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Mai 2010
5. Jahrgang, 1. Ausgabe

Willkommen zur Neu-Ausgabe des Myelom Merkurs. Wir versprechen, dass wir wieder interessante Artikel dabeihaben und ermutigen Sie, uns mit Vorschlägen zu kontaktieren, um diese Zeitung noch besser zu machen.

Die IMF wird sich mit Herrn Dr. Igor Wolfgang Blau zusammentun; er ist Wirt und Veranstalter des Patiententages, der von der Berliner Charité / BenjaminFranklin und der Berliner Myelom-Selbsthilfegruppe am Sonntag, dem 9. Mai von 10.30-15.00 Uhr veranstaltet wird. Die Anmeldung öffnet ab 9.30 Uhr auf dem Campus Berlin Charité / Benjamin Franklin.

Sprecher werden außer Herrn Dr. Blau, Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt von der Universität Heidelberg, Prof. Dr. Hermann Einsele von der Universität Würzburg und Dr. Hans Salwender von der Asklepios-Klinik Hamburg-Altona sein. Es wird viel Zeit eingeplant, um Fragen zu beantworten, jeweils auch kurze Fragen nach den Vorträgen der einzelnen Referenten.

Wenn Sie Fragen haben, kontaktieren Sie bitte die Berliner Myelom-Selbsthilfegruppe unter andreas.rajewski@gmx.de oder Gregor Brozeit bei der IMF unter greg.brozeit@sbcglobal.net.

Wir werden über das Treffen in der nächsten Ausgabe des Myelom Merkurs berichten.


Lynne Lederman
Höhepunkte des ASH-Meetings 2008 aus Sicht der Myelom-Patienten

Auszüge aus einem Text von Lynne Lederman, PhD, mit Kommentaren von Brian G.M. Durie, MD Kontinuierliche Fortschritte bei den Behandlungsmöglichkeiten

„Auf dem ASH-Meeting 2008 wurden die bereits berichteten Ergebnisse von Studien mit längerfristiger Nachbeobachtung bestätigt“ - Brian G.M. Durie, MD 

Das 50. Treffen der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie fand vom 5.Dezember bis zum 9. Dezember in San Francisco, Californien, statt. Es gab 8 gleichzeitig stattfindende Vorträge über Studien zum Thema Multiples Myelom und mehr als 8 Gruppen von Poster-Präsentationen über das Multiple Myelom, dabei sind die Poster zum Thema Transplantation nicht mitgerechnet. Weiterhin sponserte die IMF ein Satelliten –Symposium am 5. Dezember mit dem Titel: Finden sie ihren Weg durch das Labyrinth der Behandlungsmöglichkeiten – Auswählen der besten Therapieoption im Zeitalter der neuen Substanzen.  Des Weiteren fanden eine Lehrveranstaltung zum Thema Plasmazellerkrankungen und eine Sitzung der neu gegründeten wissenschafltichen Gruppe für Plasmazell-Biologie beim Hoch-Risiko Myelom statt.

Die Therapiemöglichkeiten beim Multiplen Myelom erweitern sich, da mehr Forschungsergebnisse von klinischen Studien über konventionelle Chemotherapie und neue Substanzen verfügbar werden. Außerdem sind langfristige Nachbeobachtungs-Daten von klinischen Phase III Studien verfügbar, in denen Kombinationen mit den neuen Substanzen Bortezomib, Lenalidomid und Thalidomid getestet wurden. Vielversprechend sind auch vorläufige Ergebnisse von noch neueren Substanzen, die aktuell in Phase I/II Studien getestet werden. Einige neue Substanzen sind entwickelt worden, die im Mausmodell und in frühen klinischen Studien bei Patienten getestet werden.  

Diese Auflistung fasst die wichtigsten Präsentationen des ASH-Meetings 2008 zusammen.

Wichtige Themen, die während des Meetings diskutiert wurden, waren solche, die in der Vergangenheit von Interesse waren, aber auch neuere Themen, wie die folgenden wurden diskutiert:

  • Was ist der Stellenwert der autologen Stammzell-Transplantation (ABSCT) im Zeitalter der neuen Substanzen?
  • Sollte das Ziel der Behandlung die Heilung des Multiplen Myeloms oder eine Behandlung analog einer chronischen Erkrankung sein?
  • Wie sollten die Risikofaktoren bestimmt werden und wie sollte diese Informationen benutzt werden?

Genetik und Risiko

„Das große Problem beim Multiplen Myelom ist, dass ein genetisches Chaos mit vielen chromosomalen Abnormalitäten herrscht. Es gibt keine isolierte chromosomale Abnormalität, die entscheidet, ob es sich um ein Standard- oder Hoch-Risiko Myelom handelt. Es gibt viele Kombinationen dieser Veränderungen und dies macht die Interpretation der Korrelation so schwierig.“

Hoch-Risiko Multiples Myelom
 
Die Hoch-Risiko Myelom Forschungsgruppe ist eine neue Gruppe die für die nächsten 3 Jahre auf dem ASH-Meeting berichten wird. Dieses wissenschaftliche Komitee wurde unter anderem deswegen gegründet, weil auf dem früheren ASH-Meeting 2007 das Multiple Myelom die am häufigsten diskutierte Erkrankung mit vielen parallel verlaufenden Veranstaltungen war. Die ad hoc Sitzung des wissenschaftlichen Komitees für Plasmazell-Erkrankungen zum Thema Hoch-Risiko Multiples Myelom wurde von Herrn Dr. Raymond Powles (Parkside Oncology Clinic, Wimbledon UK) geleitet.
Laut Dr. Powles existieren viele unbeantwortete Fragen zum Thema Hoch-Risiko Multiples Myelom, unter anderem die folgenden:

  • Beeinflusst eine frühe Diagnose das Risiko?  
  • Welche Patienten entwickeln am wahrscheinlichsten Knochenläsionen, Nierenerkrankungen, eine Amyloidose, Knochenmark-Versagen und / oder Versagen ihres Immunsystems?
  • Welche Patienten sprechen am besten auf bestimmte Medikamente an?
  • Ist frühes Therapie-Ansprechen ein unabhängiger Risikofaktor?
  • Welche Patienten sind geheilt und beinhaltet diese Gruppe auch die Patienten, die seit mehr als 10-Jahren überlebt haben?
  • Was ist die beste Methode, um das Risiko abzuschätzen?

Wie neue Therapien das Hoch-Risiko Multiples Myelom neu definieren könnten.  

Dr. Wiliam Dalton (Moffitt Krebs-Zentrum und wissenschaftliches Institut, Tampa, FL) beobachtete, dass eine Hoch-Risiko Population durch das Ansprechen auf Therapie, Dauer der progressionsfreien Zeit, genetische und epigenetische Faktoren, die nicht vererbt sind definiert werden kann und damit durch Dinge wie Ernährungsweise oder Umwelteinflüsse bedingt sein können. Eine sehr wichtige Frage, die immer noch nicht beantwortet ist, ist die Frage, wie Myelom-Zellen mit anderen Zellen im Knochenmark interagieren (die Knochenmark „Mikro-Umgebung“). Diese Wechselwirkungen könnten durch verschiedene Typen von Wachstumsfaktoren und andere im Knochenmark produzierte Moleküle beeinflusst werden.

Klinische Studien Phase III bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom
   
„Ein besonderes Augenmerk ist auf eine fortgesetzte Nachbeobachtung von neuen Therapieregimen zu richten. Eine klinische Studie, die von Dr. Cavo präsentiert wurde zeigt, dass ein besseres Ansprechen vor der Transplantation zu einem besseren Ergebnis nach der Transplantation, inklusive eines verlängerten Überlebens, führt.“

Dr. Michele Cavo (Instituto Seragnoli, Bologna, Italien) präsentierte vorläufige Ergebnisse einer Phase-III Studie, in der drei 21-tägige Zyklen Induktionschemotherapie mit VTD (Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason) verglichen wurde mit TD (Thalidomid, Dexamethason), gefolgt von einer Stammzellsammlung mit Cyclophosphamid, einer Hochdosischemotherapie mit Melphalan und einer Konsolidationschemotherapie. Diese Analyse schloss 460 neu diagnostizierte Patienten mit Multiplem Myelom ein. Die bisherigen Ergebnisse zeigen, dass VTD hinsichtlich der nCR Rate überlegen ist, auch bei Patienten mit Risikofaktoren für ein schlechtes Ergebnis wie Deletionen des Chromosoms 13 und / oder Chromosom 17 sowie eine Translokation 4/14. Die Therapie mit VTD erbrachte bessere Ansprechraten als die Therapie mit TD nach erfolgter 1. und 2. Stammzelltransplantation und Konsolidation.

An ernsthaften Nebenwirkungen waren Polyneuropathie und Hautausschlag bei der Behandlung mit VTD häufiger, andere Nebenwirkungen waren in beiden Behandlungsgruppen etwa gleich häufig. 95% der Patienten, die unter VTD eine Polyneuropathie erlitten, konnten die Therapie wie geplant fortsetzten, ohne dass dies, verglichen mit Patienten die keine oder eine milde Polyneuropathie hatten, Einfluss auf die Ansprechraten gehabt hätte. Therapieabbruch war unter TD häufiger als unter VTD, meistens aufgrund von Krankheitsprogression. Das 2-Jahre Progressionsfreie Überleben ist mit VTD höher, es zeigte sich jedoch kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen. Die Nachbeobachtungszeit ist jedoch noch sehr kurz und weniger als die Hälfte der Patienten haben die 2. Hochdosischemotherapie erhalten.

Erste Analysen der HOVON-65/GMMG-HD4 randomisierten Phase III Studie, in der die Induktionstherapie Bortezomib, Adriamycin und Dexamethason (PAD) mit der Induktionstherapie VAD vor Hochdosischemotherapie mit Melphalan bei neu diagnostizierten Patienten mit Multiplem Myelom miteinander verglichen wurden.    

„Die Ergebnisse mit PAD waren besser als die mit VAD, aber immer noch nicht so gut wie mit VTD. Auf der Suche nach der besten Kombinationschemotherapie scheint VTD eine der vielversprechenden Optionen zu sein. Des weiteren scheint VRD ebenfalls sehr vielversprechend zu sein, wie Dr. Richardson`s Ergebnisse (siehe unten) zeigen.“

 Dr. Peter Sonneveld, Universitäts-Krankenhaus Rotterdam, Rotterdam, Niederlande, präsentierte vorläufige Ergebnisse für die ersten 300 Patienten von einer erwarteten Patientenzahl von 825 die zwischen entweder VAD oder 3 Zyklen PAD randomisiert wurden, gefolgt von CAD, Stammzellsammlung und Hochdosischemotherapie mit Transplantation autologer Blutstammzellen. Daran schloss sich eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib oder Thalidomid für 2 Jahre an. Die Patienten, die einen Bruder oder eine Schwester mit einem passenden HLA-Typ hatten, konnten anstatt der autologen Transplantation eine allogene Transplantation von ihren Geschwistern erhalten. In dieser Studie erhielten die Patienten aus den Niederlanden eine, die Patienten aus Deutschland 2 Transplantationen. In dieser Studie war die Rate an nCR und CR unter PAD niedriger als erwartet, obwohl die Ansprechraten für PAD höher waren als für VAD. Die einzige signifikante Nebenwirkung unter PAD war die Polyneuropathie mit 16% gegenüber 6% bei VAD. Patienten die eine Erhaltungstherapie mit Bortezomib erhielten, zeigten eine kontinuierliche Verbesserung des Ansprechens.

Prospektiv randomisierte Studie zum Vergleich von Bortezomib, Melphalan, Prednisolon und Thalidomid (VMPT) mit Bortezomib, Melphalan und Prednisolon bei älteren, neu diagnostizierten Patienten mit Multiplen Myelom (Abstract-Nummer 652)
 
„Für ältere Patienten, die nicht für eine Transplantation in Frage kamen und entweder MPT oder VMP erhalten können, gab es einen exzellenten Bericht von Prof. Palumbo mit sehr vielversprechenden Ergebnissen der GIMEMA Studie mit VMPT, einer Vierfach-Kombination. Dies ist sehr wichtig. Die Vista-Studie von Millenium konnte zeigen, dass VMP eindeutig besser ist als MP. Damit bietet die erniedrigte Dosis von Bortezomib, die in der GIMEMA Studie bei VMPT verwendet wurde, weniger Nebenwirkungen, was die Verträglichkeit für ältere Patienten besser macht.“

Dr. Antonio Palumbo präsentierte die Ergebnisse der GIMEMA Studie, in der 393 Patienten über 65 Jahre analysiert wurden. Diese Patienten kamen für eine Transplantation nicht in Frage und erhielten entweder VMP mit oder ohne Erhaltungstherapie, oder VMPT und Erhaltungstherapie mit Bortezomib und Thalidomid. Obwohl die Studie mit dem Standard-Bortezomib Schema startete, wurde die Bortezomib Applikation auf wöchentlich umgestellt. VMPT, die Kombination, die Bortezomib und Thalidomid beinhaltete, zeigte die besseren Ansprechraten. Eine PR wurde von den meisten Patienten nach 1-2 Zyklen Chemotherapie erreicht, aber eine CR wurde nur allmählich erreicht, was darauf hindeutet, dass eine verringerte Therapieintensität, aber eine längere Therapiedauer in einer höheren CR-Rate resultiert. Hinsichtlich des Gesamtüberlebens nach 3 Jahren gab es zwischen den beiden Behandlungsarmen (VMPT vs. VMP) keinen Unterschied.

Nebenwirkungen das Blut betreffend, waren zwischen beiden Behandlungsarmen gleich. VMPT ist assoziiert mit einer höheren Rate and sensorischer Neuropathie und Infektionen. Der Wechsel von zweimal wöchentlich auf einmal wöchentlich Bortezomib führte nicht zu einer verminderten CR-Rate, aber verringerte die Rate an sensorischen Neuropathien in der VMPT Gruppe. In der VMP Gruppe führte diese Umstellung zu einer Verringerung der peripheren Neuropathien, aber auch zu einer leicht verringerten Rate an CR`s.

Dr. Palumbo schlussfolgerte, dass VMPT die Ansprechraten von VMP verdoppelte und die Zeit zur nächsten Therapie erhöhte, aber nicht das Gesamtüberleben beeinflusste. Seiner Meinung nach ist eine längere Nachbeobachtungszeit als die aktuell erfolgten 14 Monate notwendig, um eine Aussage über das Progressionsfreie- und das Gesamtüberleben zu machen. Aufgrund der Notwendigkeit weiterer Untersuchungen sollte VMPT noch nicht in die Standard-Therapie integriert werden.

Frühe klinische Studien bei neu diagnostiziertem Multiplen Myelom
„Unter den frühen klinischen Studien, die Kombinationen von Substanzen als Erstlinientherapie testen, war eines der herausragenden Ergebnisse die sehr hohen Ansprechraten, die in der Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason-Studie erzielt wurden, die von Dr. Richardson präsentiert wurde. Aptium Oncology stellte eine Studie mit Lenalidomid, Cyclophosphamid und Dexamethason vor, die ebenfalls sehr hohe Ansprechraten in der Erstlinientherapie zeigte. Aber im Moment ist es noch zu früh, um zu sagen, welche der aktuell in klinischer Testung befindlichen Kombinationen die beste Therapieoption darstellt.“

Dr. Sundar Jaganath, St. Vincent`s Comprehensive Cancer Center, New York, and Dr. Antonio Palumbo moderierten eine Sitzung, in der klinische Studien in einer frühen Phase bei neu diagnostiziertem Multiplem Myelom diskutiert wurden. Die Studien, die vielversprechend erscheinen und verlängerten wurden oder zu Nachfolge-Studien geführt haben, sind folgende:

  • RCd: Lenalidomide mit Cyclophosphamid und niedrig dosiertem Dexamethason.
  • Lenalidomid, Bortezomib, Dexamethason (die Dosis von Dexamethason war während der Studie reduziert worden aufgrund von Ergebnissen einer Studie die mit Lenalidomid mit hohem und niedrig dosiertem Dexamethason durchgeführt worden war).
  • Bortezomib, Dexamethason, Cyclophosphamid, Lenalidomid (VDCR)
  • Bortezomib und hoch-dosiertes Melphalan vor autologer Stammzelltransplantation.

IMF Satelliten Symposium 

Es gab einige Präsentationen auf dem ASH Meeting 2008, die über potentiell wichtige Substanzen berichteten, die aktuell in klinischen Studien untersucht werden:,

  • Pomalidomid (Thalidomid Analogon CC4047) ist ein neues IMiD®, ein Mitglied einer Gruppe von neuen immunmodulatorischen Substanzen wie Thalidomid und Lenalidomid. Die Studie, die auf dem ASH-Meeting präsentiert wurde, in der Patienten mit rezidiviertem Myelom mit Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden, zeigte sehr ermutigende Ergebnisse.
  • Carfilzomib (Proteasomen-Inhibitor PR-171) erscheint vielversprechend, mit einer anti-Myelom Aktivität, die der von Bortezomib vergleichbar ist. Weitere Studien sind geplant und bereits gestartet.

Alle der neuen Substanzen beim Multiplen Myelom wurden zunächst als Einzelsubstanzen getestet. Jetzt sind Studien geplant oder bereits gestartet, in denen diese Substanzen in Kombination mit Bortezomib untersucht werden, um zu analysieren, ob durch sie die Aktivität von Bortezomib gesteigert werden kann. Dies beinhaltet eine randomisierte klinische Studie Phase III mit Perifosin (KRX-0401, ein oraler Alkylphospholipid AKT Inhibitor) + Bortezomib + Dexamethason vs. Bortezomib + Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem / refraktärem Myelom. Zwei Präsentationen auf dem ASH-Meeting mit Bortezomib und Vorinostat zeigten sehr vielversprechende Ergebnisse, selbst bei Patienten, die auf eine Therapie nur mit Bortezomib refraktär waren. Dies führte zu 2 großen, internationalen, randomisierten Studien mit Bortezomib und Vorinostat. Da Vorinostat bereits von der FDA zur Behandlung des kutanen T-Zell Lymphoms (CTCL) zugelassen ist, gibt dies zur Hoffnung Anlass, dass die Zulassung hinsichtlich des Multiplen Myeloms erweitert wird.

Finden sie ihren Weg durch das Labyrinth der Behandlungsmöglichkeiten – Auswählen der besten Therapieoption im Zeitalter der neuen Substanzen.
   
Neue Therapien wurden entwickelt, um verschiedene Angriffspunkte in Stoffwechselwegen des Multiplen Myeloms, die für die Entwicklung der Tumorzellen wichtig sind, zu attackieren. Dies beinhaltet sowohl monoklonale Antikörper, die an Rezeptoren an der Oberfläche der Myelomzellen binden, als auch Substanzen, die die Stoffwechselwege im Inneren der Myelomzellen beeinflussen, diese sind:

  • neue Proteasomen-Inhibitoren
  • Histon-Deacetylase-Inhibitoren (HDAC)
  • Heat-shock Protein (HSP) 90 Inhibitoren
  • Neue immunmodulatorische Substanzen

Die Frage nach der Erhaltungstherapie wurde in der Frage und Antwort Sektion diskutiert. Dr. Moreau war der Meinung, dass Patienten von einer Erhaltungstherapie mit Thalidomid vor allem dann profitieren, wenn sie ein schlechteres Ansprechen als VGPR hatten. San Miguel bemerkte, dass Thalidomid für diese Situation nicht zugelassen ist. Dr. Palumbo sagte, dass die Erhaltungstherapie mit Thalidomid aktuell keine Standard-Empfehlung ist, aber die zusätzliche Gabe einer dritten Substanz zur Konsolidation bei einem nicht-optimalen Ansprechen jedoch sinnvoll sein könnte. Aktuell laufende Studien könnten die Rolle der Erhaltungstherapie weiter klären.

Neue Therapien in früher Entwicklungsphase

Dadurch, dass die natürliche Entwicklung des Multiplen Myeloms besser verstanden wird, ist es möglich neue Therapien, die in spezifische Stoffwechselwege, die bei der Entwicklung des Multiplen Myeloms entscheidend sind, gezielt zu beeinflussen. Zielstrukturen stellen die Interaktionen der Myelomzellen mit der Umbebung im Knochenmark, Proteine und Rezeptoren auf Myelomzellen und anderen Zellen des Knochenmarks und Moleküle, die in der Entwicklung des Myeloms eine Rolle spielen, dar.

Forschritte gibt es in der Entwicklung hinsichtlich Therapien, die gezielt Wachstumsfaktoren und andere Moleküle, die für die Entwicklung des Myeloms wichtig sind, angreifen. Da diese Therapien als Einzelsubstanz nur begrenzte Aktivität zeigen, werden sie wahrscheinlich in Kombinationen Verwendung finden, insbesondere mit den neuen Substanzen wie Bortezomib, Lenalidomid und Thalidomid. Die Kombination von mehreren Substanzen mit verschiedenen Wirkmechanismen könnte ihre Aktivität erhöhen und die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Nebenwirkungen vermindern.

Zukünftige Richtungen

Neue Therapien, die gezielt Stoffwechselwege für die Entwicklung des Myeloms angreifen, werden weiterhin in klinische Studien Eingang finden. Die neuen Substanzen Bortezomib und Thalidomid sind jetzt nicht nur für die Behandlung des rezidivierten  / refraktären Multiplen Myeloms wichtig, sondern konnten sich auch als Erstlinientherapie etablieren; von Lenalidomide erwartet man dies ebenso. Der Trend, diese Substanzen untereinander, mit konventioneller Chemotherapie und / oder gezielten Therapien zu kombinieren, wird sich fortsetzen und dadurch das Spektrum der Therapieoptionen für Patienten mit Multiplem Myelom erweitern. Dadurch, dass neue Therapieoptionen zur Verfügung stehen, entwickelt sich das Multiple Myelom immer mehr zu einer chronischen, langsam verlaufenden Erkrankung.

Anmerkung des Herausgebers: Lymne Lederman, PhD, ist eine medizinische Schreiberin aus Mamaroneck, NY. Um ihren vollständigen Artikel zu lesen, besuchen sie bitte die Webseite von IMF: www.myeloma.org.


Bekanntgabe der Gewinner des wissenschaftlichen Stipendiums der IMF 2009

Die Gewinner des wissenschaftlichen Stipendiums der IMF 2009 wurden bei der Versammlung des wissenschaftlichen Rates der Stiftung auf dem 50. Treffen der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie bekanntgegeben.

Seit 1995 werden die vielversprechendsten klinischen Wissenschaftler aus allen Ländern durch das wissenschaftliche Programm der IMF gefördert, um weiter an besseren Behandlungsmethoden, besserem Management, Prävention und letztendlich an der Heilung des Multiplen Myeloms zu forschen. Die Präsentation der IMF Stipendien fand auf dem 50. Treffen der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) statt. Susie Novis (Präsidentin und Mitbegründerin der IMF) und Dr. Brian G.M. Durie (Vorsitzender und Mitbegründer der IMF) waren bei der Präsentation der Stipendien zugegen.

Die IMF Stipendien werden durch private Spenden finanziert. „Junior“-Wissenschaftler erhalten eine Förderung in Höhe von 50.000 Dollar, „Senior“-Wissenschaftler 80.000 Dollar. Während die IMF Stipendien traditionellerweise 1-Jahres-Projekte fördern, erhielt dieses Jahr ein Stipendiat kontinuierliche Unterstützung, basierend auf seinen von 2008 stammenden Forschungsarbeiten. Über die Jahre wurden mittels des IMF-Stipendium-Programmes signifikante Ergebnisse produziert, die sowohl das generelle Verständnis der Erkrankung, als auch Therapiemöglichkeiten, von denen Myelom-Patienten profitierten, verbesserten. Wir sind davon überzeugt, dass die Arbeit der Stipendiaten 2009 weiterhin wesentlich zu Erkenntnissen auf dem Gebiet des Multiplen Myeloms beitragen wird.

2009 Brian D. Novis „Senior“-Stipendium

Dr. Craig„Konversion von antiapoptotischen MCL1 zu Zelltod-induzierenden Formen beim Multiplen Myelom“ *
Ruth W. Craig, PhD
Dathmouth, Medizinische Hochschule
Hanover, Niederlanden

Das für das Überleben förderliche Gen MCL1 ist beim Multiplen Myelom abnormal exprimiert und ist mit einer schlechten Prognose und Resistenz gegen Chemotherapie assoziert. Dr. Craig und Kollegen entwickelten Substanzen, die MCL1 zu verkürzten Varianten verändern, die stärker den Zell-Tod als das Überleben der Krebszellen fördern. Sie werden diese Medikamente hinsichtlich der Induktion von Zell-Tod bei Zellen des Multiplen Myeloms optimieren und Methoden entwickeln, um Patienten mit Multiplem Myelom zu identifizieren, die von solchen Substanzen profitieren würden (z.B. weil ihre Tumorzellen die langen und nicht die kurzen Formen des MCL1 Gens exprimieren). Das Ziel ist es, ein auf Myelomzellen überexprimiertes Gen so zu verändern, dass diese Zellen verwundbar werden.

Dr. Giuliani„Studien hinsichtlich der Veränderungen in der unmittelbaren Nachbarschaft von Myelomzellen in Verbindung mit osteolytischen Knochenläsionen: Identifikation des Potentials neuer therapeutischer Substanzen“
Nicola Giuliani, MD, PhD
Universität Parma
Parma Italien

Das Ziel dieses Projektes ist es, die biologischen Mechanismen, die dem Prozess der Entstehung von Knochenläsionen beim Multiplen Myelom zugrunde liegen, näher zu untersuchen, neue mögliche therapeutische Substanzen zu identifizieren und neue Ansätze zur Behandlung dieser Knochenläsionen zu entwickeln. Mittels Verwendung sowohl der von Patienten mit Multiplem Myelom isolierten Knochenzellen, als auch experimentellen „in vitro“ Modellen, versuchen Dr. Giuliani und seine Kollegen das Wissen über die Ursachen und die Behandlungsoptionen bei Knochenläsionen des Multiplen Myeloms voranzubringen.

2009 Brian D. Novis „Junior“- Stipendium

Dr. Pozzi„Förderung der Generierung von Osteoblasten mittels eines neuen DKK-1 neutralisierenden Antikörpers zur Behandlung der Knochenläsionen bei Patienten mit Multiplem Myelom“
Samantha Pozzi, MD
Dana Farber Krebs-Institut
Boston, MA

Knochenläsionen treten bei den meisten Patienten mit Multiplem Myelom auf. In 90% aller Myelom-Patienten treten Knochenläsionen auf, die zu Knochenschmerzen, einer Erhöhung des Kalzium-Wertes im Blut, unerwarteten Knochenbrüche und Kompression des Rückenmarkes führen können. Bisphosphonate sind die einzige zurzeit zur Verfügung stehende Therapie zur Behandlung der Knochenläsionen bei Patienten mit Multiplem Myelom; durch diese Medikamente kann die Auflösung des Knochens aufgehalten werden, ohne dass dies jedoch eine Heilung der Knochenläsionen darstellt. Aktuelle wissenschaftliche Untersuchungen zeigten, dass in einem Teil der Myelom-Patienten mit Knochenläsionen, das Protein Dickkopf-1 (DKK-1) vermehrt gebildet wird. Das Ziel dieser Untersuchungen ist es, zu testen, ob ein neutralisierender Antikörper gegen DKK-1 bei Knochenläsionen wirksam ist. Erste Ergebnisse in Laborexperimenten zeigten, dass dieser Antikörper die Ausreifung von knochenbildenden Osteoblasten fördert und die Anzahl und die Funktion der knochenabbauenden Osteoklasten vermindert, was ein neuer Therapieansatz zur Behandlung dieser Knochenläsionen darstellt.

Dr. Santo„Vorklinische Untersuchungen des neuen kleinen Moleküls „Multi-Cyclin abhängige Kinase Inhibitor AT7519“ beim Multiplen Myelom
Loredana Santo, MD
Dana Farber Krebs-Institut
Boston, MA

Beim Multiplen Myelom ist durch die abnorme Aktivität von Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK`s) eine unkontrollierte Anregung des Zell-Zyklus bedingt. Daher stellen Hemmstoffe dieser CDK`s vielversprechende therapeutische Ansätze für das Multiple Myelom dar. Das Ziel dieser Untersuchungen ist die Evaluation des Hemmstoffes AT7519 (Astex Therapeutics) beim Multiplen Myelom. Erste Daten zeigen die Wirksamkeit von AT7519 in Laborexperimenten bei Myelom-Zelllinien und in Myelom-Zellen, die von Patienten isoliert wurden, also auch im Myelom-Mausmodell. Weitergehende Untersuchungen zielen darauf, den Wirkmechanismus von AT7519 näher zu charakterisieren. Diese Untersuchungen werden die Grundlage für klinische Studien bezüglich der Therapie mit AT7519 legen.  

Dr. Vanderkerken„Mögliche therapeutische Rolle von Nanopartikeln beim Multiplen Myelom: Untersuchungen im 5TMM Modell“ **
Karin Vanderkerken, PhD
Freie Universität Brüssel
Brüssel, Belgien

Dieses Projekt zielt darauf ab, mittels Nanopartikeln Myelomzellen anzugreifen; diese Nanopartikel sind kleine „single-domain“ Antigen-bindende Einheiten (in Kamelen oder Lamas hergestellt), die viermal kleiner als ein klassisches Antikörper-Fragment und sehr stabil sind. Aufgrund ihrer geringen Größe aktivieren diese Nanopartikel nicht das Immunsystem und sind dazu befähigt die Tumorzelle zu penetrieren. Im laufenden Projekt wird der von Myelomzellen exprimierte und sezernierte Idiotyp als Antigen für die Generierung der Nanopartikel verwendet. Im ersten Jahr des Projektes werden diese Nanopartikel entwickelt und ihre Verteilung in Mäusen beobachtet, die zuvor mit Tumorzellen infiziert worden sind. Im zweiten Jahr werden Vanderkeerken und Kollegen die Nanopartikel mit siRNA verbinden, um so die Myelomzellen im Knochenmark spezifisch anzugreifen. Diese Studie wird den Beweis erbringen, dass diese Nanopartikel sinnvoll in der Elimination von Myelomzellen eingesetzt werden können. Ist der Beweis erbracht, wird der nächste Schritt sein, ein übergreifendes Antigen zu finden, dass für viele verschiedene Myelom-Patienten verwendbar ist.

2009 IMF Aki Horinouchi Wissenschafts-Stipendium

Dr.Shibata„Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten des Multiplen Myeloms mittels neu synthetisierter Curcumin Analoga“ ***
Dr. Hiroyuki Shibata
Universität Tokio
Sendai, Japan

Curcumin ist ein Nahrungsbestandteil mit einer tumorunterdrückenden Wirkung bei geringen Nebenwirkungen. Curcumin reguliert Dutzende von Molekülen, die den Tumorzellen, eingeschlossen Myelomzellen, ihre Aggressivität verleihen. Klinische Untersuchungen von Curcumin beim Multiplen Myelom wurden bereits gestartet. Die gezielte molekulare Therapie kann nur theoretisch wirken und zeigt sich in den meisten Fällen ineffektiv, da jede Tumorzelle mehr als 500 entartete Moleküle hat. Trotz seiner multiplen Angriffspunkte ist Curcumin schlecht löslich und daher für die Therapie nicht einsetzbar. Das Ziel dieser Studie ist es, ein neues Curcumin-Analogon mit erhöhtem Potential und besserer Einsetzbarkeit beim Multiplen Myelom zu entwickeln.

*Dieses Stipendium wurde im Namen von Carol Klein und Nancy Moses verliehen.
**Die Förderung des zweiten Jahres im Rahmen des Stipendiums von 2008. Das Stipendium 2009 wurde im Namen von Chris Holloyer verliehen.   
***Diese jährlich verliehene Wissenschafts-Stipendium wird seit 2002 von IMF Japan in Erinnerung an dessen Gründer, Aki Horinouchi verliehen


Dr. HajekMyeloma Today im Gespräch mit Prof. Roman Hajek
Bitte erzählen Sie uns ein wenig über ihren medizinischen Hintergrund

Mein Studium schloss ich an der Universität zu Brno ab und erhielt dort meine Anerkennung für die Fächer Onkologie und Innere Medizin. Von 1995 bis 1997 arbeitete ich in den USA, davon 6 Monate als Wissenschaftler bei Dr. Barlogies Myelom-Programm in Little Rock, Arkansas. Im Moment bin ich Professor für Onkologie an der Universität zu Brno und arbeite als Internist in der Abteilung für Hämatologie im Universitätsklinikum Brno. Des weiteren begleite ich den Posten als wissenschaftlicher Direktor des Klinikums der Fakultät, Direktor des universitären Wissenschaftszentrums der Tschechischen Myelom-Gruppe und gleichzeitig Vorsitzender der tschechischen Myelom-Gruppe.

Wann wurde die tschechische Myelom-Gruppe gegründet?

Die tschechische Myelom-Gruppe wurde 1996 mit dem Ziel gegründet, Daten mit anderen tschechischen Myelom-Spezialisten zu teilen und die Weiterbildung anderer medizinischer Berufsgruppen hinsichtlich dieser Erkrankung voranzutreiben. Wir starteten im Kleinen, haben jedoch seit unserer Gründung einen langen Weg zurückgelegt. 2001 gründeten wir die Stiftung der Tschechischen Myelom-Gruppe, die sich insbesondere um die Weiterbildung der Myelom-Patienten und um andere für die Gemeinschaft der Myelom-Patienten wichtige Dinge kümmert, des weiteren wurde 2006 eine neue Gruppe mit dem Namen „Multiples Myelom-Patienten Club“ ins Leben gerufen. Wir denken uns diese drei Einrichtungen als eine Triangel der Versorgung für alle  Mitglieder der  Myelom-Gemeinschaft in der tschechischen Republik. Die drei Gruppen pflegen eine sehr starke Verbindung und eine sehr gute Kommunikation untereinander. Weiterhin wurde das universitäre Wissenschaftszentrum der tschechischen Myelom-Gruppe 2006 mit dem Ziel gegründet, den wissenschaftlichen Fortschritt im Bereich der monoklonalen Gammopathien in Zentral- uns Ost-Europa voranzubringen. In der tschechischen Myelom-Gruppe sind nun mehr als 150 Ärzte und Wissenschaftler Mitglieder, während in der Stiftung der tschechischen Myelom-Gruppe und dem „Multiples Myelom-Patienten Club“ zwischen 2500 bis 3000 Myelom-Patienten in unserem Land organisiert sind.      

Wie viele Patienten werden mit Multiplen Myelom jedes Jahr in der tschechischen Republik diagnostiziert? Unterscheidet sich die Therapie die sie erhalten von der, die in den USA und anderswo verfügbar ist?

In der tschechischen Republik werden jedes Jahr ca. 400 Patienten mit Multiplem Myelom diagnostiziert. Die Verfügbarkeit der Myelom-Therapien unterscheidet sich nicht wirklich von den in den USA oder anderswo verfügbaren Therapien. Es ist jedoch so, dass der Zulassungsprozess eines Medikamentes in der tschechischen Republik langsamer erfolgt, zum jetzigen Zeitpunkt sind bei uns jedoch alle neuen anti-Myelom-Medikamente, eingeschlossen Revlimid®, für die neudiagnostizierten (Thalidomid,, Bortezomib aber  nur für neu-diagnostizierte Patienten) und rezidivierten /therapierefraktären Patienten zugelassen. Diese Medikamente werden von der Krankenversicherung bezahlt, was für die Patienten sehr wichtig ist. Des weiteren praktizieren wir hinsichtlich des Multiplen Myeloms gute Diagnostik und Therapie –Leitlinien.  
  
Verwenden Sie die von der „International Myeloma Working Group (IMWG)“ herausgegebenen einheitlichen Ansprech-Kriterien des Multiplen Myeloms?

Unbedingt. Die Arbeit der von der IMF unterstützten IMWG war sehr wichtig für den Bereich des Multiplen Myeloms. Diese Kriterien wurden in neue Leitlinien, die verbindlich für die Tschechische und Slowakische Republik sind, integriert.

In welcher Beziehung stehen Sie zur IMF?

Ich bin sehr froh, ein Teil der IMF zu sein, sie ist ein hervorragendes Beispiel internationaler Kooperation. Ich bin seit mehreren Jahren in die Aktivitäten der Stiftung involviert und schätze mich jetzt auch glücklich, Mitglied des wissenschaftlichen Rates zu sein. Die IMF ist ein wundervolles Beispiel hinsichtlich der Unterstützung von medizinischem Fachpersonal als auch der Patienten, und wir haben diese Unterstützung für die Strukturierung unserer tschechischen Myelom-Gruppe, der Stiftung der tschechischen Myelom-Gruppe und des „Multiplen Myelom Patienten Clubs“ ausgiebig in Anspruch genommen. Die tschechische Myelom-Gruppe wurde 2007 in das Sponsoring-Programm der IMF aufgenommen und unsere Verbindung ist sehr stark und positiv. Die IMF hat viel für die Myelom-Gruppen in der Tschechischen Republik getan.

Wie ist der aktuelle Stand der Myelom-Forschung in der Tschechischen Republik?

Während die diagnostischen Prozesse und die grundsätzliche Herangehensweise hinsichtlich der Therapie in der Tschechischen Republik und der USA ähnlich sind, müssen wir zugeben, dass bei uns weniger klinische Studien als in den USA durchgeführt werden. Ich würde unser Forschungs-Budget, Stand Mitte März 2009, auf ca. 7 Millionen Euro schätzen, was ca. 9 Millionen Dollar entspricht. Unser Zentrum, das Wissenschafts-Zentrum der Universität (tschechische Myelom-Gruppe), hat mehr als 40 hoch qualifizierte Wissenschaftler, die in der Myelom-Forschung sehr aktiv sind.
 
Sie präsentierten 2 Poster auf dem Treffen der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) im Dezember 2008?

Eines der Poster, die ich präsentierte, beschrieb die Optimierung des CVD (Cyclophosphamid, Bortezomib, Dexamethason) – Schemas für ältere Patienten und Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand, die üblicherweise die volle Dosis von Velcade® (Bortezomib) nicht tolerieren. Aus diesem Grunde profitieren diese Patienten nur eingeschränkt von dem starken Anti-Myelom-Effekt dieses Medikamentes. In unserer klinischen Studie untersuchten wir das Potential einer reduzierten Intensität des CVD-Schemas (um 50% reduziert) in der Gruppe der älteren Patienten und verglichen die Ergebnisse mit denen der  Gruppe der jüngeren Patienten (unter 65 Jahre, guter Allgemeinzustand), die das volldosierte CVD – Schema erhalten haben. Beide Schemata wurden zur gleichen Zeit in 28-tägigen Intervallen in mindestens 4 Zyklen appliziert, bis die Therapie aufgrund eines Progresses der Erkrankung gestoppt wurde. Dauer der Behandlung und Anzahl der Behandlungszyklen war in beiden Gruppen vergleichbar, es bestand kein Unterschied im generellen Therapieansprechen, aber die höhere Gesamtdosis Bortezomib war mit einer besseren Remission vergesellschaftet. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass das Therapieregime der Gruppe der älteren Patienten besser verträglich als das volldosierte Schema war und dass dieses dosisreduzierte Schema eine gute Therapieoption mit einem ausgewogenen Verhältnis zwischen Effektivität und Toxizität insbesondere für Patienten mit einem schlechten Allgemeinzustand darstellt.

Das zweite Poster beschäftigt sich mit der autologen Stammzelltransplantation (ABSCT) beim Multiplen Myelom und dem Nutzen durch die neuen Medikamente in der Rezidiv-Situation. In dieser Arbeit beschreiben wir den langfristigen Verlauf von 185 Patienten mit neudiagnostiziertem, behandlungsbedürftigem Multiplen Myelom, die zwischen 1996 und 2001 mit einer autologen Stammzelltransplantation innerhalb der klinische Studie der tschechischen Myelom-Gruppe behandelt wurden. Wir untersuchten insbesondere den positiven Einfluss der neuen Substanzen in der Rezidiv-Situation. Das Konditionierungs-Schema war bei allen Patienten hochdosiertes Melphalan (200mg/m2). Bei einem behandlungsbedürftigen Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation wurden 34,6% (45/130) der Patienten mit alleiniger konventioneller Chemotherapie behandelt, 22,3% (29/130) mittels eines Thalidomid-haltigen Schemas, 10,7% (13/130) mittels eines Bortezomib-haltigen Schemas 22,3% (29/130) erhielten eine erneute Stammzelltransplantation und 10% (13/130) der Patienten wurde mit einer Kombination aus den neuen Medikamenten und einer erneuten Stammzelltransplantation behandelt. In der statistischen Auswertung war eine Behandlung mit Thalidomid und/oder Bortezomib der stärkste Faktor für Langzeitüberleben, des weiteren konnten wir zeigen, dass dies eine unabhängiger Parameter war. Die Verwendung von neuen Substanzen bei rezidivierten Patienten verbessert signifikant die Prognose dieser Patienten.

Sehen Sie einen Trend dahingehend, dass Patienten mit Multiplem Myelom in der tschechischen Republik „Langzeit-Überlebende“ sind?

Ja, das kann ich bestätigen. Wir hatten hier viele tiefgehende Diskussionen in unserer Myelom-Gruppe, wie die beste Versorgung für Myelom-Patienten sein sollte, die länger und länger mit ihrer Erkrankung leben. Da die Anzahl der „Langzeit-Überleber“ wächst, müssen wir uns zukünftig hinsichtlich der Versorgung ihrer Bedürfnisse einstellen. In unserem Zentrum steigt die Anzahl der behandelten Patienten jedes Jahr, teilweise aufgrund des verlängerten Überlebens dieser Patienten. Der Gebrauch von neuen Medikamenten ist ein Grund für die signifikant verbesserte Prognose der Myelom-Patienten.

Was ist ihr persönlicher Ausblick für die Myelom-Patienten in der tschechischen Republik? 

Wir werden die frühe Diagnosestellung bei Multiplen Myelom in Kooperation mit der IMF weiterhin forcieren, um dies zu erreichen haben wir aktuell ein 6-Jahres Programm aufgelegt, welches dieses Ziel erreichen soll. Ich hoffe, dass 2012 die Patienten mit Multiplen Myelom in der tschechischen Republik aufgrund der frühen Diagnosestellung eine stark verbesserte Lebensqualität haben. Wir arbeiten an einigen besonderen Programmen für diese Patienten, so z.B. ein Wellness-Programm und ein psychologisches Netzwerk, aber auch an epidemiologischen Instrumenten wie z.B. ein Register für Patienten mit monoklonaler Gammopathie. Ich hoffe, dass wir uns dahingehend entwickeln, dass das Erreichen einer kompletten Remission für die meisten unserer Patienten möglich wird. Indem wir Kombinationen verwenden, die eine der drei aktuell zur Verfügung stehenden neuen Substanzen verwenden und zusätzlich ein oder zwei Substanzen die in Zukunft verfügbar sein werden, werden mehr und mehr Patienten mit Multiplem Myelom lange Zeit ohne Rezidiv ihrer Erkrankung leben können.

Während die Diskussion, ob das Multiple Myelom eine heilbare Erkrankung ist in der wissenschaftlichen Gemeinschaft anhält, profitieren unsere Patienten von Erfolgen, die bereits in der Wissenschaft erzielt wurden oder noch erzielt werden.

Meine eigene Einschätzung kann ich am besten damit wiedergeben, dass ich glaube, dass Myelom-‚Patienten die Hoffnung haben dürfen, die gleiche Lebenserwartung wie Menschen ohne diese Erkrankung zu haben. Unabhängig von einer Heilung glaube ich, dass dies unser erklärtes Ziel sein sollte.


NLB Mitglieder-Bericht vom 12. internationalen Myelom-Workshop

Während des 12. internationalem Myelom-Workshop vom 26. Februar bis zum 1. März in Washington DC, informierten die Mitglieder der IMF Vereinigung leitender Pflegekräfte, Beth Faiman und Elisabeth Bilotti, täglich mittels Internet, um interessante Informationen mit Pflegekräften und anderen Angestellten im Gesundheitsbereich zu teilen. Hier ist ihr Bericht.

26. Februar, 2009

Die einführenden Worte zur Eröffnung des Workshops bezogen sich auf die Aussagen von Präsident Obama hinsichtlich der Bemühungen, Krebserkrankungen zu heilen, und beleuchteten die Rolle, welche die Myelom-Gemeinschaft spielt, um dieses Ziel zu erreichen.
Die wissenschaftlichen Sitzungen starteten mit Diskussionen zwischen Myelom-Experten hinsichtlich der richtigen Dosis Cyclophosphamid, die ein Patient in einer speziellen Konstellation erhalten sollte. Neue Informationen zur Prognose und Zytogenetik stießen die Tür für viele Möglichkeiten auf. Das aktuelle Wissen über die prognostische Bedeutung von zytogenetischen Aberrationen wächst; da wären zum einen alte Bekannte wie t(4;14), t(14;16) und Deletion 17p, aber auch „Newcomer“ wie 1p, 1q, + 5 und Deletion 12p. Wir wissen noch nicht, welche Rolle diese Aberrationen spielen werden, aber es scheint so, als ob es möglich wäre, die Therapie an das genetische Risikoprofil eines jeden Patienten anzupassen. Damit würde jeder Patient die für ihn beste Therapie mit den geringsten Nebenwirkungen erhalten.

Die nächste Generation neuer Medikamente wird im Moment im Labor und in der Klinik erprobt. Bemerkenswert ist, dass darunter mehr als 20 monoklonale Antikörper sind (z.B. CD56, CD138, CD40) und aktuell untersucht werden, um mittels Grundlagenforschung die Basis für eine zielgerichtete Therapie zu schaffen. Eine weitere Klasse von Medikamenten richtet sich gegen für das Myelom spezifische Kinasen.

Wenn man das gegenwärtige Modell der Entwicklung des Multiplen Myeloms betrachtet, von der Plasmazelle zum MGUS, zum Myelom und zum aggressiven Myelom, wäre es denkbar, durch Blockade eines Stoffwechselweges diese Entwicklung in einem gewissen Stadium der Erkrankung zu stoppen. Dies könnte einen Weg darstellen, die Erkrankung nach Diagnosestellung zu kontrollieren, oder sogar primäre und sekundäre Prävention zu betreiben.

Der Tag endete mit einer intensiv geführten Diskussion zum Thema „Kontrolle oder Heilung“. Ein Punkt, der angesprochen wurde, war die Bedeutung der Tiefe des Ansprechens. Es gibt eine Untergruppe von Patienten, bei denen eine komplette Remisson (CR) kein realistisches Ziel ist, aber das beste Ansprechen, das sie erreichen, ist dennoch ausreichend, um eine dauerhafte stabile Remission zu haben. Die Identifikation dieser Untergruppe würde es uns erlauben, die Verlängerung des Lebens mit der Lebensqualität optimal zu verbinden. Andere Fragen die noch geklärt werden müssen sind:

  • Was ist der richtige Endpunkt (CR, Gesamtüberleben, Lebensqualität?) klinischer Studien vor diesem Hintergrund?
  • Welche Parameter (Alter, Vorlieben des Patienten, Risikoprofil) sollten bestimmt werden um den klinischen Benefit zu definieren?
  • Sollte dies individuell für jeden Patienten erfolgen?

Die präsentierten Daten beleuchteten die Vielfältigkeit der Therapieoptionen, basierend auf neuen Substanzen, für die Induktionstherapie. Was man sagen kann, ist, dass es möglich sein sollte eine individuelle Therapie, abgestimmt auf Zugangsmöglichkeiten, Nebenwirkungsprofil, Risikoabschätzung, Begleiterkrankungen und Vorlieben des Patienten abzustimmen.

Die Aufklärung des Patienten beinhaltet die Darstellung von verschiedenen Therapieoptionen und die damit verbundenen Risiken bzw. Vorteile; in diese klinischen Therapieoptionen flossen wissenschaftlichen Ergebnisse ein und modifizierten diese.   

27. Februar, 2009
               
Der Tag startete mit einer Diskussion von Experten bezüglich der aktuellen Ansätze zur unterstützenden Therapie des Multiplen Myeloms. Die möglichen ursächlichen Faktoren, Evaluation und Therapien bei der peripheren Neuropathie wurden beleuchtet. Die Vortragenden dieses Morgens fokussierten auf die Ergebnisse von klinischen Phase III Studien aus Franreich, Kanada, Italien und Spanien. Phase III Studien haben die Aufgabe, die Standardtherapie mit einer experimentellen Therapie zu vergleichen. In multizentrische Studien bringen viele verschiedene Krankenhäuser und Institutionen Patienten in diese Studien ein.

Eine Gemeinsamkeit in vielen dieser aktuellen Studien ist die Verwendung von 5 „Schlüssel“-Substanzen: Lenalidomid, Bortezomib, Thalidomid, Cyclophosphamid und Melphalan. Diese Substanzen werden alleine oder in Kombination bei verschiedenen Stadien der Erkrankung verwendet, um die beste Therapie für neu diagnostizierte, oder bereits vorbehandelte Patienten, vor oder nach autologer Stammzelltransplantation, zu finden.

Ein übergreifendes Thema in aktuellen Studien für neu diagnostizierte Patienten ist die Einbeziehung einer Erhaltungstherapie im Studienprotokoll. Es sieht so aus, als ob jede Form der residuellen Erkrankung, die behandelt wird, eigentlich eher einer Therapie der verbleibenden Krankheitsaktivität als einer Erhaltungstherapie entspricht, wenn dies geschieht, nachdem ein Großteil der Erkrankung bereits erfolgreich therapiert wurde. Die meisten Studien folgen einem generell vorgegebenen Therapierahmen mit Induktion, Transplantation und Konsolidation gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit neuen Substanzen. Viele multizentrische Studien fokussieren sich auf die asymptomatische (smouldering) Phase des Multiplen Myeloms, um das Fortschreiten der Erkrankung in die symptomatische Phase, definiert durch End-Organschäden, aufzuhalten oder zu verzögern. Eine dieser Studien will der Frage bei Patienten, die ein hohes Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung haben, nachgehen.

Die Daten, die präsentiert wurden, beweisen die große Anzahl der durchgeführten Studien. Welche Schlüsse können wir aus den durchgeführten Studien der letzten 10 Jahre ziehen? Hunderte von klinischen Studien demonstrierten, dass Patienten Remissionen erreichen können, die Monate oder viele Jahre anhalten. In den meisten Fällen sind die Nebenwirkungen vertretbar, die Forschung ist weiterhin darum bemüht zu bestimmen, welche die besten Substanzen sind, um das Multiple Myelom zu behandeln.

Die Themen der Nachmittagsvorträge waren neue Substanzen in der klinischen Erprobung und aktuelle Trends beim Multiplen Myelom. Verschiedene Kombinationstherapien wurden diskutiert. Vielversprechende Daten gibt es mit neuen Substanzen wie z.B. Elotuzumab (HuLuc 63) in Kombination mit Bortezomib, Panobinostat (LBH589) ebenfalls mit Bortezomib und Carfilzomab (PR-171). Aktuell sind sehr viele Kombinationschemotherapien verfügbar und viele neue Substanzen stehen vor ihrem Einsatz. Obwohl es aktuell nicht den Therapie „Gold-Standard“ für jeden Patienten gibt, ist doch eine neue Ära mit neuen Medikamenten angebrochen, die Patienten und die sie behandelnde Berufsgruppen hoffen lässt.

28. Februar, 2009

Über 1000 Teilnehmer versammelten sich, um die Verkündung der gemeinsamen verbindlichen Richtlinien der International Myeloma Working Group (IMWG) zu hören. Die morgendlichen Vorträge fokussierten sich darauf, welche Daten bei einem Patient bei Diagnosestellung und im Rezidiv erfasst werden sollten; wann die Therapie überdacht werden sollte und welche Risikofaktoren wichtig sind. Klärung dieser Fragen ist für die Zukunft der Patienten wichtig, da es die Grundlage dafür schafft, dass eine Einheitlichkit für klinische Studien besteht und sicherstellt, dass alle Patienten die gleiche Standard-Erhebung ihrer Erkrankung zu Diagnosestellung und während der Therapie erhalten. Die gemeinsamen Richtlinien gehen auf Forschungsergebnisse zurück und wurden von einem Komitee internationaler Experten verfasst. Viele Aspekte der älteren Richtlinien wurde neu beleuchtet, mit 2 wichtigen Änderungen: 1. Patienten, bei denen die Myelomzellen kein messbares Paraprotein im Blut und Urin produzieren, sollten dennoch an klinischen Studien teilnehmen können, da die Krankheitsaktivität mittels des freien Leichtkettentest im Blut gemessen werden kann. 2. Bei Patienten die hinsichtlich eines Rezidivs untersucht werden, sollten die CRAB-Kriterien (erhöhtes Kalzium, Nierenversagen, Anämie, Knochenläsionen) als Kriterien der Endorganschädigung und ein schneller Anstieg des M-Proteins um 50% in 2 Messungen innerhalb von 2 Monaten, zugrunde gelegt werden.          
 
Die Diskussionen bezüglich der Transplantation kreisten um das Thema, ob die vorbereitenden Therapieregime geändert werden sollten, um das Gesamtüberleben zu verbessern und die Nebenwirkungen zu vermindern. Des weiteren ging es um das neue Medikament Plerixafor, das die Ausbeute an Stammzellen bei der Sammlung erhöht und so mehr Patienten eine Transplantation ermöglicht. Es gibt jedoch immer noch offene Fragen:

  • Ist das Erreichen einer kompletten Remission (CR) notwendig?
  • Wenn eine CR erreicht wurde, ist es wichtig wie lange sie dauert?
  • Gibt es einen Unterschied, ob eine Remission durch die neuen Medikamente erreicht wurde anstatt durch konventionelle Chemotherapie und Transplantation und wenn ja, was ist besser?
  • Sollte die Transplantation in erster Remission durchgeführt werden?
  • Sollte neue Medikament bereits bei Erstdiagnose verabreicht werden oder ist es besser Kombinationsschemata für das Rezidiv aufzubewahren?

Der Tag endete mit weiteren Diskussionen hinsichtlich neuer Therapien und Ergebnissen klinischer Studien für neu diagnostizierte und rezidivierte Patienten mit Multiplem Myelom.

1. März 2009

Der Morgen startete mit hitzigen Debatten. Kontroverse Themen wie sequentielle Therapie und Kombinationschemotherapien als Therapieoptionen, sowie Risiko-Stratifizierung ja oder nein. Sollte man in der Behandlung der Patienten konservativ oder innovativ sein? Sollten Überlegungen in der Therapie das Alter des Patienten berücksichtigen, mit dem Ansatz der Heilung bei Patienten unter 65 Jahren, einer Kontrolle der Erkrankung bei Patienten zwischen 65- und 80 Jahren und einer Wahrung der Lebensqualität bei Patienten über 80 Jahre? Bemerkenswert ist, dass Bortezomib anscheinend die Biologie der Erkrankung verändern kann, dies ist insbesondere bei Patienten mit einem Hoch-Risiko Myelom wichtig.

Eine Diskussion beschäftigte sich mit der allogenen Transplantation. Ein Arzt argumentierte, dass insbesondere in jüngeren Patienten eine Heilung erreicht werden kann. Ein anderer argumentierte, dass aufgrund der Sterblichkeit während der Therapie und der eingeschränkten Lebensqualität das Risiko einer allogenen Transplantation  nicht vertretbar sei. Hoch-Risiko Patienten mit einem prognostisch ungünstigem genetischen Profil würden von der Therapie nicht profitieren und jüngere Patienten könnten eine „Graft vs Host“- Erkrankung entwickeln, die langfristig ihre Lebensqualität einschränkt. Beide Ärzte waren sich einig, dass die Nebenwirkungsrate verringert, die Effizienz erhöht und neue Substanzen in neue klinische Studien eingeführt werden müssen.

Nach den Diskussionen gab es mehrere Präsentationen. Viele neue Medikamente wurden in den letzten 10 Jahren zur Behandlung des Multiplen Myeloms zugelassen und aktuell sind mehrere vielversprechende Medikamente in der Erprobung. Für die Kombination von Vorinostat mit Bortezomib konnte Wirksamkeit bei rezidivierten Patienten gezeigt werden. Die Kombination aus Panobinostat und Bortezomib war wirksam bei Patienten mit sehr fortgeschrittenem Multiplen Myelom. In frühen klinischen Studien bei Patienten mit rezidiviertem Multiplen Myelom zeigte sich die gute Verträglichkeit der Kombination von Perifosine, Lenalidomide und Dexamethason. Neue Kombinationen können zu ermutigenden Ergebnissen, hohen Ansprechraten und vertretbaren Nebenwirkungen führen.

Die nächste Sitzung warf eine neue Reihe von Fragen auf: In Anbetracht der Wirksamkeit neuer Medikamente, sollten wir 2-, 3-, oder 4-fach Kombinationen verwenden? Ist die damit verbundene erhöhte Rate an Nebenwirkungen in einer frühen Phase der Erkrankung vertretbar? Was ist die beste Kombination? Werden zusätzliche Medikamente bei neudiagnostizierten Patienten das Gesamtüberleben verbessern oder die therapiefreie Zeit verlängern? Sollte die Transplantation zu Beginn, oder in einer späteren Phase der Therapie durchgeführt werden?

Während diese und andere Fragen unbeantwortet blieben, gab es einige Schlussfolgerungen von dieser Konferenz: Es gibt viele effiziente Therapien um Patienten mit Multiplem Myelom zu behandeln, sowohl bei Erstdiagnose als auch bei vorbehandelten Patienten. Eine große Anzahl präklinischer Studien sind in der Vorbereitung. Die existierenden Substanzklassen wie die immunmodulatorischen Substanzen (Lenalidomide und Thalidomid) und die Proteasomen-Inhibitoren (Bortezomib) werden beständig um neue Medikamente erweitert. Des weiteren lassen nicht-chemotherapeutische neue Substanzen (Elotuzumab, Panobinostat, Vorinostat und Carfilzomib) auf Synergien und bessere Ergebnisse hoffen.

Die fortwährende Zusammenarbeit zwischen Mitgliedern der Myelom-Gemeinschaft ist für die Patienten sichergestellt um die Ergebnisse zu verbessern und den effektivsten Weg zur „Heilung“ oder „Kontrolle“ des Multiplen Myeloms zu finden. Das Meeting endete mit großen Hoffnungen, diese Ziele in der Zukunft zu erreichen.


Veröffentlichung durch: International Myeloma Foundation
Herausgeber
: Gregor Brozeit
Hauptverantwortliche Übersetzer:


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