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Printeps 2013

ASH 2012 – Résumés des présentations relatives au myélome multiple


Le 54e Congrès et exposition annuelle de l’American Society of Hematology (ASH), s’est tenu du 8 au 11 décembre à Atlanta, Géorgie. ASH 2012 présenta ses habituels bouquets de plus de 700 présentations orales, d’affiches et de publications concernant le myélome multiple (MM). Ces études poursuivent l’approfondissement de nos connaissances de médicaments qui sont d’ores et déjà devenus des noms familiers, et de nouvelles molécules et anticorps prometteurs pour l’avenir. Notre pouvoir de tester, d’obtenir des images, d’identifier, surveiller et traiter le MM, ainsi que notre compréhension de ses aspects biologiques s’améliorent de jour en jour. Nous nous tournons une fois de plus vers « 10 Steps to Better Care® », de l’IMF, comme cadre de référence pour valoriser les leçons les plus importantes apprises cette année. Veuillez visiter le site ash.myeloma.org afin de visualiser nos entretiens filmés avec des intervenants de l’ASH et les diapositives associées à leurs présentations et pour lire le texte intégral de la publication de l’IMF : « ASH 2012 Multiple Myeloma Highlights ».

Étape 1. Comprenez la situation que vous affrontez.


Amélioration de la survie

Le Dr Shaji Kumar (Mayo Clinic, Rochester, MN) a présenté « Continued Improvement in Survival in MM and the Impact of Novel Agents », et a encouragé la présentation par affiches documentant l’amélioration de la survie globale (SG) avec le MM. Les données du Dr Kumar indiquent une SG médiane des patients de 7,3 années pour la période allant de 2006 à 2010, soit une amélioration d’environ le double de ce qui avait été calculé pour la période allant de 2001 à 2005. Les données sont particulièrement impressionnantes chez les patients plus âgés et sont dues à l’impact de nouveaux agents.

Traitement préliminaire de tous les syndromes myélodysplasiques (MDS)

Le Dr Neha Korde (National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD) a présenté « Early Myelodysplastic Changes Present in a Substantial Proportion of MGUS and SMM Patients ». Une étude chez une population de 5 652 patients suédois démontre une augmentation 8 fois plus élevée du risque de développement d’un syndrome myélodysplasique (MDS) et de leucémie aiguë chez les patients présentant une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et un myélome multiple indolent (SMM).

Le Dr Linsey Roeker (Mayo Clinic, Rochester, MN) a présenté « Development of MDS and Acute Leukemias in Patients with MGUS ». Le Dr Roerker a utilisé une base de données de 17 315 patients atteints de MGUS et a également déterminé que les patients présentant des troubles plasmocytaires étaient à risque inhérent de MDS.


Étape 2. Les tests que vous devez vraiment subir.
Étape 6. Évaluation de la réponse : Le traitement est-il efficace?
Étape 8. Surveillance du myélome : Surveillance sans mystère.


Génomique fonctionnelle/Hybridation in situ en fluorescence (FISH)

Le Dr Leif Bergsagel (Mayo Clinic, Scottsdale, AZ) a fait une présentation sur les « Promiscuous Cryptic Rearrangements of MYC Locus Cis-Dysregulate MYC Expression and Are Present in the Majority of Patients with Hyperdiploid Myeloma ». La recherche du Dr Bergsagel identifie le locus du gène MYC et son association à l’évolution de la MGUS en un MM actif.

Le Dr Benjamin Hébraud (Hôpital Purpan, Toulouse, France) a fait une présentation sur « 1p22 and 1p32 deletions are Independent Prognosis Factors in Young Patients with Myeloma ». Cette étude importante met en relief les anomalies cytogénétiques sur le chromosome 1 qui ont une influence sur le pronostic du MM.

Le céréblon

Le Dr Steven Schuster (Mayo Clinic, Scottsdale, AZ) a présenté « Cereblon Expression Predicts Response, Progression-Free and Overall Survival after Pomalidomide and Dexamethasone Therapy in MM ». Nous avons pris connaissance du céréblon (CRBN) pour la première fois à l’ASH 2011, et les cinq sommaires présentés à l’ASH 2012 ont approfondi notre savoir sur cette protéine cible directe pour les médicaments immunomodulatoires (IMiDs®). Le Dr Schuster démontre l’utilité potentielle du test du céréblon (CRBN) dans le contexte clinique.

Cellules plasmatiques en circulation

Le Dr Malek Faham (New York University Clinical Cancer Center, New York, NY) a fait une présentation sur « Detection of MM Cells in Peripheral Blood Using High-Throughput Sequencing Assay ». Une cohorte de patients atteints de MM fut évaluée par une nouvelle technique très sensible pour tâcher de voir si l’on pouvait détecter la maladie résiduelle minimale (MRD) dans le sang périphérique plutôt que dans la moelle osseuse. Ce nouveau dosage a pu identifier les clonotypes du myélome dans les cellules MM de sang périphérique chez 93 % des patients.

Le Dr Bruno Paiva (Hospital Universitario de Salamanca, Salamanque, Espagne) a présenté « Phenotypic, Functional, and Circadian Characterization of Peripheral Blood Multiple Myeloma Circulating Tumor Cells (CTCs) ». Le Dr Paiva a étudié le mouvement des cellules tumorales circulantes (CTC) depuis la moelle osseuse jusqu’au sang périphérique. Les CTC sont des cellules au repos, non proliférantes et, comme les cellules souches hématopoïétiques, elles sont modulées par le rythme circadien, atteignant leur maximum pendant les heures de repos du patient pour coloniser d’autres sites dans la moelle osseuse. Il se pourrait que ces cellules soient impliquées dans le processus de métastase.

Hevylite®

Le Dr Mark Drayson (University of Birmingham, Birmingham, R.-U.) a présenté « Immunoglobulin Heavy/Light Chain Measurements During Monitoring Provide Prognostic Information of relapse After Therapy in MM ». Les chercheurs ont étudié des échantillons de patients atteints de MM à IgA inclus dans l’essai MRC IX, et ont présenté des données suggérant que les rapports de dosage de chaînes lourdes/légères (HLC) d’immunoglobulines pourraient être de meilleurs marqueurs de maladie résiduelle chez les patients à IgA que les méthodes d’électrophorèse, et que la normalisation des rapports chaînes légères libres (FLC) et HLC serait plus intéressante pour eux que la valeur de pronostic d’une réponse totale stringente (sCR).

TEP

Le Dr Saad Usmani (University of Arkansas for Medical Sciences (UAMS), Little Rock, AR) a présenté « 18-FdG PET Focal Lesion and Avidity Suppression as Early as Day 7 Post-Induction Chemotherapy Predicts for Superior Outcome in Newly Diagnosed MM Patients Treated with TT3 Trials » ; il s’agit d’une étude des TEP de patients traités à l’UAMS qui a déterminé que les changements dans les lésions pouvaient être visualisés très tôt, et que le pronostic pouvait être déterminé par le nombre de lésions présentant une avidité pour la TEP le jour 7 suivant le début du traitement.


Étape 3. Options de traitement initial.


Kyprolis® (carfilzomib)

Le Dr Pieter Sonneveld (Erasmus University, Rotterdam, Pays-Bas) a présenté le sommaire 333 : « Carfilzomib Combined with Thalidomide and Dexamethasone Is a Highly Effective Induction and Consolidation Treatment in Newly Diagnosed Patients with MM Who Are Transplant Candidates ». Cette étude de phase II fut menée pour déterminer l’innocuité, l’efficacité, la dose maximale tolérée, le taux de réponse (RR) et la survie sans progression (PFS) chez 50 patients récemment diagnostiqués. Après transplantation et consolidation, le RR global était de 90 % et le taux de réponse totale (CR) était de 35 %.

Le Dr Joseph Mikhael (Mayo Clinic, Scottsdale, AZ) a présenté les « Results from the phase II Dose Expansion of Cyclophosphamide, Carfilzomib, Thalidomide, and Dexamethasone (CyClone) in Patients with Newly Diagnosed MM ». La justification de ce quadruple traitement repose sur la disponibilité mondiale des médicaments et leur toxicité minimale. Le traitement durait pendant quatre cycles avant le prélèvement des cellules souches. Le traitement s’est révélé être très efficace et bien toléré.

Le Dr Antonio Palumbo (University of Torino, Turin, Italie) a présenté les « Carfilzomib, Cyclophosphamide, and dexamethasone (CCd) for Newly Diagnosed MM Patients ».

Cette étude a évalué le traitement d’induction et d’entretien par CCd chez des patients de plus de 65 ans ou non candidats à la transplantation. Les CCd furent administrés pendant 9 cycles, suivis par le carfilzomib en monothérapie d’entretien jusqu’à l’apparition de la progression de la maladie. 100 % des patients eurent au moins une réponse partielle (PR) avant la fin du cycle 9.

Le Dr Neha Korde (National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD) a présenté « phase II Clinical and Correlative Study of Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (CRd) in Newly Diagnosed MM Patients ». L’état de la maladie résiduelle minimale (MRD) déterminé par cytométrie en flux a révélé que tous les 10 patients nCR/sCR (sur les 45 patients de l’étude) présentaient un test négatif pour la MRD. Les toxicités graves furent limitées et les réponses furent rapides et approfondies.

Velcade® (bortezomib)

Le Dr Antonio Palumbo (University of Torino, Turin, Italie) a présenté « Overall Survival Benefit for Bortezomib-Melphalan-Prednisone-Thalidomide Followed by Maintenance with Bortezomib-Thalidomide (VMPT-VT) Versus Bortezomib-Melphalan-Prednisone (VMP) in Newly Diagnosed MM Patients ». Le Dr Palumbo a suggéré que cette étude opposait « le meilleur traitement expérimental au meilleur traitement recommandé ». Il fut particulièrement intéressé par la synergie entre l’inhibiteur de protéasome et une IMiD qui fut introduite dans le bras expérimental. Le traitement par les 4 médicaments a permis de mieux contrôler la maladie mais il pourrait être trop toxique pour les patients de plus de 75 ans.

Le Dr Gunjan Shah (Tufts Medical Center, Boston, MA) a présenté « Subcutaneous (SQ) Bortezomib in Combination Regimens in Newly Diagnosed Patients with MM or Systemic AL Amyloidosis », une étude rétrospective portant sur 19 patients atteints de MM ou d’AL récemment diagnostiqués et il a déterminé qu’avec l’usage de Velcade sous-cutané dans des traitements associés, seulement 5 % des patients ont nécessité une réduction de la dose de Velcade pour cause de thrombocytopénie.

Le Dr David Simpson (North Shore Hospital, Auckland, Nouvelle-Zélande) a présenté « Once-Weekly SQ Bortezomib with Cyclophosphamide and Dexamethasone Is Well-Tolerated and Effective as Initial Treatment in Symptomatic MM ». Tous les patients récemment diagnostiqués dans cet établissement furent traités par l’association CyBorD. Les patients qui se sont soumis à la transplantation ont reçu un traitement VTD de consolidation pendant quatre cycles. Les traitements étaient bien tolérés et les réponses s’amélioraient avec chaque cycle de traitement.

MLN 9708

Le Dr Shaji Kumar (Mayo Clinic, Rochester, MN) a présenté « A Phase I/II Study of Weekly MLN9708, an Investigational Oral Proteasome Inhibitor, in Combination with Lenalidomide and dexamethasone in Patients with Previously Untreated MM ». Le MLN9708 est le premier inhibiteur de protéasome par voie orale. Au moment de la présentation du Dr Kumar, 92 % des patients de l’étude avaient obtenu une réponse ≥ PR. Deux essais de phase III sont actuellement en cours d’inclusion de patients, l’un pour des patients récemment diagnostiqués et l’autre pour le myélome récidivant ou réfractaire.


Étape 4. Soins d’accompagnement.


Infections

Le Dr Cecilie Blimark (Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Suède) a présenté « MM and Infections, a Population-Based Study Based on 9,610 MM Patients ». Le taux d’infection chez les patients du Registre du cancer suédois fut comparé à celui obtenu chez près de 38 000 témoins en bonne santé. Il fut déterminé que le taux d’infection chez les patients atteints de MM augmentait à l’ère des traitements nouveaux, nécessitant des essais de mesures prophylactiques.

Traitement par les bisphosphonates

Le Dr Noopur Raje (Massachusetts General Hospital, Boston, MA) a présenté « Bone Marker-Directed Dosing of Zoledronic Acid for the Prevention of Skeletal Complications in Patients with MM ». Les résultats définitifs de l’étude Z‑MARK qui utilisait les niveaux du N‑télopeptide urinaire, marqueur de résorption osseuse, pour déterminer si les patients pouvaient recevoir de l’acide zolédronique (ZA) tous les trois mois au lieu d’une fois par mois, montrent qu’il est faisable et sans danger d’administrer un traitement au bisphosphonate tous les trois mois, bien que l’on ne sache pas encore si le N-télopeptide urinaire est le meilleur marqueur à utiliser.

Deuxième cancer primaire (SPM)

Le Dr Vaishali Sanchorawala (Boston University School of Medicine, Boston, MA) a présenté « Risk of Second Primary Malignancies in Patients with AL Amyloidosis Treated with Lenalidomide ». Bien qu’il soit nécessaire d’assurer un suivi prolongé pour obtenir la certitude des résultats de cette étude à posteriori, il semble que l’usage d’un traitement au Revlimid suivi de melphalan n’augmente pas le risque de SPM chez les patients atteints d’amylose AL.

Le Dr Guillemette Fouquet (Hôpital Claude Huriez, Lille, France) a présenté le sommaire 2964 : « Efficacy and Safety Profile of Long term Exposure to Lenalidomide in Relapsed MM ». Aucun des patients soumis à une exposition de plus de trois ans à la lénalidomide n’a présenté de SPM. 62 % des patients sont restés traités par la lénalidomide au-delà de trois ans, ce qui indique un bon profil d’innocuité et de tolérance.


Étape 5. Transplantation.

L’ASH 2012 n’a pas offert un grand nombre de séances orales sur la transplantation dans le cadre du MM, mais de nombreuses présentations par affiches ont mis en évidence de nouvelles idées pour la mise au point de traitements de conditionnement et l’évaluation des risques chez les patients candidats à la transplantation. Nous mettons en évidence trois importantes études, dont deux concernant la greffe allogénique et la troisième évaluant le rôle du Velcade chez les patients à risque élevé subissant une autogreffe.

Greffes allogéniques

Le Dr Mauricette Michallet (Centre Hospitalier Lyon Sud, Pierre Bénite, France) a présenté « Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in First-Line High-Risk MM Patients ». Beaucoup de discussions ont eu lieu parmi les chercheurs au sujet du concept de traitement par transplantation allogénique de patients à risque élevé, atteints de MM, comme traitement en première intention plutôt que d’attendre une rechute tardive. Cette étude importante a démontré une amélioration significative de la PFS et de la SG chez les patients traités par auto/mini greffe allogénique suivie d’un traitement par IMiDs avec Velcade, plus une perfusion de lymphocytes provenant de donneurs (DLI), par comparaison avec des patients ayant reçu exclusivement l’auto/mini greffe allogénique.

Le Dr William Bensinger (Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA) a présenté le sommaire 3064 : « Lenalidomide Is Effective Therapy for Relapse after Allogeneic Stem Cell Transplant for MM ». Comme une étude antérieure sur le Revlimid utilisé comme traitement d’entretien post-greffe allogénique avait entraîné des taux inacceptables de maladies du greffon contre l’hôte (GVHD), le sentiment général restait que le Revlimid n’était pas une option à la suite d’une allogreffe. Cette étude a démontré l’efficacité du Revlimid administré aux patients ayant eu une rechute après la transplantation allogénique, et qu’il était possible de tirer parti du nouveau système immunitaire généré par les cellules du donneur sans provoquer des taux élevés de GVHD.

Autotransplantation

Le Dr Michele Cavo (Bologna University School of Medicine, Bologne, Italie) a présenté « Impact of Bortezomib Incorporated into Autotransplantation on Outcomes of MM Patients with High-Risk Cytogenetics », une analyse de patients inclus dans quatre études européennes. L’analyse des patients recevant des traitements d’induction contenant du Velcade avant une autogreffe simple ou double a révélé que le Velcade incorporé à une autogreffe simple ou double augmentait de façon significative la durée de la CR pendant tout le programme de traitement. Il est nécessaire d’obtenir plus de données actualisées sur le suivi de la SG.


Étape 7. Consolidation et/ou entretien.

Le Dr Laura Rosinol (Hospital Clinic de Barcelona, Barcelone, Espagne) a présenté « Maintenance Therapy after Stem Cell Transplantation for MM with Bortezomib/Thalidomide vs. Thalidomide vs. alfa2b-Interferon ». Tous les patients inclus dans cet essai randomisé sur le Pethema/GeM ont reçu un traitement d’induction VTD suivi par l’autogreffe. Les résultats de la phase d’entretien de l’essai démontrent que bien que la PFS ait été sensiblement plus longue avec le VT qu’avec les deux autres traitements d’entretien, la SG n’a pas été significativement différente dans les trois bras au suivi médian de près de trois ans, et l’incorporation du Velcade n’a pas pu surmonter l’impact d’un risque cytogénétique médiocre.


Étape 9. Traitement à la rechute.
Étape 10. Nouveaux essais cliniques.

Comme il arrive souvent à l’ASH, de nombreuses présentations ont traité des nouveaux et anciens traitements ciblant le MM récidivant ou réfractaire qui demeure un domaine d’étude très actif. Les traitements suivants semblent les plus prometteurs.

Pomalyst® (pomalidomida)

Sept présentations ont traité des thérapies en association avec le Pomalyst pour le MM récidivant ou réfractaire, tous ayant donné d’excellents résultats :

• pomalidomide + carfilzomib + dexaméthasone
• pomalidomide + cyclophosphamide + prednisone
• clarithromycine + pomalidomide + dexaméthasone
• pomalidomide + dexaméthasone
• pomalidomide + cyclophosphamide + dexaméthasone
• pomalidomide + bortezomib + dexaméthasone

Anticorps monoclonaux

Outre le premier anticorps monoclonal désormais bien connu utilisé pour le MM, élotuzumab, il y eut des présentations sur des études plus anciennes sur le daratumumab (anti-CD 38), le BT062 (anti-CD 138), le tabalumab (anti-BAFF), et le lorvotuzumab mertanisne (anti-CD 56). Le daratumumab est le plus intéressant de ces anticorps pleins de promesses, ayant démontré à l’ASH 2011 une activité précoce comme agent de monothérapie.

Inhibiteurs du protéasome

Deux nouveaux inhibiteurs de protéasome méritent d’être mentionnés ici, MLN9708 et ONX0912 (ou oprozomib).

Le Dr Giampaolo Merlini (Amyloidosis Research and Treatment Center, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, University of Pavia, Pavie, Italie) a présenté « MLN9708, a Novel, Investigational Oral Proteasome Inhibitor, in Patients with Relapsed or Refractory Light-Chain AL Amyloidosis ». Les patients préalablement traités ayant présenté une réponse totale (CR) ou meilleure après trois cycles de MLN9708 ont continué l’agent de monothérapie MLN9708 ; ceux dont la réponse était < PR ont reçu chaque semaine le MLN9708 avec dexaméthasone. Le taux de réponse global fut de 60 %, et à part la thrombocytopénie, les effets secondaires furent légers.

Le Dr Michael Savona (Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN) a présenté « A Phase Ib Dose-Escalation Study of Split-Dose Oprozomib in Patients with Hematologic Malignancies ». Cette étude sur l’ONX0912 chez des patients fortement prétraités n’a pas atteint la dose maximale tolérée (MTD) et la thrombocytopénie fut le seul effet indésirable de grade 3-4. Il y eut une PR et une réponse minimale (< PR) chez les patients atteints de MM.

Inhibiteurs des histones dé-acétylases (HDAC)

Le Dr Noopur Raje (Massachusetts General Hospital, Boston, MA) a présenté les données préliminaires de l’étude entreprise pour la première fois chez des humains « Rocilinostat (ACY-1215), a Selective HDAC6 Inhibitor, Alone and in Combination with Bortezomib in MM ». Au second niveau de dose, les chercheurs ont détecté des réponses et il n’a pas été observé d’effets secondaires graves ni de toxicités limitant la dose.

Plusieurs sommaires furent présentés, sur le panobinostat, dont un par le Dr Paul Richardson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA), PANORAMA 2 : « Panobinostat Combined with Bortezomib and Dexamethasone in Patients with Relapsed and Bortezomib-Refractory MM ». L’étude du Dr Richardson associe le panobinostat au Velcade et à la dexaméthasone chez des patients réfractaires au Velcade, afin de juger si l’association médicamenteuse peut restaurer la sensibilité au bortezomib. Un tiers de ces patients réfractaires au Velcade présentèrent une réponse > PR, et la SG médiane n’avait pas été atteinte à 8,1 mois.

Autres médicaments nouveaux
                       
Le Dr Shaji Kumar (Mayo Clinic, Rochester, MN) a présenté des données provenant d’un essai sur un nouvel inhibiteur de kinases cycline-dépendantes (CDK), dinaciclib (SCH727965), chez des patients atteints de MM récidivante, qui démontre l’activité encourageante de l’agent de monothérapie. Des études en cours évaluent différents schémas posologiques et un traitement en association avec des inhibiteurs du protéasome.

Le Dr Wenming Chen (Chaoyang Hospital of Capital Medical University, Beijing, Chine) a présenté des données provenant d’une étude particulièrement intéressante parce qu’il s’agit du premier médicament mis au point en Chine pour le MM. Le TRAIL (CPT) recombinant, permuté circulairement, est une nouvelle thérapie ciblée pour le traitement du MM récidivant ou réfractaire.

Le Dr Heinz Ludwig (Wilhelminenhospital, Vienne, Autriche) a présenté des données provenant d’un essai sur l’association bendamustine-bortezomib-dexaméthasone (BBD) chez une population de patients fortement prétraitée atteinte de MM récidivant ou réfractaire. La bendamustine, agent alkylant, commercialisée aux États-Unis pour la leucémie myéloïde chronique (CML) sous le nom de Treanda®, est bien tolérée et exhibe une activité significative.

Le Dr Jatin Shah (MD Anderson Cancer Center, Houston, TX) a fait une présentation sur « ARRY-520 », inhibiteur de la protéine de fuseau mitotique kinésine (KSP), utilisant un nouveau mécanisme d’action pour les cellules du MM et qui n’a aucune résistance croisée avec d’autres médicaments anti-MM. Tous les patients de l’étude étaient « triplement réfractaires » (au Velcade, au Revlimid, et à la dexaméthasone) et avaient suivi au moins deux traitements antérieurs. Le taux de réponse global avec l’agent de monothérapie ARRY-520 était de 16 %, et de 22 % avec l’ajout de dexaméthasone.

Le Dr Nikhil Munshi (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA) a présenté la mise en évidence précoce de l’activité anabolique osseuse de l’agent unique BHQ880, anticorps totalement humain neutralisant anti-DKK1, chez des patients non traités antérieurement atteints de SMM à risque élevé et intermédiaire. La tomodensitométrie quantitative à six mois met en évidence une résistance vertébrale accrue.

Le Dr Aaron Rapoport (Greenebaum Cancer Center, University of Maryland, Baltimore, MD), qui travaille de façon intensive avec des cellules-T autologues génétiquement modifiées, a présenté deux études :

« Data from Combination Immunotherapy after ASCT for MM using MAGE-A3/Poly-IClC Immunizations Followed by Vaccine-Primed and Activated Autologous T-Cells shows that T-cell infusions were well tolerated with no ≥ grade 3 toxicity. »

« Adoptive Transfer of Gene-Modified T-Cells Engineered to Express High-Affinity TCRs for Cancer-Testis Antigens NY-ESO-1 or Lage-1 in MM Patients Post ASCT was the first study using gene engineered cells (GEC) in MM. » Il a été établi que l’utilisation de cellules génétiquement modifiées (GEC) après une autogreffe était sans danger, bien tolérée et efficace. La conception d’une étude utilisant des GEC sans autogreffe est actuellement en cours de planification.


En Résumé

Il y avait beaucoup à apprendre à l’ASH 2012 et nous avons beaucoup d’espoirs pour les mois et années à venir car nos connaissances du MM et des outils permettant de le traiter continuent à s’étendre.

Note de l’éditeur : Le texte intégral de la publication numérique de l’IMF : « ASH 2012 Multiple Myeloma Highlights », est disponible sur le site ash.myeloma.org, et un exemplaire imprimé peut être demandé par courriel adressé à IMF@myeloma.org, ou en composant le 800-452-2873.

 


 

Des patients et des soignants à l’ASH 2012

Plusieurs patients atteints de myélome, soignants et membres de groupes de soutien venant de tout le pays se sont joints aux près de 18 000 professionnels de santé qui participèrent au 54e Congrès et exposition annuelle de l’American Society of Hematology (ASH) à Atlanta, Géorgie. Leur présence au Congrès était parrainée par l’International Myeloma Foundation (IMF).

L’ASH a apporté à ces porte-paroles des patients les dernières mises à jour sur le myélome. De leur côté, ces derniers ont rapporté les nouvelles aux communautés de patients, dès leur retour chez eux, en utilisant les outils médiatiques sociaux tels que blogs, Twitter, vidéos et Facebook.

Tenu du 8 au 11 décembre 2012, au Georgia World Congress Center, l’ASH est le premier conclave sur l’hématologie dans le monde. Quelque 300 sociétés, éditeurs et organismes à but non lucratif étaient présents dans ce hall d’exposition à la pointe du progrès, comptant parmi eux l’IMF et ses membres.


Teresa S. Miceli, RN, BSN, OCN
Membre, IMF Nurse Leadership Board

Infirmière de liaison pour les dirigeants, IMF Support Group Leaders
Teresa est infirmière diplômée ayant plus de 20 ans d’expérience, en particulier dans le domaine des transplantations effectuées à la Mayo Clinic, à Rochester, Minnesota. Teresa est une conférencière internationale sur le myélome, membre du Nurse Leadership Board (NLB) de l’IMF, et animatrice du groupe de soutien pour le myélome à Rochester.

Bien que le rôle de Teresa à l’ASH consistât à interpréter les informations présentées « pour élargir les connaissances et les perspectives des porte-paroles », elle donne effectivement crédit à ces patients pour l’élargissement de sa propre perspective. « Je suis honorée d’avoir participé à cette merveilleuse expérience. Quatre jours parmi un groupe de personnes remplies d’énergie, de passion et de motivation pour améliorer la science du myélome », est la description qu’elle en fait.

Jack Aiello
Co-Leader, Région de la Baie de San Francisco
Groupe de soutien MM

Jack, dont le diagnostic de myélome remonte à 1995, rappelle :
« J’aimais regarder les débats entre spécialistes du myélome. Mais s’ils sont eux-mêmes en désaccord sur le traitement et les thérapies d’entretien, comment les patients peuvent-ils savoir ce qui est dans leur meilleur intérêt ? Bien que nous puissions être frustrés par le manque de réponses définitives, nous devons garder à l’esprit que ceci est beaucoup mieux que si nous ne disposions d’AUCUNE option de traitement. Il y a 18 ans, on me donna le choix entre seulement deux traitements disponibles. L’ASH 2012 était éducatif et porteur d’inspiration et j’attends déjà avec espoir l’ASH 2013 à la Nouvelle-Orléans !”

Yelak Biru
Co-Leader, Groupe de soutien MM pour le nord du Texas

Yelak a reçu un diagnostic de myélome à l’âge de 26 ans, il y a plus de 15 ans de cela. Alors que le simple mot de « cancer » effrayait sa famille, Yelak s’est attaqué à sa condition avec une vision positive de l’avenir qui lui est propre. « J’étais content que ce fût moi et non quelqu’un d’autre que j’aime qui ait le myélome », dit-il. « Je sais que si quelqu’un peut lutter contre la maladie et supporter ses traitements, je le peux aussi. L’ASH est une réunion annuelle qui apporte continuellement de l’espoir aux gens comme moi. Mon objectif, lors de mon diagnostic initial, était de vivre cinq ans. Quinze ans après ce diagnostic, mon objectif est désormais d’attendre LE traitement curatif. »

Nancy Bruno
Co-Leader, Leader du Groupe de soutien MM d’Atlanta
IMF Southeast Regional Director of Support Groups

« Myélome était un terme qui nous était étranger lorsque Mike, mon mari, fut diagnostiqué en 1998 », indique Nancy. « Les médecins lui dirent qu’il n’avait que deux ou trois ans à vivre. Maintenant, les chercheurs sur le myélome nous donnent tant de bonnes nouvelles que les patients d’aujourd’hui vivent à une époque passionnante. J’espère partager les informations et l’espoir avec d’autres. »

Cindy Chmielewski
Membre, Groupe de mise en réseau MM de Philadelphie

Cindy a été diagnostiquée en 2008 et elle joua rapidement un rôle actif dans la communauté du myélome. Elle s’investit pour ses collègues-patients et d’autres, via Twitter, en utilisant l’identifiant approprié « @MyelomaTeacher » pour communiquer ses nouvelles sur la recherche, identifier des articles intéressants sur le sujet, et créer une communauté en ligne constituée des personnes intéressées à en savoir autant que possible sur cette maladie. « J’ai appris à vivre avec le myélome », déclare Cindy. « Et j’essaie d’aider les autres à vivre avec cette maladie unique et imprévisible. »

Pat Killingsworth
Co-Leader, Groupe de soutien MM Nature Coast

Pat commença son premier traitement pour le myélome il y a six ans. Après une rechute il y a un an, il a suivi une « longue période de neuf mois » de thérapie médicamenteuse et se trouve encore une fois en rémission. Pat est rédacteur d’ouvrages médicaux et a écrit trois livres sur le myélome. Lorsque son état de santé le lui permet, il voyage à travers tout le pays pour s’adresser aux patients, aux personnels infirmiers et aux médecins. Son histoire met l’accent sur l’importance de l’éducation des patients et d’une grosse dose d’espoir. Pat est également un blogueur prolifique. « Ma participation à l’ASH m’a armé d’une quantité d’informations importantes à communiquer aux autres. »

Jim Omel, MD
Co-Leader, Groupe de soutien MM du centre du Nebraska

Soignant à plein temps de son épouse, affligée de sclérose en plaques, le Dr Omel fut diagnostiqué avec le myélome en 1997. En 2000, il prit sa retraite et quitta son cabinet médical puis commença à jouer un nouveau rôle comme porte-parole et défenseur des patients. Il a siégé au comité du National Cancer Institute (NCI) advocacy board, Director’s Consumer Liaison Group (DCLG), ainsi qu’au comité du NCI’s Board of Scientific Advisors (BSA) comme conseiller scientifique. Le Dr Omel a représenté des patients devant le comité consultatif Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) de l’agence U.S. Food and Drug Administration (FDA), au cours de l’examen du carfilzomib (Kyprolis®) ayant conduit à son approbation. Son rôle de co-leader de son groupe de soutien est élargi par son travail pour le compte de l’Alliance Cooperative Group, le CIBMTR, du Moffitt Cancer Center, et le comité de son hôpital local.

Cindy Ralston
Leader du groupe de soutien MM de Kansas City Metro

Avant son diagnostic en 1996, Cindy n’avait jamais entendu parler du myélome. « Heureusement que j’ai trouvé l’IMF », dit-elle. Cette même année, elle aida à faire démarrer le Groupe de soutien MM de Kansas City et est demeurée membre actif de la communauté du myélome depuis lors. Survivante à long terme du myélome, Cindy représentait l’une des nombreuses histoires de réussite présentes l’ASH. « Tout comme les groupes de soutien du myélome, l’ASH donne de l’espoir à tant de gens », ajoute Cindy. « Avec l’aide de l’IMF, notre communauté continue à croître et offre de plus en plus de soutien aux patients atteints par le myélome. »

Paula Van Riper
Leader, Groupe de soutien MM du centre du New Jersey

« À l’ASH 2012, j’ai eu l’occasion toute personnelle de m’informer sur la recherche avancée relative au myélome » explique Paula, vétérante du myélome depuis 13 ans. « Le Myeloma Symposium de l’IMF, qui a lancé les travaux du Congrès, comptait la présence de plus de 700 médecins ! Les données scientifiques pouvaient être tout à fait denses mais Teresa Miceli nous a aidés à mieux comprendre les informations que nous pouvions glaner des présentations. Le Congrès était une réserve d’espoir et d’inspiration. Je suis immensément reconnaissante à l’IMF d’avoir assuré aux patients l’accès aux dernières informations sur le myélome. »

 



Subventions de Recherche de l’IMF pour 2013

Au cours des 18 dernières années, le programme de recherche de l’International Myeloma Foundation (IMF) a financé des investigateurs cliniques pleins de promesses autour du globe, dans l’espoir d’améliorer les perspectives des patients atteints de myélome multiple (MM). L’IMF finance plusieurs subventions de recherche, notamment la bourse Brian D. Novis Research Award, en l’honneur du fondateur de l’IMF, Brian Novis, décédé du myélome en 1992. Les subventions de l’IMF sont octroyées par le biais de dons provenant de personnes privées et sont présentées chaque année.

La recherche financée par l’IMF a généré de nombreuses publications, a permis à des investigateurs de devenir des personnalités dans le domaine du MM, a apporté d’importantes contributions à la compréhension de la biologie du MM, et elle a également soutenu le développement de traitements plus efficaces. Nous sommes certains que le travail des bénéficiaires des subventions de recherche de l’IMF en 2013 contribuera de façon importante aux progrès dans le domaine du myélome.

Les subventions de l’IMF sont financées par des dons provenant de personnes privées : Les projets de la bourse Senior Research Grant sont financés à hauteur de 80 000 USD et les projets de la bourse Junior Research Grant à hauteur de 50 000 USD. La cérémonie de présentation des bourses de recherche de l’IMF pour 2013 a eu lieu lors du 54e Congrès et exposition annuelle de l’American Society of Hematology (ASH) à Atlanta, Géorgie.


Bourses de recherche Brian D. Novis Senior Research Grants pour 2013

Une bourse de recherche Brian D. Novis Senior Research Grant pour 2013 fut attribuée à Manoj Pandey, PhD, de Pennsylvania State University, College of Medicine, Hershey, Pennsylvanie. Le but de l’étude du Dr Pandey consiste à délimiter la signification biologique de l’inhibition de NF-κB dans des cellules MM, à l’aide d’un nouvel inhibiteur de NF-κB, l’acide gambogique (GA). Le micro environnement de la moelle osseuse favorise la croissance des cellules MM et la résistance aux thérapies conventionnelles. L’activation du facteur nucléaire (NF)-κB a été associée à la pathogenèse du MM ; par conséquent, le facteur NF-κB pourrait devenir une cible potentielle pour éviter le MM. Cette étude fournira le cadre d’une évaluation clinique du GA, en monothérapie et en association, afin d’améliorer les aboutissants du patient avec le MM.

Une autre bourse de recherche Brian D. Novis Senior Research Grant pour 2013 fut attribuée à Jetze J. Tepe, PhD, de Michigan State University, East Lansing, Michigan. Le traitement actuel du myélome met souvent en jeu l’inhibition du protéasome, mais presque tous les patients (env. 97 %) deviennent résistants ou intolérants dans un délai de plusieurs mois à plusieurs années suivant le traitement. La recherche du Dr Tepe étudie le mécanisme d’un nouveau type de régulation du protéasome par des composés TCH qui sont hautement efficaces contre le myélome, dans des cultures cellulaires et in vivo, et qui agissent comme adjuvants du Velcade® (bortezomib) et surmontent la résistance à ce dernier.

Bourses de recherche Brian D. Novis Junior Grants pour 2013

Une bourse de recherche Brian D. Novis Junior Grants pour 2013 fut attribuée à Antonia Cagnetta, MD, du Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts. Le Dr Cagnetta fut également bénéficiaire d’une bourse de recherche Brian D. Novis Junior Research Grant pour 2012. Malgré les progrès récents accomplis avec de nouveaux médicaments, le MM reste une maladie incurable. De nouveaux agents utilisés en monothérapie ont présenté une activité antitumorale marquée, mais le nombre de patients dont la maladie reste récidivante et réfractaire demeure élevé. L’association de ces agents à d’autres classes de médicaments offre beaucoup de promesses pour l’amélioration des résultats des patients. Cette année, le Dr Cagnetta étudiera in vitro et in vivo l’effet d’un traitement constitué par l’association d’un nouveau composé, FK866, et du Velcade (bortezomib), et elle fournira la justification de la propulsion de cette association au stade du développement clinique.

Brenda De Keersmaeker, MsC, PhD, de Vrije Universiteit Brussel, Bruxelles, Belgique, propose que la cible principale sur le trajet menant à la guérison consiste en l’éradication de la maladie résiduelle, par exemple, par des cellules immunitaires spécifiques. Le projet de recherche du Dr Keersmaeker implique l’évaluation préclinique d’une nouvelle stratégie immunothérapeutique pour le MM, intégrant deux développements récents d’importance majeure. Le premier est l’introduction du Revlimid® (lénalidomide), médicament doté de propriétés immunomodulatoires. Le deuxième est l’immunothérapie contre le MM, qui pourrait surcharger le système immunitaire en vue de tuer les cellules tumorales.

Thang Van Nguyen, PhD, California Institute of Technology, Howard Hughes Medical Institute, Pasadena, Californie, a pour objectif l’identification d’associés liant le céréblon (CRBN) à l’aide de technologies protéomiques et l’évaluation des effets de médicaments immunomodulatoires (IMiDs®) sur l’ubiquité et la dégradation des substrats du CRBN. Une étude récente visant à étudier le rôle du CRBN dans le MM a signalé que le CRBN est nécessaire aux effets anti-myélome des IMiDs in vitro et que des lignées cellulaires du MM, isolées pour leur résistance aux IMiDs, comportent des délétions dans le gène CRBN, ce qui suggère que la formation d’un complexe IMiDs-CRBN expliquerait l’effet thérapeutique des IMiDs dans le MM. La recherche du Dr Nguyen fournira des informations critiques pour la compréhension de la manière dont les IMiDs modulent la biologie de la maladie du myélome.

Els Van Valckenborgh, PhD, de Vrije Universiteit Brussel, Bruxelles, Belgique, étudiera la manière dont les cellules tumorales régulent la génération, l’expansion et la fonction des cellules myéloïdes suppressives (MDSC). Il a été démontré que, dans le myélome, le système immunitaire ne fonctionne pas efficacement, ce qui entraîne le développement et la croissance de cellules tumorales. Il existe plusieurs types de cellules qui influencent négativement le système immunitaire, notamment les MDSC. La compréhension de ces mécanismes aidera les chercheurs à mieux comprendre le développement du myélome et à mettre au point de nouvelles thérapies destinées à l’amélioration du traitement des patients.

Bourse de recherche spéciale de l’IMF pour 2013

La bénéficiaire de la bourse de recherche spéciale de l’IMF pour 2013 est Juan Du, MD, PhD, (du Myeloma and Lymphoma Center, Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai, Chine). Son projet a pour but d’établir un nouveau modèle de pronostic du myélome à l’ère des nouveaux agents basés sur la classification ISS, l’hybridation FISH, et les fibroblastes FLS sériques (sFCL). Le myélome est une maladie hétérogène dont le cours est variable, de même que la réponse au traitement et le résultat de la survie. Cette variabilité dérive du caractère hétérogène de la biologie des cellules du myélome et de multiples facteurs chez l’hôte. Par conséquent, l’identification des patients atteints de myélome dans des groupes à risque avec un pronostic formé au moment du diagnostic et de la rechute est critique pour comprendre l’aboutissant de la maladie et optimiser les stratégies de traitement. Le Dr Du explorera l’incorporation des éléments ISS, FISH et sFCL comme nouveau modèle de stratification des risques, bien validé et facilement applicable.

Bourses de recherche de l’IMF-Japon pour 2013

Outre les bourses de recherche pour 2013 Brian D. Novis Research Grants, deux bourses furent attribuées par l’IMF-Japon aux investigateurs travaillant dans le domaine du myélome multiple.

La bourse de recherche Aki Horinouchi
Cette bourse de recherche sur le myélome multiple attribuée tous les ans fut instituée en 2002 par l’IMF-Japon en mémoire de son fondateur, Aki Horinouchi.

Tetsuro Sasada, MD, PhD
« Development of Novel Immunotherapy Against Multiple Myeloma »

Department of Immunology and Immunotherapy
Kurume University School of Medicine – Kurume, Japon


Bourse de recherche spéciale de l’IMF-Japon

Masaki Ri, MD, PhD
« Pursuit of Mechanisms Responsible for Bortezomib Resistance and the Way To Conquer It in Multiple Myeloma »

Department of Medical Oncology and Immunology
Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences – Nagoya, Japon

 

 



Myeloma Today s’entretient avec
le Dr Rafat Abonour

Rafat Abonour, MD
IU Melvin and Bren Simon Cancer Center
L'Université de l'Indiana, de l'Ecole de Médecine
Indianapolis, IN

Veuillez nous donner quelques indications sur les antécédents de votre intérêt pour le myélome.

Je suis diplômé en médecine de l’University of Damascus en Syrie. Pour mon externat et mon internat, je suis venu à l’University of Wisconsin à Madison. J’ai commencé à voir des patients atteints de myélome et ai développé des relations avec eux, ce qui m’a conduit à m’intéresser à cette maladie. C’était dans les années précédant les bisphosphonates, lorsque nous observions l’effritement des os des patients sous l’action du myélome. Il y avait nettement un besoin de développement de traitements et d’aide à apporter aux patients atteints de myélome pour maintenir leur qualité de vie.

J’ai passé les 18 dernières années à l’Indiana University (IU) School of Medicine. Lorsque je suis venu à l’IU, il n’y existait vraiment aucun programme sur le myélome. C’est ainsi qu’il y a environ 12 ans, j’ai entrepris d’en établir un. À cette époque, j’étais le seul médecin travaillant ici sur le myélome, mais aujourd’hui nous sommes cinq. À l’IU, je suis désormais Professeur de Médecine et Professeur de médecine pathologique et de laboratoire, ainsi que Directeur du centre de recherche clinique pour adultes anti-cancéreux de l’IU, le Melvin and Bren Simon Cancer Center Adult Clinical Research Office.

Je suis membre du comité du myélome à l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), l’une des organisations de recherche clinique sur le cancer les plus importantes aux États-Unis, et je fais partie du groupe CORE Science Solutions (CSS) Academic Myeloma Consortium (AMyC). Ce consortium est un modèle de recherche innovant associant la spécialisation dans les composants opérationnels de la recherche clinique en oncologie à un groupe de leaders dont les avis sont la clé du traitement du myélome et de la recherche translationnelle. La possibilité de pouvoir entreprendre rapidement des essais cliniques nous permet d’établir un nouveau traitement recommandé pour la prise en charge des patients atteints de myélome.

Parlant d’essais cliniques, veuillez nous parler du Car-Pom-d.
 
Dans le passé, nous étions satisfaits d’obtenir une réponse partielle (PR) au traitement. Mais désormais, nous avons dans notre arsenal de nouvelles associations étonnantes de médicaments qui aboutissent à la rémission complète (CR) chez de nombreux patients. Dans ma pratique, j’ai des patients atteints par le myélome depuis plus de 20 ans, mais ils ne sont pas nombreux, ce qui va bientôt changer, je pense.

Malheureusement, la plupart des patients deviendront éventuellement réfractaires aux traitements qui avaient été efficaces pour eux antérieurement. Donc, la question que nous nous posons à l’AMyC est, « Pouvons-nous trouver une nouvelle association ? » Nous avions l’expérience antérieure de l’association de médicaments immunomodulatoires (IMiDs®) et d’un inhibiteur de protéasome, il était donc évident pour nous que des IMiDs et des inhibiteurs de protéasome de nouvelle génération devraient aboutir au succès.

J’ai eu la chance de traiter le tout premier patient avec une association de Kyprolis® (carfilzomib), de Pomalyst® (pomalidomide), et de dexaméthasone (Car-Pom-d). Ce patient présentait une maladie réfractaire très agressive. Aujourd’hui, plus d’un an et demi après son inclusion dans notre essai clinique Car-Pom-d, ce patient est encore extrêmement bien.

Nous avons terminé la composante de phase I de l’essai clinique avec succès, établissant la dose sûre du Kyprolis et du Pomalyst, et nous avons présenté les données en décembre, au Congrès annuel 2012 de l’American Society of Hematology (ASH). Même en phase I nous avons observé une réponse significative. Nous avons maintenant avancé jusqu’à la composante de phase II de l’essai, et j’ai de nombreux patients qui y participent, la plupart présentant des réponses significatives à ce traitement. Non seulement nous atteignons la CR, mais encore, des rémissions de longue durée avec une toxicité minimale.

Quels sont les effets secondaires que vous avez observés avec le Car-Pom-d ?

Certains des effets secondaires que nous avons observés au cours du premier cycle étaient la rétention de fluide et l’insuffisance cardiaque congestive, mais la plupart de ces effets secondaires furent pris en charge avec succès dans le cadre de consultations externes, quoique quelques patients aient été hospitalisés pendant 2 à 3 jours. Nous n’avons pas observé de cas de neuropathie périphérique ou de chutes de la numération sanguine suffisamment importants pour nécessiter des transfusions. Après le premier cycle, nous avons vu que la majorité des patients allaient bien, sans besoin d’une réduction de la dose.

Qu’avez-vous en réserve pour la combinaison Car-Pom-d ?

La combinaison Car-Pom-d est très intéressante et active chez des patients réfractaires ayant suivi de multiples traitements. Plusieurs centres académiques sont impliqués dans l’étude et nous pouvons accueillir de plus en plus de patients rapidement. Compte tenu des effets secondaires limités que nous avons observés, l’évolution naturelle de ce traitement en association consisterait à l’utiliser plus tôt au cours de la maladie, afin d’amener plus vite un plus grand nombre de patients dans un bon état de rémission. L’utilisation de Car-Pom-d comme traitement en première intention pour le myélome serait raisonnable et pose une question importante à laquelle nous devons répondre.

Dans quelle direction pensez-vous que la recherche sur le myélome évolue ?

Ce que je trouve incroyablement encourageant c’est le niveau de collaboration entre les chercheurs travaillant sur le myélome. L’AMyC n’en est juste qu’un exemple. Les établissements majeurs intéressés par le myélome collaborent à la résolution des difficultés que nous affrontons pour trouver un traitement curatif. Nous avons besoin d’un plus grand nombre et de meilleurs traitements en association, utilisant ensemble différentes classes de médicaments pour surmonter la résistance à la maladie et générer plus de réponses complètes. Dans de nombreux essais, la CR est associée à l’amélioration de la survie des patients atteints de myélome, et plus le nombre de patients atteignant la CR sera élevé, plus nous nous approcherons de la découverte d’un traitement curatif. Nous devons également mieux définir la maladie résiduelle minimale (MRD) du myélome et parvenir à une meilleure classification de la maladie et de meilleures techniques d’identification des patients. Cela est extrêmement important. Les formes du myélome ne sont pas égales. Chaque patient est différent. Et il existe un petit sous-groupe de patients atteints d’un myélome abominable, et nous devons trouver le moyen de mieux identifier et traiter leur maladie.

Selon moi, l’analyse rétrospective n’est pas le meilleur moyen d’étudier le myélome. La conception de grandes études prospectives serait probablement un moyen plus efficace de découvrir de meilleurs traitements. Nous vivons à une époque extrêmement passionnante dans l’histoire du myélome et ma perspective générale est très optimiste. Nous observons des réponses incroyables et durables comme jamais observées auparavant. Je pense réellement qu’un jour ceci nous amènera sur le chemin de la guérison.

Outre la recherche sur le myélome, vous êtes également concerné par les interventions suscitant la prise de conscience du myélome. Est-ce que vous pouvez nous en parler ?

L’une des choses importantes à reconnaître est que la plupart des membres de la communauté du myélome sont très érudits sur leur maladie. L’IMF a fait un excellent travail pour aboutir à ce résultat. Un grand nombre de mes patients participent aux séminaires et aux ateliers de l’IMF, ce qui leur donne une meilleure compréhension du myélome et de ses traitements. Un robuste réseau de groupes de soutien constitue aussi un moyen instrumental pour connecter et informer les patients.

Chaque automne depuis 2005, je pars en mission pour deux jours et traverse l’Indiana de long en large afin de susciter une prise de conscience du myélome et du besoin de financement de la recherche. Je fais de la course à pied et participe régulièrement à des marathons, donc initialement l’événement comprenait une journée de course à pied et un jour de bicyclette, mais désormais il s’agit d’un circuit à bicyclette de deux jours. Je passe la plus grande partie de l’été à m’entraîner. Si je ne suis pas de garde, je suis sur la route pour m’entraîner.

J’ai parcouru environ 2 250 kilomètres en vélo pour le myélome. Je suis souvent rejoint par des patients et des soignants sur divers segments du parcours. Certains font de la course à pied, d’autres du vélo, et c’est une expérience extraordinaire à partager avec eux. Lorsque j’ai commencé mon travail sur le myélome, il aurait été impossible d’imaginer des patients atteints par cette maladie en train de courir ou de faire du vélo. Les progrès scientifiques sur le myélome ont été très bénéfiques, mais il n’est pas moins passionnant d’observer mes patients jouir de vies plus longues et plus actives grâce aux améliorations des traitements du myélome et aux soins d’accompagnement.

 



Le Velcade® par voie sous-cutanée (bortezomib)

 Introduction et aperçu général

Le 4 décembre, à l’occasion du Congrès annuel 2012 de l’American Society of Hematology (ASH), neuf membres du Nurse Leadership Board (NLB) de l’International Myeloma Foundation (IMF) se sont réunis pour une discussion sur l’administration sous-cutanée (SQ) du Velcade® (bortezomib) chez des patients atteints de myélome multiple (MM). Le NLB est un comité d’infirmières provenant de centres à l’avant-garde du traitement du MM, qui met au point des recommandations relatives aux soins infirmiers destinés aux patients MM. Le rapport du NLB qui en est issu et apparaît sous forme abrégée ci-dessous, fait partager la discussion du 4 décembre ainsi que les recommandations pour les praticiens.

Velcade est un inhibiteur de protéasome indiqué pour le traitement des patients atteints de MM. Il fut approuvé en premier par l’agence U.S. Food and Drug Administration (FDA) en 2003, comme formulation intraveineuse (IV), et son administration sous-cutanée (SQ) fut approuvée en janvier 2012, après une étude pivot de phase III ayant démontré que le Velcade SQ n’était pas inférieur au Velcade IV, en termes d’efficacité, chez les patients atteints de MM récidivant. Le Velcade SQ paraissait aussi offrir un profil d’innocuité amélioré avec une réduction de l’incidence et de la gravité de la neuropathie périphérique.

Usage actuel du Velcade

Au cours des douze derniers mois, environ 80 % des patients sont passés du Velcade IV au Velcade SQ. Tous les membres du comité administrent désormais le Velcade SQ et furent témoins d’une augmentation de cet usage dans leur propre pratique et dans celle des communautés environnantes, depuis l’approbation par la FDA. Dans certains cas, les protocoles cliniques ont été modifiés pour inclure le Velcade SQ comme composante ordinaire des soins. Le moment de l’introduction du Velcade SQ dans le cycle de traitement varie d’un établissement à l’autre. Certains établissements commencent le traitement des patients récemment diagnostiqués avec le Velcade SQ, l’idée étant qu’il est préférable d’administrer aux patients le traitement comportant le moindre risque de neuropathie ; d’autres préfèrent commencer le traitement de ces mêmes patients par le Velcade IV et passer plus tard au Velcade SQ. Ceci peut être influencé par le fait que le Velcade SQ fut approuvé à la suite d’un essai clinique centré sur des patients atteints de MM récidivant.

Les patients subissent souvent la stratification de leur risque pour l’usage du Velcade SQ (par ex., les patients à plus grand risque de neuropathie, les patients plus âgés et les patients sous traitement d’entretien sont plus souvent susceptibles de recevoir l’administration SQ). Les données spécifiques aux patients à risque élevé atteints de MM, à qui le Velcade SQ est administré, sont limitées et ces patients reçoivent donc généralement le traitement IV. De nombreux patients commençant avec le Velcade IV peuvent recevoir ensuite la forme SQ quand leur prestataire de soins de santé s’est familiarisé avec l’autorisation de la FDA et le profil d’innocuité et d’efficacité du Velcade SQ. D’autres facteurs pouvant influencer l’utilisation du Velcade SQ comprennent les préférences du patient. Par exemple, les patients qui détestent les injections et ceux qui font référence aux problèmes esthétiques quant aux changements de la peau préféreront probablement la formulation IV. Dans l’ensemble, la plupart des patients sont heureux d’essayer la nouvelle modalité et sont ouverts à l’utilisation du Velcade SQ. En fait, faisant suite à une campagne d’information ciblée sur les patients, ces derniers atteints de MM commencent à demander le Velcade SQ à leurs prestataires, même dans les pratiques où l’usage par voie IV représente la norme.

Expériences de l’administration

Les membres ont convenu que les patients sous Velcade SQ restaient sous ce traitement plus longtemps que les patients sous traitement IV, mais ont noté que si cela pouvait être un facteur d’un indice thérapeutique supérieur du Velcade SQ, cela pouvait aussi résulter du schéma posologique hebdomadaire souvent associé au Velcade SQ.

L’irritation au site d’injection est l’une des difficultés les plus fréquentes avec le Velcade SQ. Les membres ont offert une série de recommandations dont le succès fut avéré dans leur pratique pour améliorer l’administration SQ et atténuer l’irritation au site d’injection, notamment : choisir une aiguille de calibre proportionné à la quantité de graisse SQ, s’assurer que le médicament est à la température ambiante avant de l’administrer, offrir une formulation du Velcade IV (1 mg/ml au lieu de 2,5 mg/ml) répartie sur deux injections SQ et utiliser la technique du sandwich d’air.

Posologie et prise en charge des effets secondaires

Comme les données ont montré que la posologie avec administration hebdomadaire du Velcade chez les patients sous traitement d’entretien était aussi efficace que la posologie deux fois par semaine et pouvait entraîner moins de neuropathie et de toxicité hématologique, de nombreux patients reçoivent le Velcade comme traitement d’entretien une fois par semaine. Les membres ont commenté que les patients n’ayant plus aucune réponse au Velcade sous posologie hebdomadaire ont souvent récupéré une certaine réponse après passage à la posologie deux fois par semaine. En fait, aux signes de progression de la maladie, plusieurs membres ont d’abord envisagé l’augmentation de la fréquence posologique des patients avant d’envisager l’ajout d’un autre agent ou de faire passer les patients à un traitement différent.

En plus des changements destinés à l’amélioration de l’efficacité, les modifications de dose peuvent être utilisées pour améliorer la tolérance. Les membres ont eu une expérience significative avec la réduction de dose du Velcade pour atténuer les effets secondaires, bien que normalement la plupart ne vont pas plus bas que la dose de 1 mg/m2. En de rares circonstances où l’on utilise la dose de 0,7 mg/m2, c’est pour l’administrer à des patients atteints de maladie hépatique et de sévère neuropathie. Les membres ont souligné que bien que le Velcade SQ cause notoirement moins de neuropathie que le Velcade IV, la neuropathie peut survenir et survient effectivement chez des patients sous administration SQ. Il est donc important que les infirmières continuent l’évaluation des patients pour la neuropathie à chaque visite, même lorsqu’ils prennent la formulation SQ.

Les patients atteints de MM peuvent présenter une cytopénie par suite de la progression de leur maladie, ou comme effet secondaire du traitement par le Velcade. Par conséquent, les membres sont prudents quant à la réduction de la dose de Velcade avant d’avoir pu déterminer la cause sous-jacente de la cytopénie. Lorsqu’on soupçonne que la cytopénie est secondaire au Velcade chez les patients qui n’exigent pas cliniquement de traitement maximal, la réduction de la dose est alors une option, mais si la cytopénie est associée à la progression de la maladie, il faut alors traiter la cytopénie et offrir du soutien. Si les patients présentent de la cytopénie comme effet de la progression de la maladie, la réduction de la dose de Velcade n’est pas fréquente eu égard aux conséquences possibles sur l’étendue de la progression de la maladie.

La réactivation du virus de l’herpès a été associée à l’usage du Velcade, survenant chez 6 % à 11 % des patients récemment diagnostiqués et chez des patients récidivants et réfractaires. Bien qu’il soit recommandé que les patients prenant le Velcade reçoivent un traitement prophylactique antiviral, les membres ont noté que de nombreux patients traités par le Velcade SQ ne recevaient aucun médicament antiviral. Les membres ont partagé des récits concernant des patients prenant le Velcade qui développèrent un zona alors qu’ils étaient sous traitement et ont souligné l’importance des antiviraux prophylactiques pour les patients sous Velcade, quel qu’en soit le mode d’administration.

Les membres ont convenu que des stratégies d’information concernant les effets secondaires du Velcade destinées au personnel infirmier étaient nécessaires.

Dynamique du cabinet médical

Les infirmières diplômées et praticiennes ont de l’influence non seulement pour les soins des patients mais également pour modifier les pratiques cliniques. Bien que ce soient les médecins qui prennent la décision finale en ce qui concerne les médicaments qu’ils souhaitent prescrire, les infirmières diplômées et praticiennes ont une influence considérable sur les types de médicaments utilisés, le type d’administration choisi, et la durée des traitements particuliers suivis par les patients.

Les membres ont mentionné la commodité du traitement par le Velcade SQ en cabinet médical, dans des « salles d’injection » séparées de la zone où les autres patients reçoivent des perfusions. Bien que cette stratégie puisse être adaptée pour de nombreux patients sous Velcade SQ, les infirmières doivent d’abord soigneusement évaluer l’état de la maladie des patients, la vitesse de son évolution, la durée du traitement suivi, leur tolérance au traitement et leurs comorbidités. Il est important que tous les patients puissent bénéficier d’une plage de temps adaptée en face à face avec leurs prestataires de soins de santé au cours de leurs visites. Un cabinet médical qui répartissait les infirmières par équipes selon le type de tumeur (par ex., l’équipe du carcinome hépatocellulaire (HCC), l’équipe du MM, l’équipe pulmonaire) a trouvé que le fait de permettre la spécialisation des infirmières dans une maladie particulière avait apporté une différence spectaculaire dans la qualité des soins prodigués aux patients.

Conclusion et clôture

Dans l’ensemble, les membres ont déclaré que le Velcade SQ devenait de plus en plus le traitement recommandé comme traitement d’entretien des patients. Alors que le NLB a le plaisir de signaler que la neuropathie est moins prévalente avec l’administration SQ, il est important d’évaluer tous les patients pour détecter le développement de la neuropathie. Les membres ont mis l’accent sur le besoin d’éducation continue pour le personnel infirmier, dans les domaines de l’administration du Velcade SQ et de la prise en charge des effets secondaires.

 



Qu’est-ce que le Pomalyst® (pomalidomide) et comment est-il administré ?

Le Pomalyst® (pomalidomide) est une capsule prise par voie orale. Le Pomalyst est le plus récent des médicaments immunomodulatoires (IMiDs®) administrés par voie orale. Les IMiDs peuvent modifier ou réguler le fonctionnement du système immunitaire. Comme le myélome est un cancer affectant certaines cellules du système immunitaire, les IMiDs sont particulièrement efficaces comme agents anti-myélomes. Le Pomalyst est chimiquement lié au Thalomid® (thalidomide), dont l’utilisation contre le myélome a commencé au début des années 2000, et au Revlimid® (lénalidomide), qui fut approuvé par la FDA en 2006, mais le Pomalyst fut amélioré pour plus d’efficacité.

Le Pomalyst associé à la dexaméthasone, stéroïde adrénocortical par voie orale, fut approuvé par l’agence U.S. Food and Drug Administration (FDA) le 8 février 2013. Le Pomalyst est un analogue de la thalidomide, indiqué seulement pour les patients atteints de myélome récidivant ou réfractaire ayant reçu au moins deux traitements antérieurs incluant le Revlimid et le Velcade® (bortezomib), et ayant présenté une progression de la maladie à la fin du dernier traitement ou au cours des 60 jours suivants. L’approbation de la FDA reposait sur le taux de réponse. L’avantage clinique, tel que l’amélioration de la survie ou des symptômes, n’a pas été vérifié.

L’IMF organise des informations pédagogiques selon les « 10 Steps to Better Care® », à partir du diagnostic (Étape 1) jusqu’à la fin des essais cliniques et la manière de les trouver (Étape 10). Les informations pertinentes pour chaque étape du parcours, notamment les lignes directrices applicables aux tests, au traitement, à la transplantation, à l’évaluation de la réponse, à la prise en charge des effets secondaires, à la surveillance et au traitement de la maladie récidivante sont disponibles sur le site Internet de l’IMF, sous la rubrique appropriée sur la voie menant aux meilleurs soins. Le Pomalyst s’intègre au schéma des 10 Steps to Better Care de la façon suivante :

• Étape 4 – Soins d’accompagnement (prise en charge des effets secondaires)
• Étape 9 – Rechute : Avez-vous besoin de modifier votre traitement ?
• Étape 10 – Nouveaux essais cliniques.

Le Pomalyst est avalé avec de l’eau une fois par jour sous forme de capsule entière prise deux heures avant ou après un repas. Le Pomalyst est administré oralement sous la dose de 4 mg par jour, les jours 1 à 21 de cycles de 28 jours répétés jusqu’à la progression de la maladie. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par jour, les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Les capsules de Pomalyst sont fabriquées sous concentrations de 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg. Votre médecin déterminera s’il est nécessaire ou approprié de vous traiter avec une dose inférieure à la dose recommandée de 4 mg.

Les données provenant du grand essai clinique MM-003 de phase III, international, randomisé, chez 455 patients atteints de myélome récidivant ou réfractaire, furent présentées en décembre 2012 à l’American Society of Hematology (ASH) réunie à Atlanta, Géorgie. Cet essai était destiné à comparer l’association de 4 mg de Pomalyst administré pendant 21 jours d’un cycle de 28 jours, et d’une faible dose de dexaméthasone 40 mg administrée une fois par semaine (20 mg par semaine chez les patients de plus de 75 ans), avec une dose élevée de dexaméthasone 40 mg les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 d’un cycle de 28 jours (20 mg chez les patients de plus de 75 ans). Les patients devaient avoir été traités au préalable pendant au moins deux cycles consécutifs de Velcade et Revlimid, soit seuls soit en association, et avoir présenté une progression de la maladie pendant le traitement ou dans les 60 jours suivant l’arrêt de leur traitement pour le myélome. À un moment prédéterminé dans le temps, la survie globale (SG) intermédiaire fut évaluée et on détermina qu’elle était significativement plus longue dans l’association du Pomalyst plus une faible dose de dexaméthasone qu’avec une haute dose de dexaméthasone. Le Data Safety Monitoring Board de l’étude a recommandé immédiatement le croisement de l’étude, les patients prenant une haute dose de dexaméthasone passant à l’association du Pomalyst avec faible dose de dexaméthasone.

Lors de la même réunion de l’ASH, le Dr Martha Lacy de la Mayo Clinic à Rochester, Minnesota, a résumé les données de la phase II portant sur 345 patients atteints de myélome récidivant ou réfractaire, qui avaient été traités à Mayo pendant six essais séquentiels de phase II avec des doses différentes de Pomalyst plus une dose hebdomadaire de 40 mg de dexaméthasone. À travers les six essais, on a pu observer une réponse partielle (PR, définie comme une réduction d’au moins 50 % ou une réduction de protéines monoclonales) ou meilleure chez 34 % des patients. À la dose de 4 mg administrée à des patients réfractaires à la fois au Velcade et au Revlimid, 29 % présentaient un taux de réponse confirmée supérieur à la PR. Le Pomalyst plus une faible dose de dexaméthasone était actif et bien toléré, même chez les patients ayant été fortement traités au préalable et chez ceux à risque élevé de myélome.

L’une des plus importantes découvertes concernant le Pomalyst, faite au cours des études biologiques, est que ce produit est nocif pour les fœtus en développement des animaux de laboratoire. Comme la structure chimique du Pomalyst est semblable à celle de la thalidomide, connue pour être nocive pour les fœtus humains, le Pomalyst ne doit jamais être administré aux femmes enceintes ou aux femmes en âge de procréer.

Le Pomalyst étant présent dans le sperme des patients du sexe masculin qui en prennent, ces hommes doivent donc également se conformer aux mesures contraceptives obligatoires.

À cause du risque pour l’embryon-fœtus, le Pomalyst n’est disponible que par l’intermédiaire d’un programme limité par une stratégie d’évaluation et d’atténuation des risques (REMS) appelé « POMALYST REMS ». Les prescripteurs et les pharmaciens doivent être certifiés pour appliquer le programme ; les patients doivent signer un formulaire de consentement et se conformer aux exigences. Vous-même ou votre médecin devez signaler toute exposition fœtale soupçonnée au Pomalyst à la FDA, par l’intermédiaire du programme MedWatch, en composant le 800-332-1088, et également à Celgene Corporation en composant le 888-423-5436.

Les patientes en âge de procréer et tous les patients de sexe masculin doivent impérativement répondre à un questionnaire téléphonique mensuel. Les médecins doivent vérifier les tests de grossesse tous les mois, limiter les prescriptions à une provision de 28 jours et signaler toute grossesse à la FDA.

Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain et en raison de réactions indésirables possibles chez les nourrissons allaités, causées par le Pomalyst, il faudra prendre une décision quant à interrompre l’allaitement ou bien interrompre la prise du médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

Des cas de leucémie aiguë myéloïde ont été signalés chez des patients recevant le Pomalyst dans des essais cliniques, bien qu’aucun de ceux-ci ne participaient à des essais sur le myélome.

Aucune étude officielle sur l’interaction des médicaments n’a été menée avec le Pomalyst qui est métabolisé principalement par les systèmes enzymatiques CYP1A2 et CYP3A. Le Pomalyst est également un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Vous devez vous abstenir de prendre le Pomalyst avec des médicaments qui sont de forts inhibiteurs des cytochromes CYP1A2, CYP3A, ou de la P-gp. La cigarette peut réduire l’exposition au Pomalyst par suite de l’activation de CYP1A2. Les patients doivent savoir que le tabagisme peut réduire l’efficacité du Pomalyst. Vous devez discuter de toutes les préoccupations ou questions relatives aux interactions médicamenteuses avec votre médecin ou votre pharmacien.

Le Pomalyst est métabolisé dans le foie. Le Pomalyst et ses métabolites sont excrétés par les reins. L’influence de l’insuffisance rénale et hépatique sur l’innocuité, l’efficacité, et la pharmacocinétique du Pomalyst n’a pas été évaluée. Les patients suivants doivent s’abstenir de prendre le Pomalyst :

• Patients dont la créatinine sérique est > 3,0 mg/dl
• Patients dont la bilirubine sérique est > 2,0 mg/dl
• Patients dont le rapport ASAT/ALAT est > 3,0 x LSN

Les patients doivent connaître ces mises en garde et précautions non limitatives avant de prendre le Pomalyst. Parlez à votre médecin ou à votre infirmière si vous notez un changement quelconque dans votre état de santé. Pour être un « bon patient » il ne suffit pas de souffrir en silence ; ceci signifie qu’il faut signaler rapidement et avec précision tout problème ou changement de votre état de santé à vos prestataires de soins de santé pour qu’ils puissent prendre les mesures appropriées.

Pour obtenir des renseignements plus complets sur le Pomalyst, veuillez lire la nouvelle brochure de l’IMF « Understanding Pomalyst® (pomalidomide) en capsules », disponible sur le site Internet de l’IMF à myeloma.org, ou en composant le 800-452-CURE (2873).

 

Note de l’éditeur : Nous vous invitons à visiter le site myeloma.org pour obtenir les dernières mises à jour des informations concernant le myélome, et à utiliser l’Aide en ligne de l’IMF pour poser vos questions et discuter de vos préoccupations relatives au myélome. L’Aide en ligne de l’IMF (Hotline 800-452-CURE [2873)] à partir des États-Unis et du Canada, ou 818-487-7455 de l’étranger), fournit régulièrement aux appelants les meilleures informations sur le myélome, avec attention et compassion. L’Aide en ligne est assurée par Debbie Birns, Paul Hewitt, Missy Klepetar et Judy Webb. Les lignes téléphoniques fonctionnent du lundi au vendredi, de 9 h à 16 h (heure du Pacifique). Pour soumettre vos questions en ligne, veuillez envoyer un courriel à hotline@myeloma.org.

 


Pour ENDEAVOR essai clinique, cliquez ici: http://myeloma.org/foreign_minute/french/endeavor_factsheet_fr.pdf