We are international
Donate
Primavera 2012


Brian DurieIl meglio dell'ash 2011: che cosa devono sapere i pazienti
Dr. Brian G.M. Durie

Il 53° meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH) si è tenuto dal 10 al 13 dicembre 2011 a San Diego, in California. L'edizione 2011 ha visto il più alto numero di abstract sul mieloma multiplo (MM) mai pubblicato nella storia del meeting: per l'esattezza 712 abstract. Se, singolarmente, nessuno degli abstract ha fatto scalpore, nel loro complesso dimostrano ampiamente che durante l'anno sono stati fatti importanti passi in avanti nella comprensione, nella prognosi, nelle indagini radiologiche, nel trattamento e nel monitoraggio di questa patologia. Per classificare meglio i punti salienti della riunione, utilizziamo i 10 PASSI PER UNA CURA MIGLIORE (10 STEPS TO BETTER CARE™) dell'IMF.

1.Sapere con che cosa si ha a che fare
Sono stati presentati vari abstract di rilievo nella categoria della diagnosi e della definizione della malattia, in particolare una serie di studi della Mayo Clinic (Rochester, MN, USA) che esaminano gli esiti in vari sottogruppi di pazienti.

Shaji Kumar ha esaminato, negli Stati Uniti, in Europa e in Corea, gli esiti dei pazienti diventati refrattari sia al Velcade® (bortezomib) che a un agente immunomodulante (IMiD). In base alle sue indicazioni, questi pazienti "doppiamente refrattari" presentano una prognosi negativa, a prescindere dal luogo di trattamento. I pazienti degli Stati Uniti hanno maggiori probabilità di ricevere più terapie prima e dopo la comparsa della refrattarietà.

Lo studio di Vishal Rana, relativo alle cause di mortalità precoce fra i soggetti deceduti entro 12 mesi dalla diagnosi, conclude che l'età avanzata, un punteggio basso relativo al performance status, uno stadio ISS elevato e alti livelli di calcemia preannunciano un decesso precoce. Identificando anticipatamente questi fattori, i medici potranno prevedere una terapia adeguata in base ai fattori di rischio.

Soo-Mee Bang ha analizzato in modo retrospettivo gli esiti dei pazienti di età superiore ai 70 anni, concludendo che l'esposizione a nuovi agenti ha migliorato la loro sopravvivenza globale, anche se resta inferiore a quella dei pazienti più giovani.

L'analisi di Prashant Kapoor sulla sopravvivenza dei pazienti di età pari o inferiore a 45 anni al momento della diagnosi, nell'era delle nuove terapie, conclude che, per quanto riguarda la sopravvivenza, i pazienti più giovani non solo beneficiano del vantaggio dato loro dalla giovane età e dalla buona salute generale, ma dell'esposizione a nuovi agenti rispetto ai controlli storici.

Un'altra rilevante presentazione in questa categoria riguardava il follow-up dello studio relativo alla terapia per il mieloma multiplo smoldering o asintomatico (SMM) di Maria-Victoria Mateos. I dati più a lungo termine della dr. Mateos indicano che il tempo di progressione al MM attivo si è significativamente prolungato nel gruppo di pazienti affetti da SMM ad alto rischio che erano stati trattati con nove cicli di Revlimid® (lenalidomide) e desametasone, seguiti dal mantenimento con Revlimid. Solo due pazienti hanno sviluppato un secondo tumore primitivo (SPM) nel gruppo trattato ed è stato confermato che entrambi i tumori sono comparsi prima dell'inizio della terapia con Revlimid e desametasone. Anche se si rileva una tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale nel gruppo trattato, è troppo presto per valutare appieno i vantaggi sulla sopravvivenza globale ed è quindi troppo presto per cambiare la pratica clinica sulla base dei risultati di questo studio.

2.Analisi di cui si ha davvero bisogno
Nella categoria delle analisi prognostiche di rilievo si citano l'analisi della catena pesante/leggera, gli studi genetici, l'immaginografia e la citometria a flusso. Degna di particolare nota è l'identificazione del cereblon, una proteina che si lega all'IMiD, che comporta una risposta al trattamento con le terapie IMiD.

Lo studio prospettico di Elena Zamagni conferma che la CR stabilita con la PET sia un fattore prognostico indipendente nei pazienti affetti da MM trattati con nuove terapie precoci e con trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Jens Hillengass riferisce che il numero di lesioni focali con MRI di tutto il corpo ha un valore prognostico dopo l'ASCT, ma non alla diagnosi. La MRI di tutto il corpo non è in grado di riconoscere le lesioni focali con cellule MM attive dalle osteolisi senza MM attivo.

L'analisi della catena pesante/leggera nel siero, che Heinz Ludwig descrive come un "test semplice", riesce a misurare il rapporto fra proteine clonali e non clonali nel sangue. Aumenta la precisione diagnostica, consentendo la misurazione delle paraproteine, che non possono essere misurate con altre tecniche, specialmente nel caso delle IgA, che tendono a passare alla regione beta con l'elettroforesi delle proteine plasmatiche. Può anche identificare i pazienti che non presentano una vera CR, nonostante l'elettroforesi con immunofissazione (IFE) indichi il contrario.

Herve Avet-Loiseau ha confrontato i dati del sequenziamento dell'intero esoma e della citogenetica, scoprendo che non esiste alcuna relazione significativa fra le variazioni cromosomiche ricorrenti e le mutazioni genetiche. Non esiste altresì alcuna correlazione fra il numero di mutazioni genetiche e il rischio citogenetico. Nel suo studio sulle anomalie cromosomiche nei pazienti affetti da MM di età >65 anni, ha scoperto un'incidenza decisamente inferiore di t(4;14), ma nessuna differenza significativa nella presenza di del(13) o del(17p). Come nei pazienti più giovani, sia t(4;14) che del(17p) hanno un effetto negativo sulla sopravvivenza senza progressione (PFS) e sulla sopravvivenza globale (OS) nei pazienti anziani.

Roberto Pessoa Magalhaes ha effettuato una nuova analisi citometrica a flusso sui pazienti con controllo a lungo termine della patologia. Secondo quanto riferito, questi pazienti presentano un numero maggiore di cellule T citotossiche e di cellule natural killer (NK) CD56.

3.Opzioni di trattamento iniziale
La sopravvivenza continua a migliorare per i pazienti con diagnosi recente. Il miglioramento della terapia di induzione aumenta la sopravvivenza. I dati di Jesus San Miguel, sul follow-up a 5 anni dello studio VISTA (VP vs. VMP), hanno dimostrato un aumento della sopravvivenza globale di 13 mesi, con una riduzione del 31% del rischio di decesso per i pazienti trattati con VMP vs. MP. Sebbene il VMP non abbia superato il rischio citogenico, i pazienti che con il VMP hanno presentato una recidiva e sono passati ad altra terapia hanno comunque ottenuto migliori risultati con la seconda terapia rispetto a quelli trattati con MP. Il rischio di secondo tumore non è aumentato con il VMP.

Philippe Moreau dell'IFM ha presentato i dati farmacocinetici (PK) e farmacodinamici (PD) del Velcade per via sottocutanea (SQ), dimostrando che questo trattamento presenta una farmacocinetica e una farmacodinamica assimilabile al Velcade per via endovenosa (IV).

Lo studio UPFRONT di Ruben Niesvizky, che confronta il VD, il VTD e il VMP in circa 500 pazienti con diagnosi recente ed età >65 anni in pazienti non selezionati, dimostra l'aumento della tossicità senza alcun vantaggio significativo con la tripla terapia nella popolazione anziana. Si sono rilevate percentuali superiori di tossicità ematologica con il melfalan aggiunto al Velcade e al desametasone, mentre con la talidomide si è assistito a un aumento dell'incidenza di neuropatia periferica. Analogamente, lo studio retrospettivo di Rachid Baz sui trattamenti doppi e tripli con nuovi agenti ha indicato che i pazienti senza citogenetica ad alto rischio non presentavano alcuna differenza nella OS a prescindere dal fatto che seguissero regimi terapeutici a base di due o tre farmaci. In ogni caso, nei soggetti che presentavano una citogenetica ad alto rischio, la sopravvivenza si riduceva con i regimi intensivi basati su tre farmaci rispetto alle combinazioni di due farmaci.

4.Terapia di supporto e come ottenerla
I dati in questa categoria si riferiscono alla neuropatia periferica (PN), alla tromboembolia venosa, all'insufficienza renale e ai fattori di rischio di sviluppo di secondi tumori primitivi (SPM). Paola Tacchetti riesamina i casi di PN indotta con Velcade e talidomide. Un'interessante nuova scoperta è la correlazione fra la probabilità di PN e un’impropria espressione dei geni (GEP) che coinvolgono il funzionamento del sistema nervoso dalla valutazione delle cellule plasmatiche nel midollo osseo in pazienti affetti da PN indotta con VTD.

5.Trapianto: è necessario?
Il trapianto, anche oggi che le nuove terapie sono estremamente efficaci, è ancora molto importante nel MM e resterà fra gli standard di cura per i pazienti più giovani. Due studi puntano verso la terapia ad alto dosaggio e il trapianto: il confronto randomizzato di Antonio Palumbo fra MPR e il trapianto (MEL200) e lo studio di Lijun Dai su len/des con e senza ASCT. Entrambi gli studi concludono che, sebbene la tossicità sia maggiore con melfalan ad alto dosaggio e ASCT, i dati suggeriscono un aumento della sopravvivenza senza progressione (Palumbo) e globale (Dai).

Vari studi hanno esaminato i tempi, il metodo di somministrazione e il costo per la mobilizzazione delle cellule staminali con plerixafor (Mozobil®), dimostrando che può essere somministrato in tempistiche più adeguate, sia per via endovenosa che tramite iniezione e che, anche se costoso, causa meno problemi rispetto alla ciclofosfamide, riducendo quindi il ricovero ospedaliero e i costi sanitari complessivi.

6.Valutazione della risposta
Bruno Paiva ha identificato un gruppo di pazienti che richiedono uno speciale monitoraggio e nuove strategie di trattamento dopo il trapianto di cellule staminali.

7.Consolidamento e/o mantenimento
La nozione di terapia continua per il MM ha acquisito credito grazie a vari studi, nei quali si è esaminato il ruolo della terapia di consolidamento e di mantenimento. La PFS era raddoppiata nei dati di follow-up di Antonio Palumbo sullo studio MM 015 MPR-R. Nello studio di Maria-Victoria Mateos, nel quale si utilizzava il mantenimento con VT o VP dopo VTP o VMP, sia VT che VP avevano migliorato la percentuale di risposta completa: questa era infatti passata dal 24% prima del mantenimento al 42% dopo il mantenimento. In base ai dati dell'IFM sulla terapia precoce con VRD seguita dall'ASCT, il consolidamento con VRD e il mantenimento con Revlimid, la percentuale di risposta stringente completa (CR) è estremamente persuasiva: è infatti pari al 38%.

8.Monitoraggio senza misteri
Saad Usmani ha fornito interessanti dati sull'utilità della MRI e della PET nella previsione della PFS e della OS. Marco Ladetto, che aveva ricevuto una sovvenzione di ricerca da IMF, ha presentato alcuni dati relativi all'impatto della malattia residua minima (MRD) rilevata con la reazione a catena della polimerasi quantitativa in tempo reale, concludendo che un attento monitoraggio dell'aumento della MRD può portare a un trattamento personalizzato dei soggetti maggiormente a rischio di ricaduta. In tali pazienti è essenziale che la risposta sia il più completa possibile.

9. Ricaduta: è necessario modificare il trattamento?
Due importanti studi si sono occupati della valutazione della ricaduta con Velcade e gli IMiD. Carlos de Larrea ha identificato un sottogruppo di pazienti trattati con Velcade che presentavano una prognosi negativa a causa della metilazione del DNA, mentre Enrique Ocio ha concluso che, in caso di resistenza dei pazienti a un IMiD, un altro IMiD potrebbe essere efficace e deve quindi essere provato.

10.Nuovi studi
Probabilmente, la più ricca fonte di nuove informazioni all'ASH di quest'anno sono state le sessioni relative ai risultati di nuovi farmaci negli studi clinici. Fra i più promettenti citiamo due farmaci che probabilmente saranno approvati dalla FDA il prossimo anno: carfilzomib e pomalidomide. Nello studio di prima linea di Fase I/II di Andrzej Jakubowiak su carfilzomib in combinazione con Revlimid e desametasone, il 100% dei pazienti ha presentato >/= risposta parziale molto buona (VGPR) dopo 4 cicli, mentre il 71% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa (CR) dopo 4 cicli e il 79% una risposta quasi completa (nCR)/CR dopo 12 cicli. In tutti i pazienti è stato possibile procedere alla mobilizzazione e al prelievo delle cellule staminali per trapianti futuri. Anche i dati dell'IFM e di Dana-Farber relativi a pomalidomide e desametasone nelle ricadute e nel MM refrattario sono straordinari. Altri risultati molto promettenti derivavano da studi sull'anticorpo monoclonale elotuzumab in combinazione con Revlimid e desametasone, sulla bendamustina, un vecchio farmaco che ha trovato nuova vita in combinazione con Revlimid o Velcade e sui nuovi inibitori dei proteasomi (MLN9708, somministrato per via orale, e marizomib, somministrato per via endovenosa). Forse più deludenti sono stati i risultati, da tempo anticipati, di due studi sull'inibitore HDAC vorinostat (Zolinza®), che ha mostrato solo benefici minimi con una forte tossicità.

Per concludere
Questa presentazione dei punti di rilievo dell'ASH di quest'anno serve anche da introduzione alle prossime pubblicazioni dell'International Myeloma Working Group (IMWG), grazie alle quali verranno aggiornate le vecchie direttive e ne verranno introdotte di nuove, in linea con i dati recentemente presentati. Prevediamo quindi un anno d'importanti contributi alle direttive, per una migliore comprensione e gestione del MM; un anno che vedrà l'ingresso di due nuovi agenti fra i farmaci approvati, per combattere questa patologia.

Nota dell'editore: Il testo completo dell'articolo ASH 2011 Multiple Myeloma Highlights, nel quale si citano specifici abstract, può essere visualizzato o scaricato dal sito web di IMF myeloma.org. Visitate anche la sezione Blog per leggere le esperienze di pazienti e operatori sanitari che hanno partecipato all'ASH grazie al contributo di IMF.


SOVVENZIONI DI RICERCA 2012 DI IMF  
Dr. Robert A. Kyle - Mayo Clinic, Rochester, MN

Negli ultimi 17 anni, il Programma di Ricerca di IMF ha sovvenzionato promettenti ricercatori clinici di tutto il mondo, nel tentativo di migliorare gli esiti dei pazienti affetti da mieloma multiplo (MM).

La ricerca sovvenzionata da IMF ha portato a molte pubblicazioni, ha consentito ai ricercatori di affermarsi nel campo del MM, ha fornito un importante contributo alla comprensione della biologia del MM e ha supportato lo sviluppo di terapie più efficaci.
Siamo certi che il lavoro di coloro che hanno ricevuto la sovvenzione di ricerca IMF nel 2012 continuerà a fornire un contributo significativo nel campo del mieloma.

Le sovvenzioni IMF sono costituite dalle donazioni di privati. Le Sovvenzioni di Ricerca Junior sono pari a $50.000 e le Sovvenzioni di Ricerca Senior sono pari a $80.000.La cerimonia di presentazione per i premi 2012 relativi alle Sovvenzioni di Ricerca IMF si è svolta in occasione del 53° meeting annuale dell'American Society of Hematology (ASH) a San Diego, California.

Sovvenzioni di Ricerca Senior Brian D. Novis

Nancy KrettUna Sovvenzione Senior Brian D. Novis per il 2012 è stata conferita a Nancy L. Krett, PhD, della Northwestern University, Chicago, Illinois. Il suo progetto è teso all'identificazione delle reti di geni regolate dai glucocorticoidi nel mieloma multiplo (MM). I glucocorticoidi, nella forma del desametasone o del prednisone, sono stati un punto di svolta nel trattamento del MM, ma si sa poco sui meccanismi che inducono la morte cellulare o la resistenza alla terapia. I glucocorticoidi hanno un'azione di amplificazione sulle reti di segnalazione delle cellule e le regioni della cromatina indicano la specificità cellulare. La dr. Krett vuole combinare i dati attualmente in suo possesso relativi all'espressione con la mappatura della cromatina e con uno screening HTS (High-Throughput Screening) dell'interazione dei fattori di trascrizione, per individuare i target funzionali primari dei glucocorticoidi. Questo procedimento potrebbe essere la base per lo sviluppo di terapie mirate destinate ai pazienti resistenti ai glucocorticoidi.

Suzanne Lentzsch
Il ruolo di C/EBP-β come potenziale target sarà valutato da Suzanne Lentzsch, MD attualmente al Columbia College of Physicians and Surgeons di New York City, New York. Secondo quanto identificato dalla dottoressa, il C/EBP-β è un fattore critico nella regolazione della crescita delle cellule del mieloma multiplo (MM). Questa proteina interagisce con il micro-ambiente del midollo osseo e induce la crescita delle cellule MM e la distruzione dell'osso. Qualora tale ipotesi venga confermata, fornirà un nuovo approccio al trattamento, che attaccherà sia le cellule tumorali del mieloma che gli osteoclasti che distruggono l'osso.

 

David SmithLa terza persona ad aver ricevuto la Sovvenzione Senior Brian D. Novis, David Smith, PhD, della West Virginia University, Morgantown, West Virginia, studierà specifici inibitori della degradazione proteasomale ubiquitina-dipendente. VELCADE® (bortezomib) è un inibitore del proteasoma 20S ed è un importante farmaco di prima linea per il mieloma multiplo (MM). In ogni caso, presenta degli effetti collaterali che limitano il dosaggio, come la neuropatia periferica (PN). Inoltre, i pazienti affetti da MM spesso presentano una ricaduta successiva e diventano resistenti al bortezomib. È probabile che la PN si sviluppi perché tutte le funzioni del proteasoma richiedono l'inibitore del 20S, che regola la maggior parte della degradazione dipendente dalle cellule. Il dr. Smith ha recentemente scoperto un nuovo sito regolatore nel proteasoma che è necessario per la degradazione ubiquitina-dipendente. Prevede di creare inibitori in questo sito, che bloccheranno in modo specifico le funzioni ubiquitina-dipendenti, pur consentendo all'inibitore del proteasoma 20S di funzionare normalmente. In teoria, questi nuovi inibitori del proteasoma potrebbero essere meno tossici e più efficaci nel trattamento del MM.

Sovvenzioni di Ricerca Junior Brian D. Novis

Antonia CagnettaLe Sovvenzioni di Ricerca Junior Brian D. Novis sono state conferite a quattro ricercatori. Antonia Cagnetta, MD, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, Massachusetts, studierà il ruolo del NAD (nicotinammide adenina dinucleotide) e degli enzimi NAD-dipendenti nel mieloma multiplo (MM). Il NAD è un coenzima coinvolto in molte funzioni cellulari, fra cui il metabolismo energetico, la rimozione delle specie reattive dell'ossigeno, la riparazione del DNA e il controllo dell'espressione dei geni. Le riserve di NAD intracellulare vengono continuamente reintegrate. La nicotinamide fosforibosiltransferasi (Nampt) è l'enzima che limita la velocità nelle vie di salvataggio del NAD. Svolge un ruolo chiave nel controllo dell'attività di vari enzimi cellulari. Si trova nei tumori solidi e in quelli ematologici, ma il ruolo di questi enzimi nei tumori non è stato ancora ben compreso. È stato dimostrato che la deplezione intracellulare del NAD ha un effetto anti-tumorale e che l'inibitore del Nampt, FK866, può indurre la morte delle cellule tumorali. Sulla base degli effetti riferiti di FK866, la dr. Cagnetta studierà il meccanismo d'azione e l'effetto di questo nuovo agente sulle cellule MM. Stabilirà se la morte cellulare indotta da FK866 comporta l'apoptosi, l'autofagia o la necrosi cellulare. Inoltre, stabilirà se la deplezione del NAD prodotta da FK866 influirà sulla produzione di VEGF e di IL-6, una citochina chiave nella crescita delle cellule MM.

Ulf KrauseUlf Krause, MD, della Texas A&M University di Temple, Texas, studierà l'effetto dell'inibizione della glicogeno-sintasi-chinasi3β (GSK3β) e il suo ruolo nei problemi ossei causati dal mieloma multiplo. Molti pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) sviluppano lesioni ossee, che possono portare a dolori scheletrici e/o a fratture. Queste mutazioni sono spesso irreversibili anche quando la chemioterapia riesce a controllare il MM. Il trattamento con bisfosfonato non porta alla riparazione ossea. Krause ha dimostrato che l'inibizione di GSK3β con un inibitore di GSK3β stimola le cellule stromali del midollo, riducendo i problemi ossei del mieloma. Tali inibitori inducono anche l'apoptosi delle cellule MM. Gli inibitori di GSK3β dovrebbero agire in sinergia con la terapia a base di bisfosfonato, causando la riduzione dei problemi ossei nei pazienti affetti da MM.

Charitha Madiraju
Charitha Madiraju, PhD, del Sanford-Burnham Medical Research Institute di La Jolla, California
, identificherà gli inibitori dell'enzima coniugante l'ubiquitina (UBC13). Il dr. Madiraju spera che i nuovi inibitori di UBC13 avranno un'azione sinergica con il bortezomib e altri nuovi agenti per il trattamento del mieloma multiplo (MM); spera inoltre che possano portare alla creazione di nuovi farmaci, per migliorare gli esiti del trattamento dei pazienti affetti da MM.

 

Eyal ZchariaEyal Zcharia, PhD, della Bruce Rappaport Faculty of Medicine, Technion University, Haifa, Israele, studierà l'eparinasi e il ruolo da essa svolto nel trattamento del mieloma multiplo (MM). L'eparinasi è un enzima che degrada l'eparan solfato, il quale promuove la crescita delle cellule MM. L'eparinasi è correlata alla vascolarità del mieloma e influisce sull'invasione delle cellule MM nelle ossa. L'eparinasi è l'unica endoglicosidasi che degrada l'eparan solfato ed è coinvolta nella progressione del tumore. Si ipotizza che i farmaci studiati per bloccare la funzione dell'eparinasi in vivo inibiscano la progressione della malattia. Il dr. Zcharia e colleghi hanno creato una nuova eparina non anticoagulante chimicamente modificata (Hl-2 = SST0001), che si lega all'eparinasi e inibisce la sua attività enzimatica. Questo composto ha offerto risultati degni di nota nei modelli preclinici di MM. Lo studio prevede lo sviluppo di composti di seconda generazione. Hanno spiegato la struttura dei cristalli dell'eparinasi che consente la progettazione razionale degli inibitori dell'eparinasi. Questo studio potrebbe portare alla creazione di nuovi inibitori unici dell'eparinasi.

Sovvenzioni di Ricerca di IMF Giappone

Oltre alle Sovvenzioni di Ricerca Brian D. Novis per il 2012, sono stati offerti tre premi da IMF Giappone ai ricercatori che operano nel settore del mieloma multiplo

Hiroyuki TagawaIl Premio in memoria di Aki*

"Identificazione dei geni per la terapia molecolare contro la sottopopolazione di cellule del mieloma multiplo.

Dr. Hiroyuki Tagawa
Dip. Ematologia, nefrologia e reumatologia
Akita University Graduate School of Medicine Akita City, Akita, GIAPPONE


Ai KotaniIl Premio speciale in memoria di Sugi

La ricerca per la prevenzione del mieloma multiplo sintomatico

Dr. Ai Kotani
Divisione Scienza medica
Tokai University Institute of Innovative Science and Technology Hiratsuka City, Kanagawa, GIAPPONE


Miyuki TakasuIl Premio di IMF Giappone

Analisi della frazione grassa del mieloma multiplo con 3T-MRI

Dr. Miyuki Takasu
Graduate School of Biomedical Sciences
Hiroshima University Higashi-Hiroshima City, Hiroshima, GIAPPONE

* Questa sovvenzione di ricerca annuale sul mieloma multiplo è stata istituita nel 2002 da IMF Giappone in memoria del suo fondatore, Aki Horinouchi.



ricaduta nel mieloma multiplo dopo la terapia con imid e bortezomib

Myeloma Today in un colloquio con il Dr. Shaji K. Kumar, MD, Mayo Clinic Rochester, NY


Dr. Kumar, lei era il ricercatore principale di uno studio multicentrico condotto dall'International Myeloma Working Group (IMWG) di IMF sul rischio di progressione e sulla sopravvivenza nei pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) che hanno presentato una ricaduta dopo la terapia con farmaci immunomodulanti (IMiD) e bortezomib

Negli ultimi dieci anni, l'introduzione di nuovi agenti per il trattamento del mieloma multiplo (MM) ha cambiato il paradigma di trattamento. Abbiamo assistito a un significativo miglioramento della sopravvivenza dei pazienti affetti da MM con l'utilizzo dell'inibitore del proteasoma Velcade® (bortezomib) e con i farmaci immunomodulanti (IMiD) talidomide e Revlimid® (lenalidomide). Ma i pazienti alla fine sono diventati resistenti alle terapie disponibili, quindi devono essere sviluppate nuove terapie.

Ci sono vari nuovi farmaci promettenti in sviluppo, alcuni dei quali sono sottoposti a studi clinici a braccio singolo. Mentre viene valutata la sicurezza e l'efficacia di questi nuovi farmaci per il trattamento del MM, dobbiamo avere un'idea di cosa possiamo aspettarci da questi agenti per i pazienti affetti da MM che sono diventati resistenti alle terapie attualmente disponibili. Il riferimento a cui confrontiamo i risultati degli studi su un nuovo farmaco è l'esito previsto nei pazienti che hanno presentato una ricaduta dopo le attuali terapie. Le domande sono sempre: "Che cosa stiamo ottenendo? Questo farmaco offre qualcosa di nuovo? Stiamo facendo progressi?"

Le ricadute del MM sono state precedentemente studiate, ma tali dati non riflettono più la pratica attuale, che prevede l'utilizzo diffuso di nuovi agenti. L'International Myeloma Working Group (IMWG) di IMF ha visto la necessità di comprendere meglio gli esiti dei pazienti affetti da MM che hanno presentato una ricaduta dopo le terapie con bortezomib, talidomide e/o lenalidomide.

Ci dica qualcosa dei pazienti che ha valutato.

Analogamente a ciò che si vede nei vasti studi clinici multicentrici, abbiamo valutato pazienti di varie zone geografiche. Abbiamo esaminato le cartelle cliniche di grandi centri per la cura dei tumori negli Stati Uniti, in Europa e in Asia. In tal senso, l'IMWG è un forum ideale per uno studio del genere, dato che comporta la collaborazione di specialisti di MM di tutto il mondo.

Abbiamo identificato 300 pazienti con una ricaduta misurabile, che erano refrattari al bortezomib e che avevano presentato una ricaduta e/o erano refrattari, intolleranti o non idonei alla somministrazione di un IMiD. Abbiamo preso in considerazione la talidomide o la lenalidomide, non entrambi, a causa della disponibilità (o della mancanza) di IMiD in varie parti del mondo. Gli schemi di trattamento del MM variano nel mondo, principalmente a causa della disponibilità dei vari farmaci.

Dato che il nostro scopo era quello di utilizzare i dati per valutare futuri studi clinici, abbiamo escluso dal nostro studio i pazienti che sarebbero non idonei alla partecipazione agli studi clinici. Abbiamo creato dei moduli uniformi di raccolta dati da utilizzare presso tutte le sedi dello studio. I dati sono stati inviati al Cancer Research And Biostatistics (CRAB) di Seattle, Washington, per essere analizzati. Ci è voluto circa un anno per raccogliere e analizzare i dati, poi altri sei mesi per preparare il manoscritto che è stato pubblicato in Leukemia.

Che cosa hanno mostrato le analisi?

Dei 300 pazienti affetti da MM che sono stati ammessi allo studio, la nostra analisi si basa su 286 pazienti per i quali erano disponibili dati completi. I 286 pazienti erano stati trattati presso nove centri per la cura del cancro: 107 pazienti da tre centri negli Stati Uniti, 115 pazienti da cinque centri in Europa e 64 pazienti da un centro in Asia. I pazienti avevano un'età compresa fra 30 e 85 anni (età media 58 anni) al momento della diagnosi. Il follow-up medio stimato per l'intero gruppo era pari a 5,8 anni dalla diagnosi. Ci sono voluti all'incirca 3,5 anni affinché i pazienti in studio sviluppassero una resistenza a entrambi i tipi di nuovi agenti, ma si tenga presente che ci focalizzavamo nello specifico sulla popolazione di pazienti già resistente al bortezomib e a un IMiD, quindi questo numero tende chiaramente a rappresentare un periodo più breve del dovuto. Per esempio, i pazienti che hanno raggiunto il punto di resistenza al farmaco dopo 7 anni potrebbero non essere stati inclusi in questo studio.

Abbiamo esaminato i dati dei pazienti dal punto in cui hanno sviluppato la resistenza al bortezomib e a un IMiD. Di tutti i pazienti in studio, 188 hanno presentato una ricaduta con bortezomib, mentre altri non hanno presentato alcuna risposta o hanno presentato una ricaduta entro 60 giorni dall'interruzione del bortezomib. Fra i 205 pazienti refrattari o non idonei al trattamento con talidomide, 135 pazienti hanno presentato una ricaduta durante la terapia e/o erano refrattari e 69 pazienti erano considerati intolleranti alla talidomide a causa della sua tossicità. Fra i 79 pazienti refrattari o non idonei al trattamento con lenalidomide, 70 pazienti hanno presentato una ricaduta durante la terapia e/o erano refrattari e 9 erano intolleranti.

Abbiamo analizzato le risposte sulla base del fatto che ai pazienti fosse stato somministrato o meno un regime contenente bortezomib, lenalidomide o talidomide. La percentuale di risposta al primo regime di trattamento era del 24% fra i 106 pazienti trattati con un regime contenente bortezomib, lenalidomide o talidomide, rispetto al 25% fra i 107 pazienti cui era somministrato un regime non contenente uno di questi tre farmaci. È interessante che il bortezomib e gli IMiD continuassero a essere utilizzati nei regimi successivi in una percentuale significativa di pazienti.

É possibile trarre qualche conclusione sulla base dei dati dello studio?

I risultati dello studio IMWG dimostrano differenze significative fra le diverse parti del mondo in termini di schemi di trattamento, sia per quanto riguarda la terapia iniziale che per le ricadute, dovute principalmente alla disponibilità e all'accessibilità dei pazienti alle varie terapie farmacologiche.

È importante capire il decorso clinico dei pazienti che sono diventati refrattari a una o più terapie. Al nostro studio sono stati ammessi pazienti con una patologia misurabile nel momento in cui sono stati considerati refrattari al bortezomib più almeno un IMiD. Questi farmaci possono essere utilizzati in combinazione con vari agenti, dando vita a una moltitudine di regimi, quindi non sono attualmente disponibili informazioni dettagliate sulle specifiche combinazioni di farmaci.

Una delle scoperte che colpisce di più di questo studio IMWG sono state le percentuali di risposta osservate nella popolazione dello studio con il primo regime utilizzato dopo che i pazienti erano diventati refrattari alle nuove terapie. Abbiamo riscontrato che i vecchi farmaci, come gli alchilanti, erano i farmaci più comunemente utilizzati nei pazienti che avevano smesso di rispondere alle nuove terapie. I pazienti che presentano una ricaduta dopo i nuovi agenti possono ottenere una risposta clinicamente significativa sia con il trapianto successivo che con il trapianto precoce.

Abbiamo anche riscontrato che un nuovo agente può essere utilizzato nuovamente in pazienti che inizialmente rispondevano ma che hanno poi smesso di rispondere al farmaco. È stato dimostrato che il bortezomib ha un'attività nel ritrattamento e la lenalidomide ha un'attività nei pazienti refrattari alla talidomide.

Al contrario dei vecchi studi, non abbiamo osservato una riduzione progressiva delle percentuali di risposta e della durata della risposta, ma ciò potrebbe essere dovuto in parte alla maggiore disponibilità di opzioni per il trattamento rispetto a un'epoca in cui gli alchilanti e gli steroidi erano i trattamenti standard per il MM. Ma nonostante le risposte iniziali dei pazienti che avevano presentato una ricaduta e di quelli refrattari, i dati dello studio sottolineano il basso livello degli esiti globali fra i pazienti che non rispondono più alle nuove terapie esistenti.

Date le limitazioni del nostro studio, come l'esclusione di pazienti non idonei agli studi e di quelli refrattari a un singolo nuovo agente, lo studio IMWG offre un valido approfondimento della storia naturale del MM quando non risponde più alle nuove terapie.

I dati dello studio IMWG creano un contesto e offrono un importante punto di riferimento per il confronto dei risultati degli studi clinici in corso sui nuovi farmaci per il MM. Tali dati possono contribuire allo sviluppo di terapie migliori, identificando i trattamenti più promettenti attualmente in studio clinico.

È in corso uno studio su altri pazienti per ampliare le attuali analisi.

Nota dell'editore: La ricerca del dr. Kumar presso la Mayo Clinic è focalizzata sullo studio della biologia della patologia e sullo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento del MM, nonché sull'identificazione delle combinazioni sinergiche di vari farmaci che possono offrire migliori risposte al trattamento e migliorare gli esiti dei pazienti.


Paul Hewitt, Judy Webb, Debbie Birns, and Missy Klepetar

I COORDINATORI DELLA LINEA DIRETTA DI IMF RISPONDONO ALLE VOSTRE DOMANDE

La linea diretta di IMF - 800-452-CURE (2873) – garantisce a tutti coloro che chiamano le migliori informazioni sul mieloma, in modo attento e rispettoso. Viene gestita da Debbie Birns, Paul Hewitt, Missy Klepetar e Judy Webb. Le linee telefoniche sono attive dal lunedì al venerdì, dalle 09:00 alle 16:00. Per inviare una domanda on-line, spedire un'e-mail all'indirizzo TheIMF@myeloma.org.

Il mio medico mi ha parlato delle infusioni di Velcade per la mia terapia per il mieloma. Ho letto che il farmaco ora è approvato per somministrazione sottocutanea. Cosa cambia rispetto alla somministrazione endovenosa di Velcade?

Il VELCADE® (bortezomib) è il primo di una classe di farmaci chiamati inibitori del proteasoma. È stato inizialmente dimostrato che il bortezomib offriva importanti vantaggi nel trattamento del mieloma multiplo (MM) in caso di ricadute e refrattarietà. Il bortezomib per via endovenosa (IV) è stato poi approvato dalla FDA per il trattamento delle nuove diagnosi di MM, da solo o in combinazione con altri agenti. Il bortezomib IV è quindi disponibile per tutto il corso della malattia per i pazienti affetti da MM, dalle nuove diagnosi ai casi di intervenuta refrattarietà e/o di ricaduta con le precedenti terapie. Il bortezomib IV può essere iniettato attraverso una linea endovenosa periferica o centrale.

Recentemente, la FDA ha approvato il bortezomib per via sottocutanea (SQ) per il trattamento del MM. Ciò significa che adesso, invece di avere una linea infusiva e di ricevere il farmaco direttamente in vena, i pazienti possono recarsi presso l'ambulatorio del proprio medico e farsi iniettare il bortezomib per via sottocutanea (sotto la pelle): quella che chiamiamo comunemente una "puntura". L'opzione è valida per tutte le situazioni.

I dati che hanno portato all'approvazione della FDA derivano da uno studio clinico francese (IFM) su 222 pazienti che presentavano una ricaduta del MM, condotto dal dr. Philippe Moreau. I pazienti sono stati assegnati alla somministrazione IV o SQ di bortezomib e veniva loro somministrato il farmaco per 12 settimane (quattro cicli da 3 settimane). La percentuale di risposta globale per il bortezomib SQ era pari al 43% e per il bortezomib IV era pari al 42%. La percentuale di risposta completa per il bortezomib SQ a 12 settimane era pari al 7%, mentre per il bortezomib IV era pari all'8%. La sopravvivenza priva di progressione, vale a dire il tempo dall'ingresso nello studio alla progressione della malattia, era pari a 10,2 mesi per il bortezomib SQ e a 8,0 mesi per il bortezomib IV. Tutti questi risultati indicano che l'efficacia del bortezomib SQ è paragonabile a quella del bortezomib IV.

I dati dello studio clinico sui due metodi di somministrazione del bortezomib hanno iniziato a differire solo per quanto riguarda la neuropatia periferica (PN), un comune effetto collaterale del bortezomib. I pazienti cui era stato somministrato bortezomib SQ presentavano un'incidenza di PN di qualunque gravità (classificata in base a una scala creata dal National Cancer Institute che prevede un punteggio da 1 a 4, dove 1 corrisponde alla minore gravità e 4 alla maggiore gravità) del 38%, mentre coloro che erano stati trattati con bortezomib IV presentavano un'incidenza del 53% di PN di qualunque grado. Solo il 6% dei pazienti cui era stato somministrato bortezomib SQ presentava una PN di grado 3 o 4, mentre il 16% dei pazienti trattati con bortezomib IV presentava una PN di grado 3 o 4.

Se la variazione della somministrazione del bortezomib IV da due a una volta alla settimana e/o la riduzione del dosaggio si sono rivelati efficaci per arrestare o prevenire la PN, la somministrazione SQ è un ulteriore fattore che deve essere valutato per i pazienti affetti da MM con PN preesistente o per coloro che sono a rischio di PN. Dato che ci sono poche opzioni realmente efficaci per il trattamento della PN dopo che il nervo è stato danneggiato, i pazienti DEVONO essere attivi nell'evitare la neuropatia. La prevenzione è la migliore protezione. I soggetti che presentano una neuropatia preesistente dovuta a un'altra patologia, come il diabete, o che presentano la PN a causa del mieloma stesso, dovrebbero prestare particolare attenzione e dovrebbero parlare con il proprio oncologo del miglior dosaggio, tempo e metodo di somministrazione del bortezomib prima d'iniziare il trattamento.

I punti in cui viene iniettato il bortezomib SQ vengono cambiati a rotazione fra la coscia e l'addome. Alcuni pazienti presentano rossore, gonfiore, prurito e/o dolore nel punto d'iniezione; il 6% dei pazienti dello studio clinico ha presentato tali reazioni. Il tempo medio per la risoluzione di tali reazioni nello studio clinico era pari a 6 giorni. I pazienti che presentano una reazione sul punto d'iniezione lo devono riferire ai propri medici, che valuteranno la situazione. Gli effetti collaterali più comunemente riferiti nello studio clinico di confronto fra il bortezomib IV e SQ si sono presentati all'incirca nella stessa percentuale di pazienti, a prescindere dalla modalità di somministrazione, con l'eccezione della PN.

Invitiamo i pazienti a stare attenti e a riferire tutti gli eventuali problemi che dovessero presentarsi durante la somministrazione del trattamento. Che siano legati o meno alla terapia, gli infermieri e i medici devono esserne a conoscenza, per aiutare i pazienti a mantenere una buona qualità di vita e per far sì che la terapia sia il più efficace possibile.

Contattate la linea diretta di IMF per telefono, al numero 800-452-CURE (2873), o per e-mail, all'indirizzo info@myeloma.org. Il blog della linea diretta è accessibile tramite il sito web IMF myeloma.org. Come sempre, IMF invita i pazienti a discutere approfonditamente di questi e di altri problemi con il proprio medico.
 

Copyright 2012  International Myeloma Foundation.  Alle Rechte vorbehalten.