5) sobre el tema de la evolución clonal en el mieloma:

• Keats et al., Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma (Competición clonal con dominancia alternante en el mieloma múltiple);

• Egan et al., Whole-genome sequencing of multiple myeloma from diagnosis to plasma cell leukemia reveals genomic initiating events, evolution, and clonal tides (La secuenciación del genoma completo del mieloma múltiple desde el diagnóstico hasta la leucemia plasmocítica revela los acontecimientos genómicos iniciadores, la evolución y las dominancias clonales); y

• Walker et al., Intraclonal heterogeneity and distinct molecular mechanisms characterize the development of t(4;14) and t(11;14) myeloma (Heterogenia intraclonal y mecanismos moleculares distintivos que caracterizan la aparición del mieloma t[4;14] y t[11;14]).

El mieloma evoluciona tanto de forma espontánea con el tiempo como en respuesta al tratamiento. Para un oncólogo que trata pacientes, el mieloma es un adversario astuto: un blanco en movimiento. Keats y sus compañeros en la Mayo Clinic (Scottsdale, AZ, EE. UU.) usaron análisis genómicos en serie para realizar el seguimiento de 28 pacientes durante el curso de su enfermedad y analizaron los datos de un paciente de alto riesgo cuyas muestras se tomaron en 7 puntos. Hallaron que el mal pronóstico de los pacientes en riesgo elevado se relaciona, al menos en parte, con el aumento de la heterogenia clonal e inestabilidad genómica de su mieloma. Este cuidadoso análisis desmiente el antiguo dogma de que las células de mieloma evolucionan de manera lineal. Ahora sabemos que su evolución se ramifica y cambia con el tiempo. El Dr. Bahlis indica en su conclusión que la presencia de heterogenia clonal en el momento del diagnóstico es un argumento a favor de la "politerapia, en lugar de las terapias secuenciales con un único fármaco con el objetivo de erradicar los clones dominantes así como los menores que con frecuencia surgen en la recidiva" y "en particular, usar este enfoque para el mieloma de alto riesgo donde se halló que la diversidad clonal era más prevalente en comparación con la enfermedad de bajo riesgo".

El Dr. Bahlis plantea además otras preguntas importantes que nos hacen replantearnos los enfoques de tratamiento:

• ¿Resulta ingenuo tratar una enfermedad con diversidad clonal con un tratamiento muy focalizado?

• ¿Constituyen los agentes alquilantes (la case de fármacos a la que pertenecen el melfalán, la ciclofosfamida y la bendamustina), que funcionan dañando el ADN, un riesgo especialmente para los pacientes de alto riesgo cuyo mieloma ya tiene tendencia a la divergencia clonal?

• Si los clones de mieloma cambian con el tiempo, ¿no es posible y potencialmente útil reintroducir los tratamientos a los cuales se ha vuelto resistente un paciente en un momento anterior del curso de la enfermedad?

Las respuestas a estas y otras preguntas están ahora a nuestro alcance a medida que exploramos en mayor profundidad y comprendemos mejor la naturaleza de la evolución clonal en el mieloma. Los estudios actuales y los conceptos de la evolución clonal proporcionan el telón de fondo para la nueva iniciativa Black Swan Research Initiative™ (BSRI) del IMF, que se centra en establecer la presencia o ausencia de enfermedad residual después de un tratamiento específico (enfermedad residual mínima: ERM), después dirigir el tratamiento basándose en los hallazgos para conseguir ERM?Zero™ (sin enfermedad residual con pruebas de gran sensibilidad) y, a continuación, validar que, ciertamente, se correlaciona con conseguir la cura para los subgrupos de pacientes con mieloma.  MT

Nota del editor: Para obtener la mejor información y más actualizada sobre el mieloma, les aconsejamos que visiten la página myeloma.org y se pongan en contacto con la línea de ayuda del IMF con sus preguntas y dudas sobre el mieloma. La línea de ayuda del IMF 800-452-CURE (2873) (en Estados Unidos y Canadá) o 818-487-7455 (en el exterior) proporciona de forma continuada a las personas que llaman la mejor información sobre el mieloma de modo atento y compasivo. El personal de la línea de ayuda se compone de Debbie Birns, Paul Hewitt, Missy Klepetar y Judy Webb. Las líneas de teléfono están abiertas entre las 9 de la mañana y las 4 de la tarde, de lunes a viernes (hora del Pacífico). Para enviar su pregunta de forma electrónica, envíe un mensaje electrónico a hotline@myeloma.org. 

 

 


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