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Autunno 2012

DECIMO PREMIO ANNUALE DELL'
INTERNATIONAL MYELOMA FOUNDATION
ROBERT A. KYLE PREMIO ALLA CARRIERA

Il vincitore del 2012
Prof. Jesus San-Miguel


Laureato 2012: Professeur Jésus San-Miguel

Il Prof. Jesus San-Miguel è Professore di Medicina, Primario del Dipartimento Ematologia all'Ospedale Universitario di Salamanca e Direttore dell'Istituto di Ricerca Biomedica di Salamanca, Spagna.

Il Prof. San-Miguel ha studiato medicina all'Università di Navarra, Spagna e ha svolto l'internato in Ematologia/Medicina interna presso l'Ospedale Universitario di Salamanca. Nel 1980, dopo aver ottenuto il titolo di PhD, ha ottenuto una borsa di studio post-dottorato presso la Leukaemia Unit dell'Hammersmith Hospital, Royal Postgraduate Medical School, Londra, UK.

È membro del Comitato Consultivo Scientifico di IMF, MMRF e Carreras Foundation, nonché membro del consiglio delle fondazioni spagnole di ematologia e studio del genoma. Il Prof. San-Miguel è membro del comitato editoriale di varie riviste scientifiche ed è stato Direttore Associato di Haematologica. È stato inoltre Vicedirettore del Centro di Ricerca sul Cancro di Salamanca e Presidente del Gruppo Spagnolo sul Mieloma (GEM), nonché dela relativa associazione europea oltre che Consulente e Presidente del Comitato Scientifico per il nono Congresso della European Haematology Association (EHA) e Presidente del quindicesimo Congresso EHA.

Il Prof. San-Miguel ha organizzato l'International Myeloma Workshop (IMW), tenutosi a Salamanca nel 2003. Ha ricevuto molti premi, fra cui il Premio Waldenstrom e vari premi spagnoli sia in Oncologia che in Ricerca Translazionale. Ha pubblicato oltre 500 articoli originali su riviste internazionali. Fra le sue aree d'interesse citiamo il mieloma multiplo, la biologia delle cellule leucemiche e le loro implicazioni prognostiche, nonché la malattia residua minima (MRD). Il decimo Premio alla Carriera Robert A. Kyle è stato consegnato al Prof. San-Miguel ad Amsterdam il 12 giugno 2012.

Il Premio

IMF ha conferito il primo Premio annuale alla Carriera nel 2003; da quel momento, questo premio ha preso il nome del primo vincitore, il dr. Robert A. Kyle. Il Premio alla Carriera Robert A. Kyle di IMF è stato creato per conferire un'onorificenza ai soggetti il cui lavoro di una vita favorisce lo scopo ultimo di trovare una cura per il mieloma. Quando al dr. Kyle fu detto che gli sarebbe stato consegnato il premio, la sua risposta a Susie Novis fu: "Il mio lavoro non è ancora finito!"

Il dr. Kyle è membro fondatore del Consiglio di Amministrazione dell'International Myeloma Foundation ed è stato presidente del Comitato Consultivo Scientifico di tale organizzazione per i 22 anni di esistenza della fondazione. Il dr. Kyle è uno stimato relatore alle conferenze cliniche e ai workshop di IMF, nonché l'oratore più frequentemente richiesto ai Seminari di IMF per i Pazienti e le Famiglie. Attraverso i programmi di IMF, il dr. Kyle ha aiutato migliaia di pazienti affetti da mieloma e le loro famiglie, in tutto il mondo. La sua guida e il suo incoraggiamento sono importanti per IMF, oggi come agli inizi.

Negli oltre 40 anni passati alla Mayo Clinic, il dr. Kyle non ha mai fatto mancare il suo impegno nei confronti dei pazienti affetti da mieloma multiplo. Grazie alla sua dedizione e alla sua sensibilità, il dr. Kyle è riconosciuto in tutto il mondo come pioniere e leader rispettato nell'avanzamento della ricerca, del trattamento clinico e dell'educazione sul mieloma. La sua umiltà, il suo senso dell'umorismo e la sua natura gentile sono alcune delle molte ragioni per le quali IMF ha intitolato questo premio al suo nome.

Il Premio alla Carriera Robert A. Kyle è stato conferito al dr. Bart Barlogie (2004), al dr. Kenneth C. Anderson (2005), al dr. Brian G.M. Durie (2006), al Prof. Heinz Ludwig (2007), al Prof. Mario Boccadoro (2008), al Prof. Jean-Luc Harousseau (2009), al Prof. Joan Blade (2010) e al Prof. Douglas E. Joshua (2011).






Aggiornamenti sui Nuovi Farmaci

Thomas G. Martin, MD
Direttore Associato, Programma Mieloma
University of California San Francisco,
San Francisco, CA

Kyprolis™ (carfilzomib)

Il più ampio studio sul Kyprolis (carfilzomib) è uno studio clinico di fase II noto come studio 003. 266 pazienti che presentavano una ricaduta del mieloma multiplo, cui erano state somministrate almeno due terapie precedenti fra cui bortezomib e un agente immunomodulante (IMiD), talidomide o Revlimid® (lenalidomide), sono stati ammessi allo studio clinico in aperto, a braccio singolo e multicentrico; 257 pazienti erano valutabili per la risposta. Lo studio 003-A1 di fase IIb è stato pubblicato nella rivista medica Blood, la rivista medica dell'American Society of Hematology (ASH), la prima pubblicazione peer-reviewed dei risultati completi.

L'endpoint primario dello studio era la percentuale globale di risposta (ORR), definita come remissione parziale (PR) o esito migliore. La ORR è stata pari al 23,7% fra i pazienti valutabili e pari al 22,9% fra la popolazione totale di pazienti ammessi allo studio. La durata media della risposta è stata pari a 7,8 mesi. Gli effetti collaterali dovuti al trattamento più comunemente riscontrati nello studio sono stati affaticamento (49%) e anemia (46%). Gli effetti collaterali di Grado 3/4 più comuni sono stati trombocitopenia (29%) e anemia (24%). Gli effetti collaterali di qualunque grado, probabilmente correlati al carfilzomib, sono stati affaticamento (37%) e nausea (34%). I pazienti dello studio avevano ricevuto una mediana di cinque precedenti regimi anti-mieloma. Più trattamenti un paziente riceve, più resistentediventa il mieloma. In una popolazione di pazienti meno intensamente trattata in precedenza, costituita dai pazienti sottoposti in media a due precedenti regimi anti-mieloma, la percentuale di risposta è salita fino a raggiungere una percentuale tra il 40% e il 50%: un'ottima risposta.

La University of California San Francisco ha partecipato a quattro studi clinici sul carfilzomib, tra cui lo studio 003, e ci sono altri sette studi in via di sviluppo. I dati hanno mostrato in modo coerente che il carfilzomib è un agente molto attivo nel mieloma e che funziona bene in casi di ricaduta/refrattarietà. Abbiamo avuto percentuali di risposta pari al 18%-19% anche nei pazienti refrattari sia al bortezomib che al lenalidomide. Questi pazienti hanno delle opzioni di trattamento molto limitate, quindi la disponibilità del carfilzomib per trattare la malattia avanzata è molto importante. La maggior parte dei pazienti tollera abbastanza bene la terapia. In presenza di eventuali effetti collaterali, si ha un'incidenza decisamente inferiore e una minore gravità della neuropatia periferica.

Il carfilzomib continua a essere studiato in vari studi clinici, fra cui:

  • Uno studio clinico globale di fase III, noto come ASPIRE, sta valutando la combinazione di lenalidomide e desametasone a basso dosaggio con o senza carfilzomib in pazienti affetti da ricaduta del mieloma, che sono stati precedentemente sottoposti a 1-3 terapie. In questa situazione, le percentuali di risposta sono ancora superiori.

  • Uno studio clinico di fase III, noto come FOCUS, sta valutando il singolo agente carfilzomib in pazienti affetti da ricaduta e refrattarietà del mieloma, che sono stati precedentemente sottoposti a tre o più terapie.

  • Uno studio clinico globale "head-to-head" di fase III, noto come ENDEAVOR, sta valutando la combinazione di carfilzomib e desametasone a basso dosaggio rispetto alla combinazione di bortezomib e desametasone a basso dosaggio.

  • Uno studio clinico di fase I/II condotto da Ono Pharmaceutical Co. Ltd. sta valutando il Kyprolis in pazienti giapponesi che presentano ricaduta/refrattarietà del mieloma.

  • Carfilzomib in combinazione con panobinostat è un nuovo studio che verrà svolto qui presso UCSF.

Il 20 luglio, sulla base dei dati di risposta degli studi clinici, la statunitense Food and Drug Administration (FDA) ha concesso un'approvazione rapida al carfilzomib per il trattamento di pazienti affetti da mieloma precedentemente trattati con almeno due terapie fra cui bortezomib e un IMiD e che hanno mostrato segni di progressione della malattia entro i 60 giorni dal termine dell'ultima terapia. Per questi pazienti, il Kyprolis™ (carfilzomib) è ora disponibile al di fuori degli studi clinici.


Il ruolo emergente del Kyprolis™ nel paradigma di trattamento


Il dr. Brian G.M Durie, Presidente del Consiglio di IMF, e il dr. Tom Martin, della University of California San Francisco (UCSF) hanno parlato del ruolo emergente del Kyprolis™ (carfilzomib) nel paradigma di trattamento durante una teleconferenza tenuta da IMF il 22 agosto. Per accedere alla registrazione audio, nonché alle slide di presentazione della teleconferenza, visitate il sito web di IMF myeloma.org, cliccate sulla scheda Webcast e selezionate Teleconferenze dal menu a discesa.




Aggiornamenti sui Nuovi Farmaci

Sagar Lonial, MD
Winship Cancer Institute della Emory University,
Emory Universtiy School of Medicine,
Atlanta, GA


Panobinostat

Anche se i nuovi agenti anti-mieloma approvati dalla FDA hanno migliorato le percentuali di risposta negli ultimi anni, sono necessari nuovi approcci e opzioni di trattamento per i pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) che presentano una ricaduta. I pazienti affetti da MM che sono refrattari sia al bortezomib che a un farmaco immunomodulante hanno a disposizione opzioni di trattamento limitate e presentano una prognosi negativa.

Gli inibitori delle deacetilasi istoniche (HDACi) sono una nuova classe di agenti anticancerogeni che sono attualmente in fase di sviluppo clinico per il MM. Gli HDACi hanno come target l'enzima deacetilasi istonica (HDAC), che è coinvolto nella deacetilazione delle proteine cellulari che svolgono ruoli importanti nella regolazione epigenetica dell'espressione dei geni. Inoltre, è noto che l'inibizione di HDAC6 aumenta la morte delle cellule MM nel contesto dell'inibizione del proteasoma, tramite il blocco del percorso accessorio degli aggresomi per la degradazione delle proteine.

Il panobinostat (LBH589) è un HDACi estremamente potente, che ha dimostrato effetti antitumorali negli studi preclinici. Il panobinostat ha un promettente potenziale come agente terapeutico anti-MM, grazie alla sua capacità di modulare una serie di percorsi biologici essenziali nella biologia del MM. L'efficacia clinica del panobinostat è attualmente in fase di valutazione in vari studi clinici.

Le risposte cliniche sono state osservate in uno studio di fase I su pazienti che presentavano una ricaduta o ricaduta/refrattarietà nella MM, che erano stati trattati con panobinostat e bortezomib (Velcade®). Anche i pazienti refrattari al bortezomib hanno mostrato una risposta.

PANORAMA 2 è uno studio di fase II a braccio singolo sul panobinostat in combinazione con bortezomib e desametasone su 55 pazienti pesantemente trattati in precedenza che presentavano una ricaduta del MM ed erano refrattari al bortezomib. La maggior parte dei pazienti ammessi (64%) era stata precedentemente sottoposta a trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). L'endpoint primario della prima fase di trattamento, che consiste in otto cicli da 3 settimane con panobinostat per via orale, bortezomib per via endovenosa e desametasone per via orale, è la risposta globale.

Diciotto pazienti hanno raggiunto almeno una risposta parziale (PR) per una percentuale di risposta globale pari al 33% (1 risposta quasi completa e 17 PR) e 13 pazienti hanno raggiunto una risposta minima (MR) per una percentuale di beneficio clinico del 56%. Tre pazienti hanno raggiunto una risposta parziale molto buona (VGPR).

I 18 pazienti che avevano mostrato un beneficio clinico hanno continuato con quattro cicli da 6 settimane di panobinostat, bortezomib e desametasone e due hanno portato a termine 12 o più cicli. Dieci pazienti continuano il trattamento e 28 sono in follow-up.
I dati disponibili dimostrano che il panobinostat agisce in sinergia con il bortezomib nel recupero della risposta in pazienti affetti da MM, pesantemente trattati in precedenza e refrattari al bortezomib. Questa combinazione di farmaci è generalmente ben tollerata ed è un trattamento promettente per i pazienti refrattari albortezomib. È necessaria una migliore comprensione dei meccanismi d'azione del panobinostat e dei suoi target per identificare le terapie combinative migliori atte a migliorare gli esiti nei pazienti affetti da MM.



Martha Q. Lacy, MD
Mayo Clinic
Rochester, MN


Pomalidomide

Alla Mayo Clinic abbiamo condotto una serie di studi clinici di fase II con pomalidomide e desametasone, a vari dosaggi e tempi di somministrazione, i quali hanno mostrato che il pomalidomide è piuttosto attivo in pazienti che presentano una ricaduta del mieloma multiplo (MM). Tutti gli studi clinici hanno utilizzato pomalidomide in combinazione con desametasone a basso dosaggio. Il primo studio ha analizzato il pomalidomide a un dosaggio di 2 mg al giorno per 28 giorni continuativi, con desametasone 40 mg una volta la settimana, in pazienti affetti da ricaduta del MM. Siamo rimasti impressionati dalle percentuali di risposta, che erano inizialmente pari al 63%, per passare al 65% con un follow-up più lungo. La durata della risposta era pari a oltre un anno. È interessante il fatto che alcuni pazienti in questo gruppo erano refrattari al lenalidomide (Revlimid®) ma hanno risposto al pomalidomide. Per questo motivo abbiamo voluto studiare il pomalidomide in altre situazioni.

Prevediamo di riferire i dati al prossimo meeting dell'American Society of Hematology (ASH) a dicembre di quest'anno.

È attualmente in corso anche uno studio clinico cardine di fase III, per il quale è in corso la ricerca di pazienti per uno studio comparativo fra pomalidomide più desametasone e desametasone da solo. Stiamo inoltre cercando pazienti affetti da ricaduta di MM che sono stati precedentemente sottoposti ad almeno un regime e sono refrattari al lenalidomide (ma non al bortezomib) per uno studio clinico su pomalidomide, bortezomib, desametasone (PVD) - la combinazione pomalidomide più desametasone con bortezomib una volta a settimana. Una volta identificato il dosaggio corretto per PVD, questo potrebbe portare a futuri studi clinici normativi di fase III, che confrontino PVD e VD (bortezomib più desametasone).

Il secondo studio che abbiamo condotto studiava il pomalidomide in pazienti refrattari al lenalidomide. Il terzo studio che abbiamo condotto studiava il pomalidomide in pazienti doppiamente refrattari a lenalidomide e bortezomib (Velcade®).

Durante la stesura della relazione sui dati relativi alla seconda e terza coorte che avevamo studiato, il dr. Paul Richardson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA) e colleghi riferivano dati coerenti con le nostre scoperte. Il loro studio utilizzava pomalidomide a 4 mg al giorno, quindi abbiamo fatto un passo indietro e siamo tornati a osservare le varie popolazioni di pazienti alle diverse dosi di pomalidomide.

Il nostro studio successivo sul pomalidomide riguardava un dosaggio di 4 mg al giorno per 21 giorni in un ciclo di 28 giorni, in 120 pazienti affetti da MM appena diagnosticata. Questa è la nostra coorte più recente e questi pazienti non sono ancora stati valutati. Abbiamo terminato la raccolta dei dati a febbraio e li analizzeremo fra circa due mesi.
Oltre a essere molto attivo nel MM, il pomalidomide è molto ben tollerato. Il principale effetto collaterale è la neutropenia, che si riscontra in circa un terzo dei pazienti, ma in questi pazienti regoliamo semplicemente la dose a un livello tollerabile. Il pomalidomide non sembra collegato a molti casi di neuropatia periferica (PN), che può essere un problema con altri agenti; i pazienti affetti da PN non sono necessariamente esclusi dagli studi sul pomalidomide. Inoltre, il rischio di DVT è basso con il pomalidomide (fra lo 0% e il 3%): si tratta di un profilo favorevole.

Il pomalidomide è ora stato sottoposto alla Food and Drug Administration (FDA) per valutare un'approvazione rapida sulla base dei meriti degli studi clinici di fase II. Speriamo che sia approvato, in modo che possa essere disponibile per i pazienti affetti da MM all'esterno degli studi clinici, ma ciò va oltre il nostro controllo. Al momento, per la maggioranza dei pazienti, il mieloma è una malattia che presenta ricadute e riprese, che deve essere gestita come una malattia cronica. Saremo molto contenti di aggiungere pomalidomide agli agenti anti-mieloma.





Che Cosa si Deve Sapere sul Krypolis

Debbie Birns, Paul Hewitt, Missy Klepetar e Judy Webb della linea diretta di IMF - 800-452-CURE (2873) - offrono sempre a tutti coloro che chiamano le migliori informazioni sul mieloma, in modo attento e rispettoso. Le linee telefoniche sono attive dal lunedì al venerdì, dalle 09:00 alle 16:00. Per inviare la propria domanda on-line, è possibile spedire un'e-mail all'indirizzo :

TheIMF@myeloma.org




Paul Hewitt, Judy Webb, Debbie Birns, e Missy Klepetar

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Sono molto lieto che la FDA abbia recentemente approvato il carfilzomib. Che cosa potete dirmi di questo nuovo farmaco e in che modo può aiutarmi con il mieloma?

La prima cosa che si deve sapere è che KYPROLIS™ è il marchio commerciale registrato del carfilzomib, un cosiddetto inibitore del proteasoma di "nuova generazione" (il primo inibitore del proteazoma era il bortezomib, noto anche come VELCADE®). Il carfilzomib è stato indicato in numeri precedenti di Myeloma Today come agente promettente negli studi clinici. Il 20 luglio 2012 il carfilzomib è stato l agente approvato più di recente dalla statunitense Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del mieloma multiplo e il farmaco è noto come Kyprolis.

Il Kyprolis è stato approvato dalla FDA per il trattamento di pazienti affetti da mieloma, precedentemente trattati con almeno due terapie, fra cui il bortezomib e un agente immunomodulante (IMiD), talidomide o lenalidomide (REVLIMID®), e che presentano una progressione della malattia entro 60 giorni dal termine dell'ultima terapia.

Il Kyprolis viene somministrato tramite infusione endovenosa per 2-10 minuti, alla dose di 20 mg per metro quadro di massa corporea (mg/m2) per il primo ciclo, fino a 27 mg/m2 per i cicli successivi. Un ciclo dura quattro settimane (28 giorni) e il Kyprolis viene somministrato i giorni 1 e 2, 8 e 9, 15 e 16. I giorni dal 17 al 28 sono di riposo. I pazienti che hanno partecipato agli studi clinici sul carfilzomib sono stati trattati per un massimo di 12 cicli, salvo qualora il loro mieloma progredisse durante il trattamento o qualora presentassero effetti collaterali inaccettabili.

Normalmente, i farmaci vengono approvati sulla base dei dati degli studi randomizzati di fase III. In ogni caso, i dati degli studi clinici di fase II a braccio singolo sul carfilzomib sono stati così positivi che Onyx Pharmaceuticals, il produttore del Kyprolis, ha inviato all'attenzione della FDA i dati della fase II per una valutazione e un'approvazione precoce. La FDA ha disposto che l'Oncology Drug Advisory Committee (ODAC) si riunisse il 20 giugno 2012. L'ODAC ha esaminato i dati sul carfilzomib, ha valutato le domande relative ai rischi e ai benefici e ha ascoltato commenti pubblici di pazienti, medici e organizzazioni di rappresentanza.

Il dr. Jim Omel, malato di mieloma, leader del gruppo di supporto e caro amico di IMF,  era fra i membri dell'ODAC che si erano riuniti per valutare se raccomandare o meno alla FDA l'approvazione del carfilzomib. Robin Tuohy (Direttore dei Gruppi di Sostegno) e Diane Moran (Senior Vicepresidente, Pianificazione Strategica), di IMF, assieme ai cari pazienti Michael Tuohy e Amy Wolverton, nel corso della riunione dell'ODAC hanno offerto testimonianze commoventi e convincenti  che hanno contribuito a persuadere i membri del comitato a raccomandare l'approvazione del carfilzomib. Ecco il risultato della votazione finale: 11 voti a favore dell'approvazione, 0 contrari. La FDA ha approvato il carfilzomib/Kyprolis per il trattamento del mieloma ben una settimana prima del previsto!

I ricercatori che effettuano gli studi clinici tengono traccia di tutti gli effetti collaterali (chiamati "eventi avversi") segnalati dai pazienti degli studi e questi vengono riferiti alla FDA. Gli "eventi" possono essere collegati al farmaco, non collegati al farmaco o probabilmente ma non sicuramente correlati al farmaco. Nell'ambito della procedura di approvazione, la FDA e i suoi comitati consultivi devono decidere se i benefici di un farmaco controbilanciano i potenziali effetti collaterali gravi. Gli effetti collaterali più comuni del Kyprolis (che si presentano in almeno il 30% dei pazienti), dal più comune al meno comune, per i 526 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici di fase II, includevano affaticamento, anemia (bassa conta dei globuli rossi), nausea, trombocitopenia (bassa conta piastrinica), respiro corto, diarrea e febbre. Questi effetti collaterali vengono discussi, con consigli per la gestione, nella nuova pubblicazione di IMF, Understand­ing Kyprolis (carfilzomib) for Injection (Informazioni sul Kyprolis (carfilzomib) per iniezione). Se il medico vi prescrive il Kyprolis, assicuratevi di controllare anche i consigli relativi al Kyprolis sul sito web di IMF, oppure chiamateci al numero 800-452-CURE (2873) per richiedere queste pubblicazioni.

Onyx Pharmaceuticals ha anche creato un programma (Onyx 360) per aiutare i pazienti che assumono il Kyprolis e le persone che si occupano di loro. Onyx 360 è composto da una rete d‘infermieri oncologici che vi aiuteranno a gestire tutti gli aspetti del trattamento con il Kyprolis. Potrete trovarli dalle 9:00 alle 20:00 EST (Eastern Standard Time) al numero 855-ONYX-360 (855-669-9360) o visitare il loro sito web all'indirizzo onyx.com/therapies/patient-access/onyx-360. Lo staff di Onyx 360 può mettervi direttamente in contatto con il Chronic Disease Fund, Cancer Support Community, nonché con la linea diretta di IMF.

Come sempre, vi invitiamo a visitare il nostro sito web per  le informazioni più attendibili  e aggiornate sul mieloma, ora organizzate nei 10 punti per una cura migliore (The 10 Steps to Better Care™), nonché a chiamare la linea diretta di IMF al numero 800-452-CURE (2873): potrete esporre tutte le domande e i dubbi relativi al mieloma.