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Primavera 2012

Brian Durie CIENCIA Y CLÍNICA

LO MEJOR DE LA ASH 2011 EN SÍANTESIS: LO QUE LOS PACIENTES DEBEN SABER
Dr. Brian G.M. Durie

La 53 Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) se celebró entre el 10 y el 13 de diciembre de 2011 en San Diego (California). La ASH 2011 aportó el mayor número de trabajos sobre el mieloma múltiple (MM) jamás publicados en la historia de la reunión (712 para ser exactos). Si bien ningún trabajo en concreto destacó por encima de los demás, en conjunto ofrecieron pruebas claras de un año en el que se ha avanzado mucho en el conocimiento, el pronóstico, el estudio por imágenes, el tratamiento y el seguimiento de esta enfermedad. Para clasificar mejor los aspectos más destacados de la reunión, tomamos como marco general 10 STEPS TO BETTER CARE™.

1. Conozca lo que está tratando

Se presentaron varios trabajos importantes en la categoría general del diagnóstico y la definición de la enfermedad, particularmente una serie de estudios de la Clínica Mayo (Rochester, Minnesota, EE.UU.) que analizan los resultados de diferentes subgrupos de pacientes.

Shaji Kumar analizó los resultados de pacientes en Estados Unidos, Europa y Corea que se volvieron resistentes a Velcade® (bortezomib) y a un agente inmunomodulador (IMiD). Destaca que estos pacientes con “doble resistencia” tienen un mal pronóstico independientemente de donde se traten. Es posible que los pacientes en Estados Unidos dispongan de más tratamientos tanto antes como después de volverse resistentes.

El estudio de Vishal Rana sobre los motivos de una mortalidad temprana entre las personas que murieron durante los 12 meses posteriores al diagnóstico concluye que una edad avanzada, un mal estado general, un estadio elevado en el Sistema Internacional de Estadificación (ISS) y altos niveles de calcio en el suero son indicadores de una muerte temprana. La identificación desde el inicio de estos factores permite a los médicos diseñar un tratamiento apropiado y adaptado a los riesgos.

Soo-Mee Bang estudió retrospectivamente los resultados en pacientes mayores de 70 años, y concluyó que la exposición a nuevos agentes ha mejorado su supervivencia global, a pesar de que sigue siendo inferior a la de los pacientes más jóvenes.

El análisis de Prashant Kapoor sobre la supervivencia en pacientes de hasta 45 años en el momento del diagnóstico en la era de los nuevos tratamientos concluye que los pacientes más jóvenes no solo se benefician de la mejor supervivencia por su juventud y su buena salud general, sino también de la exposición a nuevos agentes, a diferencia de sus controles históricos.

Otra presentación significativa en esta categoría fue el seguimiento del estudio del tratamiento del mieloma múltiple quiescente (MMQ) de alto riesgo por parte de Maria-Victoria Mateos. Los datos a más largo plazo de la Dra. Mateos indican que el tiempo hasta la progresión a un MM activo fue significativamente prolongado en el grupo de pacientes con MMQ de alto riesgo tratados con nueve ciclos de Revlimid® (lenalidomida) y dexametasona seguidos por mantenimiento con Revlimid. Solo dos pacientes presentaron segundos tumores malignos primarios en el grupo tratado, y se confirmó que ambos tumores malignos habían aparecido antes de que se iniciara el tratamiento con Rev/dex. Si bien hay una tendencia a una mayor supervivencia global en el grupo tratado, es demasiado pronto para evaluar completamente el beneficio en la supervivencia global y, por lo tanto, es demasiado pronto para cambiar la práctica clínica a partir de los resultados de este ensayo.

2. Las pruebas que realmente necesita

Los datos en la categoría de las pruebas de interés pronóstico incluyen la nueva determinación de cadenas pesadas/ligeras, estudios genéticos y la citometría de flujo. Es especialmente importante la identificación de cereblon, una proteína de unión al IMiD que corresponde a la respuesta al tratamiento con IMiD.

El estudio prospectivo de Elena Zamagni confirma que la RC definida por TEP es un factor pronóstico independiente en pacientes con MM tratados desde el inicio con nuevos tratamientos y trasplante autólogo de células madre (ASCT). Jens Hillengass señala que el número de lesiones focales en RM de cuerpo entero tiene valor pronóstico tras un ASCT, pero no en el momento del diagnóstico. La RM de cuerpo entero no es capaz de discernir entre lesiones focales con células de MM activo y osteólisis sin MM activo.

La determinación de cadenas pesadas/ligeras en suero, lo que Heinz Ludwig describe como una “prueba simple”, es capaz de medir la relación entre la proteína clonal y no clonal en la sangre. Aumenta la precisión del diagnóstico permitiendo medir paraproteínas que no pueden medirse con otras técnicas, especialmente en el caso de la IgA, que tiende a emigrar a la región beta con la electroforesis de proteínas séricas. También puede identificar a aquellos pacientes que no están realmente en RC, a pesar de que la electroforesis por inmunofijación (IFE) muestre lo contrario.

Herve Avet-Loiseau comparó datos de la secuenciación del exoma completo y la citogenética y descubrió que no había una relación significativa entre los cambios cromosómicos recurrentes y las mutaciones genéticas. Tampoco había ninguna relación entre el número de mutaciones genéticas y el riesgo citogenético. En su estudio sobre anomalías cromosómicas en pacientes con MM mayores de 65 años descubrió una incidencia mucho menor de t(4;14) en este grupo, pero ninguna diferencia significativa en la aparición de del(13) o del(17p). Igual que en los pacientes más jóvenes, en los pacientes ancianos tanto la t(4;14) como la del(17p) afectan negativamente a la SLP y a la SG.

Roberto Pessoa Magalhaes realizó un nuevo análisis citométrico de flujo en pacientes con un control de la enfermedad a largo plazo. Señaló que estos pacientes tienen un mayor número de células T citotóxicas y células asesinas naturales (NK) CD56.

3. Opciones de tratamiento iniciales

La supervivencia sigue mejorando en los pacientes recién diagnosticados. Un mejor tratamiento de inducción mejora la supervivencia. Los datos de seguimiento de 5 años de Jesús San Miguel en el ensayo VISTA (MP frente a VMP) demostraron un beneficio de supervivencia global de 13 meses, con un riesgo de muerte reducido en un 31% para los pacientes con VMP frente a MP. Si bien el VMP no superó el riesgo citogenético, los pacientes que recayeron con VMP y continuaron con otro tratamiento mostraron mejores resultados con su segundo tratamiento que los pacientes con MP. No hubo un mayor riesgo de tumores malignos secundarios con VMP.

Philippe Moreau, del Intergroupe Francophone du Myélome (IFM), presentó datos farmacocinéticos y farmacodinámicos de la administración de Velcade por vía subcutánea, y demostró que estos son similares a los de su administración por vía intravenosa.

El estudio INICIAL de Ruben Niesvizky, que compara  VD, VTD y VMP en casi 500 pacientes recién diagnosticados mayores de 65 años en el escenario de la práctica comunitaria, demostró que hay una toxicidad añadida y que el tratamiento triple no presenta beneficios significativos en una población anciana. Hubo índices superiores de toxicidad hematológica con melfalán añadido a Velcade y dexametasona, y la talidomida aumentó la incidencia de neuropatía periférica. De forma similar, el estudio retrospectivo de Rachid Baz sobre las combinaciones dobles o triples con nuevos agentes indicó que los pacientes sin una citogenética de alto riesgo no presentaban diferencias en la SG, independientemente de si habían recibido regímenes de dos o de tres fármacos. Sin embargo, los pacientes con una citogenética de alto riesgo presentaron una peor supervivencia con los regímenes de tres fármacos intensivos que con las combinaciones de dos fármacos.

4. Tratamiento paliativo y cómo recibirlo

Los datos en esta categoría incluyen detalles sobre neuropatía periférica (NP), tromboembolismo venoso, insuficiencia renal y los factores de riesgo de aparición de segundos tumores malignos primarios. Paola Tacchetti revisa la experiencia con NP provocada por Velcade y talidomida. Un nuevo hallazgo interesante es la relación entre la probabilidad de NP y la desregulación en el perfil de expresión génica (PEG) que implica el funcionamiento del sistema nervioso a partir de la evaluación de las células plasmáticas de la médula ósea de pacientes con NP provocada por VTD.

5. Trasplante: ¿necesita uno?

El trasplante, incluso en esta era de nuevos tratamientos altamente eficaces, sigue siendo muy importante en el MM y continuará formando parte del tratamiento estándar de los pacientes más jóvenes. La balanza se decanta hacia el tratamiento con dosis altas y el trasplante por el estudio de Antonio Palumbo de comparación randomizada de MPR frente al trasplante (MEL200) y el ensayo de Lijun Dai de len/dex con o sin ASCT. Ambos estudios concluyen que a pesar de que las toxicidades son más altas con dosis altas de melfalán y ASCT, los datos sugieren una mejor supervivencia libre de progresión (Palumbo) y una mejor supervivencia global (Dai).

Varios estudios analizaron el tiempo, la vía de administración y el coste de la movilización de las células madre con plerixafor (Mozobil®), y demostraron que puede administrarse siguiendo un horario más conveniente, por vía intravenosa o por inyección; y que, a pesar de ser costoso, causa menos problemas que la ciclofosfamida, disminuyendo así la hospitalización y los costes sanitarios generales.

6. Evaluación de la respuesta

Bruno Paiva identificó a un grupo de pacientes que requieren un seguimiento especial y nuevas estrategias de tratamiento tras el trasplante de células madre.

7. Consolidación y/o mantenimiento

La noción de tratamiento continuo para el MM ha ganado credibilidad como resultado de varios estudios que analizan la función del tratamiento de consolidación y mantenimiento. La SLP se dobló en los datos de seguimiento de Antonio Palumbo en el ensayo de MM 015 MPR-R. En el ensayo de Maria-Victoria Mateos, que usa mantenimiento VT o VP después de VTP o VMP, tanto VT como VP mejoraron el índice de respuesta completa desde el 24% antes del mantenimiento hasta el 42% después del mismo. Los datos del IFM sobre VRD inicial seguido de ASCT, consolidación con VRD y mantenimiento con Revlimid llevaron a un impresionante índice de respuesta completa estricta (RCe) del 38%.

8. Seguimiento sin misterio

Saad Usmani proporcionó datos convincentes sobre la utilidad de la RM y la TEP en la predicción de la SLP y la SG. Marco Ladetto, antiguo galardonado con la beca de investigación de la IMF, presentó datos sobre el impacto de la enfermedad mínima residual (EMR) detectados por una reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa a tiempo real, y concluyó que el seguimiento cuidadoso de los incrementos de EMR puede llevar a un tratamiento personalizado para los pacientes con el mayor riesgo de recaída. En estos pacientes es crucial hacer que la respuesta sea lo más completa posible.

9. Recaída: ¿necesita cambiar de tratamiento?

La evaluación de la recaída con Velcade e IMiD fueron los temas de dos estudios importantes. Carlos de Larrea identificó a un grupo de pacientes tratados con Velcade con un mal pronóstico debido a la metilación del ADN; mientras que Enrique Ocio concluyó que si un paciente es resistente a un IMiD, otro IMiD puede ser eficaz y debería probarse.

10. Nuevos ensayos

Probablemente las fuentes de información más importantes en la ASH de este año fueron las sesiones sobre los resultados de nuevos fármacos en ensayos clínicos. Los más prometedores incluyen los dos fármacos que probablemente sean aprobados por la FDA durante el próximo año natural: carfilzomib y pomalidomida. En el ensayo de primera línea de fase I/II de Andrzej Jakubowiak, donde carfilzomib se combina con Revlimid y dexametasona, el 100% de los pacientes presentó >/= VGPR tras 4 ciclos, con un 71% de los pacientes en RC tras 4 ciclos, y un 79% en cRC/RC tras 12 ciclos. Todos los pacientes pudieron movilizar y recoger células madre de forma exitosa para un futuro trasplante. Los datos del IFM y de Dana-Farber con pomalidomida y dexametasona en el MM recaído y resistente también fueron impresionantes. Otros resultados muy prometedores vinieron de los estudios del anticuerpo monoclonal elotuzumab combinado con Revlimid y dexametasona; bendamustina, un antiguo fármaco que encontró nueva vida combinado con Revlimid o Velcade; los nuevos inhibidores del proteasoma MLN9708 (administrados por vía oral); y marizomib (administrado por vía intravenosa). Posiblemente los resultados más decepcionantes fueron los de dos estudios del inhibidor de HDAC vorinostat (Zolinza®), que ya se preveían desde hacía tiempo y que solo mostraron un beneficio mínimo y toxicidades significativas.

Conclusiones

Esta visión general de los aspectos más destacados de la ASH de este año también sirve como introducción a las publicaciones del próximo Grupo Internacional de Trabajo del Mieloma (IMWG), que actualizarán las antiguas directrices y proporcionarán nuevas en línea con los datos recién presentados. Así pues, auguramos un año de excelentes contribuciones a las directrices para un mejor conocimiento y manejo del MM, y un año que aportará dos nuevos agentes al arsenal de fármacos aprobados para combatirlo.

Nota del editor: el texto completo de ASH 2011 Multiple Myeloma Highlights (“Aspectos más destacados del mieloma múltiple en la ASH 2011”), que cita trabajos específicos, puede verse o descargarse en la página web de la IMF (myeloma.org). Visite también la sección de blogs para leer sobre las experiencias de los pacientes y sus cuidadores, cuya asistencia a la ASH fue subvencionada por la IMF.


Kyle

BECAS DE INVESTIGACIÓN DE LA IMF 2012
Dr. Robert A. Kyle – Clínica Mayo (Rochester, Minnesota, EE.UU.)


Durante los últimos 17 años, el Programa de Investigación de la IMF ha estado financiando a investigadores clínicos prometedores en todo el mundo con la intención de mejorar los resultados en los pacientes con mieloma múltiple (MM).

La investigación financiada por la IMF ha originado muchas publicaciones, ha permitido que los investigadores se consoliden en el ámbito del MM, ha contribuido significativamente al conocimiento de la biología del MM y ha apoyado el desarrollo de mejores tratamientos.

Estamos convencidos de que el trabajo de los galardonados con las becas de investigación de la IMF 2012 seguirá contribuyendo significativamente en el ámbito del mieloma.

Las becas de la IMF están financiadas por donaciones particulares. Los proyectos de beca para investigadores noveles están financiados con 50.000 dólares; mientras que los proyectos de beca para investigadores veteranos están financiados con 80.000 dólares.

La ceremonia de presentación de las becas de investigación de la IMF 2012 se celebró durante la 53 Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) en San Diego (California).

Becas de investigación Brian D. Novis para médicos veteranos

Nancy KrettNancy L. Krett, PhD, de la Northwestern University en Chicago (Illinois), recibió una de las becas de investigación Brian D. Novis para médicos veteranos 2012. Su proyecto trata sobre la identificación de redes génicas reguladas por glucocorticoides en el mieloma múltiple (MM). Los glucocorticoides en forma de dexametasona y prednisona son una piedra angular en el tratamiento del MM, pero poco se sabe acerca de los mecanismos que provocan la muerte celular o la resistencia al tratamiento. Los glucocorticoides tienen un impacto en las redes de señalización celular como potenciadores; mientras que el paisaje de cromatina proporciona la especificidad celular. La Dra. Krett pretende combinar sus grupos de datos de expresión actuales con un mapeo de la cromatina y una pantalla interactiva con un factor de transcripción de alto rendimiento para mostrar los objetivos funcionales primarios de los glucocorticoides. Esto puede proporcionar la base para el desarrollo de tratamientos específicos para pacientes resistentes a los glucocorticoides.

Suzanne LentzschSuzanne Lentzsch, PhD, actualmente en el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia, en la ciudad y Estado de Nueva York, explora la función del C/EBP-ß como objetivo potencial. Ha identificado el C/EBP-ß como un factor clave en la regulación del crecimiento de las células del mieloma múltiple (MM). Esta proteína interactúa con el microambiente de la médula ósea y provoca el crecimiento de las células del MM y la destrucción de los huesos. Si se confirma la hipótesis, proporcionará un nuevo enfoque terapéutico para abordar tanto las células tumorales del mieloma como los osteoclastos que destruyen el hueso.

David SmithEl tercer galardonado con la beca de investigación Brian D. Novis para médicos veteranos, David Smith, PhD, de la West Virginia University en Morgantown (Virginia Occidental), estudia inhibidores específicos de degradación proteosomal dependientes de la ubiquitina. VELCADE® (bortezomib) es un inhibidor del proteasoma 20S y un fármaco de primera línea importante en el mieloma múltiple (MM). Sin embargo, tiene efectos secundarios que limitan su dosis, como la neuropatía periférica (NP). Además, los pacientes con MM suelen recaer y volverse resistentes a bortezomib. Es posible que presenten NP porque todas las funciones proteosomales requieren el inhibidor 20S, que regula la mayor parte de la degradación dependiente de las células. El Dr. Smith ha descubierto recientemente un nuevo punto regulador en el proteasoma necesario para la degradación dependiente de la ubiquitina. Pretende generar inhibidores en este punto que bloqueen específicamente las funciones dependientes de la ubiquitina, permitiendo al mismo tiempo el funcionamiento normal del inhibidor del proteasoma 20S. Teóricamente, estos nuevos inhibidores del proteasoma pueden ser menos tóxicos y más eficaces para el tratamiento del MM.

Becas de investigación Brian D. Novis para médicos noveles

Las becas de investigación Brian D. Novis para médicos noveles se otorgaron a cuatro investigadores.

Antonia Cagnetta Antonia Cagnetta, MD, del Dana-Farber Cancer Institute en Boston (Massachusetts), investiga la función de la NAD (nicotinamida adenina dinucleótido) y de las enzimas dependientes de la NAD en el mieloma múltiple (MM). La NAD es una coenzima que participa en muchas funciones celulares, incluido el metabolismo energético, la búsqueda de especies de oxígeno reactivo, la reparación del ADN y la expresión génica. Las provisiones de la NAD intracelular se reponen continuamente. La nicotinamida fosforribosiltransferasa (NAMPT) es la enzima que limita los índices en el camino de rescate de la NAD. Desempeña una función fundamental en el control de la actividad de diversas enzimas celulares. Se encuentra en tumores sólidos y en tumores malignos hematológicos, pero la función de esta enzima en los tumores malignos no se conoce bien. Se ha demostrado que el agotamiento intracelular de la NAD tiene un efecto antitumoral y que el inhibidor de la NAMPT, FK866, puede provocar la muerte de las células tumorales. A partir de los efectos publicados de FK866, la Dra. Cagnetta estudia el mecanismo de acción y el efecto de este nuevo agente contra las células del MM. Determina si la muerte celular provocada por FK866 implica apoptosis, autofagia o necrosis celular; y si el agotamiento de la NAD producido por FK866 afecta a la producción de VEGF e IL-6, que es una citoquina clave en el crecimiento de las células del MM.

Ulf KrauseUlf Krause, MD, de Texas A&M University en Temple (Texas), estudia el efecto de la inhibición de glucógeno sintasa quinasa 3ß (GSK3ß) y su función en la enfermedad ósea provocada por el mieloma múltiple. Muchos pacientes con mieloma múltiple (MM) presentan lesiones óseas que pueden provocar dolor esquelético y/o fracturas. Estos cambios suelen ser irreversibles incluso cuando una quimioterapia eficaz ha controlado el MM. El tratamiento con bifosfonatos no produce una reparación ósea. El Dr. Krause ha demostrado que la inhibición de GSK3ß por un inhibidor GSK3ß estimula las células estromales de la médula ósea y disminuye la enfermedad ósea. Estos inhibidores también provocan la apoptosis de las células del MM. Los inhibidores de GSK3ß deberían estar en sinergia con el tratamiento con bifosfonatos, dando lugar a una disminución de la enfermedad ósea en pacientes con MM.

Charitha MadirajuCharitha Madiraju, PhD, del Instituto de Investigación Médica Sanford-Burnham en La Jolla (California), identifica inhibidores de la enzima en conjugación con la ubiquitina (UBC13). La Dra. Madiraju espera que nuevos inhibidores UBC13 tengan una acción sinérgica con bortezomib y otros nuevos agentes para el tratamiento del mieloma múltiple (MM), y que eventualmente generen nuevos fármacos para mejorar los resultados del tratamiento en los pacientes con MM.

 

Eyal ZchariaEyal Zcharia, PhD, de la Facultad de Medicina Bruce Rappaport, Universidad Technion, Haifa (Israel), estudia la heparinasa y su función en el tratamiento del mieloma múltiple (MM). La heparinasa es una enzima degradante del sulfato de heparina que favorece el crecimiento de las células del MM. La heparinasa se relaciona con la vascularización del tumor del mieloma y afecta a la invasión ósea de las células del MM. La heparinasa es la única endoglicosidasa degradante del sulfato de heparina y participa en la progresión del tumor maligno. Existe la hipótesis de que los fármacos diseñados para bloquear la función de la heparinasa in vivo inhiben la progresión de la enfermedad. El Dr. Zcharia y sus compañeros han generado una nueva heparina no anticoagulante químicamente modificada (Hl-2 = SST0001) que se une a la heparinasa e inhibe su actividad enzimática. Este compuesto produjo resultados impresionantes en modelos preclínicos de MM. La investigación pretende desarrollar compuestos de segunda generación. Ellos han dilucidado la estructura cristalina de la heparinasa que permite el diseño racional de los inhibidores de la heparinasa, lo cual puede llevar al diseño de nuevos y únicos inhibidores de la heparinasa.

Becas de investigación de la IMF en Japón

Además de las becas de investigación Brian D. Novis 2012, la IMF en Japón entregó tres premios a los investigadores que trabajan en el ámbito del mieloma múltiple.

Hiroyuki TagawaEl premio en memoria de Aki*

“Identificación de genes para el tratamiento de dianas moleculares contra las subpoblaciones de células del mieloma múltiple”

Dr. Hiroyuki Tagawa
Departamento de Hematología, Nefrología y Reumatología
Escuela Superior de Medicina de la Universidad de Akita
Ciudad de Akita (prefectura de Akita, Japón)



Ai Kotani El premio especial en memoria de Sugi*

“La investigación para la prevención del mieloma múltiple sintomático”

Dr. Ai Kotani
Departamento de Servicios Médicos
Instituto Universitario de Tokai de Ciencia y Tecnología Innovadoras
Ciudad de Hiratsuka (prefectura de Kanagawa, Japón)

Miyuki TakasuEl premio de la IMF en Japón

“Análisis de fracción grasa del mieloma múltiple usando RM 3T”

Dr. Miyuki Takasu
Escuela Superior de Ciencias Biomédicas
Universidad de Hiroshima
Ciudad de Higashi-Hiroshima (prefectura de Hiroshima, Japón)

* Esta beca de investigación en el mieloma múltiple otorgada anualmente fue creada en 2002 por la IMF en Japón en memoria de su fundador, Aki Horinouchi.

Jim Omel, Colíder, Grupo de Apoyo al MM de Grand Island (Nebraska)

El tratamiento del mieloma múltiple ha avanzado mucho desde que fui diagnosticado en 1997, cuando la esperanza de vida media era de solo tres años. Pero aún queda mucho por hacer. Necesitamos una curación, necesitamos investigación. La IMF lidera la financiación de esa investigación.

En la ceremonia de presentación de las becas de investigación de la IMF 2012, tres de los pacientes que asistieron hablaron sobre el impacto que esta enfermedad tuvo en ellos y cómo la investigación ha prolongado sus vidas.

Michael Tuohy,diagnosticado a los 36 años, habló de cómo la investigación en el mieloma le ha ayudado a sobrevivir 11 años. En ese tiempo ha sido testigo de la graduación de instituto de su preciosa hija, que en el momento del diagnóstico tenía solo siete años. Su hijo, que entonces tenía dos años, ha sido admitido en la Sociedad de Honor Nacional a nivel de escuela media. Michael es cofundador y colíder del Connecticut Multiple Myeloma Fighters Information Group (Grupo de información para la lucha contra el mieloma múltiple de Connecticut).

Mike Katz, un superviviente del mieloma durante 22 años y colíder de dos grupos de apoyo al mieloma dentro y cerca de la ciudad de Nueva York, dijo que hoy no estaría vivo si no fuera por la investigación en el ámbito del mieloma. Actualmente Mike está participando en un ensayo clínico. Habló de todos los tratamientos que ha recibido a lo largo de los años, de la importancia vital de la investigación que genera nuevos tratamientos antimieloma, y de lo contento que está de haber sido abuelo.

Mary Ming-Mosley le dijeron que le quedaban dos años de vida tras diagnosticársele mieloma a la edad de 49 años. Ha sobrevivido 19 años, tiene cinco nietos y es cofundadora del Inland Valley Multiple Myeloma Support Group (Grupo de apoyo al mieloma múltiple de Inland Valley) en California.

Me fijé en las caras de los galardonados mientras escuchaban las historias compartidas por Michael, Mike y Mary. No me cabe la menor duda de que cuando estén trabajando en sus laboratorios recordarán y se inspirarán en estos tres extraordinarios pacientes.


KumarMIELOMA MÚLTIPLE RECAÍDO TRAS UN TRATAMIENTO CON IMID Y BORTEZOMIB

Myeloma Today habla con el Dr. Shaji Kumar, Clínica Mayo, Rochester, NY


Dr. Kumar, usted fue el investigador principal de un estudio multicéntrico dirigido por el Grupo Internacional de Trabajo del Mieloma (IMWG) de la IMF sobre el riesgo de la progresión y la supervivencia en pacientes con mieloma múltiple (MM) que han recaído tras un tratamiento con fármacos inmunomoduladores (IMiD) y bortezomib.

Durante los últimos diez años la introducción de nuevos agentes para el tratamiento del mieloma múltiple (MM) ha cambiado el paradigma terapéutico. Hemos observado una mejoría significativa en la supervivencia de los pacientes con MM con el uso del inhibidor del proteasoma Velcade® (bortezomib) y los fármacos inmunomoduladores (IMiD) talidomida y Revlimid® (lenalidomida). Sin embargo, eventualmente los pacientes se vuelven resistentes a los tratamientos disponibles, por lo que deben desarrollarse nuevos tratamientos.

Se están desarrollando nuevos fármacos prometedores, algunos en ensayos clínicos de brazo único. Mientras se evalúa la seguridad y la eficacia de estos nuevos fármacos para el tratamiento del MM, necesitamos tener una idea de lo que podemos esperar de estos agentes para los pacientes con MM que se han vuelto resistentes a los tratamientos actualmente disponibles. El punto de referencia con el que comparamos los resultados del ensayo de un nuevo fármaco es el resultado esperado en pacientes que recaen tras tratamientos actuales. Las preguntas siempre son: “¿qué ganamos?, ¿ofrece algo nuevo este fármaco?, ¿estamos progresando?”.

El MM recaído ha sido estudiado previamente, pero estos datos ya no reflejan la práctica actual con el uso extendido de nuevos agentes. El Grupo Internacional de Trabajo del Mieloma (IMWG) de la IMF vio la necesidad de comprender mejor el resultado de los pacientes con MM que han recaído tras tratamientos con bortezomib, talidomida y/o lenalidomida.

Por favor, háblenos de los pacientes que ha evaluado.

De forma similar a lo que suele observarse en grandes ensayos clínicos multicéntricos, evaluamos a pacientes de diferentes regiones geográficas. Revisamos historias clínicas de grandes centros de cáncer en Estados Unidos, Europa y Asia. En este sentido, el IMWG es un foro ideal para este tipo de estudio porque es un esfuerzo de colaboración de especialistas en MM de todo el mundo.

Identificamos a 300 pacientes con una enfermedad recaída medible que fueron resistentes a bortezomib y también recayeron y/o fueron resistentes, intolerantes o no elegibles para recibir un IMiD. Tuvimos en cuenta la talidomida o la lenalidomida (no ambas) debido a la disponibilidad (o la no disponibilidad) de IMiD en diferentes partes del mundo. Los modelos de tratamiento del MM son distintos por todo el mundo, y están especialmente marcados por el acceso a diferentes fármacos.

Como nuestro objetivo era usar los datos para evaluar ensayos clínicos futuros, excluimos de nuestro estudio a pacientes que típicamente no serían elegibles para participar en ensayos clínicos. Creamos formularios de recopilación de datos uniformes para su uso en todos los emplazamientos del estudio. Enviamos los datos para su análisis al centro de bioestadística e investigación del cáncer (Cancer Research And Biostatistics, CRAB) en Seattle (Washington). Tardamos aproximadamente un año en recopilar y procesar los datos, y luego otros seis meses en preparar el manuscrito que se publicó en la revista Leukemia.

¿Qué mostró el análisis?

De los 300 pacientes con MM que participaron en el estudio, nuestro análisis se basa en los 286 pacientes para los que se disponía de datos completos. Estos 286 fueron tratados en nueve centros de cáncer: 107 pacientes de tres centros en Estados Unidos, 115 pacientes de cinco centros en Europa y 64 pacientes de un centro en Asia. La edad de los pacientes oscilaba entre 30 y 85 años (una media de 58 años) en el momento del diagnóstico. El seguimiento medio estimado para todo el grupo fue de 5,8 años desde el diagnóstico. Los pacientes estudiados tardaron aproximadamente 3,5 años en volverse resistentes a ambos tipos de nuevos agentes, pero debe tenerse en cuenta que nos centramos específicamente en la población de pacientes que ya era resistente a bortezomib y a uno de los IMiD, por lo que este número está claramente sesgado hacia el período más corto. Por ejemplo, es posible que los pacientes que alcanzaron el punto de resistencia al fármaco a los 7 años no fueran incluidos en este estudio.

Examinamos los datos de los pacientes desde el momento en que se volvieron resistentes a bortezomib y a uno de los IMiD. Del conjunto de pacientes estudiados, 188 habían recaído con bortezomib, mientras que otros no habían respondido o habían recaído durante los 60 días posteriores a la interrupción de bortezomib. Entre los 205 pacientes resistentes o no elegibles para el tratamiento con talidomida, 135 pacientes habían recaído con el tratamiento y/o eran resistentes y 69 pacientes se consideraron intolerantes a la talidomida debido a la toxicidad. Entre los 79 pacientes resistentes o no elegibles para el tratamiento con lenalidomida, 70 habían recaído con el tratamiento y/o eran resistentes y 9 eran intolerantes.

Analizamos las respuestas basándonos en si los pacientes recibieron o no un régimen con bortezomib, lenalidomida o talidomida. El índice de respuesta al primer régimen de tratamiento fue del 24% entre los 106 pacientes tratados con un régimen con bortezomib, lenalidomida o talidomida, comparado con el 25% entre los 107 pacientes que recibieron un régimen sin ninguno de estos tres fármacos. Curiosamente, una proporción importante de pacientes continuó recibiendo bortezomib y los IMiD en los regímenes sucesivos.

¿Es posible sacar alguna conclusión a partir de los datos del estudio?

Los resultados del estudio del IMWG muestran diferencias significativas entre diferentes partes del mundo en cuanto a los modelos de tratamiento tanto en el escenario del tratamiento inicial como en la enfermedad recaída, especialmente marcadas por la disponibilidad y el acceso de los pacientes a diferentes tratamientos farmacológicos.

Es importante entender el curso clínico de los pacientes que se han vuelto resistentes a uno o más tratamientos. En nuestro estudio participaron pacientes con enfermedad medible en el momento en que se considerarían resistentes a bortezomib y al menos a uno de los IMiD. Estos fármacos pueden usarse combinados con una variedad de agentes, generando así múltiples regímenes, por lo que en este momento no se dispone de información detallada sobre combinaciones específicas de fármacos.

Uno de los hallazgos más llamativos de este estudio del IMWG han sido los índices de respuesta observados en la población del estudio con el primer régimen empleado después de que los pacientes se volvieran resistentes a los nuevos tratamientos. Observamos que los fármacos antiguos, como los alquilantes, eran los que se usaban más habitualmente en pacientes que dejaron de responder a los nuevos tratamientos. Los pacientes que recaen después de agentes nuevos pueden alcanzar una respuesta clínicamente importante tanto con un trasplante diferido como con un trasplante temprano.

También vimos que un nuevo agente puede volver a usarse en pacientes que inicialmente respondieron al mismo y luego dejaron de responder. Se ha demostrado que bortezomib actúa en el retratamiento y que la lenalidomida actúa en pacientes que son resistentes a la talidomida.

A diferencia de estudios anteriores, no observamos un descenso progresivo en los índices de respuesta ni en la duración de la misma, pero es posible que esto se deba en parte al hecho de que ahora se dispone de más opciones de tratamiento en comparación con una época en la que los alquilantes y los esteroides constituían el tratamiento estándar para el MM. Pero a pesar de las respuestas iniciales de los pacientes recaídos y resistentes, los datos del estudio destacan el mal resultado global entre los pacientes que ya no responden a los nuevos tratamientos existentes.

Dadas las limitaciones de nuestro estudio, como la exclusión de los pacientes no elegibles para el ensayo y aquellos resistentes a un nuevo agente individual, la investigación del IMWG proporciona conocimientos valiosos sobre la historia natural del MM tras dejar de responder a los nuevos tratamientos.

Los datos del estudio del IMWG establecen un contexto y proporcionan un punto de referencia importante para la comparación de los resultados de ensayos clínicos en curso con nuevos fármacos para el MM. Estos datos pueden ayudar a desarrollar nuevos tratamientos identificando los más prometedores actualmente en ensayos clínicos.

Un estudio en curso está reclutando más pacientes para ampliar el presente análisis.

Nota del editor: la investigación del Dr. Kumar en la Clínica Mayo se centra en el estudio de la biología de la enfermedad y el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento del MM, así como en la identificación de combinaciones sinérgicas de diferentes fármacos que puedan originar mejores respuestas al tratamiento y mejores resultados en los pacientes.


PLAN DE TRATAMIENTO PARA LA SUPERVIVENCIA
Complicaciones renales en el mieloma múltiple y trastornos asociados

faiman
mangan
spong
tariman
Beth Faiman
Patricia Mangan
Jacy Spong
Joseph Tariman

Los pacientes con mieloma múltiple (MM) están viviendo más tiempo debido a las opciones de tratamiento que no existían hace una década. Para enderezar la evolución de las necesidades de los pacientes con MM y del personal de enfermería que trabaja con ellos, la Junta Directiva de Enfermería (NLB) de la IMF ha creado un plan de tratamiento para los supervivientes que analiza aspectos específicos del tratamiento a largo plazo. El manuscrito completo se publicó en el Clinical Journal of Oncology Nursing® (CJON) en agosto de 2011, como suplemento del volumen 15, número 4.

Las recomendaciones de la NLB de la IMF proporcionan una visión general más que un examen exhaustivo de posibles problemas. En esta edición de Myeloma Today presentamos una versión resumida del capítulo del manuscrito del CJON por parte de Beth Faiman, Patricia Mangan, Jacy Spong, Joseph Tariman y otros miembros de la NLB de la IMF.

Insuficiencia renal

Para definir la insuficiencia renal se usa un nivel de creatinina en suero de 2 mg/dL o superior (franja normal: 0,7–1,4 mg/dL). La disfunción renal es una de las características clínicas más comunes del MM sintomático tanto en el momento del diagnóstico como en el curso de la enfermedad.

El daño crónico en los riñones producido por el tratamiento o por el propio MM, o por otras enfermedades, puede tener un efecto negativo en la función renal e incrementar el riesgo de ulteriores complicaciones, como pérdida ósea, mielosupresión, infección y anemia.

La identificación de los pacientes con riesgo de daño renal es fundamental. La NLB de la IMF ha creado recomendaciones para la exploración de la función renal, la identificación de los factores de riesgo y la selección de las medidas y el tratamiento paliativo adecuados para manejar las complicaciones renales de los pacientes con MM.

Efectos a largo plazo del MM en la función renal

Patogénesis de la insuficiencia renal en el MM: en muchos casos en el momento del diagnóstico del MM es posible que ya se haya producido un daño renal entre leve y moderado. La nefropatía por cilindros es la causa más común de daño renal como resultado del depósito de proteína de mieloma. Esto también se denomina “riñón de mieloma”.

NTA: la necrosis tubular aguda (NTA) puede estar causada por la deshidratación en presencia de cadenas ligeras kappa o lambda. El uso de diuréticos de asa (p. ej., furosemida) puede contribuir a la formación de cilindros y al incremento de los niveles de creatinina en suero. La hipercalcemia, los NSAID (p. ej., ibuprofeno) o los antibióticos aminoglucósidos pueden provocar una disminución del flujo sanguíneo a los riñones y dar lugar a un daño renal.

AL: la amiloidosis (AL) es una enfermedad poco común caracterizada por el depósito de fibrillas amiloides compuestas por cadenas ligeras monoclonales en diversos tejidos del cuerpo. La AL sistémica provoca la disfunción de los órganos a medida que las fibrillas amiloides se depositan en el corazón, los riñones, el sistema nervioso y el tracto gastrointestinal. El patólogo tiñe el tejido con un tinte “rojo congo” para confirmar el diagnóstico de la AL.

EDCL: la enfermedad por depósito de cadenas ligeras (EDCL) se produce cuando las cadenas ligeras kappa o lambda se depositan en el riñón. El diagnóstico de la EDCL requiere una biopsia del riñón. El patólogo efectúa una inmunofluorescencia y una microscopía electrónica. El tratamiento de la EDCL y de la AL es similar al del MM.

Impacto de la disfunción renal

MM recaído: la llegada de nuevos tratamientos ofrece opciones para tratar a los pacientes en el momento de la recaída incluso en un escenario de reducción de la función renal. Velcade® (bortezomib), talidomida y doxorrubicina solos o combinados con esteroides suelen ser bien tolerados. A los pacientes con insuficiencia renal se les puede administrar Revlimid® (lenalidomida) con dosis modificadas. Los pacientes con insuficiencia renal también suelen tolerar bien la ciclofosfamida y el melfalán, pero la dosis de melfalán puede reducirse a juicio del médico.

Factores de riesgo adicionales: todos los pacientes con MM deberían recibir un seguimiento para una eventual enfermedad renal. La diabetes mellitus es la causa número uno de insuficiencia renal en la población general. La hipertensión es una causa y una complicación de la enfermedad renal crónica y debería tratarse con cuidado. El control del peso, el ejercicio, dejar de fumar y los medicamentos para la presión sanguínea pueden prevenir o ralentizar la progresión hacia la insuficiencia renal en pacientes con MM. Cuanto mayor sea el paciente, mayor será el riesgo de que presente insuficiencia renal, y será necesario reducir las dosis de los medicamentos que se eliminan por vía renal.

Complicaciones óseas: los riñones desempeñan una función importante en la conservación de una masa ósea saludable manteniendo los niveles de calcio y fósforo en la sangre. La pérdida ósea asociada a la enfermedad renal crónica puede empezar muchos años antes de que aparezcan los síntomas. Los pacientes adultos más mayores, las mujeres postmenopáusicas y los pacientes con MM en general presentan un mayor riesgo de osteoporosis, que progresa a medida que empeora la función renal.

Recién diagnosticados y elegibles para el trasplante: el tratamiento de primera línea para los pacientes con MM elegibles para el trasplante que tienen una función renal reducida incluye regímenes que contienen talidomida, Revlimid, Velcade, dexametasona, vincristina, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal y ciclofosfamida. Está bien documentada la eficacia del ASCT como tratamiento para pacientes recién diagnosticados con MM y para aquellos con enfermedad recaída/resistente. El trasplante puede considerarse en pacientes que reciben diálisis, pero la morbilidad y la mortalidad son superiores.

Recién diagnosticados y no elegibles para el trasplante: los agentes alquilantes, como el melfalán, pueden administrarse a los pacientes con MM que no se consideran candidatos para el trasplante. Una combinación de melfalán, prednisona y Velcade ha demostrado ser un tratamiento inicial eficaz para pacientes recién diagnosticados con MM, incluidos aquellos con una función renal deteriorada.

Recomendaciones para el tratamiento paliativo 

Los bifosfonatos son inhibidores potentes de la resorción ósea que favorecen la formación de los huesos. Aredia® (pamidronato) y Zometa® (ácido zoledrónico) están indicados para reducir el riesgo de fractura en los pacientes con MM, pero sus efectos en dichos pacientes varían. Aredia y Zometa deberían administrarse con precaución, especialmente en pacientes con MM no controlado.

Una vez estabilizada la función renal, deben evaluarse los niveles de creatinina iniciales previos a cada infusión de bifosfonatos. Es posible que deban reducirse las dosis y ahora se recomiendan tiempos de infusión de pamidronato más largos para pacientes con una disminución del aclaramiento de creatinina.
A los pacientes que reciben bifosfonatos también deben administrárseles 1.000 mg/día de calcio y 400 IU/día de vitamina D. Sin embargo, el suplemento de calcio está contraindicado en pacientes con hipercalcemia.

Los pacientes con una disfunción renal entre moderada y grave pueden presentar anemia. Si no se detecta una pérdida de sangre y no se considera que la anemia esté relacionada con el tratamiento o la progresión de la enfermedad, la evaluación de los niveles de eritropoyetina sérica, hierro, ácido fólico y vitamina B12 puede identificar el tipo de anemia. Se acepta el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) para tratar la anemia en la enfermedad renal. Sin embargo, su uso en el MM es controvertido, y existe un estudio que indica que los AEE pueden tener un efecto negativo en la supervivencia.

Las personas que se someten a diálisis pueden beneficiarse de muchas de las nuevas estrategias de tratamiento disponibles, y las consideraciones para el tratamiento paliativo en los pacientes dependientes de diálisis difieren de las de los pacientes con insuficiencia renal crónica que no dependen de la diálisis.

Seguimiento

El mieloma y la función renal de los pacientes deben seguirse de cerca. A pesar de que la frecuencia de las pruebas depende del grado de insuficiencia renal y de la respuesta de los pacientes al tratamiento, es razonable analizar mensualmente el hemograma completo y los parámetros químicos de laboratorio. También pueden ser necesarios ulteriores análisis, como la electroforesis de proteínas séricas y de proteína urinaria, la beta 2 microglobulina en suero, la electroforesis de proteína urinaria de 24 horas y la determinación de cadenas ligeras libres en suero (CLLs).

Conclusiones

La insuficiencia renal en pacientes con MM debe evaluarse en el momento del diagnóstico inicial y de forma regular durante el tratamiento. Las medidas preventivas también deben iniciarse en el momento del diagnóstico y continuarse durante el curso de la enfermedad. Una intervención temprana y la identificación de la causa subyacente de la insuficiencia renal pueden permitir que la función renal del paciente mejore o incluso se cure, proporcionar a los pacientes más opciones de tratamiento y ofrecer la posibilidad de una mejor supervivencia y calidad de vida.

Información adicional

Visite la página web de la IMF (myeloma.org) para ver o descargar el manuscrito completo del CJON y póngase en contacto con la línea directa de la IMF escribiendo a TheIMF@myeloma.org o llamando al 800-452-2873. Como siempre, animamos a los pacientes y a sus cuidadores a comunicarse con sus equipos médicos.


Junta Directiva de Enfermería

Page Bertolotti, RN, BSN, OCN
Cedars-Sinai Outpatient Cancer Center en el Samuel Oschin Comprehensive Cancer Institute
Los Angeles, CA

Elizabeth Bilotti, RN, MSN, APRN, BC
John Theurer Cancer Center en la HUMC
Multiple Myeloma Division
Hackensack, NJ

Kathleen Colson, RN, BSN, BS
Dana-Farber Cancer Institute
Boston, MA

Deborah Doss, RN, OCN
Dana-Farber Cancer Institute
Boston, MA

Beth Faiman, MSN, APRN-BC, AOCN
Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute
Multiple Myeloma Program
Cleveland, OH

Charise Gleason, MSN, NP-BC, AOCNP
Emory University Winship Cancer Institute
Atlanta, GA

Bonnie Jenkins, RN
University of Arkansas Medical School
Little Rock, AR

Kathy Lilleby, RN
Fred Hutchinson Cancer Research Center
Seattle, WA

Patricia A. Mangan, APRN, BC
Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania
Philadelphia, PA

Ann McNeill, RN, MSN, APN
John Theurer Cancer Center en la HUMC
Multiple Myeloma Division
Hackensack, NJ

Teresa Miceli, RN, BSN, OCN
Mayo Clinic – Rochester
Rochester, MN

Kena C. Miller, RN, MSN, FNP
Roswell Park Cancer Institute
Buffalo, NY

Tiffany Richards, MS, ANP, AOCNP
MD Anderson Cancer Center
Houston, TX


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