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Mensajero del Mieloma - Otoño 2012

EL PROFESOR JESÚS SAN MIGUEL
RECIBE EL DÉCIMO PREMIO
ROBERT A. KYLE LIFETIME ACHIEVEMENT AWARD
DE LA FUNDACIÓN INTERNACIONAL DEL MIELOMA


Laureado 2012: Prof. Jésus San-Miguel

El Prof. Jesús San Miguel es Profesor de Medicina, Jefe del Departamento de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca y Director del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca.

Estudió medicina en la Universidad de Navarra. Completó su residencia en hematología/medicina interna en el Hospital Universitario de Salamanca. En 1980, tras obtener su doctorado, comenzó una beca de investigación postdoctoral en el Departamento de Leucemia del Hospital de Hammersmith, en la Real Escuela de Posgrado de Medicina de Londres.

Es miembro del Consejo Científico de la IMF, la Fundación de Investigación del Mieloma Múltiple (MMRF) y la Fundación Carreras, así como de la junta de la Fundación Española de Hematología y la Fundación Española del Genoma. También es miembro de la junta editorial de diversas revistas científicas y fue editor asociado de Haematologica. Ha sido Subdirector del Centro de Investigación del Cáncer en Salamanca, así como Presidente del Grupo Español de Mieloma (GEM) y de la Asociación Europea. Fue Consejero de Junta y Presidente del Comité Científico del IX Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA) y Presidente del XV Congreso de la EHA.

Organizó el Taller Internacional de Mieloma (IMW) celebrado en Salamanca en 2003. Ha recibido muchos premios, incluido el Premio Waldenström, así como los premios españoles en oncología e investigación traslacional, y ha publicado más de 500 trabajos originales en revistas internacionales. Sus ámbitos de interés incluyen el mieloma múltiple, la biología de las células leucémicas y sus implicaciones pronósticas, así como la enfermedad mínima residual (EMR). El décimo Robert A. Kyle Lifetime Achievement Award fue concedido al Prof. San Miguel en Amsterdam el 12 de junio de 2012.

El Premio

En 2003 fue la primera vez que la IMF concedió este premio por la trayectoria profesional, y desde entonces dicho premio se conoce por el nombre de su primer galardonado, el Dr. Robert A. Kyle. El Robert A. Kyle Lifetime Achievement Award de la IMF se creó para honrar a las personas cuyo trabajo a lo largo de sus vidas fomenta el objetivo final de encontrar la curación del mieloma. Cuando al Dr. Kyle se le insinuó por primera vez que se le concedería el premio, su respuesta a Susie Novis fue: “¡Aún no he terminado!”

El Dr. Kyle es un miembro fundador de la Junta Directiva de la Fundación Internacional del Mieloma y ha sido presidente de su Consejo Científico durante los 22 años de historia de la fundación. El Dr. Kyle es un ponente pretendido en las conferencias y talleres clínicos de la IMF y es el orador más frecuentemente solicitado en los seminarios para pacientes y familiares de la IMF. A través de los programas de la IMF, el Dr. Kyle ha ayudado a miles de pacientes y a sus familias por todo el mundo. Su asesoramiento y apoyo son hoy tan importantes para la IMF como lo eran en los comienzos de la fundación.

En sus más de 40 años en la Clínica Mayo, el Dr. Kyle nunca ha abandonado su compromiso por las necesidades de los pacientes con mieloma múltiple. La dedicación y la compasión del Dr. Kyle le han ganado reconocimiento internacional como pionero y líder respetado en el progreso de la investigación sobre el mieloma, el tratamiento clínico y la educación. Su humildad, sentido del humor y naturaleza solidaria son algunas de las muchas razones por las que la IMF nombró este premio en su honor.

El Robert A. Kyle Lifetime Achievement Award se ha otorgado al Dr. Bart Barlogie (2004), al Dr. Kenneth C. Anderson (2005), al Dr. Brian G. M. Durie (2006), al Prof. Heinz Ludwig (2007), al Prof. Mario Boccadoro (2008), al Prof. Jean-Luc Harousseau (2009), al Prof. Joan Bladé (2010) y al Prof. Douglas E. Joshua (2011).





ACTUALIZACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS


Thomas G. Martin, MD
Director Asociado, Programa de Mieloma
Universidad de California en San Francisco
San Francisco, CA

Kyprolis™ (carfilzomib)

El mayor ensayo de Kyprolis™ (carfilzomib) fue un ensayo clínico de fase II conocido como estudio 003. En este ensayo clínico abierto, de brazo único y multicéntrico participaron 266 pacientes que habían recibido al menos dos tratamientos previos, incluido el bortezomib y un agente inmunomodulador (IMiD), talidomida o Revlimid® (lenalidomida), y se evaluó la respuesta de 257 pacientes. El estudio 003-A1 de fase IIb fue publicado en la revista médica Blood, la revista médica de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) y la primera publicación de resultados de datos completos revisada por pares.

El objetivo principal del ensayo era el índice de respuesta global (RG), definido como remisión parcial (RP) o mejor. La RG fue del 23,7% entre los pacientes evaluables y del 22,9% entre el total de la población de pacientes que participaron en el estudio. La duración media de la respuesta fueron 7,8 meses. Los efectos secundarios del tratamiento más frecuentes referidos en este estudio fueron fatiga (49%) y anemia (46%). Los efectos secundarios de grado 3/4 más frecuentes fueron trombocitopenia (29%) y anemia (24%). Los efectos secundarios más comunes de cualquier grado posiblemente relacionados con carfilzomib fueron fatiga (37%) y náuseas (34%).

Los pacientes que participaron en el estudio habían recibido previamente una media de cinco regímenes antimieloma. Cuantos más tratamientos recibe un paciente más difícil es el mieloma. En una población de pacientes menos tratados, los que habían recibido previamente una media de dos regímenes antimieloma, el índice de respuesta subió al 40%-50%, una respuesta muy buena.

En la Universidad de California en San Francisco (UCSF) hemos trabajado con cuatro ensayos clínicos de carfilzomib, incluido el estudio 003, y se están desarrollando varios ensayos más. Los datos han demostrado sistemáticamente que el carfilzomib es un agente muy activo en el mieloma y que es eficaz en el contexto de recaída/resistencia. Hemos visto índices de respuesta del 18%-19% incluso en pacientes que son resistentes tanto al bortezomib como a la lenalidomida. Las opciones de tratamiento de estos pacientes son muy limitadas, por lo que la disponibilidad de carfilzomib para tratar su enfermedad avanzada es muy importante. La mayoría de los pacientes tolera bastante bien el tratamiento. Si se producen efectos secundarios, la incidencia y la gravedad de la neuropatía periférica son mucho menores.

El carfilzomib continúa siendo objeto de estudio en diversos ensayos clínicos, entre ellos:

• Un ensayo clínico de fase III global, conocido como ASPIRE, está evaluando la combinación de lenalidomida y dosis bajas de dexametasona con o sin carfilzomib en pacientes con mieloma recaído que han recibido entre uno y tres tratamientos previos. En este contexto los índices de respuesta son todavía mejores.

• Un ensayo clínico de fase III, conocido como FOCUS, está evaluando el carfilzomib como agente único en pacientes con mieloma recaído y resistente que han recibido tres o más tratamientos previos.

• Un ensayo clínico de fase III comparativo y global, conocido como ENDEAVOR, está evaluando la combinación de carfilzomib y dosis bajas de dexametasona frente a la combinación de bortezomib y dosis bajas de dexametasona.

• Ono Pharmaceutical Co. Ltd. está llevando a cabo un estudio clínico de fase I/II para evaluar el Kyprolis en pacientes japoneses con mieloma recaído/resistente.

• En la UCSF estamos preparándonos para empezar un nuevo estudio de carfilzomib combinado con panobinostat.

Basándose en los datos de respuesta en los ensayos clínicos, el 20 de julio la Agencia de Alimentos y Medicamentos Norteamericana (FDA) aprobó de forma acelerada el carfilzomib para el tratamiento de pacientes con mieloma que han recibido al menos dos tratamientos previos (incluidos bortezomib y un IMiD), y que han mostrado una progresión de la enfermedad en un plazo de 60 días tras finalizar el último tratamiento. Estos pacientes disponen ahora de Kyprolis™ (carfilzomib) fuera del contexto del ensayo clínico.


La función emergente de Kyprolis™ en el paradigma terapéutico


El Dr. Brian G. M Durie, Presidente de la Junta de la IMF, y el Dr. Tom Martin, de la Universidad de California en San Francisco (UCSF), hablaron sobre la función emergente de Kyprolis™ (carfilzomib) en el paradigma terapéutico durante una teleconferencia celebrada por la IMF el 22 de agosto. Para acceder a la grabación y a las diapositivas de la presentación de esta teleconferencia, vaya a la página web de la IMF (myeloma.org), haga clic en la pestaña “Webcasts” (Retransmisiones vía Internet) y seleccione “Teleconferences” (Teleconferencias) del menú desplegable.




ACTUALIZACIÓN DE NUEVOS FÁRMACOS


Sagar Lonial, MD
Winship Cancer Institute at Emory University,
Emory Universtiy School of Medicine,
Atlanta, GA


Panobinostat

A pesar de que los nuevos agentes anitimieloma aprobados por la FDA han mejorado los índices de respuesta en los últimos años, se necesitan nuevos enfoques y opciones de tratamiento para los pacientes con mieloma múltiple (MM) que recaen. Los pacientes con MM resistentes a bortezomib y a un fármaco inmunomodulador tienen pocas opciones de tratamiento y un mal pronóstico.

Los inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC) son una nueva clase de agentes anticancerígenos que se encuentran actualmente en desarrollo clínico en el ámbito del MM. Los inhibidores de la HDAC identifican la enzima histona deacetilasa (HDAC), que participa en la deacetilación de las proteínas celulares que desempeñan funciones importantes en la regulación epigenética de la expresión génica. Además, se sabe que la inhibición de la HDAC6 incrementa la muerte de las células de mieloma en el contexto de la inhibición del proteasoma a través del bloqueo de la vía del agresoma accesorio para la degradación proteica.

El panobinostat (LBH589) es un inhibidor de la HDAC muy potente que ha demostrado tener efectos antitumorales en estudios preclínicos. El panobinostat tiene un potencial esperanzador como agente antitumoral terapéutico gracias a su capacidad para modular una variedad de vías biológicas esenciales en la biología del MM. Actualmente se está investigando la eficacia clínica de panobinostat en diversos ensayos clínicos.

En un estudio de fase I de pacientes con MM recaído o recaído/resistente tratados con panobinostat y bortezomib (Velcade®) se observaron respuestas clínicas. Incluso los pacientes con enfermedad resistente a bortezomib mostraron respuestas.

PANORAMA 2 es un estudio de brazo único de fase II de panobinostat combinado con bortezomib y dexametasona en 55 pacientes muy tratados previamente con MM recaído y resistente a bortezomib. La mayoría de los pacientes que participaron (64%) habían recibido previamente un trasplante autólogo de células madre (ASCT). La respuesta global es el objetivo principal de la primera fase del tratamiento, que consiste en ocho ciclos de 3 semanas de panobinostat por vía oral, bortezomib por vía intravenosa y dexametasona por vía oral.

18 pacientes alcanzaron al menos una respuesta parcial (RP) para un índice de respuesta global del 33% (1 cRC y 17 RP), y 13 pacientes alcanzaron una respuesta mínima (RM) para un índice de beneficio clínico del 56%. 3 pacientes alcanzaron una respuesta parcial muy buena (RPMB).

Los 18 pacientes que mostraron beneficios clínicos continuaron con cuatro ciclos de 6 semanas de panobinostat, bortezomib y dexametasona, y 2 de ellos han completado al menos 12 ciclos. 10 pacientes siguen en tratamiento y 28 en seguimiento.

Los datos disponibles demuestran que el panobinostat es sinérgico con el bortezomib al obtener respuestas en los pacientes con MM resistentes a bortezomib y muy tratados previamente. Esta combinación de fármacos suele tolerarse bien y es un tratamiento prometedor para pacientes con enfermedad resistente a bortezomib.

Se necesita un mejor conocimiento de los mecanismos de acción y los objetivos de panobinostat para poder identificar las mejores combinaciones terapéuticas para mejorar los resultados en pacientes con MM.




Martha Q. Lacy, MD
Mayo Clinic
Rochester, MN


Pomalidomide

En la Clínica Mayo hemos llevado a cabo una serie de estudios de fase II con pomalidomida y dexametasona, con diferentes dosis y regímenes, que demuestran que la pomalidomida es bastante activa en pacientes con mieloma múltiple (MM) recaído. Todos los ensayos clínicos han usado la pomalidomida combinada con dosis bajas de dexametasona.

El primer ensayo estudió la pomalidomida en pacientes con MM recaído con una dosis de 2 mg diarios durante 28 días consecutivos, con 40 mg de dexametasona una vez por semana. Quedamos impresionados por los índices de respuesta, que inicialmente fueron del 63% y del 65% con un mayor seguimiento. La duración de la respuesta fue superior a un año. Resulta interesante que en ese grupo había pacientes resistentes a la lenalidomida (Revlimid®) pero que respondían a la pomalidomida. Esto nos hizo querer estudiar la pomalidomida en otros contextos.

En el segundo ensayo que realizamos estudiamos la pomalidomida en pacientes resistentes a la lenalidomida. En el tercer ensayo que hicimos estudiamos la pomalidomida en pacientes que eran resistentes tanto a la lenalidomida como a bortezomib (Velcade®).

En el momento en que referimos los datos en la segunda y en la tercera cohortes que habíamos estudiado, el Dr. Paul Richardson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA) y sus compañeros refirieron datos que concordaban con nuestros hallazgos. Su estudio usó 4 mg de pomalidomida diarios, así que dimos un paso atrás y nos fijamos en las diferentes poblaciones de pacientes con diferentes dosis de pomalidomida.

Nuestro siguiente estudio con pomalidomida fue de 4 mg diarios durante 21 días en un ciclo de 28 días en 120 pacientes recién diagnosticados de MM. Esta es nuestra cohorte más reciente y estos pacientes aún no han sido evaluados. Acabamos de recopilar los datos en febrero y empezaremos a analizarlos dentro de dos meses aproximadamente. Tenemos pensado presentar los datos en la próxima reunión de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) en diciembre de este año.

Actualmente también está en marcha un importante ensayo clínico de fase III que recluta a pacientes para un estudio que compara pomalidomida más dexametasona frente a dexametasona sola. También estamos reclutando pacientes con MM recaído que han recibido al menos un régimen previamente y que son resistentes a la lenalidomida (pero no a bortezomib) para un ensayo clínico de pomalidomida, bortezomib, dexametasona (PVD) y pomalidomida más dexametasona con bortezomib una vez por semana. Una vez identificada la dosis correcta de PVD, esto puede llevar a futuros ensayos clínicos reguladores de fase III que comparen PVD con VD (bortezomib más dexametasona).

Además de ser muy activa en el MM, la pomalidomida se tolera muy bien. El principal efecto secundario es la neutropenia, que se observa aproximadamente en un tercio de los pacientes, pero simplemente ajustamos la dosis a un nivel tolerable para dichos pacientes. Parece que la pomalidomida no está muy asociada a la neuropatía periférica (NP), que puede ser un problema con otros agentes, y los pacientes con NP no quedan necesariamente excluidos de los ensayos con pomalidomida. Asimismo, el riesgo de TVP es bajo con la pomalidomida (entre el 0% y el 3%), un perfil muy favorable.

Ahora se está presentando la pomalidomida a la Agencia de Alimentos y Medicamentos Norteamericana (FDA) para que considere su aprobación acelerada basándose en los resultados de los estudios clínicos de fase II. Esperamos que se apruebe para que la pomalidomida esté disponible para los pacientes con MM fuera del contexto del ensayo clínico, pero esto no está en nuestras manos.

Por ahora, para la mayoría de los pacientes el mieloma es una enfermedad que recae y remite y que debe tratarse de forma crónica. Nos alegra mucho poder añadir la pomalidomida a nuestro arsenal de agentes antimieloma.





LO QUE NECESITA SABER SOBRE KYPROLIS™

La línea directa de la IMF 800-452-2873 proporciona sistemáticamente la mejor información sobre el mieloma de forma comprensiva a las personas que llaman. El personal de la línea directa está formado por Debbie Birns, Paul Hewitt, Missy Klepetar y Judy Webb. Las líneas telefónicas están abiertas de lunes a viernes, de 9:00 a 16:00. Para enviarnos su consulta online, escriba un email a :

TheIMF@myeloma.org




Paul Hewitt, Judy Webb, Debbie Birns, e Missy Klepetar

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Me alegra mucho que la FDA haya aprobado el carfilzomib recientemente. ¿Qué puede decirme sobre este nuevo fármaco y cómo puede ayudarme con mi mieloma?

Lo primero que debe saber es que KYPROLIS™ es la marca registrada de carfilzomib, lo que se denomina un inhibidor del proteasoma de la “siguiente generación”. (El primer inhibidor del proteasoma era bortezomib, también conocido como VELCADE®). En las ediciones anteriores de Myeloma Today el carfilzomib se ha descrito como un agente prometedor en ensayos clínicos. El 20 de julio de 2012 el carfilzomib se convirtió en el nuevo agente aprobado por la Agencia de Alimentos y Medicamentos Norteamericana (FDA) para el tratamiento del mieloma múltiple, y el fármaco se conoce como Kyprolis.

El Kyprolis fue aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes con mieloma que han recibido al menos dos tratamientos previos, incluido bortezomib y un agente inmunomodulador (IMiD), ya sea talidomida o lenalidomida (REVLIMID®), y que han mostrado una progresión de la enfermedad en un plazo de 60 días tras finalizar el último tratamiento.

Kyprolis se administra por infusión intravenosa durante 2-10 minutos, a una dosis de 20 mg por cada metro cuadrado de masa corporal (mg/m2) durante el primer ciclo, subiendo hasta 27 mg/m2 durante los ciclos sucesivos. Un ciclo dura cuatro semanas (28 días), y Kyprolis se administra los días 1 y 2; 8 y 9; y 15 y 16. Los días 17-28 se descansa. Los pacientes en ensayos clínicos con carfilzomib fueron tratados durante un máximo de 12 ciclos, a menos que su mieloma progresara mientras recibían tratamiento o tuvieran efectos secundarios inaceptables.

Normalmente los fármacos se aprueban basándose en datos de ensayos clínicos aleatorizados de fase III. No obstante, los datos de los ensayos clínicos de brazo único de fase II de carfilzomib fueron tan positivos que Onyx Pharmaceuticals, el fabricante de Kyprolis, presentó los datos de fase II a la FDA para que considerara su revisión y aprobación tempranas. La FDA exigió que el Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos (ODAC) se reuniera el 20 de junio de 2012. El ODAC revisó los datos sobre carfilzomib, evaluó las preguntas sobre riesgos y beneficios, y escuchó los comentarios públicos de los pacientes, los médicos y las organizaciones representativas.

El Dr. Jim Omel, un paciente con mieloma, líder del grupo de apoyo y gran amigo de la IMF, estaba entre los miembros del ODAC que se reunieron para considerar si recomendar o no la aprobación de carfilzomib por parte de la FDA. Robin Tuohy (miembro de la IMF y Directora de Grupos de Apoyo) y Diane Moran (Vicepresidente Senior del Departamento de Planificación Estratégica), junto con los apreciados pacientes Michael Tuohy y Amy Wolverton, dieron un testimonio emotivo y convincente en la reunión del ODAC que ayudó para que los miembros del comité recomendaran la aprobación del carfilzomib. El voto final fue de 11 a favor de la aprobación y 0 en contra. ¡La FDA aprobó el carfilzomib/Kyprolis para el tratamiento del mieloma una semana entera antes de lo previsto!

Los investigadores que realizan ensayos clínicos guardan un registro detallado de todos los efectos secundarios (denominados “reacciones adversas”) que experimentan los pacientes que participan en sus ensayos y estos se refieren a la FDA. Las “reacciones” pueden estar relacionadas con el fármaco, no relacionadas con el fármaco o posiblemente pero no definitivamente relacionadas con el fármaco. Como parte del proceso de aprobación, la FDA y sus comités asesores deben decidir si los beneficios de un fármaco superan el potencial de efectos secundarios graves. Los efectos secundarios más comunes de Kyprolis (ocurren en al menos el 30% de los pacientes), desde el más hasta el menos comúnmente referido para los 526 pacientes que participaron en los ensayos clínicos de fase II, incluían fatiga, anemia (recuento de eritrocitos bajo), náuseas, trombocitopenia (recuento de plaquetas bajo), falta de aire, diarrea y fiebre. Estos efectos secundarios y los consejos para controlarlos se tratan en la nueva publicación de la IMF: Comprender el Kyprolis (carfilzomib) para inyección. Si su médico le receta Kyprolis, confirme que también repasa la tarjeta de consejos de Kyprolis de la IMF en la página web de la IMF o llámenos al 800-452-2873 para pedir estas publicaciones.

Onyx Pharmaceuticals también ha creado un programa (Onyx 360) para ayudar a todos los pacientes que toman Kyprolis y a sus cuidadores. El personal de Onyx 360 está formado por una red de enfermeros/as de oncología que le ayudarán a guiarle por todos los aspectos del tratamiento con Kyprolis. Puede ponerse en contacto con ellos desde las 9:00 hasta las 20:00 (hora estándar del este) llamando al 855-6699-360 o también puede visitar su página web en onyx.com/therapies/patient-access/onyx-360. El personal de Onyx 360 puede conectarle directamente con Chronic Disease Fund (organización no gubernamental para ayudar a las personas con una enfermedad crónica), Cancer Support Community (organización no gubernamental para apoyar a las personas con cáncer) y la línea directa de la IMF.

Como siempre, le animamos a que visite nuestra página web para acceder a la mejor información y más actualizada sobre el mieloma (ahora organizada en 10 Steps to Better Care™), y a que se ponga en contacto con la línea directa de la IMF llamando al 800-452-2873 con todas sus dudas y preguntas relacionadas con el mieloma.