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October 2010
4. Jahrgang, 3. Ausgabe

Die Waldenström-Auszeichnung im Jahr 2009

Dr. Durie, herzlichen Glückwunsch zum renommierten Waldenström-Preis für Ihr Lebenswerk. Der Preis, benannt nach Prof. Jan Waldenström, einem Pionier in der Behandlung von Blut- und Krebserkrankungen, wurde anlässlich der Eröffnung des 12. Internationalen Myelom-Workshops in Washington, DC., verliehen. Als Empfänger  des Waldenströms-Preis präsentierten Sie den traditionelle Preisträger-Vortrag. Bitte schildern Sie uns, was der Inhalt Ihres Vortrages war.

Ich fühle mich sehr geehrt, den Waldenström Preis erhalten zu haben, und ich möchte all jenen danken, die dies möglich gemacht haben. In meinem Waldenström-Vortrag bin ich auf einige Gründe eingegangen, die eventuell zu dieser Ehrung geführt haben. Ich habe die wichtigsten Entwicklungen auf dem Gebiet des Myeloms zusammengefasst - von der Zeit, als ich anfing zu arbeiten bis zur Gegenwart. Darüber hinaus beurteilte ich, wie man meiner Meinung nach in dieser Zeit vorangekommen ist. Ich arbeite auf dem Gebiet des Myeloms seit über 40 Jahren. In meinem Vortrag habe ich versucht, einige der Lektionen, die ich währenddessen gelernt habe, zu vermitteln.

Was wären einige dieser Dinge, die Sie gelernt haben?
Als ich an der Universität von Edinburgh studierte, war Anatomie ein wichtiger Teil
des Curicculums. Ich bin Arzt aus tiefstem Herzen, und das Verständnis der Anatomie half mir, im Laufe der Jahre herauszubekommen, was der Patient haben könnte. Als ich in der Mayo Klinik in Minnesota arbeitete, war ganz klar, dass bei allen Forschungsarbeiten, die an diesem Institut durchgeführt wurden, der Patient immer erste Priorität hatte. Ich habe das in den folgenden Jahren nie aus den Augen verloren. Dieser Ethos ist der Schlüssel zu der Mayo-Klinik, und es ist
Bob Kyle und seinen Kollegen sowie allen Ärzten, die im Laufe der Jahre in der  Mayo-Klinik gearbeitet haben, zu verdanken, dass dies auch heute dort noch so ist.

An der Universität von Arizona wurde ich von Sydney Salmon angeregt, an einem Myelom-Staging-System zu arbeiten. Zu dieser Zeit beschäftigte sich Syd mit einer Methode, Myelom-Zellen im Körper zu messen. Jedes Myelom ist einzigartig - so war  es möglich, eine Berechnung der Zahl der Krebszellen auf Grundlage der Menge des produzierten monoklonalen Proteins durchzuführen und dann die Gesamtzahl der Myelomzellen mit den organischen Manifestation beim Patienten zu korrelieren. 1977 gründeten wir dort die erste Myelom-Klinik, und in den folgenden Jahren betreute ich eine Vielzahl von Projekten in meinem Myelom-Labor.

Nach vielen Jahren an der Universität von Arizona zog ich zurück nach England, um Leiter der Abteilung Hämatologie an der Universität London zu werden. Drei oder vier Jahre später kam ich zurück in die USA und zog nach Los Angeles. Dort wurde die Internationale Myelom-Stiftung (IMF), die mit ihrer Arbeit begann, als ich noch in London war, zu einem großen Anliegen für mich. Das IMF-Ziel, nämlich die Verbesserung der Lebensqualität von Myelom-Patienten,  indem man an der  Prävention und Heilung ihrer Krankheit arbeitet, ist seit 20 Jahren und bis heute ein Schwerpunkt auch meiner Arbeit.

Ein Großteil Ihrer Arbeit auf dem Gebiet des Myeloms  im Laufe der Jahrzehnte ist heute noch wichtig. Ihre Arbeit am Myelom-Staging-System ist mittlerweile mehr als 30 Jahre alt!
Das Myeloma Staging System zu entwickeln dauerte zwei Jahre, 1975 wurde es dann in „Cancer“ veröffentlicht. Das war mein erstes großes veröffentlichtes Paper. Mittels statistischer Methoden analysierte ich meine Ergebnisse zum Myelom. Die Lehre aus dieser Arbeit war, dass die Anwendung neuer Techniken bei alten Fragestellungen zu Fortschritten führen kann. Die
Schlußfolgerung, die wir damals machten, beruhte auf einer relativ kleinen Datenmenge, hat aber auch heute noch Gültigkeit.

Ein weiteres Konzept, dass bis heute Relevanz hat, ist, dass das Myelom eine Plateau-Phase erreichen kann. Können Sie uns mehr darüber erzählen?
Die Zeitschrift „Lancet“ veröffentlichte 1980 meine Forschungsergebnisse über die Plateau-Phase des Myeloms. Demnach wächst das Myelom nicht immer aktiv. Die Plateau-Phase ist also eine indolente Phase, während der man kein aktives Fortschreiten des Myeloms finden kann. Es ist möglich, die Behandlung zu stoppen, und die Krankheit kann dennoch für ein bis zwei Jahre, manchmal noch länger, stabil bleiben. Für Patienten in dieser Phase ist es heute Standard, keine Therapie zu geben, da keine Sicherheit darüber herrscht, ob Patienten hiervon überhaupt profitieren.

In den folgenden Jahren forschten Sie intensiv am besseren Verständnis von Amyloid, ß2-Mikroglobulin und Osteoklasten-aktivierenden Faktoren und von Osteolysen beim Myelom.
Gregory Mundy und ich forschten 1970 an osteoklasten-aktivierenden Faktoren. Diese Arbeit war die erste, die Myelom-abhängige Faktoren, die Osteolysen triggerten, berücksichtigte. Zu dieser Zeit wussten wir nicht sicher, welche Faktoren das genau waren, aber wir konnten zeigen, dass, wenn man Flüssigkeit vom Myelom zu normalem Knochengewebe hinzugibt, dieses zerstört wird. Diese Destruktion verhält sich proportional zur applizierten Flüssigkeit. Besagtes Paper wurde 1981 im „British Journal of Haematology“ veröffentlicht und war der Ausgangspunkt für weitere Studien, die sich mit den Osteolysen des Myeloms beschäftigten. Greg Mundy entdeckte im Lauf der Jahre noch viele weitere Knochen-Resorptions-Faktoren.

Das „NJEM“ veröffentlichte 1982 mein Paper über die Amyloid-Produktion in humanen Myelom-Stammzell-Kulturen. Bei der Erforschung von Myelom-Stammzellen im Labor waren wir in der Lage, mit Hilfe des Elektronenmikroskops zu zeigen, dass die Amyloid-Produktion ein Produkt der Myelom-Zell-Makrophagen ist.

Meine Arbeit am ß-2-Mikroglobulin und am Albumin, welche in Kooperation mit Regis Bataille entstand, zeigte, dass das ß-2-Mikroglubulin die Biologie des Myeloms reflektierte. Unser Paper wurde 1986 in „Blood“ publiziert und 20 Jahre später entstand auf dieser Basis das „International Staging System“ (ISS).

Im „British Journal of Haematology“ veröffentlichte ich 1988 ein Paper über das Überwinden von Medikamenten-Resistenzen beim Myelom mittels Verapamil. Das war eigentliches kein Ergebnis einer Studie, an der ich arbeitete, sondern vielmehr das Ergebnis meiner klinischen Beobachtung bei Patienten mit hohem Blutdruck, denen Verapamil gegeben wurde, während sie VAD als Chemotherapie erhielten. Ich arbeitete später mit Cyclosporin weiter, ein Medikament, welches noch besser als Verapamil die Medikamentenresistenz durchbrechen kann, und veröffentlichte einige Paper mit Pieter Sonneveld zusammen.

Im Jahr 1989 begann ich zusammen mit Howard Urnovitz auf dem Gebiet des V40- Polyomavirus zu arbeiten (es wurden Nierenzellen von Rhesusaffen verwendet, um den Polio-Impfstoff zu gewinnen) sowie zum Thema zirkulierende RNA in Mikrovesikeln beim Myelom. Unsere Arbeit ermöglichte eine detailliertere Auswertung von RNA-Sequenzen im Blut von Myelom-Patienten. Das Projekt wurde dann dank neuer Technologien erweitert, die es möglich gemacht haben, nun alle Sequenzen im Blut zu erkennen. Schließlich, nachdem wir all die Sequenzen mit Hilfe der neuen Technik ausgewertet hatten, konnten wir bestätigen, dass die Sequenz, die wir in den späten 1990er Jahren eher zufällig gefunden hatten, tatsächlich die für das Myelom relevante Sequenz war. Der Ein-Aus "Schalter" für das Myelom variiert von Patient zu Patient, diese Arbeit bringt uns daher einen Schritt weiter auf dem Weg der Entdeckung der molekularen Schlüsselereignisse des Myeloms für jeden individuellen Patienten.

In den 80er und 90er Jahren untersuchte ich alle möglichen Dinge mit Hilfe einer Agarplatte: Medikamenten-Empfindlichkeit, Labeling-Index usw. Wir hatten das erste zytogenetische Labor, welches sich ausschließlich dem Myelom und verwandten Erkrankungen widmete, und schauten uns die Zytogenetik von jedem unserer Myelom-Patienten an. Viele Paper wurden als Ergebnis unserer Forschung veröffentlicht, und viele davon gerieten kurz nach ihrer Veröffentlichung auch schon wieder in Vergessenheit. 

Wie ist das möglich?
Es ist nicht ungewöhnlich, dass sich wahre Erkenntnisse über Jahrzehnte hinweg erst durchsetzen müssen. Oft entsprechen neue Konzepte nicht direkt dem, was gerade die aktuelle Meinung ist, und obwohl man an seinen eigenen Konzepten weiterarbeitet, kann es sein, dass die Ideen für viele Jahre nicht aufgegriffen werden.

Im Jahr 1984 veröffentlichte das “British Journal of Haematology” meine Arbeit über die Myelom-Heterogenität, die untersuchte ob das Myelom eine monoklonale Krankheit ist oder nicht. In diesem Paper habe ich gezeigt, dass, während Myelomzellen dazu neigen, immer das gleiche monoklonale Protein zu produzieren, die Krankheit hingegen heterogen ist und sich ständig weiterentwickelt. Dies zeigt sich auch klinisch bei Patienten mit nicht-sekretorischem Myelom und bei denjenigen, die ein extramedulläres Myelom im Verlauf ihrer Erkrankung entwickeln. Wir sehen die Heterogenität der Erkrankung u.a. bei Therapieresistenzen. Wenn ein Patient resistent gegen eine vorher wirksame Therapie wird, merken wir, dass der Nachweis des monoklonalen Proteins trügerisch ist, weil es uns Glauben lässt, dass es sich weiterhin um die gleiche Erkrankung handelt, aber in Wirklichkeit hat sich die Genetik verändert. Das konnte ich auf molekularer Ebene nachweisen. 1984 zeigte ich, dass das Myelom von der genetischen Perspektive polyklonal ist und sich hier die sequentielle klonale Evolution manifestiert. Die Zellen sehen über die gesamte Krankheitsdauer auch nicht gleich aus. Heute, wo Myelom-Forscher gezielt die chromosomalen Deletionen und Translokationen suchen, ist es klar, dass wir es mit sequentiellen klonalen Veränderungen und einer heterogenen Krankheit zu tun haben. Entscheidend ist, dass wir erkennen, dass es eine Tendenz zur Veränderung gibt, weil das Myelom eben eine heterogene Erkrankung ist. Dies macht das Myelom somit zu einer schwierigen Erkrankung mit unzuverlässigen prognostischen Markern.

In die gleiche Richtung zielte meine Zusammenarbeit mit Benjamin Van Camp in den 80iger Jahren, als er in meinem Labor in Arizona beschäftigt war. Wir arbeiteten am Myelom-Phänotyp und zeigten, dass das Myelom CD56 positiv ist. Dies wurde durch zwei andere, unabhängige Labore bestätigt, darunter auch in einem Standort der Southwest Oncology Group (SWOG), einem der weltweit größten nationalen Krebs-Institute, welches in den USA klinische Studien zur Krebsforschung unterstützt. Als wir unser Paper zur Veröffentlichung in “Blood” eingereicht hatten, wurde es zuerst abgelehnt, da es nicht möglich erschien, dass das Myelom ein Antigen besitzt, was auch auf Nervenzellen zu finden ist. Also lieferten wir aus den beiden weltweit führenden  Laboratorien weitere Daten, die unsere Ergebnisse mit Hilfe eines Immunogold-Markers bestätigten. Das Manuskript wurde schließlich im Jahr 1990 veröffentlicht - mit dem Bild des abgelehnten Manuskripts als Titelblatt! Es dauerte Jahre, um andere davon zu überzeugen, dass die Veröffentlichung gültig war und dass die Behauptung in unserem ursprünglichen Paper in der Tat richtig war.

Es gibt viele andere Beispiele dafür, dass solche Erfahrungen nicht einmalig sind. Neue Ideen werden oft zunächst erst abgelehnt, wenn sie ein unerwartetes Ergebnis zeigen. Es gab mehrere Fälle, in denen ich von jemandem kontaktiert wurde, der die gleichen Forschungsergebnisse erzielt hatte wie ich Jahre zuvor, meine Arbeit aber nicht kannte, bis er mit seinen Forschungen fertig war und während der Literaturrecherche dann meine schon veröffentlichten Paper zu dem Thema fand.

Hält diese Dynamik bis bis zum heutigen Tag an?
 Zurzeit ist die Dynamik im Bereich der Myelom eine völlig andere, weil wir daran gearbeitet haben, sehr aktive Kollaberationsgruppen zu etablieren. Die “International Myeloma Working Group” (IMWG) ist das Ergebnis dieser Bemühungen. Nun kann eine vielversprechende neue Idee beim Myelom ganz einfach weiter untersucht und durch andere validiert werden. Und tatsächlich wurden in den letzten fünf oder sechs Jahren wichtige Projekte in Zusammenarbeit mit dem IMWG initiiert, die eine ganze Reihe von Manuskripten zur Folge hatten.

Sie arbeiten auch seit vielen Jahren mit PET-Scans und erhielten sogar den ersten Preis für das beste Paper in der Nuklearmedizin im Jahr 2002.
Ich begann meine Arbeit mit dem FDG (Fluor-2-deoxy-D-glucose) PET (Positronen-Emissions-Tomographie) Scanner 1997 und veröffentlichte das Paper, auf das Sie sich beziehen, im “Journal of Nuclear Medicine” im Jahr 2002. PET-Scans können das Staging und die Therapieplanung der Krankheit verbessern. Sie können sogar den Verlauf der Behandlung für viele Myelompatienten erheblich verändern. Mit PET-Scans können Ärzte den ganzen Körper sichtbar machen, um das volle Ausmaß der Krankheit bei Erstdiagnose zu sehen. Zusätzlich kann man das Ansprechen auf die Therapie besser beurteilen und exakter bestimmen, wann eine Therapie nötig ist und wann nicht.

Erst kürzlich wurde das PET von der Krankenversicherung “Medicare” beim Myelom als Verlaufskontrolle genehmigt und wird somit auch bezahlt. Es dauerte ein ganzes Jahrzehnt, um das durchzusetzen. Wie Sie sich vorstellen könnten, wehrte sich “Medicare” massiv gegen diese Genehmigung: sie verlangten eine Sitzung nach der anderen, bei denen ich jeweils begründen musste, warum ich für die PET Untersuchungen plädiere. Zu Beginn sah ich während der Medicare-Sitzungen auch viele Stellvertreter für andere Krebserkrankungen, die versuchten, PET-Scans für verschiedene Erkrankungen zugelassen zu bekommen. In der letzten Sitzung war ich der einzige Vertreter für das Myelom, und die einzig andere Person, die anwesend war, war eine Fürsprecherin des Eierstockkrebs. Sie und ich waren die einzigen, die am Ende unser jeweiliges Anliegen präsentierten, und letztendlich genehmigte “Medicare” PET-Scans nur beim Myelom und Eierstockkrebs. Natürlich bezahlt sich Beharrlichkeit! Den Krebs-Gruppen, die aufgegeben hatten, wurde die Genehmigung verweigert, obwohl die Technik für sie ebenfalls hätte nützlich sein können.

Was denken Sie, wie wird die Zukunft aussehen?
Luc Montagnier, der erste, der das AIDS-Virus identifiziert hat, wird mit Howard Urnovitz und mir bezüglich der Sequenzierung von DNA und RNA im Blut zusammenarbeiten. Luc nennt diese zirkulierenden Nukleotide "Voyager DNA" und "Voyager RNA." So ist es möglich, molekulare Muster der Krankheit zu erkennen, was eine wichtige Möglichkeit sowohl für die Diagnose als auch die Überwachung von Myelom-Patienten auf individueller Basis darstellt. Ich bin sehr an diesem Projekt interessiert, weil es zu neuen Ansätzen der Krebstherapie führen wird. Dies wäre ein sehr wichtiger Schritt nach vorn.

Innovation ist immer eine Herausforderung. Zusätzlich zu den üblichen Schwierigkeiten stellt das derzeitige wirtschaftliche Klima eine zusätzliche Herausforderung dar. Aber wir müssen uns auf unser wichtigstes Ziel – die Verbesserung der Ergebnisse für unsere Patienten - konzentrieren, damit wir nicht nur die Kosten für Myelom-Therapien, sondern auch die Kosteneffektivität von Therapien berücksichtigen.

Der Reiz für mich als Arzt, weiterhin mit aller Kraft zu arbeiten, ist die Arbeit mit den Patienten, und zwar mit Tausenden von Patienten im Laufe der Jahre. Sie sind und bleiben meine Inspiration. MT


Workshop

Einführung
Der 12. Internationale Myelom-Workshop (IMW) fand vom 26.02.-01.03.2009 in Washington, DC., statt. Ungefähr 1000 Besucher tauschten während der  zahlreichen Sitzungen, Symposien, Poster-Sessions, Arbeitsgruppen-Sitzungen, bei Frühstück, Mittagessen und Abendessen und zwei Abend-Veranstaltungen ihre Ideen aus. Dieses Treffen sollte ursprünglich in Indien stattfinden, wurde aber aufgrund der tragischen Ereignisse in Mumbai in die USA verlegt. Die Veranstalter des Meetings, Drs. Nikhil Munshi, Vincent Rajkumar, Sundar Jagannath und Vinod Raina, zusammen mit den Kollegen Drs. Mammen Chandy und Atul Sharma, hoffen aber sehr, den Workshop in Indien zu einem späteren Zeitpunkt nochmals zu organisieren können.

Überblick
Es wurden verschiedene Themen vorgestellt, u.a. die molekularen Abläufe und die Signalwege des Myeloms, Immuntherapie und Antikörper beim Myelom, das Knochenmark-Microenvironment, die Ergebnisse klinischer Studien, Pathogenese der Krankheit, Risikostratifizierung und Prognose, neue Therapeutika sowie die Transplantation beim Myelom. Inhalte von Vorträgen waren u.a. klinische Studien, neue Wirkstoffe und die klinische Versorgung. Grundlegende biologische Vorträge fanden zum Thema neuer, potentiell therapeutischer Ziele statt. Auf Leitlinien-Präsentationen wurden die Richtlinien für eine einheitliche Dokumentation bei klinischen Studien über das Myelom, Leitlinien für die Risikostratifizierung des Myeloms sowie ein Alghoritmus für Standard-Untersuchungen bei Myelomverdacht diskutiert. Es gab eine Präsentation zu statistischen Fragen in der Gestaltung und Analyse von klinischen Studien beim Myelom, zusammen mit mehreren gesponserten Symposien und Posterpräsentationen. Der letzte Tag der Konferenz beinhaltetete Pro-und Contra Diskussionen, Präsentationen von Phase II-Studien und kurze Abstracts, die jeweils im Plenum gelesen wurden, sowie eine Sitzung mit dem Thema “Zukunftsperspektiven”. Dieser Artikel fasst einige der wichtigsten Themen, die während der IMW-Sitzung diskutiert wurden, zusammen. Bitte besuchen Sie auch die Webseite des IWF unter www.myeloma.org, um den vollständigen Bericht zu lesen.

Molekulare Signalwege
Die Eröffnungssitzung wurde u.a. von Dr. Rafael Fonseca mit einem Vortrag über  die Technik “chromosomale Fluoreszenz in situ Hybridisierung” (FISH) und ihre Assoziation mit pathophysiologischen Abläufen, ihrem prognostischen Wert bei Erstdiagnose und dessen prädiktive Aussagekraft hinsichtlich des therapeutischen Outcomes gestaltet. Er verglich den Wert von Genexpressionsprofilen versus FISH als jeweiligem prognostischen Faktor. In dieser Sitzung wurden eine Reihe von genetischen Markern aufgezeigt, die mit einer schlechten Prognose assoziiert sind. Auch wurde aber festgestellt, dass neue Therapie-Substanzen in der Lage sind, diese prognostische Wertigkeit zu verändern. Diese therapeutischen Ansätze werden ihr volles Potenzial erreichen, wenn ihre Effektivität in Phase III-Studien nachgewiesen werden kann.


Phase III-Studien
Der US/DFCI-Ansatz - innovative Arzneimittel als Teil neuer Kombinationen – im Fokus: das Myelom-Rezidiv

Dr. Ken Anderson präsentierte einige Ergebnisse im Namen von Dr. Paul Richardson. Er merkte an, dass Bortezomib, Lenalidomid, Thalidomid und pegyliertes Doxorubicin heutzutage nicht mehr als "neue" Substanzen bezeichnet werden sollten. Er stellte fest, dass sich seit der Einführung dieser Medikamente die mediane Überlebenszeit von Patienten mit Myelom von 3 auf 7 Jahre verlängert hat. Mit Hilfe dieser Mittel in einer Kombinationstherapie sollte sich die Wirksamkeit der Therapie also erhöhen und weniger Resistenzen entstehen bei gleichzeitig günstigerem Nebenwirkungsprofil.

Frühe Kombinations-Studien - neue Kombinationen für das Multiple Myelom
Dr. Antonio Palumbo konnte zeigen, dass in einer Phase-III-Studie die Kombination von Bortezomib und pegyliertem Doxorubicin die zusätzliche Gabe des zweiten Medikaments die Therapie-Wirksamkeit erhöhte. Medikamenten-Kombinationen mit drei Substanzen, die auch getestet wurden, zeigten ebenfalls erhöhte Ansprechraten.
Es ist jedoch unklar, welches die beste Dreier-Kombination von Medikamenten ist. Die Kombination von vier Medikamenten scheint ebenfalls vielversprechend. Weitere randomisierte Studien sind erforderlich.

Anti-Angiogenese-Medikamente
Dr. Shaji Kumar sprach über die Rolle der Angiogenese. Er nannte zwei große Klassen von Medikamenten, die bekanntermaßen anti-angiogene Eigenschaften haben. Dr. Kumar kam zu dem Schluss, dass die Endothelzellen des Knochenmarks beim Myelom ein sinnvolles Therapie-Ziel seien. Obwohl diese Strategie scheinbar allein nicht gut wirkt, funktioniert der Kombinations-Ansatz mit einer auf die malignen Zellen abzielenden Therapie kombiniert mit einer die Knochenmarks-Endothelzellen angreifenden Therapie sehr gut.

Transplantation
Dr. Sergio Giralt präsentierte die Sitzung mit dem Thema "Neue Mobilisierungs- und Konditionierungs-Strategien (Autografting beim Myelom im Jahr 2009)." Er wies auf die Tatsache hin, dass die Verwendung neuer Wirkstoffe für die Induktionstherapie das Outcome beeinflusst. Zusätzlich beschäftigen sich die Forscher aktuell mit Qualität und Menge der gesammelten Zellen. Dr. Giralt schlug eine noch stärkere Fokussierung auf die Qualität der Stammzell-Produkte vor, das beinhaltet u.a. die Bestimmung der minimalen Anzahl von Zellen, die gesammelt werden müssen, das Beobachten der Wirkung der infundierten Zellmenge - um die Belastung-Symptome zu verringern - sowie die Verbesserung der Immunrekonstitution, da man gesehen hat, dass eine Lymphozyten-Erholung mit einem besseren Outcome verbunden ist.

Dr. Donna Weber diskutierte "Das Timing der Transplantations in der Ära neuer Medikamente." Bevor es die neuen Wirkstoffe gab, barg die Transplantation die manchmal letzte Chance auf ein deutlich verbessertes Überlebens. Dr. Weber äußerte die Ansicht, dass heutzutage sehr gute Studien benötigt werden, um festzustellen, ob die Transplantation bei den derzeit verfügbaren Therapien überhaupt noch gebraucht wird. Sie vertritt die Meinung, dass es wahrscheinlich irgendeine Form von Erhaltungstherapie nach der Transplantation geben wird. Weitere Punkte, die diskutiert wurden, waren die Länge der Induktionstherapie und die beste Medikamenten-Kombination.

Dr. Michele Cavo besprach das Thema "Einzelne oder doppelte autologe Stammzelltransplantation (ASCT) vor und nach der Ära neuer Wirkstoffen." Er gab einen geschichtlichen Überblick über die ASCT seit der Erkenntnis, dass es eine Dosis-abhängige Antwort bei Melphalan gibt, über die Beobachtung der erhöhten Remissionsraten und des besseren Gesamtüberlebens nach ASCT verglichen mit  konventioneller Chemotherapie, bis hin zu den aktuellen Phase-III-Studien über die Anwendung von Doppel- oder Tandem-ASCT als einem Weg zur weiteren Verbesserung der Ergebnisse.

Dr. Bart Barlogie präsentierte die Sitzung mit dem Thema "Total-Therapie (TT) beim multiplen Myelom". Er lieferte einen Rückblick über die letzten 20 Jahre der TT, die er als "Evolution von Palliation zur Heilung” bezeichnete. Er führte aus, dass die Tandem-Transplantation beim Myelom eine wichtige Rolle spielt.

Dr. William Bensinger referierte über das Thema "Allogene Transplantation beim Multiplen Myelom in Seattle". Er präsentierte die Ergebnisse der allogenen Transplantation von 278 Patienten, die von 1977 bis 2008 behandelt wurden. Dr. Bensinger meinte, dass eine Erhaltungstherapie mit einem der neuen Wirkstoffe kombiniert mit zielgerichteren Konditionierungs-Therapien das Outcome nach der Transplantation verbessern könnte.

Dr. Thierry Facon präsentierte die Sitzung "Post-Transplantations-Erhaltungstherapie." Die Existenz neuer Wirkstoffe und deren Einsatz in Kombinationstherapien habe dazu beigetragen, optimale Therapie-Optionen für Post-Transplantations-Konsolidierungsregime und Erhaltungs-Therapien zu entwickeln. Dr. Facon fasste im Anschluss die Studienergebnisse für die Erhaltungs-Therapie mit Thalidomid zusammen. Bortezomib und Lenalidomid werden für die Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie als Single-Medikament sowie in Kombination getestet. Er sprach weiterhin Phase-III-Studien an, die die Rolle von Konsolidierungs-und Erhaltungstherapie nach einer Transplantation untersuchen und so hoffentlich bald einige der ausstehenden Fragen bezüglich der Konsolidierungs-und Erhaltungstherapie nach Transplantation beantworten können.


Pro und Contra-Sitzungen

Gleichzeitige versus sequentielle Nutzung von neuen Medikamenten
Dr. Morie Gertz sprach sich für die gleichzeitige Nutzung neuer Substanzen in der Induktions-Therapie aus. Dr. Joan Blade plädierte hingegen für sequentielle Nutzung. Das Konzept der konventionellen Therapie ist derzeit im Wandel. Es gibt keine Daten dafür, dass die sequenzielle Behandlung der Kombinationstherapie unterlegen ist. Erwähnt wurde in diesem Rahmen, dass verschiedene Patienten-Populationen unterschiedliche Ansätze erfordern können.

Risikostratifizierung
Dr. Angela Dispenzieri favorisierte eine Therapie, die sich auf die Risikostratifizierung stützt, welche sich wiederum an bestimmten Eigenschaften der Patienten orientiert (Alter, Performance Status, Nierenfunktion, andere Komorbiditäten und Tumor-Eigenschaften).

Dr. Jesús San Miguel ist gegen dieses Vorgehen bei der Therapiefestlegung, meint aber dennoch auch, dass die Behandlung individualisiert werden kann. In der anschließenden Diskussion äußerte Dr. Rajkumar die Ansicht, dass dies nicht die Zeit für Risikostratifizierung sei. Er drängte vielmehr darauf, Patienten besser in Studien einzuschliessen, als erstes eine sorgfältige biologische Analyse durchzuführen, im nächsten Schritt dann das Ansprechen gewissenhaft zu beurteilen, um dann speziell auf den Patienten zugeschnittene Therapien zu empfehlen. Er schlug vor, den nach heutigem Wissen Risiko-Patienten, die demnach weniger als Patienten mit Standard-Risiko von einer Therapie profitieren würden, einen Hoch-Risiko-Therapieansatz zu empfehlen.

Allogene Transplantation
Dr. Mehta Jayesh favorisierte die allogene Transplantation, während Dr. Jean-Paul Fermand sich eher dagegen aussprach. Das Transplantations-assoziierte Mortalität für die allo-SCT beträgt nach 2 Jahren 12 % gegenüber 5 % für die ASCT. Zukünftige Bestrebungen sollten sich auf die Entwicklung und Verbesserung neuer Methoden, speziell neuer Medikamente, Verringerung der GvHD und auf das optimale Ausnutzen der GvM richten. Dr. Mehta meinte, dass die Entscheidung zu einer allo-SCT auf prognostischen Faktoren basieren und seiner Ansicht nach zur Behandlung von Myelom-Patienten mit einem sehr hohem Risiko und mit einer schlechten Prognose eingesetzt werden sollte.


Consensus Panels

Einheitliche Richtlinien für die Berichterstattung bei klinischen Studien zum Myelom
Dr. Vincent Rajkumar besprach einige Punkte im Zusammenhang mit den Ansprechkriterien. Die einheitlichen IMWG-Ansprech-Kriterien werden für den Einsatz in zukünftigen klinischen Studien empfohlen. PET (Positronen-Emissions-Tomographie) und MRT (Magnetresonanztomographie) werden formell nicht in die Ansprech-Kriterien einbezogen. Zusätzliche Studien an einigen Zentren werden jedoch bezüglich dieser Fragestellung gefördert. Der Zeitpunkt, an dem jeweils das Therapie-Ansprechen evaluiert wird, sollte genauestens dokumentiert werden und vor Beginn einer anschließenden Therapie erfolgen. Auch sollte der Zeitpunkt des besten Ansprechens dokumentiert werden, damit Studien besser verglichen werden können.

Dr. Jesús San Miguel diskutierte zusätzliche Definitionen, einschließlich der Unterscheidung zwischen rezidivierten/refraktären und primär-refraktären Krankheitsverläufen. Es kam der Vorschlag auf, als ein weiteres Merkmal hinzuzufügen, auf welche Therapie bzw. welche Medikamente die Krankheit sich refraktär verhielt bzw. was kein Ansprechen hervorief. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit von Phase-III-Studien sollten OS (Gesamtüberleben), TTP (Zeit bis zum Krankheitsfortschreiten), PFS (progressionsfreies Überleben), DOR (Dauer des Ansprechens), und, wenn möglich, TNT (Zeit bis zur nächsten Therapie, definiert als Zeit vom Einschluss in eine Studie bis zur nächsten Behandlung bzw. Tod, je nachdem was zuerst eintritt), 5-Jahres-OS und 10-Jahres-OS beinhalten.

Leitlinien für die Risikostratifizierung in Myeloma
Dr. Nikhil Munshi meinte, dass aktuell der Hauptzweck der Risikostratifizierung sei, prognostische Faktoren in der Ära neuer Therapien zu aktualisieren, nicht, eine Entscheidung über die Behandlung zu treffen. Denn es zeigt sich mehr und mehr, dass Risikofaktoren sich bei Rezidiven ändern, der Patienten sollte daher erneut untersucht werden: wenn er dann Merkmale eines hohen Risikos aufweist, sollte er dementsprechend eingestuft werden. Er meinte ebenfalls, dass das International Staging System (ISS) für neuere Substanzen validiert werden muss und daher einige Änderungen in der Zukunft zu erwarten seien.

Obwohl die Durie&Salmon-Klassifikation für die Bestimmung der Tumormasse immer noch der Standard ist, könnte sie nach und nach durch die CRAB (Calcium-Erhöhung, Niereninsuffizienz, Anämie, Osteolysen)-Kriterien ersetzt werden. Der Einsatz des MRT für die Evaluation des Ansprechens bedarf weiterer Studien. Genetische Studien, einschließlich des Gen-Expressions-Profilings (GEP), Single-Nukleotid-Polymorphismus (SNP) Arrays und der vergleichenden genomischen Hybridisierung (CGH) haben ihren Platz in der Forschung, sind aber für den allgemeinen klinischen Gebrauch nicht ausreichend validiert.

Leitlinien für die Standard-Untersuchungen beim Myelom
Dr. Robert Kyle gab eine Zusammenfassung über das Minimum, welche Tests benötigt werden, um die Diagnose zu sichern und eine prognostische Aussage für den Patienten erbringen zu können. Dazu gehören eine Anamnese und körperliche Untersuchung, d.h., dass man jede Komorbidität wie Herzerkrankungen, Thrombosen, Bluthochdruck, Nieren-, Leber- oder Lungenerkrankung oder andere Erkrankungen, die die Behandlung beeinträchtigen könnten, erkennen sollte. Blutuntersuchungen umfassen ein komplettes Blutbild (CBC), ein Differential-Blutbild mit peripheren Blutausstrich, Laboruntersuchungen von Calcium, Kreatinin, Elektrolyten, Leberwerten, Harnstoff, Albumin (vorzugsweise mit Nephelometrie), eine Serumprotein-Elektrophorese (SPEP), Immunfixationselektrophorese (IFE), Serum-FLC und Urinanalyse, darunter ein 24-Stunden-Urin-Test für Eiweiß, Kreatinin-Clearance, ferner die Urinprotein-Elektrophorese (UPEP) und IFE. Knochenmarkaspirate oder Biopsien sind obligatorisch, um die Diagnose des Multiplen Myeloms (gesichert bei > 10 % klonalen Plasmazellen) definitiv zu stellen.

Das ß-2-Mikroglobulin wird benötigt, um das ISS-Stadium zu bestimmen. Die LDH ist ebenfalls nützlich für die Risikobewertung. Weitere hilfreiche Tests sind die Standard-Zytogenetik und eine FISH-Untersuchung an den Knochenmark-Plasmazellen. Bildgebungen beinhalten eine Untersuchung des Skelettsystems, ein MRT der Wirbelsäule und des Beckens sind Pflicht, insbesondere zum Ausschluss einer spinaler Kompression. Das PET-CT hat sich noch nicht vollständig etabliert, könnte aber bei einer extramedullären Erkrankung hilfreich sein.

Anmerkung des Herausgebers: Lynne Lederman, PhD, ist medizinische Journalistin aus Mamaroneck, NY. Den vollständigen Text ihres Berichts können Sie auf der IWF-Website unter www.myeloma.org. lesen.

Plerixafor und Transplantation
Bitte geben Sie uns einen kurzen Überblick über das Thema Transplantation beim Multiplen Myelom.
In den frühen 1980er Jahren machte Tim McElwain (Professor für Medizinische Onkologie am Royal Marsden Hospital in Großbritannien) die wegweisende Beobachtung, dass, wenn man Myelom-Patienten hohe Dosen Melphalan gab, die Resistenz ihrer Erkrankung gegenüber niedrig dosiertem Melphalan durchbrochen werden konnte und man wieder die Kontrolle über das Myelom gewann. Dies gelang allerdings nur für kurze Zeit. Zudem konnte er zeigen, dass die Toxizität von Melphalan in erster Linie das Knochenmark betraf. Das Knochenmark ist ein Organ im Knochen, dass die roten und weißen Blutkörperchen und die Blutplättchen produziert, welche den Sauerstoff im Körper transportieren, den Körper vor Infektionen schützen und Blutungen stillen. Einige der Patienten, die sehr hohe Dosen Melphalan erhielten, starben an den Komplikationen der Knochenmarks-Toxizität. Es war Bart Barlogies, der das Knochenmark dieser Patienten einfror, bevor sie Hochdosis-Melphalan bekamen, um es danach wieder zurückzugeben, damit sich das Knochenmark der Patienten schneller von der Melphalan-Therapie erholen konnte. So begann die ganze Geschichte der Knochenmarktransplantation (KMT) beim Myelom.

Zunächst erhielten nur die Patienten KMTs, bei denen es keine andere Therapie-Optionen mehr gab. Später wurden die Transplantation eine Frontline-Therapie. Es gab darüber viele Diskussionen, aber die meisten Studien konnten zeigen, dass Patienten, die eine Transplantation erhielten, öfter eine komplette Remission (CR) aufwiesen und länger ohne die Krankheit lebten als jene, die keine Tranplantation erhielten.

In den späten 80er Jahren entdeckte man dann, dass Knochenmarks-Stammzellen im Blut zirkulieren, nachdem ein Patient eine Chemotherapie erhalten hat. Nach Gabe von hohen Dosen von Cytoxan ® (Cyclophosphamid) konnten solche Stammzellen gesammelt werden. Zur gleichen Zeit wurden Wachstumsfaktoren für Leukozyten wie Neupogen ® (Filgrastim), Neulasta ® (Pegfilgrastim) und Leukine ® (Sargramostim) kommerziell erhältlich. So konnte die Knochenmarks-Toxizität bei den Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, reduziert werden. Forscher aus Europa konnten zeigen, dass die Kombination von Chemotherapie und diesen Granulozyten-stimulierenden Faktoren (GCSF) die Freisetzung von Stammzellen aus dem Knochenmark in die Blutbahn zur Folge hat. Es war somit nicht mehr notwendig, die Patienten in Vollnarkose zu versetzen, um Stammzellen direkt aus dem Knochenmark zu gewinnen. Wir konnten bei vielen Patienten Stammzellen direkt aus dem Blut sammeln, als ob es eine Blutspende sei. So wurde die autologe Knochenmarktransplantation (BMT) durch die autologe Stammzelltransplantation (ASCT) ersetzt.

Was ist der aktuelle Stellenwert der ASCT beim Myelom?
Wie bei anderen Therapieformen sind die Ziele der ASCT, ein maximales Ansprechen und eine maximale Dauer dieses Ansprechens zu erreichen, um so ein besseres Gesamtüberleben zu erzielen. Heute ist das Myelom die häufigste Indikation für eine Hochdosis-Chemotherapie mit ASCT in Nordamerika. Sie bleibt nach wie vor die  erfolgreichste Behandlung gemessen an der Rate der kompletten Remissionen. Wenn man die ASCT mit konventionellen Therapieregimen vergleicht, zeigt die ASCT ein besseres Überleben.

Wird dies trotz der neuen Wirkstoffen so bleiben?
Wir haben einen kontinuierlichen Anstieg der Zahlen für ASCTs beim Myelom gesehen, sogar nach der Zulassung von Thalidomid, Velcade ® (Bortezomib) und Revlimid ® (Lenalidomid). Die Rolle der Hochdosis-Therapie in Zusammenhang mit diesen neuen Anti-Myelom-Therapien und Kombinationen wird derzeit re-evaluiert. Es ist aber zu erwarten, dass die Hochdosis-Therapie weiterhin eine wichtige Komponente der Erstlinien-Therapie sowie bei Rezidiven bleiben wird. Die Diskussionen über ASCT und Mobilisierung von Stammzellen beim Myelom im Rahmen der nun verfügbaren neuen Therapien gehen aber weiter.

Was können Sie zu Einmal- versus Tandem-ASCT anmerken?
Es ist interessant, dass Sie dies fragen. Italienische und französische Studien haben gezeigt, dass man, wenn man auf die erste ASCT gut anspricht, von der zweiten nicht profitiert. Aber diese Schlussfolgerungen wurde anhand einer nur sehr kleinen Zahl von Patienten getroffen, außerdem war die Studie methodisch nicht überzeugend, sodass meiner Meinung nach diese Aussage statistisch nicht valide ist.

Die Gruppe “Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network” (BMT CTN), eine kooperierende Gruppe finanziert durch zwei Standbeine des amerikanischen “National Institutes of Health” - dem “National Cancer Institute” (NCI) zum einen und dem “National Heart, Lung, and Blood Institute” (NHLBI) zum anderen – führt aktuell eine randomisierte klinische Studie mit 750 Patienten durch. Alle erhalten eine Transplantation mit Hochdosis-Melphalan und entweder vier Zyklen mit einer der neuen Substanzen oder eine zweite Transplantation bzw. eine alleinige Erhaltungstherapie. Wir ermutigen alle Patienten und Ärzte zu prüfen, ob für sie die Teilnahme an dieser Studie in Frage kommt, da sie im Zeitalter der neuen Therapien Aufschluss darüber geben wird, ob eine Transplantation so gut wie zwei ist.

Kehren wir zurück zum Thema Mobilisierung von Stammzellen.
Die Mobilisierung meint den Prozess, durch den wir die Stammzellen aus dem Knochenmark in die Blutbahn bekommen. Stammzellen für die ASCT werden am häufigsten mit GCSF mit oder ohne vorherige Chemotherapie gewonnen.

Was sind die entscheidenden Faktoren, ob bei einem Myelom-Patienten mit oder ohne Chemotherapie mobilisiert wird?
Das hängt oft davon ab, wie aktiv das Myelom ist, ferner von Ausmaß (und Art) der vorherigen Therapie und von der Dauer der Erkrankung. Manchmal hängt es auch davon ab, an welchem Programm der behandelnde Arzt teilnimmt. Die moderne Technik ermöglicht es, bei etwa 95 % der Myelom-Patienten erfolgreich Stammzellen für eine oder zwei autologe Transplantationen zu mobilisieren. Die meisten klinischen Studien legen nahe, dass mehr Zellen nach einer durch Chemotherapie unterstützten Mobilisierung gesammelt werden können, konnten aber nicht zeigen, dass eine Chemotherapie induzierte Mobilisierung prinzipiell immer besser ist, da die Toxizität natürlich höher und die Rate an “Nicht-Mobilisierern” mit Chemotherapie ähnlich hoch ist wie bei Gabe von GCSF allein.

Welche Optionen gibt es für Myelom-Patienten, die nicht erfolgreich  mobilisiert werden konnten?
Noch vor einigen Jahren konnten Patienten, bei denen nicht ausreichend Stammzellen mobilisiert werden konnten und bei denen dies selbst nach zahlreichen Versuchen nicht gelang, schlicht und einfach nie eine Stammzelltransplantation erhalten. Die meisten retrospektiven Studien, die sich mit der Stammzell-Mobilisation befassen, haben das Patientenalter, die für die Mobilisation angewandte Methode, die Zeit bis zur Stammzell-Mobilisation, die Anzahl vorausgegangener Therapieversuche sowie eine vorher erfolgte Behandlung mit Melphalan und/oder Bestrahlung als Prädiktoren für Patienten identifiziert, bei denen es nicht gelingt, die minimale Anzahl Zellen zu mobilisieren. Parallel dazu haben andere Studien die Biologie des Myeloms sowie die Mechanismen, mit denen die Stammzellen das Knochenmark verlassen können, untersucht. Sie tun dies auf eine faszinierend elegante Weise, die Parallelen dazu aufweist, wie transplantierte Stammzellen wieder ins Knochenmark gelangen. Stammzellen sind darauf angelegt, so lange zu leben wir wir selbst. Sie sind dafür da, um all die Blutzellen und –plättchen zu produzieren, die wir während unseres Lebens benötigen. Die Stammzellen haften an etwas, das wir Adhäsionsmoleküle nennen, eine Art Klebstoff des Körpers, der die Stammzellen an den Wänden des Knochenmarks festhält und verhindert, dass sie fortgeschwemmt werden. Heutzutage lösen neue Mobilisierungsstrategien diesen Kleber auf, so dass die Stammzellen sich ablösen können und im Blut des Patienten zirkulieren, wodurch Menge und Effektivität des Sammelns verbessert werden.

Hier kommt also Plerixafor ins Spiel?
Plerixafor (auch bekannt als Mozobil®) ist ein Medikament, das ursprünglich für die Therapie von AIDS entwickelt wurde. Während der klinischen Studien, die man mit Plerixafor für die Behandlung von AIDS durchgeführte, fiel auf, dass Patienten, die dieses Medikament einnahmen, eine sehr hohe Anzahl weißer Blutkörperchen aufwiesen. Weitere Studien zeigten dann, dass Plerixafor die Bindung zwischen den Stammzellen und den Wänden der Knochenmarks-Zellen aufbricht, wodurch mehr Stammzellen in die Blutbahn freigesetzt werden.

Sowohl für das Myelom als auch das Lymphom konnten zwei wichtige klinische Studien zeigen, dass Plerixafor in Kombination mit GCSF sicher und wirksam ist und dass diese Kombination eine erhöhte Stammzell-Mobilisation in zugleich weniger Apharese-Tagen bewirkt als GCSF allein.

Weiterhin konnte Plerixafor sogar bei zwei Dritteln der Patienten adäquate Stammzellmengen mobilisieren, bei denen traditionelle Mobilisierungsansätze versagt hatten, wie in einem etwas aggressiverem Protokoll gezeigt werden konnte. Bei Myelom-Patienten hat sich die Kombination von Plerixafor mit GCSF sogar als effektivere initiale Mobilisationstherapie gezeigt als GCSF allein. Wir brauchen dringend weitere Studien zu dieser Substanz, um ihre Rolle für die Myelomtherapie noch besser definieren zu können. Aber zumindest bislang stellt sich die Anwendung von Plerixafor als sicher und mit gut vorhersagbarem Erfolg (was die Menge der Zellen angeht) bei der Stammzellmobilisation dar.

Plerixafor bedeutet einen großen Fortschritt für die ASCT beim Myelom. Es weist ein sehr mildes und gut zu kontrollierendes Nebenwirkungsprofil auf. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind lokale Reaktionen an der Injektionsstelle und leichte gastrointestinale Beschwerden. Der Wirkstoff erlaubt uns, bei Patienten mit ohnehin gutem Ansprechen noch effektiver größere Zellzahlen zu sammeln, sowie andererseits selbst Zellen von Patienten zu mobilisieren, bei denen die sonstigen Mobilisationsstrategien versagt haben. Plerixafor hilft den Patienten zudem, Resourcen zu sparen, und nicht zuletzt hilft es uns Forschern bei der Frage, ob die Transplantation von sehr hohen Stammzell-Mengen das Outcome der Patienten verbessern kann.

Noch ein paar abschließende Bemerkungen?
Hoch-Dosis-Melphalan wird für ausgewählte Patienten noch immer empfohlen, und eine Stammzell-Sammlung früh im Therapieverlauf sollte bei allen Patienten, die für eine ASCT geeignet sind, erwogen werden. Die Entscheidung, ob eine ASCT dann auch tatsächlich durchgeführt wird, muss jeder Patient zusammen mit seinem behandelnden Arzt treffen. Wenn sich ein Patient für eine ASCT entscheidet, muss man nicht notwendigerweise Plerixafor in sein Mobilisations-Schema aufnehmen, aber es kann sehr hilfreich sein, wenn es ohne diese Substanz nicht zu einer ausreichenden Mobilisation kommt.

Abschließend würde ich empfehlen, dass Patienten die Vorteile von Plerixafor in Kombination mit GCSF mit ihrem Arzt diskutieren und es mit der Wirkung von GCSF allein vergleichen. Dies gilt besonders, da Plerixafor nicht zu der signifikanten Toxizität beiträgt, die mit einer Stammzell-Mobilisation mittels Chemotherapie assoziiert ist. MT


IMWG-Studienpatienten, deren therapeutische Optionen ausgeschöpft sind
Myeloma Today im Gespräch mit Dr. Shaji Kumar

Dr. Kumar, wir würden gern über Ihr aktuelles Forschungsprojekt sprechen, das Sie im Namen der „Internationalen Arbeitsgruppe für das Multiple Myelom” (IMWG) betreuen. Vorher erzählen Sie uns aber bitte noch von der im Jahr 1999 erschienenen Studie der Mayo Klinik über Patienten mit Multiplem  Myelom, die einen Krankheits-Rückfall hatten.
Bis vor ungefähr 10 Jahren gab es nur wenig verfügbare Medikamente für die Therapie des Multiplen Myeloms, und die meisten dieser Therapien sind in den vorausgegangenen 30 Jahren entwickelt worden. Im Jahr 2000  analysierten Forscher der Mayo-Klinik Daten von Myelom-Patienten, die in dieser Klinik behandelt worden waren und bei denen es  nach der initialen Therapie zu einem Rückfall der Krankheit kam. Hier in der Mayo-Klinik werden unsere Patienten lange nachbeobachtet, und so analysierten wir die weitere Entwicklung eines Patienten nach jedem Rezidiv der Erkrankung trotz vorausgegangener Therapie. Nach jedem Krankheits-Rückfall berechneten wir, wie lange ein Patient auf nachfolgende Therapien ansprach und wie lange die Patienten lebten, nachdem die Therapie versagt hatte.

Wurde dieser Studie ein großes Gewicht beigemessen?
Es war in der Tat eine sehr interessante Studie, da bis zu dieser Zeit nie im Detail untersucht worden war, was mit Myelom-Patienten nach einem Krankheits-Rückfall geschieht. Die meisten der Untersuchungen vor dieser Studie hatten sich darauf konzentriert, was mit Myelom-Patienten in der Zeit zwischen der ersten Therapie und dem ersten Krankheitsrezidiv geschah. 

Was können Sie uns über das Studien-Follow-Up berichten?
Um ein gutes Follow-Up, also eine gute Nachbeobachtung der Patienten, zu gewährleisten, wurde an der Mayo-Klinik im Jahr 2007 eine neue Studie ins Leben gerufen, deren Ergebnisse dann Anfang 2008 in der renommierten Fachzeitschrift „Blood“ veröffentlicht wurden. Wir analysierten Daten von fast 3000 Patienten, die innerhalb von 36 Jahren an der Mayo-Klinik therapiert worden waren. Wir trennten diese Patienten in sechs Gruppen auf, abhängig vom Jahr ihrer Diagnosestellung. In den ersten vier Gruppen, die alle Patienten enthielten, deren Diagnose vor dem Jahr 1994 gestellt worden war, fanden wir nur eine sehr geringe Verbesserung bzgl. des Patienten-Überlebens. Ein verbessertes Patienten-Überleben sahen wir bei den Patienten, die zwischen 1994 und 2009 die Erst-Diagnose erhalten hatten. Die Überlebensrate der Patienten, die noch später, also im Jahr 2000 oder danach, ihre Erstdiagnose erhalten hatten, war dann sogar noch besser als die der Patienten mit Erstdiagnose zwischen 1994 und 2000.

Wie interpretieren Sie diese Daten?
Was sich verändert hat, sind im Großen und Ganzen zwei Dinge: die breitere Anwendung und Verfügbarkeit einer Stammzell-Transplantation zum einen, zum anderen das Auftauchen von drei neue Anti-Myelom-Substanzen (Thalidomid, Lenalidomide und Bortezomib), die in der Behandlung des Myeloms sehr effektiv sind. Wir wissen, dass diese beiden Komponenten bei unseren Ergebnissen eine Rolle gespielt haben, da wir ein verbessertes Überleben bei neu diagnostizierten Patienten und auch bei einer kleineren Gruppe von Patienten, die nach einer Stammzell-Transplantation ein Rezidiv erlitten, sehen. Bezüglich der angesprochenen drei neuen Substanzen wurde für Lenalidomide und Bortezomib nachgewiesen, dass sie das Gesamt-Überleben verbessern, und zwar sowohl, wenn sie Teil der initialen Therapie sind als auch in der Behandlung eines Rezidivs. 

Nun erzählen Sie uns bitte von der Analyse, die Sie gerade für die IMWG durchführen!
Das IMWG-Projekt wurde ins Leben gerufen, um herauszufinden, was mit Myelom-Patienten geschieht, die alle ihre therapeutischen Optionen ausgereizt haben.

In den letzten 10 Jahren konnten wir große Veränderungen beobachten sowohl was die verfügbaren Therapieoptionen als auch was das Outcome der Patienten angeht.  Im Jahr 2009 sehen wir ein sehr vielfältiges Angebot an verfügbaren Myelom-Therapien vor uns. Im vergangenen Jahrzehnt hat sich die Überlebensrate von neu diagnostizierten Myelom-Patienten mehr als verdoppelt. Die verfügbaren Daten zeigen eine Verbesserung der Überlebensrate für jedes Jahr seit dem Jahr 2000, was direkt gekoppelt ist an die drei neuen Substanzen, die ich bereits vorhin erwähnt habe, und ihre entscheidende Rolle in der Myelom-Therapie.

Wir wissen jedoch auch, dass keine dieser drei neuen Substanzen kurativ ist, d.h., das Myelom kommt ausnahmslos früher oder später zurück. Und die Einführung dieser drei neuen Substanzen hat zudem neue Herausforderungen mit sich gebracht. Da wir  nämlich das Outcome der Patienten signifikant verbessert haben, sehen wir heute ein neues Problem vor uns: es wird für neuere Medikamente, die erst in Studien für die Myelomtherapie untersucht werden müssen, immer schwerer, vor den zuständigen Behörden solch eine neue Studie zu rechtfertigen. Vorher muss sehr wahrscheinlich sein, dass eine neue Substanz tatsächlich noch einmal einen relevanten Unterschied zu den bereits etablierten ausmachen könnte. Es ist also  komplizierter geworden ist zu zeigen, dass neuere Substanzen das Überleben mehr als die derzeit erhältlichen Medikamente verbessern können. Die entsprechenden klinischen Studien benötigen daher nun größere Patientenzahlen, die zudem über einen längeren Zeitraum beobachtet werden müssen.

Verzögert das denn nicht den Prozess, bis die Patienten das nächste vielversprechende Medikament für die Myelom-Therapie erhalten?
Das genau ist auch unsere Sorge. Die angesprochenen drei neuen und derzeit erhältlichen Wirkstoffe haben vier bis fünf Jahre benötigt, um den Markt zu erobern. Wenn neuere Substanzen den gleichen Weg einschlagen, dauert es vielleicht sogar noch länger bis zu ihrer Zulassung! Das abzuwarten kostet zweifelslos zu viel Zeit!

Wie steht dies mit der aktuellen IMWG-Studie in Zusammenhang?
Wir hoffen, dass durch die Analyse des Outcomes von Patienten, bei denen alle bisher verfügbaren Therapien  versagt haben, die IMWG-Studie den Zulassungsprozess neuer Substanzen beschleunigen wird. Wenn wir zeigen können, dass eine neue Substanz einen klaren Überlebensvorteil für Patienten bietet, die sonst keine etablierten Therapiemöglichkeiten mehr zur Verfügung haben, kann dies ein neuer Impuls dafür werden, neue Substanzen in klinischen Studien zu untersuchen. Dies würde helfen, neue vielversprechende Wirkstoffe schneller auf den Markt zu bringen.

Für unser Studienvorhaben tragen wir Daten von Patienten zusammen, die auf alle der verfügbaren neuen Medikamente entweder gar nicht oder nur für eine gewisse Zeit angesprochen haben. Diese Daten erhalten wir von insgesamt 13 Myelom-Zentren (sechs in den USA und sieben in Europa).  Die Verfügbarkeit neuer Wirkstoffe variiert von Land zu Land, dennoch erhalten wir durch diese Daten ein breites globales Spektrum der Wirksamkeit der neueren Medikamente. Wir analysieren, wie es den Patienten vom dem Zeitpunkt an geht, ab dem sie auf keine der verfügbaren Therapien mehr angesprochen haben.

Basierend auf unseren früheren Studien konzentrieren wir uns auf 300 Patienten, bei denen ein aktives Myelom vorliegt und für die es keine verbleibenden Möglichkeiten mehr gibt, dieses unter Kontrolle zu bringen. Unserer Ansicht nach wird uns dies genug Daten liefern für eine aussagekräftige Studie mit vertrauenswürdigen Ergebnissen. Die Patienten werden in diese Studie nicht im herkömmlichen Sinn „eingeschlossen“, da wir ja bereits existierende medizinische Aufzeichnungen von nicht auf die Therapie ansprechenden Patienten retrospektiv analysieren und dann verfolgen, was mit diesen Patienten im Laufe der Zeit geschieht.

Das Projekt dauert aktuell an. Wir haben ein sehr detailliertes Einzelfall-Formular entworfen, um die Daten dieser Patienten zu erheben. Dr. John Crowley und die Wissenschaftler am Zentrum „Cancer Research and Biostatistics“ (CRAB) werden diese Daten auswerten. Wir hoffen, in absehbarer Zeit genug dieser Daten analysiert zu haben, um unsere Ergebnisse auf dem 51. jährlichen Kongress ASH („American Society of Haematology“) präsentieren zu können.

Heißt das für einen Patienten, bei dem bisher alle verfügbaren Myelom-Therapien versagt haben, dass verhältnismäßig viele der Patienten in Ihrer Studie Langzeit-Überlebende sind?
Nein, das nicht unbedingt. Viel wird von der Biologie der Erkrankung bestimmt. Myelom-Patienten mit einer sehr aggressiven und nicht auf die Therapie ansprechenden Krankheit erreichen vielleicht den Punkt, wo sie alle Therapieoptionen ausgereizt haben, innerhalb von einem oder zwei Jahren nach Diagnosestellung. Myelom-Patienten mit einer eher schleichend verlaufenden Erkrankung gelangen an den gleichen Punkt vielleicht erst ein Jahrzehnt nach Diagnosestellung oder sogar noch später. Während diese beiden Patiententypen sich in der Biologie ihrer Erkrankung und der Krankheitsgeschichte deutlich unterscheiden, gilt für beide irgendwann, dass sie keine verfügbaren Therapieoptionen mehr haben.

Was ist anhand der Daten, die Sie bisher vorgestellt haben, der Gesamt-Trend, den Sie sehen, und was ist Ihr persönlicher Ausblick für die nahe Zukunft der Myelom-Patienten?
Wir wissen, dass Patienten, die heutzutage am Multiplen Myelom erkranken, sehr wahrscheinlich länger und mit besserer Lebensqualität leben als Patienten vor zehn Jahren. Unglücklicherweise können wir das Myelom nach wie vor nicht heilen, so dass früher oder später alle Patienten ein Krankheitsrezidiv erleiden. Wir hoffen, dass die aktuelle Forschung es ermöglichen wird, jedem Patienten eine effektive Therapiemethode zur Seite zu stellen, wenn es zum Krankheitsrückfall kommt.

Wir haben es geschafft, das Myelom mehr und mehr zu einer chronischen Krankheit werden zu lassen, die unter Kontrolle gehalten werden kann. Wir streben weiter nach kurativen Lösungsansätzen, die die Biologie und den natürlichen Krankheitsverlauf dieser Erkrankung verändern können. Es ist anzunehmen, dass eine kurative Therapie die Kombination aus mehreren heute verfügbaren Therapieansätzen sein wird, dennoch müssen wir auch weiterhin an der Entwicklung neuer Substanzen arbeiten. Außerdem ist das Myelom nicht ein immer gleiches Geschehen, sondern eine sehr inhomogene Erkrankung, so dass ein Behandlungsansatz vielleicht nicht ausreichend ist für eine definitive Heilung. Daher müssen wir auch weiter unser Verständnis der Krankheits-Biologie verbessern.

Es gibt mehrere aktuelle Studien, die sich der brandneuesten Technologien bedienen, um das Myelom aus genetischer Perspektive zu betrachten. Wir hoffen, dass wir, wenn wir die beim Myelom zugrunde liegenden genetischen Veränderungen besser verstehen, in der Lage sein werden, irgendwo in der Entwicklung des Krankheitsprozesses zu intervenieren, entweder, bevor oder auch nachdem die Erkrankung zum bösartigen Prozess wird. Dies gilt für das Myelom wahrscheinlich sogar mehr als für viele andere Erkrankungen, wenn man die große Vielfältigkeit der bisher gefundenen Veränderungen betrachtet.

Die Herausforderung geht weiter. Aufgrund der Fortschritte, die in der Myelom-Therapie in den letzten zehn Jahren gemacht wurden, bin ich sehr optimistisch, dass wir in den nächsten Jahren noch viel vollbringen werden.


Phase II-Studie über Carfilzomib bei Patienten mit rezidiviertem Myelom
Myeloma Today im Gespräch mit Dr. Sundar Jagannath

Beim jährlichen Treffen der „American Society of Clinical Oncology“ (ASCO) 2009 sprach IMF mit Dr. Sundar Jagannath, dem Studienleiter einer Phase II-Studie über Carfilzomib bei Patienten mit rezidiviertem oder therapierefraktärem Myelom

Dr. Jagannath, beim diesjährigen Treffen des ASCO haben Sie die endgültigen Ergebnisse Ihrer Studie über Carfilzomib, einer neuen Substanz, die in der Myelomtherapie eingesetzt wird, präsentiert. Können Sie uns mehr über diesen Wirkstoff und die Ergebnisse Ihrer Studie berichten?
Carfilzomib (CFZ) ist ein neuer Proteasom-Inhibitor der Epoxyketon-Klasse mit einer hohen Proteasom-Spezifität, der bei Patienten anti-tumoröse Aktivität aufweist, deren Myelom auf Bortezomib in Phase-I-Studien nicht anspricht.

Unsere Studie, PX-171-003-A0, war eine offene, einarmige Multizenter-Studie, die Myelom-Patienten eingeschlossen hat, die nach mehr als zwei Therapieansätzen ein Krankheitsrezidiv erlitten hatten, bei denen die Therapie mit Bortezomib (Velcade) versagt und bei denen zudem mind. eine immunmodulatorische Substanz (Thalidomide oder Lenalidomide) versagt hatte. Die eingeschlossenen Patienten hatten kein Ansprechen auf die letzte Therapie währenddessen bzw. innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie gezeigt oder aber nur ein < 25 %iges Ansprechen auf die letzte Therapie gehabt. Die Patienten erhielten CFZ 20 mg/m2 intravenös an zwei Tagen in der Woche über insgesamt drei Wochen (an Tag 1, 2, 8, 9, 15 und 16) eines 28-tägigen Zyklus, für bis zu 12 Zyklen insgesamt. Lassen Sie mich bitte noch einmal betonen, dass alle Studienteilnehmer alle ihre aktuell verfügbaren Therapieoptionen ausgereizt hatten und ihre Krankheit auch nach der letzten Therapie weiter fortgeschritten ist.

46 Patienten wurden in die initiale Phase dieser Studie eingeschlossen, davon waren 78 % Patienten mit Progression ihrer Krankheit während bzw. innerhalb 60 Tage nach der letzten Therapie und 22 % ohne Ansprechen auf die letzte Therapie. 39 Patienten beendeten mindestens einen der Zyklen mit CFZ, hatten nachweisbares M-Protein und wurden in der Folgezeit auf ein Therapie-Ansprechen untersucht. All diese Patienten hatten vorher Bortezomib erhalten, 91 % vorher Thalidomide und 89 % zuvor Lenalidomide. 83 % hatten bereits eine Stammzell-Transplantation erhalten. Bei allen hatten Kombinationstherapien mit Anthracyclinen (80 %) und/oder alkylierenden Substanzen (94 %) versagt.

Zu welchem Schluss kommen Sie nach der initialen Phase dieser Phase II-Studie über Carfilzomib?
Mein Eindruck ist, dass Carfilzomib ein sehr aktiver und gut verträglicher Wirkstoff für die Myelom-Therapie ist. Acht von zehn Patienten sprachen bereits während des ersten Zyklus auf die Therapie an, und


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