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Le Meilleur de l'ASH 2011: Ce Que Les Patients Doivent Savoir


Par le Dr. Brian G.M. Durie

La 53e réunion annuelle de la Société Américaine d’Hématologie (ASH) s’est déroulée du 10 au 13 Décembre 2011, à San Diego, en Californie. Cet ASH 2011 a connu le plus grand nombre de résumés sur le myélome multiple (MM) jamais publié dans l'histoire du meeting, 712 résumés pour être exact. Alors qu’aucun d’entre eux n’a fait les gros titres, pris collectivement, tous ces résumés sont le reflet d'une année d'avancées notables dans la compréhension, les facteurs pronostiques, l'imagerie, les traitements et la surveillance de cette maladie. Afin de mieux catégoriser les points phares de cette réunion, nous utiliserons les 10 ÉTAPES POUR DE MEILLEURS SOINS ™ de l’IMF en tant que fil conducteur.

1. Savoir ce que vous combattez
Plusieurs résumés importants ont été présentés dans la catégorie générale : diagnostic et définition de la maladie, notamment une série d'études de la Mayo Clinique (Rochester, MN, USA) concernant des sous-groupes de patients.

Shaji Kumar a examiné les données de patients traités aux États-Unis, en Europe et en Corée, devenus réfractaires à la fois au Velcade® (Bortezomib) et à un agent immunomodulateur (IMiD). Il souligne que ces patients «doubles réfractaires » ont un mauvais pronostic, peu importe où ils sont traités. Les patients aux États-Unis sont susceptibles d'avoir plus de traitements  à la fois avant et après qu’ils ne deviennent réfractaires.

L’étude de Vishal Rana a regardé les causes de mortalité précoce parmi les patients décédés dans les 12 mois suivant le diagnostic. Il conclut que l’âge avancé, un mauvais état général, un stade ISS élevé et une hypercalcémie sont des facteurs prédictifs de décès précoce. Identifier ces facteurs initialement  permettra aux médecins de concevoir un traitement approprié et adapté au risque.

Soo-Mee Bang a examiné rétrospectivement le devenir des patients de plus de 70 ans et conclut que l'exposition aux nouveaux agents a permis d'améliorer leur survie globale, même si elle reste inférieure à celle des patients plus jeunes.

Prashant Kapoor quant à lui a analysé les données de survie chez les patients de moins de 45 ans au moment du diagnostic, à l'ère des nouvelles thérapies et conclut que les patients plus jeunes bénéficient non seulement de l'avantage de survie accordée par leur age et une bonne santé, mais aussi de l'exposition aux nouveaux agents, par opposition à leurs contrôles historiques.

Une autre présentation importante dans cette catégorie a été la mise à jour par Maria-Victoria Mateos de l'essai de lenalidomide en première ligne chez des patients atteints de myélome multiple indolent (SMM,  à haut risque d’évolution. Les données à long terme du Dr Mateos indiquent maintenant que le délai de progression en MM actif est significativement prolongé dans le groupe de patients traités par neuf cycles de Revlimid ® (Lenalidomide) et de dexaméthasone suivie d’un entretien par  Revlimid. Seuls deux patients ont développé un second cancer (SPM) dans le groupe traité, les deux tumeurs malignes étaient préexistantes au début de traitement par  Rev /dex. Bien qu'il y ait une tendance à une amélioration de la survie globale dans le groupe traité, il est encore trop tôt pour évaluer le bénéfice en survie globale, et il est donc trop tôt pour changer la pratique clinique.

2. Les tests biologiques dont vous avez vraiment besoin
Concernant les tests pronostiques, des données ont été rapportées sur le nouveau dosage des chaînes lourdes/ légères (Heavy/Light), les études génétiques, l'imagerie et la cytométrie de flux.  On notera en particulier l'identification du cereblon, une protéine de liaison qui permet la réponse au traitement par IMIDs.

L’Étude prospective d’Elena Zamagni confirme que la réponse complète (CR) définie par PET scan est un facteur pronostique indépendant chez les patients traités en première ligne par des nouvelles thérapies et une autogreffe de cellules souches (ASCT). Jens Hillengass indique que le nombre de lésions focales sur les IRM corps entier a une valeur pronostique après autogreffe, mais pas au moment du diagnostic. L’IRM corps entier n'est pas capable de différencier des lésions focales avec des cellules actives, de lésions d’ostéolyse sans MM actif.

Le test sérique « Heavy/Light », qu’Heinz Ludwig décrit comme un «test simple», est capable de mesurer la part de la protéine monoclonale vs les autres dans le sang. Il augmente la précision du diagnostic en permettant la mesure de composants monoclonaux qui ne peuvent pas être évaluées par d'autres techniques, en particulier dans le cas des IgA, qui ont tendance à migrer vers la région beta sur l'électrophorèse des protéines sériques. Il permet également d'identifier les patients qui ne sont pas en vraie CR, malgré la preuve du contraire en immunofixation.

Hervé Avet-Loiseau a comparé les données de séquençage de l'ensemble de l’exome à des données cytogénétiques et a découvert qu'il n’y avait aucune corrélation significative entre les anomalies chromosomiques récurrentes et les mutations génétiques. Il n'y avait pas non plus de corrélation entre le nombre de mutations et le risque cytogénétique. Concernant les anomalies chromosomiques retrouvées chez les patients de plus de 65 ans, il existerait une incidence beaucoup plus faible de t (4; 14), mais pas de différence  dans la survenue de del (13) ou del (17p). Comme chez  les patients plus jeunes, à la fois la t (4; 14) et la del (17p) affectent négativement la survie sans progression (SSP) et la survie globale (OS) chez les patients âgés.

Roberto Magalhaes Pessoa a effectué une analyse par cytométrie en flux chez des patients ayant une maladie contrôlée sur le long terme. Il a mis en évidence que ces patients ont une augmentation du nombre de cellules T cytotoxiques et de cellules CD56+ tueuses naturelles (ou NK).

3. Options de traitement initiales
La survie continue de s'améliorer pour les patients nouvellement diagnostiqués. Un meilleur traitement d’induction améliore la survie. Jésus San Miguel a actualisé les données de l'étude VISTA (VP vs VMP) avec maintenant  5 ans de suivi ; il a montré un bénéfice en survie globale de 13 mois, avec un risque de mortalité réduit de 31% pour ceux qui reçoivent du VMP vs MP. Bien que le VMP n’annule pas le risque cytogénétique, les patients qui ont rechuté sous VMP et reçu ensuite d'autres traitements ont  mieux répondu à leur deuxième traitement que les patients du bras MP. Il n'y avait pas de risque accru de second cancer (SPM) avec le schéma VMP.

Philippe Moreau de l’IFM a présenté des données de pharmacocinétique (PK) et de pharmacodynamique (PD) du Velcade administré par voie sous-cutanée (SC), démontrant  que la PK et la PD sont similaires à la voie intraveineuse (IV).

L’Étude UPFRONT, présentée par Ruben Niesvizky, comparait  VD, VTD et VMP dans la pratique communautaire chez presque 500 patients âgés de plus de 65 ans  nouvellement diagnostiqués: il existe une toxicité ajoutée et aucun avantage significatif d’une association à 3 drogues dans cette population âgée. On retiendra plus de toxicité hématologique avec le melphalan associé au Velcade et à la prednisone et une augmentation de l'incidence de neuropathie périphérique avec l’ajout de thalidomide. De même, l’étude rétrospective de Rachid Baz concernant l’utilisation de schémas  à 2 ou 3 agents a révélé que les patients sans anomalie cytogénétique n’avaient pas de différence de survie globale, alors que ceux à haut risque avaient une moins bonne survie avec les régimes intensifs à 3 drogues vs 2 drogues.

4. Soins de support  et comment en bénéficier
Les données de cette catégorie comprennent des détails sur la neuropathie périphérique (PN), la maladie thromboembolique veineuse, l’insuffisance rénale et les facteurs de risque de SPM. Paola Tacchetti a étudié les facteurs de risque de PN induite par le Velcade et le thalidomide. Une nouvelle donnée intéressante serait la corrélation entre le risque de PN induite par le VTD et un profil d'expression dérégulé de gènes impliqués dans la régénération du système nerveux, retrouvé au diagnostic dans les plasmocytes médullaires.

5. Transplantation: En avez-vous  besoin?
La transplantation, même à l’ère des nouvelles thérapies, est toujours d'une grande importance dans le MM et reste un traitement de référence pour les patients les plus jeunes. Deux études font pencher la balance en faveur de l’intensification thérapeutique avec autogreffe (ASCT): l’étude randomisée présentée par Antonio Palumbo comparant MPR vs greffe (MEL200) et l’essai présenté par Lijun Dai de lenalidomide/dex avec et sans ASCT. Les deux études concluent que, malgré des toxicités certes plus importantes  des fortes doses de melphalan avec ASCT, la survie sans progression  (Palumbo) et la survie globale (Dai) semblent améliorées par rapport à la chimiothérapie seule, même à l’ère des nouvelles drogues.

Plusieurs essais ont étudié le moment et le mode d'administration optimal, ainsi que le coût d’une mobilisation des cellules souches par le plérixafor (Mozobil®), démontrant que ce dernier peut être donné à un horaire plus commode, administré à la fois par voie intraveineuse et par injection, et que, bien que plus coûteux, il provoque moins d’effets secondaires que le cyclophosphamide et réduit ainsi la durée d'hospitalisation et de là, le coût global de la procédure.

6. Évaluation de la réponse
Bruno Paiva a identifié un groupe de patients qui nécessitent une surveillance particulière et de nouvelles stratégies thérapeutiques après greffe de cellules souches.

7. Consolidation et / ou entretien
La notion de traitement continu dans le MM a gagné en robustesse faisant suite aux résultats de plusieurs essais étudiant le rôle des traitements de consolidation et d'entretien. Avec un plus long suivi maintenant, la PFS a été doublée dans l’essai MM015 MPR-R d’Antonio Palumbo. Dans l'essai de Maria-Victoria Mateos utilisant VT ou VP en traitement d’entretien après VTP ou VMP, les 2 schémas ont amélioré le taux de CR de 24% avant et 42% après l'entretien. Les données de l’essai IFM 2008 étudiant l’association VRD en première ligne suivie par une ASCT, une consolidation par VRD et un entretien par Revlimid rapportent des taux de réponse complète stringente (sCR) impressionnants de 38%.

8. Evaluation sans surprise
Saad Usmani a présenté des données convaincantes sur l'utilité de l'IRM et du TEP scan dans la prédiction de la PFS et de l’OS. Ancien bénéficiaire d'une subvention de recherche de l’IMF, Marco Ladetto a présenté des données sur l'impact de la maladie résiduelle minimale (MRD) détecté par PCR quantitative en temps réel, et a conclu qu'un suivi attentif des augmentations de MRD peut conduire à un traitement sur mesure pour les personnes les plus à risque de rechute. Chez ces patients, il est crucial d’obtenir une réponse aussi complète que possible.

9. Rechute: Avez-vous besoin de changer de traitement?
L'évaluation de la rechute après Velcade et IMiDs était le sujet de deux études importantes. Carlos de Larrea a identifié un sous-groupe de patients traités par Velcade avec un mauvais pronostic en raison d’une méthylation de l'ADN, tandis qu’Enrique Ocio a conclu que même si un patient est résistant à un IMiD, un autre IMiD peut être efficace et doit être essayé.

10. Nouveaux essais thérapeutiques
Les sources de nouvelles informations les plus riches de cet ASH ont été probablement les sessions sur les résultats des nouveaux médicaments dans les essais cliniques. Les plus prometteurs comprennent deux drogues susceptibles d'être approuvées par la FDA dans l’année 2012, le carfilzomib et le pomalidomide. Dans l'essai de première ligne de phase I/II d’Andrzej Jakubowiak, le carfilzomib était donné en combinaison avec le Revlimid et la dexaméthasone ; 100% des patients obtenaient au minimum une très bonne réponse partielle (VGPR) après 4 cycles, avec 71% des patients en RC, et 79% en nCR/CR après 12 cycles. Tous les patients étaient capables de mobiliser et de recueillir des cellules souches avec succès pour une autogreffe future. Les données de l'IFM et du Dana-Farber concernant le pomalidomide et la dexaméthasone dans le MM en rechute et réfractaire ont également été impressionnantes.

D’autres résultats très prometteurs ont été tirés des études de l'anticorps monoclonal elotuzumab en combinaison avec le Revlimid® et la dexaméthasone; la bendamustine, un ancien médicament retrouve une nouvelle vie en combinaison avec le Revlimid® ou le Velcade®, et les inhibiteurs du protéasome de nouvelle génération : MLN9708, administré par voie orale, et marizomib, administré par voie intraveineuse. Les résultats les plus décevants pont été ceux attendus de longue date de deux études sur l’inhibiteur d'HDAC : le vorinostat  (ZOLINZA ®), qui n’a montré qu'une utilité minime avec des toxicités importantes.

En conclusion
Cet aperçu des faits marquants de l’ASH 2011 sert aussi d'introduction aux prochaines publications du Groupe de travail International du Myélome (IMWG), qui vont actualiser les anciennes recommandations et en fournir de nouvelles en relation directe avec les données présentées ici. Nous anticipons donc une année pleine de contributions marquantes aux recommandations pour une meilleure compréhension et prise en charge du MM, et une année qui apportera deux nouveaux agents à l'arsenal thérapeutique approuvé pour combattre cette maladie.

Note de la rédaction: Le texte intégral des faits marquants de l’ASH 2011 concernant le myélome multiple peut être consulté ou téléchargé sur le site de l’IMF : myeloma.org. Visitez également la section Blogs pour découvrir les expériences des patients et des soignants ayant participé à l’ASH grâce à une subvention de l’IMF.





Myelome Multiple en Rechute Apres Traitement par Imids et Bortezomib
Entretien avec le Dr. Shaji K. Kumar

Dr Kumar, vous avez été l'investigateur principal d'une étude multicentrique menée par le Groupe de travail International du Myélome (IMWG) de l’IMF sur le risque de progression et la survie chez les patients atteints de myélome multiple (MM) ayant  rechuté après un traitement par immunomodulateurs (IMiDs) et par Bortezomib.

Au cours des dix dernières années, l'introduction de nouveaux agents dans le traitement du MM a changé le paradigme de traitement. Nous avons constaté une importante amélioration de la survie des patients atteints de MM avec l'utilisation d’un inhibiteur du protéasome le Velcade ® (Bortezomib), et de médicaments immunomodulateurs (IMiDs) le thalidomide et le Revlimid® (Lenalidomide). Mais les patients finissent par devenir résistants aux thérapies disponibles, de sorte que de nouvelles thérapies doivent être développées. Il existe plusieurs nouveaux médicaments prometteurs en développement, dont certains dans des essais cliniques à un seul bras. Comme l'innocuité et l'efficacité
de ces nouveaux médicaments est en cours d'évaluation, nous avons besoin d’avoir  une idée de ce que nous pouvons attendre de ces agents chez les patients devenus résistants aux thérapies actuellement disponibles. Les résultats des essais concernant ces nouveaux médicaments sont comparés au devenir attendu des patients qui rechutent après les traitements actuels.

Les questions sont toujours les mêmes: «Qu'est-ce qu'on gagne? Est-ce que cette drogue offre quelque chose de nouveau? Faisons-nous des progrès? "

Le MM en rechute a déjà été étudié précédemment, mais ces données ne sont plus le reflet de la pratique actuelle avec la large utilisation des nouveaux agents. L’IMWG de l’IMF a perçu la nécessité d'une meilleure compréhension du devenir des patients atteints de MM en rechute après des traitements par Bortezomib, thalidomide, et / ou Lenalidomide.

Pouvez-vous nous décrire  les patients que vous avez évalués ?

De façon similaire à ce qui est souvent observé dans les larges essais cliniques multicentriques, nous avons évalué des patients de différentes régions géographiques. Nous avons examiné les données médicales de grands centres de cancérologie à travers les États-Unis, l’Europe et l’Asie. À cet égard, l’IMWG est un forum idéal pour une telle étude, car il s'agit d'un effort de collaboration de spécialistes du MM du monde entier. Nous avons identifié 300 patients avec une rechute mesurable qui étaient réfractaires au Bortezomib et également en rechute et / ou réfractaires, intolérants, ou inéligibles à un traitement par IMiDs. Nous n’avons pris en considération que le thalidomide ou le Lenalidomide, mais pas les deux, en raison de la disponibilité (ou la non disponibilité) d'IMiDs dans les différentes parties du monde. Les modes de traitement du MM varient à travers le monde, principalement dictés par l'accès aux nouveaux médicaments.

Parce que notre objectif était d'utiliser les données pour évaluer de futurs essais cliniques, nous avons exclus de notre étude les patients qui n’auraient pas pu participer à des essais cliniques. Nous avons développé des formulaires de collecte de données uniformes à utiliser à tous les centres. Les données ont été envoyées pour analyse au centre de Recherche sur le cancer et de biostatistique (CRAB) de Seattle, Washington. Il nous a fallu environ un an pour recueillir et traiter les données, puis six mois supplémentaires pour préparer le manuscrit qui a été publié dans la revue Leukemia.

Qu’a montré cette analyse?
Au total, 300 patients atteints de MM ont été inclus dans l'étude, mais notre analyse est basée sur les 286 patients pour lesquels des données complètes étaient disponibles. Les 286 patients ont été traités dans neuf centres anticancéreux: 107 patients de trois sites aux Etats-Unis, 115 patients provenant de cinq sites en Europe, et 64 patients d'un site en Asie. Les patients étaient âgés de 30 à 85ans (médiane 58 ans) au moment du diagnostic. La médiane de suivi estimée de l'ensemble du groupe était de 5,8 ans après le diagnostic. Les patients que nous avons étudiés sont devenus résistant à ces deux types de nouveaux agents en 3,5 ans environ, mais, s'il vous plaît, gardez à l'esprit que nous avons spécifiquement axé notre étude sur la population de patients résistants à la fois au Bortezomib et à l’un des IMiDs. Ce délai est ainsi clairement plus court. Nous avons examiné les données des patients à partir du moment où ils sont devenus résistants au Bortezomib et à l’un des IMiDs. Parmi tous les patients étudiés, 188 avaient rechuté sous Bortezomib tandis que les autres étaient soit non répondeurs ou en rechute dans les 60 jours suivant l'arrêt du Bortezomib. Parmi les 205 patients qui étaient réfractaires ou non éligibles à un traitement par thalidomide, 135 patients étaient en rechute et/ou réfractaires, et 69 patients ont été considérés comme intolérants au thalidomide en raison de toxicités. Parmi les 79 patients qui étaient réfractaires ou non éligibles  au traitement par Lenalidomide, 70  étaient en rechute et/ou réfractaires, et 9 étaient intolérants. Nous avons analysé les réponses en fonction des traitements antérieurement reçus (Bortezomib, Lenalidomide ou thalidomide). Le taux de réponse à la première ligne de traitement était de 24% parmi les 106 patients traités avec un régime contenant du Bortezomib, du Lenalidomide ou du thalidomide et de 25% chez les 107 patients recevant un traitement sans l'un de ces trois médicaments. Fait intéressant, le Bortezomib et l’IMiD étaient réutilisés dans les schémas suivants chez une grande proportion de patients.

Est-il possible de tirer des conclusions fondées sur les données de l'étude?

Les résultats de l'étude de l’IMWG montrent des différences significatives de modes de traitement dans le monde à la fois au diagnostic et au moment de la rechute, la plupart du temps dictées par la disponibilité et l'accès des patients aux différents traitements. Il est important de comprendre l'évolution clinique des patients qui vont devenir réfractaires à un ou plusieurs traitements. Notre étude a inclus des patients avec une maladie mesurable au moment où ils étaient considérés comme réfractaires au Bortezomib et au moins à l’un des IMiDs. Ces médicaments peuvent être utilisés en association à une variété d'agents, donnant naissance à une multitude de schémas thérapeutiques; les informations détaillées sur ces associations ne sont pas disponibles pour le moment.

L'une des constatations les plus frappante de cette étude a été les taux de réponse observés avec le premier schéma utilisé chez les patients devenus réfractaires aux nouvelles thérapies. Nous avons constaté que des médicaments plus anciens tels que les alkylants, sont les médicaments les plus couramment utilisés chez les patients qui ne répondent plus aux nouvelles thérapies. Les patients rechutant après de nouveaux agents peuvent obtenir une réponse cliniquement significative avec une greffe retardée. Nous avons également constaté qu'un nouvel agent peut être réutilisé chez les patients qui avaient initialement répondu mais avaient ensuite cessé d’y répondre. Le Bortezomib a démontré une activité en retraitement, et le Lenalidomide présente une activité chez les patients réfractaires au thalidomide. Contrairement aux études antérieures, nous n'avons pas vu une diminution progressive des taux de réponse ni de la durée de réponse, mais cela peut être dû en partie à plus d’options thérapeutiques disponibles de nos jours par rapport à une époque où les alkylants et les stéroïdes étaient le traitement standard du MM. Mais en dépit des premières réponses des patients en rechute et réfractaires, les données de l'étude mettent en évidence le mauvais devenir global des patients qui ne sont répondent plus aux nouvelles thérapies existantes. Malgré les limites de notre étude, telles que l'exclusion des patients non éligibles à un essai thérapeutique et des patients réfractaires à un seul des nouveaux agents, l’enquête de l’IMWG fournit de précieuses informations sur l'histoire naturelle du MM lorsqu’il ne répond plus aux nouvelles thérapeutiques. Les données de l'étude de l’IMWG sont une référence importante pour pouvoir comparer les résultats des essais cliniques en cours avec les nouveaux médicaments du MM. Ces données peuvent aider au développement de meilleures thérapies en identifiant les traitements les plus prometteurs actuellement en essai clinique. Une étude en cours recrute des patients  supplémentaires pour étendre ces analyses.

Note de l'éditeur: La recherche du Dr Kumar à la Mayo Clinique se concentre sur l'étude de la biologie de la maladie et le développement de nouveaux médicaments pour le traitement du MM, ainsi que l'identification d’associations synergiques des différents médicaments qui peuvent donner de meilleures réponses et améliorer le devenir des patients.



Subventions de Recherche 2012 de l'IMF

Au cours des 17 dernières années, le programme de recherche clinique de l’IMF a permis le financement de chercheurs prometteurs du monde entier dans un effort pour améliorer le devenir des patients atteints de myélome multiple (MM).

La recherche financée par l’IMF a engendré de multiples  publications, permettant aux investigateurs de s'établir dans le domaine du MM, a apporté une contribution importante à la compréhension de la biologie du MM, et a également soutenu le développement de meilleurs traitements.

Nous sommes convaincus que le travail des bénéficiaires des subventions de recherche 2012 de l’IMF continuera de contribuer de manière significative dans le domaine du myélome.

Les subventions de l’IMF sont financées par des dons de particuliers. Les projets de recherche Juniors sont financés par une subvention d'un montant de 50.000 $ et les projets Séniors à hauteur de 80.000 $.

La cérémonie de remise des prix des subventions de recherche 2012 du FMI a eu lieu au cours de la 53e réunion annuelle de l'ASH à San Diego, en Californie.

Subventions de recherche Senior Brian D. Novis

Une subvention de recherche Senior Brian D. Novis pour 2012 a été décernée à Nancy L. Krett, PhD, de l'Université Northwestern, à Chicago, Illinois. Son projet tente d’identifier des sets de gènes régulés par les glucocorticoïdes dans le myélome multiple (MM). Les glucocorticoïdes (la dexaméthasone ou la prednisone) sont la pierre angulaire du traitement du MM, mais on en sait peu sur les mécanismes qui induisent la mort cellulaire ou qui induisent une résistance au traitement. Les glucocorticoïdes ont un impact sur les réseaux de signalisation cellulaire. Le Dr Krett a l'intention de combiner plusieurs techniques de cartographie chromatinienne et d’interactions de facteurs transcriptionnels pour montrer les principales cibles fonctionnelles des glucocorticoïdes. Cela peut fournir les bases pour le développement de thérapies ciblées chez les patients résistants aux glucocorticoïdes.

Le rôle de C/EBP-β comme une cible potentielle sera exploré par Suzanne Lentzsch, PhD actuellement au Collège des médecins et chirurgiens de Columbia à New York. Elle a identifié C/EBP-β comme un facteur de régulation critique de la croissance des cellules de MM. Cette protéine interagit avec le microenvironnement médullaire et induit la croissance des cellules myélomateuses ainsi que la destruction de l'os. Si l'hypothèse est confirmée, cela offrira une nouvelle approche thérapeutique ciblant à la fois la cellule tumorale du myélome et les ostéoclastes qui détruisent l'os.

Le troisième lauréat de la subvention senior Brian D. Novis, David Smith, PhD, de l’Université de West Virginia à Morgantown, étudiera les inhibiteurs spécifiques de la voie de dégradation du protéasome ubiquitine dépendante. Le Velcade® (Bortezomib) est un inhibiteur du protéasome 20S et est un médicament important en première ligne de traitement pour le myélome multiple (MM). Cependant, le Bortezomib  a effets secondaires limitants tels que la neuropathie périphérique (PN). Et qui plus est, les patients atteint de MM rechutent souvent par la suite et deviennent résistants au Bortezomib. Il est probable que la neuropathie se développe parce que toutes les fonctions du protéasome nécessitent la sous unité 20S. Le Dr Smith a récemment découvert un nouveau site régulateur du protéasome qui est nécessaire pour la dégradation ubiquitine-dépendante. Il prévoit de générer des inhibiteurs de ce site qui  bloqueront spécifiquement les fonctions ubiquitine-dépendantes tout en permettant à la sous unité 20S de fonctionner normalement. En théorie, ces nouveaux inhibiteurs du protéasome devraient  être moins toxiques et plus efficaces dans le traitement du MM.

Subventions de recherche Junior Brian D. Novis
Les Subventions de recherche Junior Brian D. Novis ont été attribuées à quatre chercheurs.

Antonia Cagnetta, MD, du Dana-Farber de Boston, Massachusetts, étudiera le rôle de NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) et des enzymes NAD dépendantes dans le myélome multiple (MM). Le NAD est un coenzyme impliqué dans de nombreuses fonctions cellulaires, dont le métabolisme énergétique, la neutralisation des radicaux libres de l'oxygène, la réparation de l’ADN, et le contrôle de l'expression génique. Les stocks de NAD intracellulaire sont continuellement réapprovisionnés. Le Nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPT) est l’enzyme dose limitant dans la voie de récupération du NAD. Il joue un rôle essentiel dans le contrôle de l'activité de plusieurs enzymes cellulaires. On le retrouve dans les tumeurs solides et les hémopathies malignes, mais le rôle de cette enzyme dans les cancers est mal compris. Il a été montré que la déplétion intracellulaire de NAD a un effet anti-tumoral, et que l'inhibiteur de NAMPT, FK866, peut induire la mort cellulaire tumorale. Sur la base des effets rapportés du FK866, le Dr Cagnetta étudiera le mécanisme d'action et l'effet de ce nouvel agent contre  les cellules myélomateuses. Elle déterminera si la mort cellulaire induite par FK866 implique l’apoptose, l'autophagie ou la nécrose cellulaire. En outre, elle permettra de déterminer si l'épuisement de NAD produite par FK866 aura une incidence sur la production de VEGF et d'IL-6, qui est une cytokine clé dans la croissance des cellules myélomateuses.

Ulf Krause, MD, de l’Université A & M du Texas à Temple, Texas, étudiera l'effet de l'inhibition de la glycogène-synthétase-kinase3β (GSK3) et de son rôle dans la maladie osseuse du myélome multiple. De nombreux patients avec un myélome multiple (MM) développent des lésions osseuses qui peuvent entraîner des douleurs osseuses et / ou des fractures. Ces anomalies sont souvent irréversibles, même si les chimiothérapies ont contrôlé avec succès le MM. Le traitement par les bisphosphonate ne conduit pas à la réparation osseuse. Le Dr Krause a montré que l'inhibition de GSK3 va stimuler les cellules stromales de la moelle et diminuer la maladie osseuse du myélome. Les inhibiteurs de GSK3 vont aussi induire l'apoptose des cellules MM. Ils devraient agir en synergie avec les biphosphonates
conduisant à une réduction de la maladie osseuse chez les patients atteints de MM.

Charitha Madiraju, PhD, de l’institut de Recherche Sanford-Burnham à La Jolla, en Californie, identifiera des inhibiteurs de l’enzyme conjuguant l’ubiquitine (UBC13). Le Dr Madiraju espère que les nouveaux inhibiteurs d’UBC13 auront une action synergique avec le Bortezomib et les autres nouveaux agents du myélome multiple (MM), et apportera de nouveaux traitements pour améliorer le devenir des patients atteints de MM.

Eyal Zcharia, PhD, de la Faculté de médecine Bruce Rappaport, Université de Technion, Haïfa, en Israël, étudiera l’héparinase et son rôle dans le traitement du myélome multiple (MM). L’Héparinase est une enzyme dégradant l’héparine-sulfate qui favorise la croissance des cellules myélomateuses. L’Héparinase est reliée avec la vascularisation tumorale du myélome et l'atteinte osseuse. L’Héparinase est la seule endoglycosidase dégradant l’héparine-sulfate et est impliquée dans la progression du cancer. On suppose que les médicaments développés pour bloquer la fonction héparinase in vivo inhiberont la progression de la maladie. Le Dr Zcharia et ses collègues ont généré une nouvelle héparine chimiquement modifiée, non anticoagulante (Hl-2 = SST0001) qui se lie à l'héparinase et inhibe son activité enzymatique. Ce composé a donné des résultats impressionnants dans des modèles précliniques de MM. Les chercheurs envisagent de développer la deuxième génération de composés. Ils ont élucidé la structure cristalline de l'héparinase ce qui permet une conception rationnelle des inhibiteurs. Cela pourrait conduire à la conception d’inhibiteurs d’héparinase à la fois nouveaux et uniques.

 


10 Étapes pour de Meilleurs Soins

Le service d'assistance de l‘IMF (+001) 800-452-CURE (2873) fournit en continu aux appelants des informations de qualité sur le myélome avec bienveillance et  compassion. La Hotline est composée de Debbie Birns, Paul Hewitt, Missy Klepetar, et Judy Webb. Les lignes téléphoniques sont ouvertes du lundi au vendredi, de 9 heures à 16 heures Pour poser votre question en ligne, envoyez un courrier électronique à l’adresser suivante :

TheIMF@myeloma.org

Paul Hewitt, Judy Webb, Debbie Birns, et Missy Klepetar

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On m’a récemment diagnostiqué un myélome multiple, une maladie dont je n'avais jamais entendu parler auparavant. Maintenant, j’ai l’impression qu’il y a tellement de choses à savoir que je ne sais même pas par où commencer ni comment m’y prendre. Qu'est-ce qu'un novice comme moi peut faire?

N'avez-vous jamais eu l'impression que vous viviez dans l'ère de l'excès d'information ? Si vous êtes un patient atteint de myélome récemment diagnostiqué, la masse d'informations sur cette maladie peu connue peut être absolument écrasante. Comment un patient atteint de myélome nouvellement diagnostiqué peut il apprendre ce qu'il faut apprendre ? Que faut-il faire en premier ? Et ensuite ? Quels tests sont à effectuer ? Combien de fois ? Que peut-on faire si un patient ne peut pas se recevoir un traitement ? Quelles sont les options de traitement en cas rechute de la maladie ? Quels sont les médicaments en essais cliniques disponibles pour les personnes récemment diagnostiquées et ceux pour un myélome récidivant ?

Les questions et les réponses semblent infinies, et se présentent aux patients à chaque étape de leur maladie. L'IMF, source la plus fiable au monde, a rassemblé toute l'information dont vous avez besoin pour répondre à vos questions, que vous ayez été diagnostiqué récemment ou depuis longtemps.

L’IMF, sous l'inspiration et la direction du Dr Brian GM Durie, a adopté un nouveau principe d'organisation pour son site Internet et sa panoplie de publications pour les patients. « 10 ÉTAPES POUR DE MEILLEURS SOINS ™» est un outil unique d'informations sur le diagnostic et les traitements et est conçu pour aider les patients et les médecins au fil de l'évolution du myélome, du diagnostic au long terme.

Pour ceux qui n'ont pas encore visité le site de l’IMF pour se familiariser avec ces 10 points pour de meilleurs soins™, les voici :

1. Savoir ce que vous combattez : Obtenir le bon diagnostic
2. Les tests biologiques dont vous avez vraiment besoin
3. Options de traitement initiales
4. Les soins de support et comment en bénéficier ?
5. La transplantation : En avez-vous besoin ?
6. L'évaluation de la réponse
7. Consolidation et / ou entretien
8. Une surveillance sans surprise
9. Rechute : Avez-vous besoin de changer de traitement ?
10. Nouveaux essais thérapeutiques: comment les trouver ?

Les meilleures informations sur les traitements en cours sont données pour chacune de ces étapes, y compris les publications de l'IMF et les recommandations élaborées par le Groupe de Travail international du Myélome (IMWG) de l'IMF.

En plus de ces 10 étapes présentées son site Internet, l’IMF a publié une application iPad nommée « The Myeloma Post », qui est organisé de la même façon. Chacune de nos brochures imprimées est également mise à jour pour inclure des informations correspondantes aux 10 étapes.

Comme toujours, nous vous invitons à visiter notre site Internet pour la meilleure et la plus actuelle des informations sur le myélome, désormais organisée en 10 ÉTAPES POUR DE MEILLEURS SOINS ™, ou d'appeler la hotline de l’IMF au 800-452-CURE (2873) pour toutes vos questions liées au myélome.





Par le Dr. Brian G.M. Durie

Demander ou pas une seconde opinion est une question fondamentale pour tous les patients atteints de myélome multiple (MM). Ce résumé en 10 étapes tente de répondre au  «pourquoi, quand, et comment» demander un deuxième avis.

1. Devriez-vous envisager une deuxième opinion ?

Il est essentiel de se rendre compte qu'une seconde opinion est toujours une option, que ce soit une consultation par téléphone ou une réévaluation complète avec tests et recommandations. L'urgence varie, tout comme la capacité de se déplacer et de supporter les dépenses supplémentaires. En cas de doute, appelez l’IMF au 800-452-CURE (2873) pour discuter des options et de l'aide potentiellement disponible.

 

2. Avez-vous besoin d’un deuxième avis en ce moment ?

Les questions cruciales qui méritent souvent de demander un deuxième avis sont les suivantes:

• Ai-je un MM actif nécessitant un traitement immédiat ? Ou ai-je un MGUS ou un myélome indolent (SMM), pour lesquels on se limite à une surveillance ?

• Quel est le meilleur traitement de première intention dans mon cas ?

• Suis-je vraiment en rechute et ai-je besoin d’un nouveau traitement ?

Au minimum, ces questions nécessitent une discussion approfondie, voire l’avis d’un expert du myélome.

 

3. Que devez-vous faire si le traitement est planifié ?

En général, les problèmes urgents doivent être traités immédiatement. Toutefois, si la prise en charge comprend…

• une chirurgie lourde

• un retard dans des soins de soutien primordiauxaux (comme la dialyse pour l'insuffisance rénale, les IgIV pour les infections, ou la kyphoplastie pour les douleurs sévères / tassements vertébraux)

... alors demandez de l'aide et des conseils. Au-delà des cas urgents, il faut généralement du temps pour évaluer les options de traitement du MM. C'est le moment idéal pour obtenir une deuxième opinion.

 

4. Qu'en est-il de votre médecin spécialiste local?

Même si votre médecin est expérimenté dans le diagnostic et le traitement des MM, sachez qu'il y a toujours des différences de philosophie et d'opinion. Il existe deux approches radicalement différentes : l'approche « observons et attendons » et l'approche «traitons de manière agressive de suite ». Dans le même esprit, il existe une controverse entre « contrôler » et « guérir ».

L'objectif est-il  de contrôler la maladie chronique ou de tenter d'atteindre la guérison ? Si vous et votre médecin partagez la même philosophie, une seule opinion peut suffire. Cependant, même dans ce cas, il peut être enrichissant d'entendre et de discuter de la philosophie opposée avant de prendre la décision finale.

 

5. Est-il grossier ou inapproprié d'obtenir un deuxième avis ?

Il est rare qu'un médecin spécialiste local s'oppose fermement à la demande d'un deuxième avis par un patient. En fait, la recherche des différentes options disponibles renforce souvent la relation avec le médecin. Néanmoins, il est sage et poli de discuter ouvertement du souhait d'une autre opinion afin d'éviter tout malentendu. Vous pouvez amorcer la discussion comme suit : « Je pense que vous êtes un bon médecin… » (si c'est vrai) ou « nous sommes préoccupés par le fait que vous voyez peu de patients atteints de myélome... » (si c'est le cas) « Mais/aussi, nous aimerions demander un deuxième avis ». Vous pouvez partir de là.

 

6. Quel expert dois-je consulter ?

Il s'agit d'une question clé, et les coordonnateurs de la hotline de l'IMF sont bien préparés pour vous aider. Par exemple, il est bien connu que certains centres sont très bien équipés pour faire des tests spécialisés afin d'assurer un diagnostic correct et/ou pour s'assurer que les facteurs pronostiques de base tels que les résultats de la FISH ont été pris en compte. Le choix de l'endroit où se faire soigner peut être influencé par des préoccupations d'ordre pratique tels que la proximité ou la disponibilité (ou non) d'un remboursement par votre régime de soins. Évidemment, vous pouvez choisir de payer de votre poche, si nécessaire.

 

7. Qu'attendre d'une consultation pour une deuxième opinion ?
Les considérations importantes sont les suivantes :

• Est-ce que je ne souhaite que des conseils, ou ai-je aussi l'intention de recevoir des soins ?

• Ai-je l'intention d'aller dans un centre pratiquant la greffe de moelle ou dans un centre testant un nouveau médicament dans un essai clinique ?

• Vais-je continuer à voir mon médecin spécialiste? C'est en général le cas. Après avoir reçu des conseils ou avoir terminé votre nouveau traitement, le plus fréquent est que les patients se retournent vers leur médecin spécialiste local

• Ai-je l'intention de revenir pour des visites régulières ? Encore une fois, il est de pratique courante que l’expert reste en contact avec le médecin spécialiste local pour lui donner des conseils de suivi.

 

8. Quel est le meilleur moment pour une deuxième option ?
En général, le début de la maladie est un excellent moment pour s'assurer que le diagnostic est confirmé et que les décisions thérapeutiques initiales sont les meilleures. Cependant, rien n'empêche de le faire aussi plus tard, comme en cas de rechute du MM lorsque de nouveaux médicaments sont nécessaires.

 

9. Comment puis-je décider d'un service plutôt qu'un autre ?
Le meilleur centre pour vous dépend des questions ou des besoins, ce peut être pour une simple consultation ou pour des traitements, ou la nécessité d'une greffe, voire d'un nouveau médicament particulier uniquement disponible dans les essais cliniques. Par exemple, avoir accès au pomalidomide, carfilzomib, et/ou à l'elotuzumab pourrait être très important.

10. Qu'en est-il du suivi ?
Au moment d'un deuxième avis, des recommandations sont faites et généralement l'expert du myélome appellera votre médecin spécialiste local et/ou lui enverra un courrier résumant la consultation. Il est possible de devoir suivre une nouvelle ligne de traitement, ou qu'aucun changement ne soit exigé, ou que peut-être des tests supplémentaires sont nécessaires. Souvent, la consultation initiale est suivie d'une relation continue entre l'expert du myélome et le spécialiste local. Ce cas de figure est idéal. Il est possible que vous ayez à « guider » les 2 médecins pour faire fonctionner le partenariat en douceur et à votre avantage. L'effort en vaut la peine et cela donne bien souvent les meilleurs résultats.

Et voilà ! J'espère que ces points de vue et suggestions vous aiderons dans vos décisions pour rechercher un deuxième avis. Si vous avez besoin de conseils plus spécifiques à votre cas, n'hésitez pas à contacter l'IMF au 800-452-CURE (2873).