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Myelom Merkur - Frühjahr 2012 - #901
• Beste von ASH 2011: Was Patienten Wissen Müssen
• IMF Forschungspreise 2012
• Vorsorgeplan der Überlebenden Nierenkomplikationen und Assoziierte Erkrankungen beim Multiplen Myelom
• Rezidiv des Myeloms Nach Therapie mit Imids und Bortezomib
04.24.12
Juni 2012
9. Jahrgang, 1. Ausgabe

Brian DurieBEST OF ASH 2011: WAS PATIENTEN WISSEN MÜSSEN
Von Dr. Brian G.M. Durie

Die 53. jährliche Versammlung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) fand am 10.-13. Dezember 2011 in San Diego, Kalifornien, statt. 2011 wurden auf dem ASH mehr Abstracts zum Multiplen Myelom vorgestellt als jemals zuvor in der Geschichte dieses Kongresses, nämlich genau 712 Abstracts. Wenngleich kein einziger Abstract allein für eine wirkliche Schlagzeile sorgte, stehen sie doch zusammengenommen für ein Jahr, in dem große Fortschritte im Verständnis, in der Prognose, der Bildgebung, der Behandlung und im Monitoring dieser Erkrankung erzielt wurden. Um die Highlights dieses Kongresses etwas zu systematisieren, haben wir uns des von der IMF vorgegebenen Rahmens „10 Schritte zu einer besseren Versorgung“ bedient.

1.Wissen, womit man es zu tun hat
Es wurden mehrere wichtige Abstracts bezüglich der Kategorisierung und Definition dieser Erkrankung präsentiert, erwähnenswert eine Reihe von Studien aus der Mayo Clinic (Rochester, MN, USA), die das Outcome mehrerer Patienten-Untergruppen untersucht haben.

Shaji Kumar untersuchte das Outcome von Patienten in den Vereinigten Staaten, in Europa und Korea, die refraktär gegenüber sowohl Velcade (Bortezomib) als auch einer immunmodulatorischen Substanz (IMiD) geworden waren. Er stellte dar, dass solche „doppelt-refraktären“ Patienten eine schlechte Prognose haben unabhängig davon, wo sie behandelt werden. Patienten in den USA bekommen in der Regel mehr Therapie sowohl bevor als auch nachdem sie refraktär geworden sind.

Vishal Ranas Studie befasste sich mit den Gründen für ein frühes Versterben innerhalb von 12 Monaten nach Diagnosestellung. Fortgeschrittenes Alter, ein schlechter Allgemeinzustand, ein hoher ISS-Status und hohe Serum-Calciumspiegel sind Vorhersagefaktoren für solch ein frühes Versterben. Die frühzeitige Identifikation dieser Faktoren ermöglicht es den ärzten, eine Risiko-adaptierte, adäquate Therapie durchzuführen.

Soo-Mee Bang untersuchte retrospektiv das Outcome bei über 70-jährigen Patienten mit dem Ergebnis, dass die Einführung neuer Substanzen das Gesamt-überleben verbessert hat, obwohl es immer noch hinter dem jüngerer Patienten liegt.

Prashant Kapoors Analyse des überlebens von Patienten von 45 Jahren oder jünger (zum Zeitpunkt der Diagnosestellung) in der ära der neuen Therapiesubstanzen kommt zu dem Schluss, dass der beobachtete überlebensvorteil jüngerer Patienten nicht nur durch ihr geringeres Alter und ihre generell bessere Gesundheitsverfassung zustande kommt, sondern auch durch die Verfügbarkeit neuer Therapiesubstanzen (verglichen mit ihrer historischen Vergleichsgruppe).  

Eine andere wichtige Präsentation in dieser Kategorie war das Follow-up der Studie von Maria-Victoria Mateos, die sich mit der Therapie des Hochrisiko-„smoldering“-Myeloms befasst. Gemäß Dr. Mateos Langzeit-Daten verlängert sich die Zeit bis zum aktiven Myelom signifikant in der Patientengruppe mit Hochrisiko-„smoldering“-Myelom, die mit neun Zyklen Revlimid (Lenalidomide) und Dexamethason gefolgt von einer Revlimid-Erhaltungstherapie behandelt wurden. Nur bei zwei Patienten der Behandlungsgruppe kam es zu einer Zweit-Neoplasie, und in beiden Fällen konnte gezeigt werden, dass die bösartigen Neubildungen sich bereits vor Beginn der Revlimid/Dexamethason-Therapie entwickelt hatten. Wenngleich sich ein Trend zu einem verbesserten Gesamtüberleben in der Behandlungsgruppe abzeichnet, ist es aktuell dennoch zu früh, wirklich den Gesamtüberlebensvorteil zu bewerten. Daher wäre es ebenfalls verfrüht, das klinische Vorgehen basierend auf diesen Studienergebnissen zu ändern.

2.Untersuchungen, die Sie wirklich brauchen
Bezüglich der Frage valider prognostischer Tests wurden der neue Schwer- und Leichtketten-Assay genannt, außerdem genetische Untersuchungen, Bildgebung und die Flusszytometrie. Von besonderem Interesse ist die Identifikation von Cereblon, einem IMiD-bindenden Protein, welches mit dem Ansprechen der Patienten auf eine Therapie mit IMiD korreliert.

Elena Zamagnis prospektive Studie bestätigt die Annahme, dass eine mittels PET definierte komplette Remission (CR) ein unabhängiger prognostischer Faktor für Myelompatienten ist, die mit den neuen Therapiesubstanzen und autologer Stammzelltransplantation behandelt werden. Jens Hillengass konnte zeigen, dass die Anzahl fokaler Herde im Ganzkörper-MRT nach einer autologen Stammzelltransplantation prognostische Bedeutung besitzt, nicht aber zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Das Ganzkörper-MRT kann nicht unterscheiden zwischen fokalen Herden mit aktiven Myelomzellen und Osteolysen ohne Myelomaktivität.

Der Schwerketten-Assay aus dem Serum, von Heinz Ludwig als „einfacher Test“ beschrieben, ist in der Lage, das Verhältnis zwischen klonalem und nicht-klonalem Eiweiss im Blut zu messen. Indem er die Bestimmung von Paraprotein erlaubt, welches man mit anderen Techniken nicht detektieren kann, erhöht er die diagnostische Sicherheit, insbesondere im Fall von IgA, welches dazu neigt, in der Serum-Protein-Elektrophorese in die Beta-Region zu wandern. Der Test kann außerdem solche Patienten identifizieren, die trotz normaler Immunofixation-Elektrophorese in Wirklichkeit nicht in kompletter Remission sind.

Herve Avet-Loiseau verglich Daten einer kompletten Exon-Sequenzierung mit der Zytogenetik und entdeckte, dass es keine signifikante Korrelation gibt zwischen rekurrenten Chromosomen-Veränderungen und Genmutationen. Ebenfalls keine Korrelation gab es zwischen der Anzahl der genetischen Mutationen und dem zytogenetischen Risiko. In seiner Studie über chromosomale Abnormalitäten bei Myelompatienten über 65 Jahren fand er eine deutlich niedrige Inzidenz einer t(4;14)-Translokation in dieser Gruppe, aber keine bedeutsamen Unterschiede in der Häufigkeit der Deletion 13 oder 17p. Wie auch bei jüngeren Patienten beeinflussen sowohl die Translokation t(4;14) als auch die Deletion 17p das Progressions-freie überleben und das Gesamtüberleben negativ.

Roberto Pessoa Magalhaes führte eine neuartige Flusszytometrie-Analyse bei Patienten mit dauerhaft kontrollierter Erkrankung durch. Diese Patienten haben eine erhöhte Anzahl an zytotoxischen T-Zellen und CD56-positiven natürlichen Killerzellen.

3.Initiale Behandlungsoptionen
Die überlebensraten für Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom verbessern sich. U.a. die optimierte Induktionstherapie verbessert das überleben. Jesus San Miguels fünfjährige Follow-up-Daten der VISTA-Studie (VP vs. VMP) zeigten einen überlebensvorteil von 13 Monaten mit einem um 31% reduzierten Sterbe-Risiko für Patienten mit VMP gegenüber MP. Obwohl VMP das zytogenetische Risiko nicht ausschaltet, sprachen die Patienten, die unter VMP ein Rezidiv entwickelten und eine andere Therapie bekamen, dennoch besser auf diese zweite Therapie an als die Patienten nach MP. Ein erhöhtes Risiko für ein Zweit-Malignom konnte unter VMP nicht gefunden werden.

Philippe Moreau von der IFM präsentierte Daten bezüglich der Pharmakokokinetik und Pharmakodynamik von subkutanem Velcade, die vergleichbar sind mit der von intravenösem Velcade.

Ruben Niesvizkys UPFRONT Studie vergleicht VD, VTD und VMP bei fast 500 neu diagnostizierten Patienten über 65 Jahren im praktischen Setting. Die Toxizität ist in der älteren Population höher ohne signifikanten Benefit der Tripletherapie. Es wurden erhöhte Raten an hämatologischer Toxizität beobachtet, wenn man Melphalan zu Velcade und Dexamethason ergänzte, Thalidomid erhöhte die Inzidenz der peripheren Neuropathie. In ähnlicher Weise kann Rachid Baz's retrospektive Studie über eine Doppel- oder Triple-Therapie mit neuen Substanzen interpretiert werden: Patienten ohne Hoch-Risiko-Zytogenetik zeigten keinen Unterschied im Gesamtüberleben unabhängig davon, ob sie die Doppel- oder Triple-Therapie erhalten hatten. Die Patienten mit Hoch-Risiko-Zytogenetik hatten jedoch eine schlechtere überlebensrate unter der intensiven Triple-Therapie im Vergleich zur Kombinationstherapie von zwei Substanzen.

4.Supportive Therapie und wie man sie bekommt
Hier gab es detaillierte Information über die periphere Neuropathie (PN), venöse Thrombembolien, Niereninsuffizienz sowie die Risikofaktoren für die Entwicklung eines Zweit-Malignome (SPM). Paola Tacchetti fasste die Erfahrungen bei Velcade- und Thalidomid-induzierter PN zusammen. Ein interessanter neuer Aspekt ist die Korrelation zwischen der Wahrscheinlichkeit einer PN und der de-regulierten Expression von Genen (GEP), die in der Funktion des Nervensystems eine Rolle spielen. Dies weiß man seit der Analyse von Knochenmarks-Plasmazellen von Patienten mit einer VTD-induzierten PN.

5.Transplantation – für Sie das richtige?
Die Transplantion stellt auch in der ära von hochwirksamen neuen Therapien eine entscheidende Säule in der Therapie des Myeloms dar und wird Teil der Standardbehandlung für jüngere Patienten bleiben. Zu den zwei Studien, die die Waage Richtung Hochdosis-Therapie und Transplantation ausschlagen lassen, gehört zum einen die von Antonio Palumbo mit einem randomisierten Vergleich von MPR versus Transplantation (MEL200), zum anderen Lijun Dais Studie über Len/Dex mit oder ohne Stammzelltransplantation. In beiden Studien zeigt sich ein verbessertes Pogressions-freies überleben (Palumbo) bzw. Gesamt-überleben (Dai) trotz der höheren Toxizität von Hochdosis-Melphalan und Stammzelltransplantation.

Mehrere Studien untersuchten den Zeitpunkt, die Art der Verabreichung und die Kosten der Stammzell-Mobilisierung mittels Plerixafor (Mozobil). Der Vergabe-Zeitplan ist unkompliziert, außerdem kann es als intravenöse Infusion gegeben werden oder als Injektion. Obwohl es teurer ist, verursacht es weniger Probleme als Cyclophosphamid und verringert dadurch die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die Gesamt-Kosten für das Gesundheitssystem.

6.Evaluation des Therapie-Ansprechens
Bruno Paiva identifizierte eine Gruppe von Patienten, die nach Stammzelltransplantation ein spezielles Monitoring und neue Therapie-Strategien benötigen.

7.Konsolidierung und/oder Erhaltungstherapie
Die Idee einer dauerhaften Therapie für Myelompatienten hat aufgrund der Ergebnisse mehrerer Studien, die die Rolle der Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie untersuchen, weitere Anhänger gefunden. Das Progressions-freie überleben war gemäß Antonio Palumbos Follow-up-Daten der MM015 MPR-R-Studie doppelt so lang. In Maria-Victoria Mateos Studie, in der eine Erhaltungstherapie mit VT oder VP nach VTP oder VMP eingesetzt wird, verbesserten sowohl VT als auch VP die Ansprechrate von 24 % vor auf 42 % nach applizierter Erhaltungstherapie. Die IMF-Daten zur Erstlinien-VRD-Therapie gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation, VRD-Konsolidierung und Revlimid-Erhaltungstherapie führten zu beeindruckenden kompletten Ansprechraten (sCR) von 38 %.

8.Monitoring, das jeder versteht
Saad Usmani präsentierte beeindruckende Daten bezüglich der Anwendung von MRT und PET zur Vorhersage von Progressions-freiem überleben und Gesamtüberleben. Der ehemalige IMF-Forschungspreisträger Marco Ladetto beschäftigt sich mit der Bedeutung der minimalen residuellen Erkrankung (MRD, minimal residual disease), die mittels quantitativer real-time-Polymerasekettenreaktion detektiert werden kann. Ein genaues Monitoring einer Zunahme solch einer MRD kann zur maßgeschneiderten Therapie für solche Patienten führen, die nämlich ein maximal hohes Risiko für ein Rezidiv haben. Für jene Patienten ist es entscheidend, dass das Ansprechen so komplett wie möglich ist.

9. Rezidivmuss Ihre Therapie geändert werden?
Die Evaluation eines Rezidivs unter Velcade und IMiDs war der Focus zweier wichtiger Studien. Carlos de Larrea identifizierte eine Sub-Gruppe von mit Velcade behandelten Patienten mit einer aufgrund von DNA-Methylierungen schlechten Prognose. Enrique Ocio schlussfolgerte, dass, wenn ein Patient gegenüber einer immunmodulatorischen Substanz resistent ist, eine andere immunmodulatorische Substanz durchaus effektiv sein kann und daher getestet werden sollte.

10.Neue Studien
Die meisten neuen Informationen beim diesjährigen ASH gab es in den Sitzungen, in denen die klinischen Studien-Ergebnisse neuer Substanzen vorgestellt wurden. Am vielversprechendsten sind zwei neue Medikamente, die wahrscheinlich im nächsten Kalenderjahr von der FDA genehmigt werden, Carfilzomib und Pomalidomid. In Andrzej Jakubowiak PhaseI-/II-Studie über Carfilzomib in Kombination mit Revlimid und Dexamethason hatten 100 % der Patienten >/= VGPR nach 4 Zyklen, 71 % der Patienten waren nach 4 Zyklen in CR und 79 % nach12 Zyklen in nCR/CR. Bei allen Patienten konnten erfolgreich Stammzellen für eine zukünftige Transplantation mobilisiert und geerntet werden. Die IFM- und Dana-Farber-Daten bezüglich Pomalidomid und Dexamethasonin bei rezidiviertem und refraktärem Myelom waren ebenfalls beeindruckend. Andere vielversprechende Ergebnisse kamen aus den Studien über den monoklonalen Antikörper Elotuzumab in Kombination mit Revlimid und Dexamethason, aus Studien zu Bendamustin, einem an sich alten Medikament, das in Kombination mit Revlimid oder Velcade derzeit eine Wiedergeburt erfährt, sowie aus Studien zu den neuartigen Proteasom-Inhibitoren MLN9708, welches oral verabreicht wird, und Marizomib, welches intravenös verabreicht wird. Die vielleicht größte Enttäuschung waren die lang und mit Spannung erwarteten Ergebnisse zweier Studien über den HDAC-Inhibitor Vorinostat (Zolinza), die nur einen ganz geringen Nutzen bei erheblicher Toxizität zeigten.

Zum Abschluss
Dieser überblick über die diesjährigen ASH-Höhepunkt dient außerdem als Einleitung für die in Kürze erscheinenden Veröffentlichungen der IMWG (International Myeloma Working Group), die veraltete Leitlinien auf den neuesten Stand bringen und neue Leitlinien gemäß der aktuellsten Datenlage zur Verfügung stellen werden. Wir können somit ein Jahr mit einer außergewöhnlichen Weiterentwicklung der Leitlinien im Sinne eines besseren Verständnisses und Managements des Myeloms erwarten, ein Jahr, das uns zwei weitere neue Substanzen im Kampf gegen das Myelom liefern wird.


IMF- FORSCHUNGSPREISE 2012
Von Dr. Robert A. Kyle - Mayo Clinic, Rochester, MN

Seit 17 Jahren unterstützt das Forschungsprogramm der IMF vielversprechende klinische Forscher aus der ganzen Welt in der Hoffnung, so das Outcome der Patienten mit Multiplem Myelom zu verbessern.

Die von der IMF subventionierte Forschung resultierte in vielen Veröffentlichungen und ermöglichte Wissenschaftlern, sich im Forschungsbereich des Multiplen Myeloms einen Namen zu machen, sie hat wichtige Beiträge dazu geleistet, die Biologie des Multiplen Myeloms besser zu verstehen und half bei der Entwicklung besserer Therapien.

Wir sind überzeugt, dass die Arbeit der diesjährigen Preisträger der IMF-Forschungspreise ebenfalls erheblich zum Verständnis des Mulitplen Myeloms beiträgt und weiter beitragen wird.
Die IMF-Forschungsgelder rekrutieren sich aus Spenden von Privatpersonen. Der Junior-Forschungspreis ist mit einer Summe von 50000 Dollar dotiert, der Senior-Forschungspreis mit 80000 Dollar.

Die Preisverleihung der IMF-Forschungspreise 2012 fand auf dem 53. jährlichen Treffen der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) in San Diego, Kalifornien, statt.

Brian D. Novis Senior Forschungspreis

Den Brian D. Novis Senior Forschungspreis erhielt 2012

Nancy KrettNancy L. Krett, PhD von der Northwestern University Chicago, Illinois. Siebeschäftigt sich mit der Identifikation von Gen-Netzwerken beim Multiplen Myelom, die durch Glukokortikoide reguliert werden. Glukokortikoide wie Dexamethason oder Prednison sind ein Eckpfeiler in der Myelom-Therapie, aber bislang sind die Mechanismen des dadurch induzierten Zelltodes oder auch der Resistenzentwicklung wenig verstanden. Glukokortikoide beeinflussen zelluläre Signal-Netzwerke als Verstärker der Zell-spezifischen Chromatin-Landschaft. Dr. Krett möchte ihre aktuellen Expressionsdaten mit Chromatin-Mapping und einer Hoch-Durchsatz-Transkriptionsfaktor-Interaktionsanalyse kombinieren, um die primären funktionellen Zielstrukturen der Glukokortikoide zu identifizieren. Dies könnte der erste Schritt sein in der Entwicklung gezielter Therapien für Patienten mit Glukokortikoid-Resistenz.

Suzanne LentzschDie Rolle von C/EBP-beta als potentielles Zielprotein wird von Suzanne Lentzsch untersucht, PhD am Columbia College of Physicians and Surgeons in New York City, New York. Sie konnte C/EBP-beta als entscheidenden Faktor in der Regulation des Wachstums von Myelomzellen identifizieren. Dieses Protein interagiert mit der Mikro-Umgebung des Knochenmarks und führt zur Induktion des Myelomwachstums und zur Knochenzerstörung. Wenn sich diese Theorie bestätigt, stellt dies einen neuen Therapieansatz dar, um sowohl die Myelomzellen an sich als auch die Osteoklasten, die den Knochen zerstören, zu bekämpfen.

 

David SmithDer dritte Preisträger des Brian D. Novis Senior-Forschungspreises, David Smith, PhD an der West Virginia University, Morgantown, West Virginia, beschäftigt sich mit spezifischen Hemmstoffen der Ubiquitin-abhängigen Proteasomen-Degeneration. VELCADE (Bortezomib) istein 20S-Proteasom-Inhibitor und stellt ein wichtiges Erstlinien-Medikament in der Myelomtherapie dar. Es hat jedoch Dosis-limitierende Nebenwirkungen wie die periphere Neuropathie (PN). Außerdem bekommen Myelompatienten häufig in der Folge ein Rezidiv und werden dann resistent gegenüber Bortezomib. Wahrscheinlich entwickelt sich die PN, da alle Funktionen des Proteasoms die 20S-Untereinheit benötigen, da diese praktisch alle Zell-abhängigen Degradationsprozesse reguliert. Dr. Smith hat vor kurzem eine neue Regulationsstelle im Proteasom entdeckt, die für die Ubiquitin-abhängige Degradation benötigt wird. Geplant ist, Hemmstoffe dieser Stelle zu entwickeln, die spezifisch die Ubiquitin-abhängigen Funktionen blockieren, während der 20S-Proteasom-Hemmstoff normal funktionieren kann. Theoretisch wären diese neuen Proteasom-Inhibitoren weniger toxisch und deutlich effektiver in der Behandlung des Myeloms.

Brian D. Novis Junior Forschungspreis

Der Brian D. Novis Junior Forschungspreis wurde 2012 an vier Forscher übergeben.

Antonia CagnettaAntonia Cagnetta, MD, vom Dana-Farber Cancer Institut in Boston, Massachusetts, untersucht die Rolle von NAD (Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid) und von NAD-abhängigen Enzymen beim Multiplen Myelom. NAD ist ein Co-Enzym, das für vielfältige zelluläre Funktionen wie z.B. den Energiehaushalt, die Entsorgung reaktiver Sauerstoffradikale, DNA-Reperatur und die Kontrolle der Genexpression mitverantwortlich ist. Die intrazellulären Speicher von NAD werden kontinuierlich wieder aufgefüllt. Nicotinamid-Phosphoribosyltransferase (Nampt) ist das entscheidende Enzym für den NAD-Produktions-Signalweg. Es spielt eine elementare Rolle bei der Aktivitätskontrolle verschiedener zellulärer Enzyme. Man findet es in soliden Tumoren und hämatologischen Erkrankungen, aber die Bedeutung dieses Enzyms bei bösartigen Erkrankungen ist bislang wenig verstanden. Man konnte zeigen, dass die Depletion von intrazellulärem NAD einen anti-tumorösen Effekt hat und dass Nampt-Inhibitoren wie FK866 den Tumor-Zelltod induzieren können. Basierend auf diesen bekannten Wirkungen von FK866 möchte Dr. Cagnetta die zugrundeliegenden Mechanismen und die Effekte dieser neuen Substanz auf Myelomzellen analysieren. Sie möchte herausfinden, ob der FK866-induzierte Zelltod über den Weg der Apoptose, der Autophagie oder der Zellnekrose abläuft. Außerdem soll untersucht werden, ob die Depletion von NAD durch FK866 auch die Produktion von VEGF und Interleukin 6 beeinflusst, welche Schlüssel-Zytokine für das Wachstum von Myelomzellen sind.

Ulf KrauseUlf Krause, MD von der Texas A&M University in Temple, Texas, untersucht den Effekt der Hemmung der Glykogen-Synthetase-Kinase3beta (GSK3beta) und dessen Rolle bei der Myelom-induzierten Knochenerkrankung. Viele Patienten mit Multiplem Myelom entwickeln Knochenläsionen, die zu Skelettschmerzen oder Frakturen führen können. Diese Veränderungen sind oft irreversibel, sogar wenn eine erfolgreiche Chemotherapie das Myelom unter Kontrolle gebracht hat. Eine Behandlung mit Bisphosphonaten führt nicht zu einer nennenswerten Knochenerholung. Er konnte zeigen, dass die Hemmung von GSK3beta durch einen GSK3beta-Inhibitor die Stromazellen des Knochenmarks stimuliert und die Myelom-Knochenerkrankung vermindert. Diese Hemmstoffe induzieren zusätzlich Apoptose der Myelomzellen. Die GSK3beta Hemmstoffe sollten synergistisch zu den Bisphosphonaten eingesetzt werden, um eine Reduktion der Knochenerkrankung bei Myelompatienten zu erreichen.

Charitha Madiraju Charitha Madiraju, PhD des Sanford-Burnham Medical Research-Instituts in La Jolla, Kalifornien, beschäftigt sich mit der Identifikation von Ubiquitin-konjugierenden Enzymen (UBC13). Dr. Madiraju hofft, dass neue UBC13-Hemmstoffe einen synergistischen Effekt zu Bortezomib und anderen neuen Substanzen der Myelomtherapie haben werden und dass so letztendlich neue Mittel entwickelt werden können, um das Outcome für Patienten mit Multiplem Myelom zu verbessern.


Eyal Zcharia, PhD von der Bruce Rappaport Fakultät für Medizin, Technicon University, Haifa, Israel, untersucht die Eyal ZchariaHeparinase und deren Rolle für die Therapie des Multiplen Myeloms. Die Heparinase ist ein Heparin-Sulfat-degradierendes Enyzm, welches das Wachstum von Myelomzellen fördert. Die Heparinase korreliert mit der Durchblutung des Myeloms undbeeinflusst außerdem die Myelom-Zell-Affektion des Knochens. Heparinase ist die einzige Heparin-Sulfat-degradierende Endoglykosidase und ist nachweislich bei maligen Prozessen beteiligt. Man nimmt an, dass Medikamente, die die Funktion der Heparinase hemmen, in vivo das Krankheitsfortschreiten verlangsamen. Dr. Zcharia und seine Mitarbeiter haben ein neues, chemisch-modifiziertes, nicht-antikoagulierendes Heparin (Hl-2 = SST0001) entwickelt, das die Heparinase bindet und ihre enzymatische Aktivität hemmt. Diese Substanz erzielte bislang beeindruckende Erfolge in prä-klinischen Modellen des Myeloms. Die Arbeitsgruppe plant, noch weitere Zweit-Generationen-Substanzen zu entwickeln. Sie haben bereits die genaue Struktur der Heparinase analysiert und können so weitere Heparinase-Inhibitoren designen. Dies könnte die Entwicklung von neuen, spezifischen Heparinase-Inhibitoren ermöglichen.

IMF JAPAN FORSCHUNGSPREISE

Zusätzlich zu den Brian D. Novis-Forschungspreisen 2012 wurden drei Preise an Forscher aus dem Gebiet des Multiplen Myeloms durch die IMF-Japan vergeben.

Hiroyuki Tagawa„ Aki Horinouchi Research Grant“

„Identifikation von Genen zur molekularen Therapie gegen Seit-Population-Zellen des Myeloms“

Dr. Hiroyuki Tagawa (Abteilung für Hämatologie, Nephrologie und Rheumatologie, Akita University Graduate School of Medicine, Akita City, Akita, Japan)


Ai Kotani„The Special Award in Sugi's Memory“

„Forschung zur Prävention des symptomatischen Multiplen Myeloms“

Dr. Ai Kotani (Abteilung für Medizinische Wissenschaft, Tokai University Institute of Innovative Science and Technology, Hiratsuka City, Kanagawa, Japan)



Miyuki Takasu„ IMF Japan Research Grant“

„Analyse des Fettanteils beim Multiplen Myelom mittels 3T-MRI“

Dr. Miyuki Takasu (Graduate School of Biomedical Sciences, Hiroshima University, Higashi-Hiroshima City, Hiroshima, Japan)

JIM OMEL, STELLVERTRETENDER LEITER GRAND INSEL MMSUPPORTGROUP, NEBRASKA

Die Behandlung des Multiplen Myeloms hat große Fortschritte gemacht, seit die Erkrankung bei mir 1997 diagnostiziertwurde. Damals lag die die mittlere Lebenserwartung bei nur drei Jahren. Dennoch gibt es auch heute noch viel zu tun. Wir brauchen Heilung, wir brauchen Forschung. Die IMF ist weltweit führend dabei, diese Forschung zu unterstützen.

Auf der IMF-Forschungspreis-Präsentation von 2012 sprachen drei Myelom-Patienten im Publikum über den Einfluss, den die Erkrankung auf sie hat und wie die Forschung ihr Leben verlängert hat.

Michael Tuohy, der die Diagnose mit 36 Jahren bekam, erzählte, wie die Myelom-Forschung ihm zu einem11-jährigenÜberleben verhalf. In dieser Zeit sah er seine geliebte Tochter, die erst sieben Jahre alt war, als er erkrankte, dieSchuleabschließen. Sein Sohn, der zum Zeitpunkt von Michaels Diagnose zwei Jahre alt war, ist inzwischen in der National Junior Honor Society. Michael ist Mit-Begründer und Mit-Vorsitzender der Multiples Myelom-Kämpfer-Informationsgruppe Connecticut.


Mike Katz, der seit der Myelom-Diagnose 22 Jahre überlebt hat, und ein Mit-Vorsitzender von zwei Myelom-Selbsthilfegruppen in und bei New York City ist, sagte, er wäre heute nicht mehr am Leben ohne die Myelomforschung. Mike ist aktuell in eine klinische Studie eingeschlossen. Er erzählte von all den Behandlungen, die er über die Jahre bekommen hat, die lebenswichtige Aufgabe, die die Forschung, die neue Myelomtherapien entwickelt, hat, und wie aufgeregt er ist, seit kurzem Grossvater zu sein.


Mary Ming-Mosley
sagte man, sie sei in zwei Jahren tot, nachdem man ihr die Diagnose Multiples Myelom mit 49 Jahren mitgeteilt hatte. Sie lebt nun schon seit 19 Jahren, ist Grossmutter von fünf Enkeln und Mit-Begründer der Inland Valley Multiple Myeloma Support Group California.

Ich beobachtete die Gesichter der Preisträger, als sie den Schicksalen von Michael, Mike und Mary lauschten. Ich habe keine Sekunde Zweifel, dass sie sich während ihrer Arbeit im Labor an diese Menschen erinnern werden und von ihnen für ihre Arbeit inspiriert werden.


VORSORGEPLAN DER ÜBERLEBENDEN NIERENKOMPLIKATIONEN UND ASSOZIIERTE ERKRANKUNGEN BEIM MULTIPLEN MYELOM

Beth Faiman
Patricia Mangan
Jacy Spong
Joseph Tariman

Myelom-Patienten leben heutzutage länger aufgrund der therapeutischen Möglichkeiten, die es vor zehn Jahren noch nicht gegeben hat. Um auf die Bedürfnisse der Myelompatienten und die Krankenpfleger/-innen, die mit ihnen arbeiten, optimal einzugehen, hat das Krankenpflege-Bord des IMF (Nurse Leadership Board, NLB) einen „Versorgungsplan der überlebenden“ entwickelt, der sich mit speziellen Aspekten der Langzeit-Versorgung beschäftigt. Das komplette Manuskript wurde von der Zeitschrift „Clinical Journal of Oncology Nursing“ (CJON) im August 2011 veröffentlicht (als Ergänzung zur 15. Ausgabe, Nr. 4).

Die Empfehlungen bieten mehr einen fundierten überblick als eine detaillierte Analyse möglicher Themen. In dieser Ausgabe von „Myeloma Today“ stellen wir eine komprimierte Version des CJON-Manuskripts vor (zusammengestellt von Beth Faiman, Patricia Mangan, Jacy Spong, Joseph Tariman und anderen Mitgliedern des NLB).

Niereninsuffizienz
Ein Serum-Kreatininwert von 2 mg/dL oder mehr (normale Werte: 0,7-1,4 mg/dL) wird zur Definition einer Niereninsuffizienz herangezogen. Die Niereninsuffizienz ist eines der häufigsten klinischen Symptome eines symptomatischen Myeloms zumZeitpunkt der Diagnosestellung, sie kann aber auch während des Krankheitsverlaufs auftreten.
Eine chronische Schädigung der Nieren durch die Myelomtherapie, durch das Myelom selbst oder auch durch vorliegende andere Erkrankungen kann einen negativen Effekt auf die Nierenfunktion haben und das Risiko für zusätzliche Komplikationen erhöhen. Diese beinhalten Knochenschwund, eine Knochenmarksschädigung, Infektionen und Blutarmut.

Die frühzeitige Identifkation von Risiko-Patienten für eine Nierenschädigung ist essentiell. Das IMF-NLB-Bord hat Empfehlungen für die überwachung der Nierenfunktion, die Identifikation von Risikofaktoren und die Auswahl passender Therapien und Supportivmaßnahmen entwickelt, um mit den Nierenkomplikationen bei Myelompatienten optimal umzugehen zu können.

Langzeit-Effekte des Multiplen Myeloms auf die Nierenfunktion
Pathogenese der Niereninsuffizienz beim Multiplen Myelom: Zum Zeitpunkt, wenn bei vielen Patienten die Diagnose eines Multiplen Myeloms festgestellt wird, hat eine milde bis moderate Schädigung der Nieren oft bereits schon stattgefunden. Die sogenannte Cast-Nephropathie als Folge der Ablagerung der Myelom-Eiweiße ist die häufigste Ursache der Nierenschädigung. Dies nennt man oft auch „Myelom-Niere“.

ATN: Eine akute tubuläre Nekrose (ATN) kann durch Dehydratation in Anwesenheit von kappa- oder lambda-Leichtketten ausgelöst werden. Die Anwendung von Schleifendiuretika (zum Beispiel Furosemid) kann zur Entwicklung der Cast-Nephropathie und zu erhöhten Serum-Kreatinin-Werten beitragen. Eine Hypercalciämie, NSAIDs (z.B. Ibuprofen) oder Aminoglykosid-Antibiotika können einen verminderten Blutfluss zu den Nieren zur Folge haben, was ebenfalls zu einer Nierenschädigung führen kann.

AL: Die Amyloidose (AL) ist eine seltene Erkrankung, charakterisiert durch die Ablagerung von Amyoloid-Fibrillen (aus monoklonalen Leichtketten bestehend) in den verschiedensten Geweben des Körpers. Eine systemische Amyloidose führt zur Organ-Dysfunktion, wenn Amyloid-Fibrillen sich in Herz, Nieren, Nervensystem oder im Magen-Darm-Trakt ablagern. Der Pathologie färbt das Gewebe mit der sogenannten „Kongo-Rot“-Färbung, um die Diagnose einer Amyloidose zu sichern.

LCDD: Die Leichtketten-Ablagerungs-Erkrankung (LCDD) tritt auf, wenn kappa- oder lambda-Leichtketten in den Nieren abgelagert werden. Die Diagnose einer LCDD erfordert eine Nierenbiopsie. Der Pathologe führt eine Immunfluoreszenz und eine Elektronen-Mikroskopie durch. Die Behandlung der LCDD und der Amyloidose ähnelt der des Myeloms.

Einfluss auf die Niereninsuffizienz
Myelomrezidiv: Die Verfügbarkeit neuer Therapien bietet neue Optionen, um Patienten mit Rezidiv zu behandeln, selbst wenn eine eingeschränkte Nierenfunktion vorliegt. Velcade (Bortezomib), Thalidomide und Doxorubicin allein oder in Kombination mit Steroiden werden generell gut vertragen. Auch Revlimid (Lenalidomide) kann Patienten mit Niereninsuffizienz und sogar – in reduzierter Dosis- mit Nierenversagen verabreicht werden. Cyclophosphamide und Melphalan werden grundsätzlich auch gut toleriert von Patienten mit Niereninsuffizienz, die Dosis von Melphalan kann jedoch abhängig von der Einschätzung des behandelnden Arztes reduziert werden.

Zusätzliche Risikofaktoren: Alle Myelompatienten sollten auf das Vorliegen einer Nierenschädigung untersucht werden. Der Diabetes mellitus ist die Nummer Eins-Ursache für ein Nierenversagen in der Bevölkerung. Bluthochdruck ist sowohl eine Ursache als auch eine Komplikationen einer chronischen Nierenerkrankung und muss daher sorgfältig behandelt werden. Gewichtskontrolle, Bewegung, Aufhören zu rauchen sowie eine entsprechende Blutdruckmedikation können die Entwicklung einer Niereninsuffizienz bei Myelompatienten verhindern oder zumindest verlangsamen. Je älter der Patient, desto höher ist das Risiko, eine Niereninsuffizienz zu entwickeln, was eine Dosisreduktion von Medikamenten, die über die Niere ausgeschieden werden, nötig macht. 

Knochenkomplikationen: Die Nieren spielen eine wichtige Rolle für den gesunden Knochenstoffwechsel, indem sie den Calcium- und Phosphatspiegel im Blut regulieren. Ein Knochenschwund, der mit einer chronischen Nierenschädigung zusammenhängt, kann bereits viele Jahre, bevor die ersten Symptome auftreten, entstehen. ältere Patienten, Frauen nach der Menopause und Myelompatienten generell haben ein erhöhtes Osteoporose-Risiko, welches fortschreitet, je schlechter die Nierenfunktion wird.

Neu diagnostiziert und für eine Transplantation geeignet: Die Erstlinien-Therapie für Patienten, die für eine Transplantation in Frage kommen und die eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, umfasst Thalidomide, Revlimid, Velcade, Dexamethason, Vincristin, Doxorubicin, liposomales Doxorubicin und Cyclophosphamid. Die Stammzelltransplantation ist nachgewiesenermaßen eine effektive Behandlung für Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom und auch für Patienten mit Therapie-refraktärem oder rezidiviertem Myelom. Bei Dialyse-Patienten kann man eine Transplantation erwägen, jedoch sind die Morbidität und Mortalität höher.

Neu diagnostiziert und für eine Transplantation nicht geeignet: Alkylierende Substanzen wie Melphalan bekommen Patienten, die keine Kandidaten für eine Transplantation sind. Eine Kombination aus Melphalan, Prednison und Velcade ist gemäß der vorliegenden Datenlage eine effektive Therapie für Patienten mit MM, inklusive der Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Empfehlungen für die Supportivtherapie
Bisphosphonate sind potente Hemmstoffe der Knochenresorption. Aredia (Pamidronate) und Zometa (Zoledronsäure) senken beide das Frakturrisiko bei Myelompatienten, aber ihre sonstigen Effekte auf Myelompatienten unterscheiden sich. Aredia und Zometa sollten vorsichtig gegeben werden, insbesondere bei Patienten mit unkontrollierter Myelom-Erkrankung.

Sobald sich die Nierenfunktion stabilisiert hat, sollten die Serum-Kreatininwerte regelmäßig und insbesondere vor jeder erneuten Infusion von Bisphosphonaten überwacht werden. Eventuell muss die Dosis reduziert werden, außerdem wird für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine längere Infusionsdauer von Pamidronate empfohlen. Patienten, die Bisphosphonate erhalten, sollten zusätzlich 1000 mg Calcium pro Tag und 400 IE Vitamin D erhalten. Bei Patienten mit Hypercalciämie ist jedoch die Gabe von Calcium kontraindiziert.

Eine Blutarmut kann bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung auftreten. Wenn man keine Hinweise für einen Blutverlust findet und die Blutarmut nicht auf die Behandlung oder das Fortschreiten der Myelom-Erkrankung zurückgeführt wird, kann die Messung von Erythropoetin, Eisen, Folsäure und Vitamin B12 im Serum die Ursache und den Typ der Blutarmut identifizieren. Die Anwendung von ESAs (Erythropoetin-stimulierende Agenzien) im Management der renalen Anämie ist Routine; ihr Einsatz bei Myelompatienten wird jedoch kontrovers diskutiert, da es eine Studie gibt, die einen negativen Einfluss auf das überleben zeigt.

Patienten, die an der Dialyse sind, können von vielen der neuen Behandlungsoptionen profitieren. Die Supportivbehandlung von Dialysepatienten kann sich jedoch unterscheiden von der von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die aber nicht Dialyse-pflichtig sind.

Monitoring
Sowohl der Verlauf des Myeloms als auch die Nierenfunktion müssen engmaschig kontrolliert werden. Obwohl die Kontroll-Häufigkeit auch vom Grad der Nierenfunktionseinschränkung und vom Ansprechen des Patienten auf die Therapie abhängt, erscheint prinzipiell eine monatliche Kontrolle von Blutbild und weiteren Laborwerten vernünftig. Zusätzliche Untersuchungen wie eine Serum- und Urin-Elektrophorese, beta-2-Mikroglobulin im Serum, 24h-Urin für Protein-Elektrophorese und die freien Leichtketten im Serum (sFLC) können sinnvoll sein.

Schlussfolgerung
Nach einer Niereninsuffizienz sollte bei Myelompatienten bereits bei der initialen Diagnosestellung und regelmäßig während der Behandlung gesucht werden. Präventive Maßnahmen müssen bereits zu Krankheitsbeginn ergriffen und während des Krankheitsverlaufs fortgeführt werden. Eine schnelle Identifikation und prompte Behandlung anderer, der Niereninsuffizienz zugrunde liegender Grunderkrankungen kann zur Verbesserung oder sogar zur Normalisierung der Nierenfunktion des Patienten führen. Stellen Sie Ihren Patienten mehr therapeutische Optionen zur Verfügung und bieten Sie ihnen so die Chance auf eine bessere Lebensqualität und ein besseres überleben.

Zusätzliche Informationen:
Bitte besuchen Sie auch die IMF Website myeloma.org, um das vollständige CJON-Manuskript einzusehen oder herunterzuladen. Sie können auch die IMF-Hotline über TheIMF@myeloma.org oder 800-452-CURE (2873) kontaktieren. Wie immer ermutigen wir die Patienten auch, mit ihrem medizinischen Team vor Ort zu sprechen.



REZIDIV DES MYELOMS NACH THERAPIE MIT IMIDS UND BORTEZOMIB


Myeloma Today im Gespräch mit Dr. Shaji K. Kumar, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota


Dr. Kumar, Sie waren der führende Wissenschaftler einer multizentrischen Studie, die von der Internationalen Arbeitsgruppe zum Multiplen Myelom (IMWG) über das Progress-Risiko und das überleben von Myelompatienten, die nach Therapie mit immunmodulatorischen Substanzen (IMIDs) und Bortezomib ein Rezidiv erlitten haben, durchgeführt wurde.

Die letzten zehn Jahre haben durch die Einführung neuer Substanzen in der Myelomtherapie die Behandlung verändert. Die Gabe des Proteasomen-Inhibitors Velcade (Bortezomib) sowie der immunmodulatorischen Medikamente Thalidomid und Revlimid (Lenalidomid) hat zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamt-überlebens von Myelompatienten geführt. Aber die Patienten werden mit der Zeit resistent gegenüber den vorhandenen Therapien, sodass man neue Medikamente entwickeln muss.

Es gibt derzeit mehrere vielversprechende Substanzen, die sich in Entwicklung befinden, manche schon in einarmigen klinischen Studien. Man analysiert die Sicherheit und die Effektivität dieser neuen Substanzen für die Myelomtherapie, damit man einen Eindruck davon erhält, was man von diesen Medikamenten für die Myelomtherapie bei Patienten, die Therapie-resistent geworden sind, erwarten darf. Der Massstab, an dem wir die Studienergebnisse der neuen Substanzen messen, ist das zu erwartende Outcome bei Patienten, die unter aktueller Therapie ein Rezidiv bekommen. Wir fragen jeweils: „Was gewinnen wir? Bietet uns dieses Medikament etwas Neues? Machen wir damit Fortschritte?“

Das rezidivierte Myelom wurde bereits untersucht, doch reflektieren diese Daten nicht länger die inzwischen weit verbreitete Anwendung neuer Substanzen. Die IMWG (IMF´s International Myeloma Working Group) hält es für wichtig, das Outcome von Patienten mit Myelomrezidiv nach Therapie mit Bortezomib, Thalidomid und/oder Lenalidomid besser zu verstehen.

Bitte erzählen Sie uns von den Patienten, die Sie evaluieren.

ähnlich zu dem, was man oft in großen multizentrischen klinischen Studien beobachtet, evaluieren wir Patienten aus unterschiedlichen geographischen Regionen. Wir analysierten Daten aus großen Krebszentren innerhalb der USA, von Europa und Asien. Von diesem Aspekt her ist die IMWG ein ideales Forum, um solche Patienten zu untersuchen, da es eine Vereinigung von Myelomspezialisten aus der ganzen Welt ist.

Wir konnten 300 Patienten mit nachweislich rezidiviertem Myelom identifizieren, die refraktär gegenüber Bortezomib waren, und die gegenüber den immunmodulatorischen Substanzen entweder resistent waren, darunter wieder ein Rezidiv bekamen, sie nicht vertrugen oder sie aus verschiedenen Gründen nicht bekommen konnten. Wir schauten uns dabei entweder Thalidomide oder Lenalidomide an, nicht beide Substanzen, aufgrund der unterschiedlichen Verfügbarkeit (oder dem Mangel daran) der immunmodulatorischen Substanzen in den verschiedenen Teilen der Welt. Die Behandlung des Multiplen Myeloms variiert auf der Welt, hauptsächlich aufgrund der unterschiedlichen Verfügbarkeit der spezifischen Medikamente.

Da es unser Ziel war, die Daten dafür zu benutzen, zukünftige klinischen Studien zu planen, schlossen wir von unserer Studie solche Patienten aus, die typischerweise für die Teilnahme an einer klinischen Studie ungeeignet waren. Wir entwickelten einheitliche Datenerhebungsbögen, die in allen Studienzentren benutzt wurden. Zur Analyse wurden die Daten an das Cancer Research and Biostatistics (CRAB) in Seattle, Washington, gesendet. Um die Daten zu sammeln und auszuwerten brauchten wir ungefähr ein Jahr, nach weiteren sechs Monaten war das Manuskript für die Veröffentlichung in „Leukemia“ vorbereitet.

Was hat die Analyse gezeigt?

Von den 300 Myelompatienten, die in diese Studie eingeschlossen wurden, konnten wir von 286 Patienten die kompletten Daten analysieren. Diese 286 Patienten wurden an neun Krebszentren behandelt: 107 Patienten aus drei verschiedenen Zentren in den USA, 115 Patienten aus fünf Zentren in Europa und 64 Patienten aus einem Zentrum in Asien. Das Patientenalter variierte zwischen 30 und 85 Jahren (mittleres Alter 58 Jahre) zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Das mediane geschätzte Follow-up für die gesamte Gruppe lag bei 5,8 Jahren seit Diagnosestellung. Im Schnitt dauerte es ungefähr 3,5 Jahre, bis die Patienten gegenüber beiden neuen Substanzen resistent wurden, aber behalten Sie bitte im Hinterkopf, dass wir uns speziell auf eine Patientenpopulation konzentrierten, die bereits resistent gebenüber Bortezomib und einer der beiden immunmodulatorischen Substanzen war, sodass diese Zeitangabe verzerrt ist und eigentlich länger sein müsste. Beispielsweise wäre ein Patient, der nach sieben Jahren Therapie eine Resistenz entwickelt, in diese Studie gar nicht eingeschlossen worden.

Wir analysierten also die Patientendaten ab dem Zeitpunkt, wo sie resistent gegenüber Bortezomib und einer der beiden immunmodulatorischen Substanzen wurden. Von allen untersuchten Patienten entwickelten 188 ein Rezidiv unter Bortezomib, wohingegen andere entweder darauf nicht ansprachen oder innerhalb von 60 Tagen nach Absetzen von Bortezomib ein Rezidiv entwickelten. Von den 205 Patienten, die resistent gegenüber Thalidomid waren oder diese Substanz nicht bekommen konnten, kam es bei 135 Patienten zu einem Rezidiv unter der Therapie bzw. zu einer Therapieresistenz, 69 Patienten waren für eine Thalidomid-Therapie aufgrund der Toxizität nicht geeignet. Von den 79 Patienten, die resistent gegenüber Lenalidomid waren oder diese Substanz nicht bekommen konnten, hatten 70 ein Rezidiv oder sprachen nicht auf das Medikament an, während 9 Patienten es nicht vertrugen.

Wir analysierten das Ansprechen abhängig davon, ob die Patienten ein Therapie-Regime mit (Bortezomib, Lenalidomid oder Thalidomid bekommen hatten oder nicht. Die Ansprechrate auf die erste Behandlung lag bei 24 % bei den 106 Patienten, die ein Therapieschema mit Bortezomib, Lenalidomid oder Thalidomid bekommen hatten – dem gegenüber steht eine Ansprechrate von 25 % bei den 107 Patienten, die eine Therapie ohne eine dieser drei Substanzen erhalten hatten. Interessanterweise wurde dennoch die Therapie mit Bortezomib und den immunmodulatorischen Substanzen im zweiten Behandlungsanlauf bei einem großen Anteil der Patienten weitergeführt.

Welche Schlüsse kann man aus den Studiendaten ziehen?

Die Ergebnisse dieser IMGW-Studie zeigen signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen Teilen der Welt auf, was die Therapie-Ansätze sowohl für die Initialtherapie als auch das Vorgehen bei Rezidiv angeht – wiederum hauptsächlich davon beeinflusst, zu welchen Substanzen die Patienten im jeweiligen Ort Zugang haben.

Wichtig ist, den klinischen Verlauf von Patienten zu verstehen, die resistent gegenüber einer oder mehreren Substanzen geworden sind. Unsere Studie schloss Patienten ein mit nachweisbarer Erkrankung zu einem Zeitpunkt, wo sie prinzipiell als refraktär gegenüber Bortezomib plus mindestens einer der immunmodulatorischen Substanzen eingestuft wurden. Diese Substanzen können in Kombination mit einer Vielzahl anderer Medikamente eingesetzt werden, daher gibt es viele verschiedene Therapie-Schemata, sodass detaillierte Informationen bezüglich spezifischer Substanz-Kombinationen derzeit noch fehlen.

Eine der erstaunlichsten Erkenntnisse dieser IMGW-Studie war die Ansprechrate, die man in der Studienpopulation beobachtete, die eine weitere Therapie erhielt, nachdem die Patienten refraktär gegenüber den neuen Substanzen geworden waren. ältere Substanzen wie Alkylantien waren die am häufigsten angewandten Medikamente bei Patienten, die auf die neueren Therapien nicht mehr ansprachen. Patienten mit Rezidiv nach der Anwendung neuer Substanzen konnten ein klinisch relevantes Ansprechen sowohl bei später als auch bei früher Transplantation erreichen.

Es kann außerdem Sinn machen, eine der neuen Substanzen erneut zu geben bei Patienten, die initial gut darauf angesprochen haben und dann nicht mehr ausreichend reagierten. Bortezomib hat solch eine Aktivität bei einer erneuten Therapie, Lenalidomid bei Patienten, die gegenüber Thalidomid resistent sind.

Im Gegensatz zu älteren Studien konnten wir keine stetige Abnahme der Ansprechrate oder der Ansprechdauer beobachten, aber dies könnte teilweise den vermehrten Behandlungsoptionen geschuldet sein, die es heutzutage gibt, verglichen mit einer Zeit, wo Alkylantien und Steroide die Standardtherapie für das Multiple Myelom waren. Doch trotz des initialen Ansprechens der Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem Myelom betonen die Studiendaten das schlechte Outcome der Patienten, die nicht länger auf eine der neuen Therapie ansprechen.

Abgesehen von den Limitationen dieser Studie, wie beispielsweise den Ausschluss von nicht-Studien-geeigneten Patienten und solcher, die refraktär gegenüber einer der neuen Substanzen sind, gewährt diese IMWG-Untersuchung wertvolle Einblicke in den natürlichen Verlauf des Multiplen Myeloms, wenn es erst einmal refraktär gegenüber den neuen Substanzen geworden ist.

Die Daten dieser IMWG-Studie sind eine Landmarke und stellen einen wichtigen Referenzpunkt dar, um die Ergebnisse aktueller klinischer Studien über neue Medikamente in der Myelomtherapie vergleichen zu können. Solche Informationen können dabei helfen, neue, bessere Therapien zu entwickeln, indem die vielversprechendsten Behandlungen der derzeitigen klinischen Studien identifiziert werden.

Eine derzeit andauernde Studie schließt weitere Patienten ein, um die aktuelle Analyse auszuweiten.


Paul Hewitt, Judy Webb, Debbie Birns, and Missy Klepetar

DIE IMF-HOTLINE KOORDINATOREN BEANTWORTEN IHRE FRAGEN

Die IMF-Hotline 800-452-CURE (2873) bietet Anrufern stetig die besten Informationen über das Multiple Myelom auf freundliche und passionierte Art. Die Hotline wird besetzt durch Debbie Birns, Paul Hewitt, Missy Klepetar und Judy Webb. Die Leitungen sind von Montag bis Freitag, 9-16 Uhr geöffnet. Um Ihre Fragen online zu stellen, schicken Sie bitte Ihre eMail an hotline@myeloma.org

Mein Arzt hat mit mir über Velcade-Infusionen als Teil meiner Myelomtherapie gesprochen. Ich habe nun gelesen, dass dieses Medikament seit neuestem auch für die subkutane Gabe zugelassen ist. Was ist dabei im Vergleich zur intravenösen Gabe zu beachten?

VELCADE (Bortezomib) ist das erste Medikament einer Klasse der sogenannten Proteasomen-Inhibitoren. Für Bortezomib konnte als erstes gezeigt werden, dass es einen bedeutsamen Benefit in der Behandlung des rezidivierten oder des Therapie-refraktären Myeloms bietet. Intravenöses Bortezomib wurde dann im Folgenden von der FDA auch für die Therapie des neu diagnostizierten Myeloms zugelassen, allein oder in Kombination mit anderen Substanzen. Auf diese Weise ist Bortezomib für Myelompatienten in allen Stadien ihrer Erkrankung verfügbar, sowohl für Patienten mit Erstdiagnose als auch für Patienten, bei denen das Myelom rezidiviert oder Therapie-refraktär ist. Intranvenöses Bortezomib kann entweder über einen peripheren oder einen zentralen venösen Zugang verabreicht werden.

Subkutanes Bortezomib wurde vor kurzem von der FDA für die Therapie des Myeloms zugelassen. Das bedeutete, dass Patienten nun, anstelle das Medikament über einen Port zu bekommen, einfach ihren Arzt in der Praxis besuchen und Bortezomib als Injektion unter die Haut bekommen können. Dies kann in jeder Situation durchgeführt werden.

Die Daten, die zur Zulassung durch die FDA führten, stammen von einer französischen klinischen Studie mit 222 Patienten mit rezidiviertem Myelom, die von Dr. Philippe Moreau geleitet wurde. Die Patienten bekamen Bortezomib entweder intravenös oder subkutan für 12 Wochen (vier dreiwöchige Zyklen). Die Gesamt-Ansprechrate für subkutanes Bortezomib lag bei 43 %, für intravenöses Bortezomib 42 %. Die Gesamt-Ansprechrate für subkutanes Bortezomib nach 12 Wochen lag bei 7 %, für intravenöses Bortezomib bei 8 %. Das Progress-freie überleben, das heißt, die Zeit vom Studieneinschluss bis zum Fortschreiten der Erkrankung, war 10,2 Monate für subkutanes Bortezomib und 8,0 Monate für intravenöses Bortezomib. All diese Ergebnisse implizieren, dass subkutanes Bortezomib genauso effektiv ist wie intravenöses Bortezomib.

Die klinischen Versuchsdaten bezüglich der zwei Applikationsweisen von Bortezomib entstanden seit der ära der peripheren Neuropathie (PN), eine häufige Nebenwirkung von Bortezomib. Bei Patienten, die subkutanes Bortezomib erhielten, lag die Inzidenz für eine periphere Neuropathie jedweder Ausprägung (skaliert auf einer Skala von 1 bis 4 des Nationalen Krebsinstituts, dabei ist 1 wenig ausgeprägt und 4 maximal schwer) bei 38 %, wohingegen sie bei Patienten, die Bortezomib intranvenös erhielten, bei 53 % lag. Nur 6 % der Patienten, die subkutanes Bortezomib erhalten hatten, hatten eine periphere Neuropathie Grad 3 oder 4, wohingegen dies auf 16 % der Patienten aus der Gruppe von intravenösem Bortezomib zutraf.

Während die Umstellung der Gabe von intranvenösem Bortezomib von zweimal auf einmal wöchentlich sowie eine Dosisreduktion die periphere Neuropathie verhindern oder verlangsamen kann, ist die Anwendung von subkutanem Bortezomib eine zusätzliche Option, die man für Myelompatienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie oder mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer peripheren Neuropathie erwägen muss. Da es wenig wirklich wirksame Mittel für die Behandlung einer peripheren Neuropathie gibt, sobald die Nervenschädigung einmal aufgetreten ist, muss allein die Enstehung der peripheren Neuropathie bei den Patienten unbedingt vermieden werden. Prävention ist unser bester Schutz. Patienten, die aufgrund anderer Erkrankungen bereits eine periphere Neuropathie haben, z.B. beim Diabetes, oder durch das Myelom selbst, müssen extrem wachsam sein und mit ihrem behandelnden Onkologen die beste Dosis, die Einnahmezeit und Verabreichungsform vom Bortezomib besprechen, bevor sie mit der Therapie beginnen.

Die Injektionsstellen für subkutanes Bortezomib liegen in der Oberschenkel- und Bauchregion. Bei manchen Patienten kommt es zur lokalen Rötung, zu Schwellungen, Juckreiz und/oder Schmerzen an der Einstichstelle, 6 % der P


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