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ROBERT A. KYLE POUR L’ENSEMBLE D’UNE CARRIERE
LE PROFESSEUR JESUS SAN-MIGUEL REÇOIT LE 10EME PRIX 

Lauréat 2012 : Professeur Jésus San-Miguel

Jésus San-Miguel est professeur de médecine, chef du Département d'Hématologie de l'Hôpital universitaire de Salamanque, et directeur de l'Institut de recherche biomédicale de Salamanque en Espagne.

Le Professeur San-Miguel a étudié la médecine à l'Université de Navarre. Il a effectué son internat en Hématologie/médecine interne à l'Hôpital Universitaire de Salamanque. En 1980, après avoir obtenu son doctorat en Médecine, il a entrepris un stage post-doctoral à l'Unité de leucémie de l'Hôpital Hammersmith, Londres, Royaume-Uni. Il est membre du comité scientifique de l’IMF, de la MMRF, de la fondation Carreras  et membre du conseil des fondations espagnoles d'hématologie et du génome.

Le Professeur San-Miguel est membre du comité de rédaction de plusieurs revues scientifiques, et a été rédacteur en chef associé de la revue Haematologica.

Il a été vice-directeur du Centre de recherche sur le cancer de Salamanque, et président du Groupe Espagnol du myélome (GEM) et de l’association européenne. Le Professeur San-Miguel était conseiller et président du comité scientifique du 9e Congrès de l’EHA (Association européenne d’Hématologie) et président du 15e Congrès de l’EHA.

Le Professeur San-Miguel a organisé le workshop International du Myélome qui s'est tenu à Salamanque en 2003. Il a reçu de nombreux prix, y compris le prix Waldenström, et des prix espagnols à la fois dans l'oncologie et de la recherche translationnelle. Le Professeur San-Miguel a publié plus de 500 articles originaux dans des revues internationales. Ses domaines d'intérêt comprennent le myélome, la biologie des cellules leucémiques et leurs implications pronostiques, et la maladie résiduelle (MRD).

Le dixième prix Robert A. Kyle pour l’ensemble d’une carrière a été remis au Professeur San-Miguel à Amsterdam le 12 Juin 2012.

Le Prix

L’IMF a décerné la première récompense pour l’ensemble d’une carrière en 2003, et ce prix, remis annuellement, est maintenant connu sous le nom de son premier lauréat, le Dr Robert A. Kyle. Ce prix Robert A. Kyle pour l’ensemble d’une carrière ​​a été créé par l’IMF pour honorer les individus dont le travail, tout au long de leur carrière, a poursuivi l'objectif ultime de guérir le myélome. Lorsque le Dr Kyle a été pressenti pour recevoir la première fois ce prix, sa réponse à Susie Novis a été: « Je n'ai pas encore fini! »

Le Dr Kyle est un des membres fondateurs du Conseil d'administration de l’IMF et est resté le président du Comité consultatif scientifique tout au long des 22 années d’existence de la fondation. Le Dr Kyle est un orateur très recherché lors des conférences cliniques et des workshops de l’IMF, et il est le conférencier le plus souvent demandé lors des séminaires patients/familles de l’IMF.

Avec les programmes de l’IMF, le Dr Kyle a aidé des milliers de patients atteints de myélome ainsi que leurs familles, à travers le monde. Ses conseils et encouragements sont aussi importants pour l’IMF aujourd'hui qu’au commencement.

Durant plus de 40 ans à la Mayo clinique, le Dr Kyle n’a jamais failli à son engagement envers les besoins des patients atteints de myélome multiple. Le dévouement et la compassion du Dr Kyle lui ont valu la reconnaissance du monde entier comme un pionnier et un leader respecté dans l'avancement de la recherche sur le myélome, les thérapeutiques et l'éducation.  Son humilité, son sens de l'humour, et sa bienveillance sont parmi les nombreuses raisons pour lesquelles l’IMF a nommé ce prix en son honneur.

Le prix Robert A. Kyle pour l’ensemble d’une carrière été remis au Dr Bart Barlogie (2004), au Dr Kenneth C. Anderson (2005), au Dr Brian G.M. Durie (2006), au Professeur Heinz Ludwig (2007), au Professeur Mario Boccadoro (2008), au Professeur Jean-Luc Harousseau (2009), au Professeur Joan Bladé (2010), et au Professeur Douglas E. Joshua (2011).







LE POINT SUR LES NOUVEAUX TRAITEMENTS


Thomas G. Martin, MD
Directeur Associé, Programme Myélome
Université de Californie de San Francisco,
San Francisco, CA

Carfilzomib (Kyprolis™)

Le plus grand essai clinique concernant le carfilzomib repose sur un essai de  phase II  appelé 003. Deux cents soixante six  patients atteints de myélome multiple en rechute, ayant reçu au moins deux lignes de traitement antérieur, dont  le bortézomib et le thalidomide ou le Revlimid™ (Lenalidomide), ont été inclus dans cette étude ouverte, multicentrique, à un seul bras de traitement. Au total, 257 patients étaient évaluables pour la réponse.  L’étude 003-A1 de phase IIb a été publiée dans la revue médicale Blood, une  revue de la société Américaine d’Hématologie (ASH). Le critère d'évaluation primaire de l'étude était le taux de réponse global (ORR), défini comme une rémission partielle (PR) ou mieux. L’ORR était de 23,7% chez les patients évaluables et 22,9% parmi l'ensemble des patients inclus dans l'étude. La durée médiane de la réponse était de 7,8 mois. Les effets secondaires les plus fréquents  liés au  traitement rapportés dans cette étude étaient la fatigue (49%) et l'anémie (46%). Les effets secondaires  les plus fréquents de grade 3/4 ont été une thrombopénie (29%) et l'anémie (24%). Les effets secondaires  possiblement liés au carfilzomib étaient la fatigue (37%) et nausées (34%).

Les patients de l'étude avaient reçu en médiane cinq lignes de traitement antérieur. Plus un patient reçoit de traitements et plus le myélome devient résistant. Dans une population de patients moins lourdement  prétraités, (2 lignes de traitement antérieur en moyenne)  le taux de réponse atteint de 40% à 50%, ce qui est une réponse très intéressante.

Ici, à l'Université de Californie à San Francisco, nous avons été impliqués dans quatre essais cliniques de carfilzomib, y compris l’étude 003, et il y a plusieurs autres essais en cours de développement. Les données ont montré de façon constante que le carfilzomib est un agent très actif dans le myélome, et que cela fonctionne bien chez les patients en rechute  et/ou  réfractaires. Nous avons vu les taux de réponse de 18% -19%, même chez  les patients réfractaires à la fois au bortézomib et Lenalidomide. Ces patients avaient des options de traitement très limitées, et la disponibilité de carfilzomib pour traiter leur maladie à un stade avancé est très importante. La plupart des patients tolèrent très bien le traitement. On note par ailleurs une incidence et une sévérité moindres de neuropathie périphérique Le Carfilzomib est toujours étudié dans plusieurs essais cliniques, y compris:

• Une phase III mondiale, connue sous le nom de ASPIRE, évaluant l’association  Lenalidomide et dexaméthasone à faible dose, avec ou sans carfilzomib chez les patients atteints de myélome en rechute ayant reçu de une à trois thérapies antérieures. Dans ce contexte, les taux de réponse semblent encore meilleurs.

• Un essai clinique de phase III, connu sous le nom de FOCUS, évaluant le carfilzomib en monothérapie chez les patients atteints de myélome en rechute et réfractaire, ayant reçu au moins trois thérapies antérieures.

• Un essai mondial  de phase III, connu sous le nom ENDEAVOR, comparant  l’association carfilzomib et dexaméthasone à faible dose à l’association bortezomib et faible dose de dexaméthasone.

• Une étude clinique de phase I / II menée au Japon, évaluant le Carfilzomib chez les patients  avec un myélome en rechute / réfractaire.

• Prochainement  à l'UCSF, démarrage d’une étude associant le carfilzomib au  panobinostat.

Le 20 Juillet, sur la base des données de réponse d'essais cliniques, la Food and Drug Administration (FDA) a accordé une mise sur le marché accélérée du carfilzomib pour le traitement des patients atteints de myélome en rechute ou réfractaires (progression dans les 60 jours suivant la fin du dernier traitement) ayant  reçu au moins deux lignes de traitement, y compris le bortézomib et un IMiD. Pour ces patients, Kyprolis ™ (carfilzomib) est maintenant disponible en dehors du cadre d'un essai clinique.

Le rôle émergent du Kyprolis ™ dans le paradigme des traitements

Le Dr Brian GM Durie, président du conseil d'administration de l’IMF, et le Dr Tom Martin de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) ont discuté de la place du Kyprolis ™ (carfilzomib) dans le paradigme de traitement au cours d'une conférence téléphonique tenue par l’IMF le 22 Août dernier. Pour accéder à l’enregistrement audio, ainsi qu’aux diapositives cette téléconférence, allez sur  le site internet de l’IMF, myeloma.org, cliquez sur l’onglet Webcasts et sélectionnez téléconférences dans le menu déroulant.





LE POINT SUR LES NOUVEAUX TRAITEMENTS


Sagar Lonial, MD
Institut du Cancer Winship de l’Université d’Emory,
Ecole  de Médicine de l’université d’Emory,
Atlanta, GA


Panobinostat

Bien que les nouveaux agents anti-myélome approuvés par  la FDA aient permis ces dernières années d’améliorer les taux de réponse, de nouvelles approches  et options thérapeutiques sont nécessaires pour les patients atteints de  myélome  multiple (MM) en rechute. Les patients qui sont  réfractaires au bortezomib et à un médicament immunomodulateur ont malheureusement des options de traitement limitées et un mauvais pronostic.  Les Inhibiteurs d'histone désacétylase (HDACi) sont une nouvelle classe d’agents anticancéreux actuellement en développement clinique dans le MM. Les HDACi ciblent l’enzyme histone désacétylase (HDAC), qui est impliquée dans la désacétylation des protéines cellulaires et jouent un rôle important dans la régulation épigénétique de l'expression des gènes.  De plus, l'inhibition de HDAC6 est connue pour augmenter la mort cellulaire myélomateuse dans le contexte d'inhibition du protéasome en bloquant la voie accessoire de dégradation des protéines de l’aggrésome.

Le panobinostat (LBH589) est un inhibiteur très puissant des HDACs qui a  démontré des effets anti-tumoraux dans des études précliniques. Le panobinostat  a un potentiel encourageant comme une thérapeutique anti-MM en raison de sa capacité à moduler une variété de processus biologiques essentiels  au MM. L'efficacité du panobinostat est actuellement étudiée dans plusieurs essais cliniques. Des réponses cliniques ont été observées dans une étude de phase I chez des patients avec un MM en rechute et/ou réfractaire qui ont été traités avec le panobinostat  et le bortezomib (Velcade ®). Même les patients réfractaires au  bortézomib ont présenté des réponses.

PANORAMA 2 est une phase II non comparative étudiant le panobinostat  en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez 55  patients lourdement prétraités, en rechute et réfractaires au bortezomib. La plupart des patients inclus (64%) avaient reçu  antérieurement une  autogreffe de cellules souches (ASCT). L’objectif primaire final de la première phase du traitement, qui consiste  en  huit cycles de 3 semaines de panobinostat oral, bortézomib en intraveineux et dexaméthasone par voie orale, est la réponse globale.

Dix-huit patients ont obtenu au moins une réponse partielle (RP) pour  un taux de réponse global de 33% (1 réponse quasi complète  et 17 RP), et 13  patients ont obtenu une réponse minimale (MR) avec un bénéfice clinique chez 56%. Trois patients ont obtenu une  très bonne réponse partielle (VGPR).  Les 18 patients qui ont présenté un bénéfice clinique ont poursuivi  jusqu’à quatre cycles de 6 semaines de panobinostat, bortezomib, et dexaméthasone, et deux ont terminé 12 cycles ou plus. Dix patients poursuivent le traitement à ce jour et 28 sont en suivi.

Les données disponibles montrent que le panobinostat agit en synergie avec le bortézomib pour redonner des réponses même chez des patients réfractaires au bortézomib lourdement prétraités. Cette association est généralement bien tolérée et représente un traitement prometteur, même pour  les patients avec une maladie réfractaire au bortézomib.  Une meilleure compréhension des mécanismes d'action du panobinostat et de ses cibles est nécessaire pour identifier les meilleures combinaisons possibles afin d’améliorer les résultats chez les patients atteints de MM.





LE POINT SUR LES NOUVEAUX TRAITEMENTS


Martha Q. Lacy, MD
Mayo Clinique
Rochester, MN


Pomalidomide

À la Mayo Clinique, nous avons mené plusieurs essais cliniques de phase II avec le pomalidomide et la dexaméthasone, avec des doses et des schémas d’administration différents. Ces essais ont montré que le pomalidomide est très actif chez les patients atteints de myélome multiple (MM) en rechute. Tous les essais cliniques ont utilisé le pomalidomide en association avec une faible dose de dexaméthasone.

Le premier essai a étudié pomalidomide à la dose de 2 mg par jour pendant 28 jours sans interruption, avec la dexaméthasone 40 mg une fois par semaine, chez les patients atteints de MM en rechute. Nous avons été impressionnés, avec des taux de réponse, qui étaient initialement de 63% et de 65% avec un suivi plus long. La durée de réponse était supérieure à  un an. Fait intéressant, certains patients dans ce groupe étaient réfractaires au  Lenalidomide (Revlimid ®), mais ont répondu au pomalidomide.

Ce nous a donné envie d'étudier le pomalidomide dans d'autres contextes. Nous avons mené un second essai, chez les patients qui étaient réfractaires au Lenalidomide et un troisième, chez les patients qui étaient double réfractaires à la fois au Lenalidomide et au bortezomib (Velcade ®).

Au moment où nous étions rapportions les données des deuxième et troisième cohortes que nous avions étudiées, le Dr Paul Richardson (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA) et ses collègues ont rapporté des données similaires aux nôtres. Leur étude utilisait le pomalidomide à 4 mg par jour, nous avons alors réanalysé les différentes populations de patients à des doses différentes de  pomalidomide.

Notre étude suivante de pomalidomide fut à 4 mg par jour pendant 21 jours sur 28 chez 120 patients nouvellement diagnostiqués. Il s'agit de notre cohorte la plus récente et ces patients n'ont pas encore été évalués. Nous avons terminé les inclusions en Février et nous allons analyser les données dans deux mois environ.

Nous avons l'intention de communiquer les données à la prochaine réunion de la société Américaine d’Hématologie (ASH) en Décembre prochain. Il existe actuellement également une étude pivotale de phase III clinique en cours de recrutement.

Nous recrutons également des patients atteints de MM en rechute qui ont eu au moins une ligne de traitement antérieur et qui sont réfractaires au Lenalidomide (mais pas réfractaires au bortézomib) pour un essai clinique de pomalidomide, bortézomib, dexaméthasone (PVD) - le bortézomib. étant administré une fois par semaine. Une fois que les doses correctes de PVD seront identifiées, cela conduira à de futurs essais cliniques de phase III d’enregistrement comparant PVD à VD (Bortezomib et dexaméthasone).

En plus d'être très actif dans MM, le pomalidomide est très bien toléré. Le principal effet secondaire est la neutropénie, qui est observée chez environ un tiers des patients, mais nous n'avons tout simplement qu’à ajuster la dose à un niveau tolérable chez ces patients. Le pomalidomide semble donner peu de neuropathie périphérique (PN), ce qui peut être un problème avec d'autres agents, les patients avec PN ainsi ne sont pas nécessairement exclus des essais avec le pomalidomide. En outre, le risque de thrombose veineuse profonde est faible avec le pomalidomide, entre 0% et 3%, ce qui est un profil très favorable.

Le pomalidomide est maintenant soumis à la Food and Drug Administration (FDA) pour une autorisation accélérée basée sur le bien-fondé des études cliniques de phase II. Nous attendons avec espoir cette autorisation, afin que le pomalidomide devienne disponible pour tous les patients atteints de MM en dehors du cadre des essais cliniques, mais cela ne dépend pas de nous. À l'heure actuelle, pour la majorité des patients, le myélome est maladie qui doit être gérée de manière chronique, avec des rechutes et des rémissions. Nous sommes très enthousiastes à l'idée d'ajouter le pomalidomide à notre arsenal thérapeutique des agents anti-myélome.





CE QUE VOUS DEVEZ SAVOIR A PROPOS DU CARFILZOMIB

Le service d'assistance de l‘IMF (+001) 800-452-CURE (2873) fournit en continu aux appelants des informations de qualité sur le myélome avec bienveillance et  compassion. La Hotline est composée de Debbie Birns, Paul Hewitt, Missy Klepetar, et Judy Webb. Les lignes téléphoniques sont ouvertes du lundi au vendredi, de 9 heures à 16 heures Pour poser votre question en ligne, envoyez un courrier électronique à l’adresser suivante :

TheIMF@myeloma.org

Paul Hewitt, Judy Webb, Debbie Birns, et Missy Klepetar

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Je suis très enthousiaste à propos de la récente autorisation par la FDA du carfilzomib. Que pouvez-vous me dire de ce nouveau médicament et comment peut-il m'aider avec mon myélome?

La première chose que vous devez savoir est que KYPROLIS ™ est le nom commercial du carfilzomib, un inhibiteur du protéasome de «prochaine génération». (Le premier inhibiteur du protéasome était le bortézomib, aussi connu sous le nom VELCADE ®). Le carfilzomib a été présenté dans les numéros précédents de « Myélome aujourd'hui » comme un agent prometteur dans les essais cliniques. En Juillet  2012, le carfilzomib a été approuvé  par la Food and Drug Administration (FDA) américaine dans le traitement du myélome multiple, et le médicament est maintenant connu sous le nom de Kyprolis®.  Kyprolis® a été approuvé par la FDA en 3ème ligne de traitement ou plus chez  des patients atteints myélome ayant déjà reçu du bortézomib et un agent immunomodulateur (IMiD) - soit le thalidomide ou le Lenalidomide (REVLIMID ®) - et qui ont présenté une  progression de leur maladie pendant  ou dans les 60 jours suivant la fin de la dernière thérapie.  Le Kyprolis® est administré en perfusion intraveineuse pendant 2-10 minutes, à une dose de 20 mg par mètre carré (mg/m2) pour le premier cycle, augmenté à 27 mg/m2 pour les cycles suivants. Un cycle toutes les quatre semaines (28 jours), avec Kyprolis® administré aux jours 1 et 2, 8 et 9, et 15 et 16, les jours 17 à 28 étant des jours de repos. Les patients dans les essais cliniques avec du carfilzomib ont été traités pendant un maximum de 12 cycles, à moins que leur myélome aie progressé sous traitement  ou qu'ils aient eu des effets secondaires inacceptables.

Normalement, les médicaments sont approuvés sur la base de données de phase III, dans des essais  randomisés. Toutefois, les données de la phase II non comparative de carfilzomib ont été tellement positives qu’Onyx Pharmaceuticals, le fabricant du Kyprolis®, les a présenté à la FDA afin d’envisager une évaluation rapide et une autorisation de mise sur le marché. La FDA a exigé que le comité consultatif des drogues en oncologie (ODAC) soit convoqué le 20 Juin 2012. L’ODAC a examiné les données sur le carfilzomib, évalué les risques et les bénéfices, et entendu les commentaires des patients, des médecins et des organisations représentatives. Patient atteint de myélome, chef de groupe de soutien, et ami cher de l’IMF, le Dr Jim Omel était parmi les membres de l'ODAC qui se sont réunis pour examiner l'éventuelle approbation du carfilzomib par la FDA. Robin Tuohy (directeur des groupes de soutien) et Diane Moran (vice-président senior, Planification stratégique) de l’IMF, avec beaucoup de patients dont les bien-aimés Michael Tuohy et Amy Wolverton, ont donné un témoignage vibrant et convaincant lors de la réunion de l’ODAC qui a contribué à convaincre les membres du comité de recommander l'approbation du carfilzomib. Le vote final était de 11 pour et 0 contre. La FDA a approuvé le carfilzomib / Kyprolis pour le traitement du myélome –et ce une semaine avant l'annonce prévue!

Les chercheurs qui effectuent des essais cliniques tiennent  un registre précis de tous les effets secondaires (appelés «Événements indésirables») que les patients des essais cliniques présentent, et ceux-ci sont rapportés à la FDA. Ces «événements» peuvent être liés ou non au médicament à l’étude, voire  possiblement. Dans le cadre du processus d'autorisation, la FDA et ses comités consultatifs doivent décider si les avantages d'un médicament l'emportent sur le risque d'effets secondaires graves. Les effets secondaires les plus fréquents de Kyprolis® (i.e. survenant chez au moins 30% des patients), du plus au moins fréquemment rapportés chez les 526 patients ayant participé à la phase II, comprenaient la fatigue, l'anémie (diminution des globules rouges), les nausées, la thrombopénie (diminution des plaquettes), l'essoufflement, la diarrhée et de la fièvre.

Ces effets secondaires sont détaillés, avec des conseils de prise en charge, dans la nouvelle publication de l’IMF, Comprendre le Kyprolis® (carfilzomib) en injection. Si votre médecin vous prescrit du Kyprolis®, soyez sûr de consulter également la Carte Astuce Kyprolis® de l’IMF sur notre site Internet ou appelez-nous au 800-452 CURE (2873) pour demander ces publications.

Onyx Pharmaceuticals a également créé un programme - "Onyx 360" - pour aider tous les patients recevant du Kyprolis® ainsi que leurs soignants. Onyx 360 est doté d’un réseau d’infirmières en oncologie qui sont là pour vous aider à vous guider à travers tous les aspects du traitement par Kyprolis®.

Vous pouvez les joindre entre 09h00-20h00 (côte Est) au 855-ONYX-360 (855-669-9360) ou visitez leur site Web sur onyx.com/therapies/patient-access/onyx-360" class="link_format">onyx.com/therapies/patient-access/onyx-360. Le personnel d’Onyx 360 peut vous mettre directement en relation avec le fond des maladies chroniques, le Support technique de la Communauté cancer, et la hotline de l’IMF. Comme toujours, nous vous invitons à visiter notre site web pour avoir les meilleurs et plus récentes informations sur le myélome, désormais organisées en « 10 étapes pour de meilleurs soins™ », et d'appeler la hotline de l’IMF au 800-452-CURE (2873) pour toutes vos questions et préoccupations liées au myélome.