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Juni 2009
4. Jahrgang, 2. Ausgabe

In dieser Ausgabe des "Myelom Merkur" bringen wir Ihnen einen Bericht über den aktuellen "Heidelberger Myeloma Tag" und eine Übersetzung des IMF-Berichtes für Patienten des letzten Treffens der "Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie".

Mit Prof. Dr. Robert Kyle von der "Mayo Klinik" sind im Juni drei Patiententreffen geplant:

Kiel - Donnerstag, 11.Juni von 16.00 - 18.00 Uhr im Steigenberger Conti Hansa Hotel Kiel, Schloßgarten 7 . Prof. Dr. Martin Gramatzki wird auch sprechen.

Münster - Samstag, 13.Juni von 10.00 - 14.00 Uhr im Mövenpick Hotel, Kardinal-von-Galen-Ring 65. Prof. Dr. Martin Kropff und Prof. Dr.Hartmut Goldschmidt werden ebenfalls berichten.

Leipzig - Montag, 15.Juni von 16.00 - 19.00 Uhr im Universitätsklinikum Leipzig, ZKM, Liebigstr.20, Konferenzraum 0015/0016. Prof. Dr. Dietger Niederwieser wird ebenfalls anwesend sein und sprechen.


Heidelberg Myelom Tage
Myelompatienten profitieren von verbesserter Diagnostik und Therapie

Die Lebenserwartung und die Lebensqualität von Myelompatienten werden sich auch in Zukunft weiter verbessern. Dies ist das Fazit des „2nd Heidelberg Myeloma Workshops“, der am 15. und 16. Mai 2009 in der Medizinischen Klinik des Universitätsklinikums Heidelberg stattgefunden hat. Die Sektion Multiples Myelom als Gastgeber hatte hochkarätige Experten aus Europa und den USA eingeladen, aus erster Hand über den neuesten Stand in der Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms, einer bösartigen Erkrankung des Knochenmarks, zu berichten. Die 200 Workshopteilnehmer aus Klinik, niedergelassenen Arztpraxen und der Industrie erwartete ein vielfältiges Programm, das auch die wichtigsten Forschungsergebnisse vom „XII International Myeloma Workshop“ in Washington umfasste.

Dr. Hartmut Goldschmidt

Einen Höhepunkt der Veranstaltung am ersten Tag stellten die Vorträge über die Bedeutung der autologen Stammzelltransplantation bei der Behandlung des Multiplen Myeloms dar. Mit Einführung der autologen Transplantation in den 90er Jahren konnte erstmals eine Verbesserung der Prognose von Patienten mit Multiplem Myelom erreicht werden. Sie gilt seitdem als Standardtherapie für Patienten mit Multiplem Myelom, die für ein solch intensives Therapieverfahren geeignet sind. Ziel ist dabei die „komplette Remission“, da offensichtlich die Qualität des Ansprechens einen Einfluss auf das Überleben hat. Es wurde betont, dass die Behandlungsergebnisse seit Einführung der sog. neuen Substanzen, wie Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib, nochmals verbessert werden konnten. In einer mitreißenden Debatte wurde kontrovers diskutiert, inwiefern die autologe Transplantation, zumindest für bestimmte Patientengruppen, abgelöst werden kann, und welchen Einfluss die verschiedenen Therapiestrategien auf die Lebensqualität der Patienten haben. Aus Sicht der Lebensqualität ist eine primäre autologe Stammzelltransplantation einer Transplantation in der Rezidivsituation vorzuziehen. In prospektiven Studien wird unter Einbeziehung der neuen Substanzen erneut eine frühe autologe Transplantation versus einer Rezidivtransplantation geprüft.

Im Mittelpunkt des zweiten Workshoptages standen die Vorträge zu den neuen Substanzen Lenalidomid, Bortezomib und Thalidomid.  In der Erstlinientherapie für Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind, konnten für die Kombinationen von Thalidomid bzw. Bortezomib mit dem über 40 Jahre geltenden Standard Melphalan/Prednison nicht nur bessere Ansprechraten, sondern auch ein signifikanter Überlebensvorteil nachgewiesen werden.

Aber auch die Kombination Lenalidomid und niedrig-dosiertes Dexamethason  (ECOG E4A03-Studie) in der Erstlinientherapie von Patienten mit Multiplen Myelom ist sehr effektiv.
In der Rezidivsituation sind die beiden Substanzen Lenalidomid und Bortezomib zugelassen. In den Studien MM-009 und MM-010 konnte für die Kombination von Lenalidomid/Dexamethason eine Verlängerung der Zeit bis zur Progression von 4,7 Monate im Kontrollarm (alleinige Dexamethasonherapie) auf über 11 Monate und des Gesamtüberlebens sogar auf 35 Monate erzielt werden. Eine kürzlich publizierte Auswertung dieser Studien zeigt darüber hinaus, dass die Ergebnisse durch einen Einsatz im ersten Rezidiv im Vergleich zu späteren Therapielinien verbessert werden können. In der APEX-Studie, die Bortezomib im Vergleich zu Dexamethason in der Rezidivsituation prüfte, wird ein signfikanter Vorteil mit einer medianen Überlebenszeit von 30 Monaten beschrieben.

Nicht nur ältere Patienten, sondern auch Patienten mit einer „Hochrisiko – Erkrankung“ profitieren von einer Behandlung mit diesen Substanzen. So gibt es beispielsweise erste Hinweise darauf, dass bestimmte zytogenetische Risikofaktoren durch die Therapie mit den neuen Substanzen Bortezomib und Lenalidomid überwunden werden können. Die Analyse zytogenetischer Veränderungen beim Multiplen Myelom und die Entwicklung neuer diagnostischer Methoden werden in Zukunft eine präzisere Risikoklassifizierung und eine bessere Vorhersage des Krankheitsverlaufs ermöglichen. Dies ebnet letztlich auch den Weg für eine risikoangepasste, patientenspezifische Therapie. Derzeit orientiert sich die Wahl der neuen Substanzen vorwiegend an klinischen Faktoren und an dem Nebenwirkungsprofil der neuen Substanzen.

Diverse Kombinationen der neuen Substanzen, auch mit Chemotherapeutika, bzw. Neu- und Weiterentwicklungen dieser Wirkstoffe werden sukzessive das Therapiespektrum erweitern. Auch wenn viele der Neuentwicklungen nur in Kombination mit den bekannten Substanzen Bortezomib, Lenalidomid oder Dexamethason eine Wirkung zeigen, so sind sie zum Teil in der Lage, die gefürchtete Resistenzentwicklung aufzuheben oder zu reduzieren.

Im Bereich der Diagnostik konnten sich die Workshopteilnehmer auch über neue bildgebende Verfahren informieren, so etwa über die Computer- und Kernspintomografie sowie die Positronenemissionstomografie (PET). Ihr Stellenwert beim Multiplen Myelom hat in den letzten Jahren stark zugenommen; auf lange Sicht werden diese Verfahren die Projektionsradiographie ablösen.

Dr. Anthony Ho, Dr. Gosta Gahrton, Dr. Morie Gertz

Inhalt der Fortbildungen am zweiten Tag waren ausserdem myelom- und therapieassoziierte Komplikationen,   beispielsweise, wie sich durch den Einsatz von Bisphosphonaten schwerwiegende skelettale Komplikationen und Knochenschmerzen beim Multiplen Myelom verhindern lassen, aber auch wie die durch Bisphosphonate möglicherweise verursachte Verschlechterung der Nierenfunktion und die Entstehung von Osteonekrosen im Kieferbereich verhindert werden können. Eine weitere Sitzung widmete sich Myelompatienten, deren Nieren in Mitleidenschaft gezogen wurden. Es wurde gezeigt, dass eine effektive myelomspezifische Therapie zur Erholung der Nierenfunktion führen sowie die Anfälligkeit für Infektionen und damit zugleich auch die Sterblichkeitsrate senken kann.

Der 2nd Heidelberg Myeloma Workshop setzte die Reihe von jährlichen Veranstaltungen zu neuen Entwicklungen und neuen Therapiestrategien beim Multiplen Myelom fort, die 1999 in Heidelberg begonnen wurde. Veranstalter war dieses Jahr die Sektion Multiples Myelom. Sie ist Teil der Medizinischen Klinik V am Universitätsklinikum Heidelberg und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen Heidelberg (NCT). Seit ihrer Gründung im Jahre 2005 hat sich die Sektion zu einem der größten Zentren weltweit bei der Erforschung und Therapie des Multiplen Myeloms entwickelt. Im ambulanten und stationären Bereich werden Patienten qualitativ hochwertig behandelt, der weit überwiegende Teil im Rahmen von klinischen Studien. Auch wenn es zur Heilung des Multiplen Myeloms noch ein langer Weg ist, trägt eine kontinuierliche und nachhaltige Forschung stetig zur Verbesserung der medizinischen Versorgung von Myelompatienten bei.

Aufzeichnungen der Vorträge sind zusammen mit PowerPoint Präsentationen in Kürze auf der Homepage der Sektion Multiples Myelom unter http://www.klinikum.uni-heidelberg.de/Multiples-Myelom.109010.0.html sowie unter www.onkodin.de abrufbar.


ASH 2008
Höhepunkte für Patienten mit Myelom

Höhepunkte vom 50. Jahrestreffen der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) in San Francisco, Kalifornien, 5.-9. Dezember 2008
 Zusammengestellt von Lynne Ledermann, PhD

Weitere Verbesserungen in der Behandlung

Das 50. Jahrestreffen der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) fand vom 5.-9. Dezember 2008 in San Francisco in Kalifornien statt. Es gab acht simultane Sitzungen, die Vorträge über verschiedene Studien beim Multiplen Myelom beinhalteten sowie über acht Postergruppen, die sich mit dem Myelom beschäftigten, und darin sind die Poster über Transplantationen noch nicht inbegriffen. Zusätzlich sponserte die Internationale Myelom-Stiftung ein Satellitensymposium am 5. Dezember mit dem Titel “Finde Deinen Weg durch das Behandlungs-Labyrinth- Finde die beste Behandlung in der Ära von neuen Substanzen“. Es gab ebenfalls eine Lehr-Einheit über Plasma-Zell-Erkrankungen, genauso wie eine Session vom neu gegründeten Ad Hoc Scientific Komitee über Plasmazell-Biologie: Hoch-Risiko-Myelom.

Die Behandlung des Multiplen Myeloms verbessert sich, je mehr Ergebnisse von klinischen Studien mit konventionellen und neuen Therapien verfügbar sind. Zusätzlich sind jetzt längere Nachbeobachtungszeiträume von klinischen Studien (Phase III) über Kombinationstherapien mit den neuen Substanzen Bortezomib, Lenalidomid und Thalidomid vorhanden. Vorläufige Ergebnisse von neuen Substanzen in Phase I/II Studien sind ebenfalls vielversprechend. Zusätzliche Substanzen werden entwickelt,  einige von diesen haben bereits die frühe Phase von Studien im Tiermodell sowie frühe Phasen klinischer Patienten-Studien erreicht.

Diese Ausarbeitung fasst Schlüssel-Präsentationen des 2008 ASH-Meetings zusammen, gibt einige Meinungen der Präsentierenden und einige Kommentare, die während der Frage und Antwort-Zeit diskutiert worden sind, wieder. Schlüssel-Themen, die während des Meetings diskutiert wurden, waren solche, über die man schon länger spricht. Neuere Themen wurden ebenfalls diskutiert und das waren Folgende:

  • Was hat die autologe Stammzell-Transplantation (ASCT) im Moment für einen Stellenwert, da viele neue Substanzen verfügbar sind?
  • Sollte das Ziel der Behandlung des Myeloms die vollständige Heilung sein mit dem Risiko von Nebenwirkungen oder sollte es als chronische Krankheit behandelt werden mit dem Ziel einer guten Lebensqualität?
  • Welche Risikofaktoren sollten untersucht werden und welche Konsequenzen sollten daraus für die Behandlung erfolgen?

Genetik und Risiko

Hoch-Risiko-Myelom

Das Hoch-Risiko-Multiples-Myelom-Ad-Hoc-Scientific-Komitee ist eine neue Gruppe, die dem ASH-Meeting für drei Jahre auf probatorischer Basis ihre Daten berichten wird. Dieses wissenschaftliche Komitee wurde gegründet, weil auf dem vorherigen ASH-Meeting 2007 das Multiple Myelom die meist diskutierte Krankheit sowie Thema einer großen Anzahl von gleichzeitig stattfindenden Sitzungen war. Die Ad-Hoc-Scientific-Komitee-Session der Plasma-Zell-Biologie: Hochrisiko-Myelom wurde von Dr. Raymond Powles, Parkside Oncology Klinik, Wimbledon, UK, geführt.

Dr. Powles sagte, dass es viele unbeantwortete Fragen bezüglich des Hoch-Risiko-Myeloms gibt, u.a. folgende:

  • Erhöht eine frühe Diagnose das Risiko?
  • Welche Patienten entwickeln am wahrscheinlichsten Knochen-Manifestationen, Nierenfunktionsstörungen, Amyloid, Knochenmarksversagen und/oder Versagen der Immunantwort?
  • Welcher individuelle Patient spricht am besten auf welches Medikament an?
  • Ist ein frühes Ansprechen auf die Behandlung ein unabhängiger Risikofaktor?
  • Welche Patienten sind „geheilt“, und gehören hierzu auch die 10-Jahres-Überlebenden?
  • Welches ist die beste Methode, das Risiko zu verifizieren?

Der genetische Ursprung des Myeloms

Dr. Leif Bergsagel, Mayo Clinic, Scottsdale, Arizona, begann diese Präsentation mit einem Überblick, wie sich normale B-Zellen in Plasmazellen entwickeln (die Zellen, die Antikörper produzieren) und wie diese Zellen sich weiterentwickeln können in die Zellen, die für ein MGUS (Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz) verantworlich sind, dann zu einem SMM (Smouldering Multiple Myeloma), dann zu einem Myelom, welches das Knochenmark verdrängt, und letztendlich zu einer Myelom-Zelllinie, welches Myelom Zellen sind, die außerhalb des Körpers wachsen können.

Dieser Progress ist ein Prozess mit mehreren Schritten, und in jeden Stadium treten genetische Ereignisse ein, inklusive Änderungen in der Anzahl der Chromosomen, Änderungen, auf welche Weise die Plasmazelle Antikörper-Moleküle produziert, Änderungen in der Anordnung von Antikörper-Genen in den Chromosomen, Austausch von Genen und größeren Abschnitten zwischen den Chromosomen und Änderungen in der Kontrolle bestimmter Gene.

Einige genetische Veränderungen treten früh im Krankheitsverlauf auf, einige erscheinen hingegen erst später. Manche dieser Veränderungen können möglicherweise vorhersagen, wie ein Patient auf Medikamente ansprechen wird, inklusive Dexamethason und Bortezomib. Allerdings kann von  anderen genetischen Veränderungen, die in der Vergangenheit mit einem schlechteren Outcome oder einem mangelnden Therapie-Ansprechen assoziiert waren, heute gezeigt werden, dass sie das Ansprechen auf neuere Medikamente wie Bortezomib, Thalidomide und Lenalidomide nicht beeinflussen, dass diese Medikamente also einige genetische Risikofaktoren oder Resistenzen gegen andere Medikamente überwinden können.

Indikatoren der Hoch-Risiko-Krankheit

Dr. John Shaughnessy´s Gruppe an der Universität Arkansas für Medizinwissenschaft, Little Rock, Arkansas, untersucht, ob genetische Studien dabei helfen können, bestimmte Krankheitsrisiken zu bestimmen und es Onkologen zu ermöglichen, Entscheidungen über die beste Therapie für einen Patienten zu treffen. Obwohl alle Myelom-Zellen ähnlich aussehen, reagieren individuelle Patienten unterschiedlich auf eine Therapie. Mehrere Forschungsgruppen konnten verschiedene Muster in der Gen-Expression identifizieren, also Muster, die zeigen, welche Gene aktiv Proteine herstellen und welche nicht. Zurzeit gibt es mehrere unterschiedliche Modelle, die zum Beispiel Gen-Muster beinhalten, die mit dem Ansprechen auf verschiedene Behandlungen und mit dem Hoch-Risiko-Myelom assoziiert sind. Zum jetzigen Stand der Forschung ist die Verbindung dieser Muster zueinander noch nicht klar.

Wie neue Therapie das Hoch-Risiko-Myelom vielleicht neu definieren

Dr. William Dalton, Krebszentrum und Forschungsinstitut Moffitt, Tampa, Florida, beobachtete, dass man eine Hoch-Risiko-Population durch das Therapie-Ansprechen, durch die Progression zum Rezidiv, durch genetische Faktoren und durch epigenetische Merkmale, also Veränderungen an Genen, die nicht vererbt werden, vielleicht auch durch Faktoren wie Ernährung oder Umweltweinflüsse definieren kann. Eine wirklich wichtige Frage, die wir immer noch beantworten müssen, ist, wie Myelom-Zellen mit anderen Arten von Zellen im Knochenmark (der Mikro-Umgebung im Knochenmark) interagieren. Diese Interaktionen werden anscheinend von verschiedenen Typen an Wachstumsfaktoren und anderen Molekülen, die im Knochenmark produziert werden, beeinflusst.

Dr. Dalton ist der Ansicht, dass es möglich ist, das Hoch-Risiko-Myelom neu zu definieren und therapeutisch anzugehen, beispielsweise, indem man Therapien kombiniert, die in verschiedenen Krankheits-assoziierten Signalwegen der Myelom-Zellen ansetzen. Dafür benötigen wir die Entwicklung von Kombinationstherapien, um das Therapie-Outcome zu verbessern. Wenn wir verstehen, wie genau neue Ziel-basierte Therapien auf Myelom-Zellen und auf die Mikro-Umgebung im Knochenmark wirken, werden sich das Design und die Anwendung von Medikamenten-Kombinationen verbessern.

Diagnostik und Management

Dr. Nikhil Munshi, Dana-Farber Krebsinstitut, Medizinische Fakultät Harvard, Boston, Massachusets, war Vorsitzender der Sitzung zu Plasmazell-Erkrankungen. Er sprach über diagnostische Möglichkeiten wie die Anwendung des Freie-Leichtketten (FLC)-Assays, die Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH), die Magnetresonanz-Tomographie (MRT) und das Gen-Expressionsprofil (GEP). Er resümierte über therapeutische Herangehensweisen, die sich vom Bekämpfen der Myelomzellen allein mit Melphalan-Prednison (MP) zum Bekämpfen von Myelomzellen und ihrer Knochenmarks-Umgebung entwickelt haben. Außerdem diskutierte er, wie die Behandlung fortgeschritten ist: früher wurde sie angewandt, um die Symptome zu lindern (Palliation), dann als Behandlung einer chronischen Krankheit, heutzutage als eine Behandlung, die nahezu eine Heilung erzielt. Anschließend hielt er einen Vortrag mit dem Titel „Untersuchungsmethoden für Diagnostik und Management“.

Dr. Munshi erklärte, dass die Analyse hoher Level an freier Leichtketten im Serum (FLC) geholfen hat, ein erhöhtes Risiko für eine Progression in MGUS und SMM vorherzusagen. Es ist nicht bekannt, ob ein stringentes komplettes Ansprechen (CR) mit normalen FLC im Serum benutzt werden kann, um das Gesamtüberleben vorherzusagen. Obwohl die Bestimmung der FLC im Urin nicht nötig ist, ist die Bestimmung der Bence-Jones Proteine (das sind die leichten Ketten der Antikörper) im 24 h-Urin immer noch wichtig für die Festlegung des Myelom-Stadiums und für die Vorhersage des Outcomes. Andere Test, die ebenso wichtig sind, sind die Testung auf Albumin, Laktatdehydrogenase (LDH) und beta-2-Mikroglobulin (beta-2-M), die Zytogenetik des Knochenmarks (das Vorhandensein von Chromosomen in Myelomzellen im Knochenmark) und FISH.

Dr. Munshi glaubt, dass das Internationale Staging System (ISS) allen Patienten gerecht wird. Zytogenetische Test sind in 25 % aller Fälle hilfreich, das Vorhandensein eines abnormalen Karyotyps (abnormale Zahl oder abnormales Arrangement der Chromosomen) ist ein unabhängiger Vorhersagefaktor für ein schlechtes Outcome. Die Anwendung anderer genetischer Tests, zum Beispiel GEP, mag in manchen Fällen dabei helfen, das Outcome vorherzusagen. Zum jetzigen Zeitpunkt allerdings pflichtet er hier Dr. Shaughnessys Meinung bei, dass die verschiedenen GEP-Modelle nur das Risiko-Assessment komplizieren. Die Anwendung genetischer Tests zur Bestimmung des Risikos des Patienten wird miteinbeziehen müssen, welche Therapie angewendet wird.

Als Antwort auf eine Frage erklärte Dr. Munshi, die beste Weise, eine CR zu evaluieren, wäre, eine Protein-Elekrophorese und eine Immunofixation sowohl für Blutproben als auch für Urinproben durchzuführen und außerdem den Prozentsatz an Plasmazellen im Knochenmark zu bestimmen. Eine Bestätigung der Ergebnisse sollte 6 Wochen später erfolgen. Dr. Barlogie schlug vor, das Assessment sollte ein MRI beinhalten, und Dr. San Miguel fügte hinzu, dass er sowohl eine Immunofixation des Knochenmarks als auch die Bestimmung der FLC bevorzugt, obwohl er zugibt, dass keiner dieser beiden Tests und auch nicht ein MRT derzeit als Maß einer CR anerkannt sind.

Staging

Verbessertes Überleben von Myelom-Patienten nach der Einführung neuer Medikamente und der Verfügbarkeit des ISS: eine Analyse der Griechischen Myelom-Studien-Gruppe (GMSG) (Abstract #655)

Dr. Meletios Dimopoulos, Alexandra Krankenhaus, Athen, Griechenland, präsentierte diese Studie im Namen von Dr. Efstathios Kastritis und Kollegen. Die meisten der Patienten dieser Studie wurden außerhalb von klinischen Studien behandelt. Ziel war es, zu sehen, ob das ISS in der Ära der neuen Wirkstoffe angewendet werden kann, da es ursprünglich nicht zur Vorhersage des Outcomes für Patienten, die mit neuen, Wirkstoff-basierten Therapien behandelt werden, entwickelt worden war. Seit 1985 sind 1376 Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom in die Datensammlung der GMSG eingegeben worden, 859 vor 1999 und 517 nach dem 1.1.2000, als Thalidomid in Griechenland verfügbar wurde.

Patienten in der neueren Gruppe der beiden Behandlungsgruppen waren älter, hatten einen höheren ISS-Score und andere negative Prädiktionsfaktoren, aber auch bessere Ansprechraten. Eine statistische Analyse, die mehrere Faktoren gleichzeitig betrachtete, wurde durchgeführt. Höheres Alter, eine Diagnose vor 2000 und der ISS-Score waren signifikante Faktoren, die die Überlebensrate senkten. Eine Behandlung mit neueren Wirkstoffen verbesserte signifikant das Überleben der Patienten, die außerhalb spezialisierter Krebszentren behandelt wurden. Dieser Effekt wurde vor allem für jüngere Patienten beobachtet, deren medianes Überleben sich verdoppelte. Patienten mit hohem ISS, Nierenerkrankung, hoher LDH, Anämie (abnormal niedrige Zahl an roten Blutzellen) sowie ein schlechter Allgemeinzustand (das heisst, Patienten mit generell schlechter Gesundheit) zeigten ein verbessertes Überleben nach der Therapie mit den neuen Wirkstoffen. Das mediane Überleben für Patienten mit einem ISS Score von III betrug jedoch immer noch weniger als drei Jahre.

Ansprechen

Effekte vom prä- und post-Transplantations-Ansprechen auf das Outcome von Myelom-Patienten: CR und nCR sollten nicht als äquivalente prognostische Marker gesehen werden: Ergebnisse einer prospektiven Studie von PETHEMA/Gem (Abstract #161)

Dr. Joan Blade, Hospital Clinic, Barcelona, Spanien, präsentierte die Ergebnisse einer Studie zum Einfluss des Ansprechens auf das Outcome für Patienten im GEM200-Programm. Dieses Programm evaluierte mehrere Chemotherapie-Kombinationen vor einer autologen Stammzell-Transplantation (ASCT). Präsentiert wurden die Ergebnisse von Patienten, die bislang eine ASCT erhalten hatten.

Die CR-Rate nach Transplantation hing mit dem Grad des Ansprechens auf die Therapie vor der Transplantation zusammen. Patienten, die von einem partiellen Ansprechen (PR) zu einem Beinahe-Ansprechen (nCR) oder kompletten Ansprechen (CR) gelangten, hatten ein signifikant längeres Erkrankungs-freies Überleben und Gesamt-Überleben verglichen mit Patienten, die nach der Transplantation in PR blieben. Patienten, die nach der Transplantation zu einem nCR gelangten, hatten ein signifikant verbessertes Erkrankungs-freies Überleben und Gesamt-Überleben als Patienten, die sowohl vor als auch nach Transplantation ein nCR hatten. Patienten mit nCR und stabiler Erkrankung (SD) ging es besser als Patienten mit PR nach Transplantation, ebenso ging es Patienten jünger als 65 Jahre besser. Patienten mit SD sprachen nicht auf die initiale Therapie an, hatten aber auch keine Progression ihrer Krankheit. Obwohl diese Patienten vielleicht als Patienten mit Chemotherapie-resistentem Myelom angesehen werden, haben sie eventuell in Wirklichkeit ein langsam-fortschreitendes Myelom. Für ein Myelom, das nicht auf die Therapie anspricht, aber auch nicht weiter fortschreitet, kann die Stammzelltherapie vielleicht nichts hinzufügen, und das gute Outcome könnte auf den langsamen Verlauf des Myeloms zurückzuführen sein. Obwohl Dr. Blade vorschlug, dass CR und nCR nicht kombiniert werden sollten, wenn das Ansprechen auf eine Therapie analysiert wird, wies einer der Vorsitzenden darauf hin, dass, da diagnostische Tests nicht zwischen CR und nCR differenzieren, es nicht möglich ist, in dieser Analyse zwischen CR und nCR zu unterscheiden.

90 %  mit erhaltener CR-Rate 4 Jahre nach Einsetzen der CR in GEP (Abstract #162)

Dr. Bart Barlogie, Medizinische Fakultät Arkansas, Little Rock, Arkansas, sagte, dass die derzeitigen Therapien eine lang andauernde CR bewirken können. Er diskutierte die Ergebnisse verschiedener Formen von sogenannter Totaler Therapie (TT). In einem Vergleich wurde herausgefunden, dass Zytogenetik und LDH immer noch Risikofaktoren darstellen. CR war hoch signifikant für ein gutes Outcome, und er ist der Meinung, dass die Dauer der CR derzeit der beste Marker für eine „Heilung“ ist. Er bemerkte auch, dass TT3 einen Benefit für Patienten mit Niedrig-Risiko-Erkrankung bringt, aber keinen für solche mit einer Hoch-Risiko-Erkrankung. Die zytogenetisch abnormale Translokation 4;14 (Teile von Chromosom 4 und 14 tauschen den Platz) ist mit einem schlechtem Outcome assoziiert. Die Zugabe von Bortezomib zu TT3 überwindet den Beitrag der Translokation 4;14 zum schlechten Outcome, besonders bei Patienten, die ein Myelom hatten, welches als Niedrig-Risiko angesehen wurde

Dr. Bartologie´s Gruppe hat ein GEP-Modell entwickelt, das im Moment getestet wird und das das Patienten-Ansprechen auf eine Testdosis von Bortezomib evaluieren soll. Dieses 80-Gen-Modell ist besser im Vorhersagen des Outcomes als das 70-Gen-Modell, von dem kürzlich berichtet wurde. Für Patienten, die bei Diagnosestellung ein Niedrig-Risiko-Myelom haben, ist es schwierig, die derzeitige Therapie zu verbessern. Eine klinische Studie bezüglich der Niedrig-Risiko-Erkrankung teilt Patienten zufällig in die Gruppen „Standard TT3“ versus „“TT light“ oder TT4, von der angenommen wird, dass sie weniger Nebeneffekte hat und ein besseres Ansprechen bewirkt. Zum Zeitpunkt des ASH-Treffens waren bereits 20 Patienten in diese Studie eingeschlossen.

Für die Hoch-Risiko-Erkrankung wird TT5 in einer klinischen Studie Phase II getestet, in der ein Dosis-dichtes, aber nicht Dosis-intensives Protokoll vermeiden soll, die Patienten zu sehr zu „erschöpfen“. Diese Studien benötigen die Entnahmen von Knochenmarkproben für das Gen-Expressions-Profil bei Diagnosestellung, 48 h nach Bortezomib-Gabe, 48 h nach Hochdosis-Chemotherapie und vor jeder von zwei Transplantationen, um den Therapieeffekt zu evaluieren. Bisher waren alle Patienten dieser Studie bereit, sich diesem Verfahren zu unterziehen.

Front-Line Therapie des Myeloms

In den letzten Jahren wurden die neuen Wirkstoffe (Bortezomib, Lenalidomid und Thalidomid) nicht nur für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom zugelassen, sondern auch für die späte Phase von Studien im Front-Line-Setting (bei Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom), Bortezomib und Thalidomid dann auch bei völlig neu diagnostizierten Patienten. Additive Effekte werden möglich durch die Anwendung von neuen Wirkstoffen in Kombination untereinander oder auch in Kombination mit konventionellen Therapien des Myeloms.

Induktionstherapie

Während der Session für Plasmazell-Erkrankungen resümierte Dr. Jean-Luc Harousseau, Universitätsklinik, Hotel-Dieu, Nantes, Frankreich, über die Induktionstherapie beim Multiplen Myelom, was üblicherweise eine Induktion der Remission meint. Er beobachtete, dass bis vor kurzem die Wahl der Induktionstherapie leicht fiel: VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason) gefolgt von Hochdosis-Therapie (HDT) plus autologe Stammzelltransplantation (ASCT) für jüngere Patienten, Melphalan-Prednison (MP) für ältere Patienten. Durch die Ankunft neuer Wirkstoffe gibt es nun mehrere Möglichkeiten von Kombinationstherapien, von denen viele sich noch in klinischen Studien befinden. Generell verbessert das Hinzufügen einer neuen Substanz zu MP das Ansprechen, zum Beispiel ist MPT (MP plus Thalidomid) besser als MP oder Mel 100 (Melphalan in reduzierter Dosis) für ein Progressions-freies Überleben und die Ansprechrate, in einigen Studien sogar für das Gesamt-Überleben. VMP (MP plus Bortezomib) resultiert in besserem Ansprechen und längerem Progressions-freien Überleben und Gesamt-Überleben als MP. MPR (MP plus Lenalidomid) wird noch in Studien getestet, ebenso viele andere Kombinationen neuer Substanzen mit Kortikosteroiden (wie Dexamethason oder Prednison) und/oder alkylierenden Substanzen (wie Melphalan oder Cyclophosphamid).

Dr. Harousseau betonte, dass MP nicht länger die Standard-Induktionstherapie für ältere Patienten darstellt, da entweder MPT oder MPV eine bessere Alternative sind. Die Kombination von Lenalidomid und Dexamethason ist ebenso attraktiv für ältere Patienten, für die nämlich eine reduzierte Dosis Dexamethason besser verträglich ist. Die beste Induktionstherapie für ältere Patienten wird jedoch in ausstehenden IFM-Versuchen noch getestet werden.

Für jüngere Patienten ist eine CR oder ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) das Ziel der Hochdosis-Therapie (HDT) und ASCT. Bortezomib plus Dexamethason vor ASCT führt zu besseren Ansprechraten innerhalb aller auf Zytogenetik basierenden Risikogruppen als eine Therapie mit VAD. Alle randomisierten Studien bestätigen, dass VAD nicht länger als Induktionstherapie vor ASCT eingesetzt werden sollte. Für Lenalidomid plus Dexamethason und für Kombinationen von drei  Medikamenten, z.B. zwei neue Substanzen plus Dexamethason oder eine neue Substanz plus  Dexamethason und einer alkylierenden Substanz, sammeln die Studien weiterhin Daten.

Btz (Bortezomib), Dox (Doxil; pegyliertes Doxorubicin), Dex (PAD) als Induktionstherapie vor einer ASCT reduzierter Intensität, gefolgt von Lenalidomid (Len) und Prednison (LP) für die Konsolidierung und len als Erhaltungstherapie bei älteren unbehandelten Myelom-Patienten

Dr. Antonio Palumbo, Ospedale San Giovanni Battista, Turin, Italien, präsentierte die Ergebnisse dieser Studie. Bestimmt sollte werden, ob 4 Zyklen PAD gefolgt von der Sammlung von Stammzellen mit Cyclophosphamid und G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor), dann eine Mel 100-Konditionierung reduzierter Intensität (RIC) über zwei Zyklen für Patienten zwischen 65 und 75 Jahren durchführbar sind. Die LP Konsolidierung wurde für 4 Zyklen gegeben, danach Lenalidomid allein als Erhaltungstherapie. Die Behandlung wurde noch nicht allen Patienten dieser Studie zuteil, so dass vorläufige Ergebnisse vorgestellt wurden. Patienten, die jünger als 70 Jahre sind, geht es besser, so dass der Cut-off für die Behandlung wahrscheinlich 70 Jahre ist. PAD überwindet das schlechte Outcome, das mit hohem beta-2-Mikroglobulin-Level und abnormaler Zytogenetik assoziiert ist. Wichtige Nebenwirkungen sind in 15 % eine abnormal niedrige Zahl an Blutplättchen (Thrombozytopenie), also ein Mangel an für die Blutgerinnung zuständigen Elementen, in 15 % eine periphere Neuropathie (PN), die eine Anpassung der Bortezomib-Dosis erforderlich machen kann, und in 15 % Infektionen.

Phase III Studien für das neu diagnostizierte Myelom

Bessere CR-Raten und PFS nach ASCT unter Vel thal dex (VTD) verglichen mit thal dex (TD) beim neu diagnostizierten Myelom

Dr. Michele Cavo, Istituto Seragnoli, Bologna, Italien, präsentierte vorläufige Ergebnisse einer randomisierten Phase III Studie mit drei 21-tägigen Zyklen mit VTD als Induktionstherapie im Vergleich zu TD gefolgt von einer Stammzell-Sammlung, Cyclophosphamid, HD Melphalan und Konsolidierung. Diese Analyse schloss 460 Patienten ein, die nach der ASCT evaluiert wurden. Das mediane Alter betrug 56 Jahre. Die bisherigen Ergebnisse deuten an, dass VTD überlegen ist, zumindest für die nCR-Rate, und dies über alle Sub-Gruppen, inklusive Patienten mit Faktoren, die mit einem schlechten Outcome assoziiert sind, wie fehlende Teile (Deletionen) von Chromosom 13 und/oder 17 und einer Translokation 4;14. VTD ergab besserer Ansprechraten als TD nach der ersten und zweiten ASCT und Konsolidierung.

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die vermehrt mit VTD-Schema auftraten, waren eine PN und Hautausschlag. Andere schwere Nebenwirkungen waren etwa gleich in beiden Behandlungsgruppen. Bei Patienten mit schwerer PN während VTD als Induktionstherapie nahmen 95% nach wie vor die Therapie. Es hatte keinen Einfluss auf die Ansprechrate im Vergleich zu Patienten mit weniger schwerer oder gar keiner PN. Eine Unterbrechung der Induktionstherapie war bei Patienten, die TD einnahmen, häufiger als für VTD, was vor allem auf eine Progression der Krankheit zurückzuführen war. Das geschätzte progressionsfreie Zwei-Jahres-Überleben ist länger für VTD, aber es gibt keinen Unterschied in der Überlebenszeit zwischen den Behandlungen. Allerdings ist die Follow-up-Zeit sehr kurz, und weniger als die Hälfte der Patienten hatten bis jetzt ihre zweite ASCT. 

Finale Analyse der HOVON-50 randomisierten Phase-III-Studie von Thal Adria Dexamethason (TADTAD) und HD-Melphalan (HDM) bei Patienten mit Myelom (Abstract# 157)

Dr. Henk Lokhorst, University Hospital Utrecht, Utrecht, Niederlande, präsentierte die Ergebnisse der Studie von 556 Patienten, die in VAD vs TAD randomisiert wurden, gefolgt von CAD (Cyclophosphamid, Adriamycin, Dexamethason) und G-CSF für alle Patienten. Die Patienten erhielten dann eine in ihrer Intensität reduzierte Konditionierung (n = 109) oder HDM gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Interferon (IFN) oder Thalidomid.

Wie in anderen Studien zuvor war die Überlebenszeit in beiden Behandlungsgruppen (VAD vs. TAD) gleich, obwohl die Patienten, die eine neuartiges Therapie-Regime erhielten (in diesem Fall TAD), bessere Response-Raten, Event-freies-Überleben und progressionsfreies Überleben hatten. Die besten Ergebnisse wurden für Patienten mit CR gesehen. Die Patienten mit Stadium I ihrer Erkrankung nach der ISS-Klassifikation bei Diagnosestellung hatten ebenfalls bessere Überlebenschancen. Jedoch hatten in dieser Studie Patienten, die eine Thalidomid-Therapie als Erhaltungstherapie hatten, eine reduzierte Überlebenszeit bei einem Rezidiv.

Mel + Pred (MP) vs Mel + Pred + Thal (MPT) in der Induktions-Therapie für das Myelom bei älteren Patienten: Analyse der niederländischen Gruppe HOVON49-Studie (Abstract # 649)

Dr. Pierre Wijermans, Haga Hospital, Den Haag, Niederlande, präsentierte die Ergebnisse dieser randomisierten Phase-III-Studie bei Patienten älter als 65 Jahre. Für diese Studie waren 420 Patienten geplant, aber die Studie wurde bei 332 Patienten gestoppt, weil die Ärzte in den Niederlanden davon überzeugt waren, dass Thalidomid bei älteren Patienten mit neu diagnostizierten Myelom gegeben werden sollte. Obwohl die Nebenwirkungen bei Patienten mit MPT größer waren, waren CR+VGPR und Event-freies Überleben ebenfalls höher. In dieser Studie, wie auch in anderen, war die Überlebensrate für Patienten, die eine Kombination mit einem neuen Agenz erhielten, in diesem Fall MPT, nicht höher als bei denen, die nur MP erhielten. Allerdings - da die meisten Patienten neben MP auch Thalidomid bei einem Rezidiv erhielten - könnte Thalidomid in dieser Studie als Erhaltungstherapie gewirkt haben.

Erste Analyse der randomisierten HoVon-65/GMMG-Hd4 Phase-III-Studie, die Bortezomib, Adriamycin, DEX (PAD) vs VAD als Induktion-Therapie vor einer HD-Melphalan bei Patienten mit neu diagnostizierten Myelom vergleicht. Zusammenfassung # 653)

Dr. Pieter Sonneveld, Universitätsklinik Rotterdam, Rotterdam, Niederlande, präsentierte Ergebnisse für die ersten 300 Patienten von 825 erwarteten Patienten, die entweder in VAD oder 3 Zyklen PAD randomisiert wurden, gefolgt von CAD-, Stammzell-Sammlung, und HDM mit einer autologen peripheren SCT. Die Patienten erhielten dann entweder Thalidomid oder Bortezomib als Erhaltungstherapie für 2 Jahre. Die Patienten, die einen passenden Spender in Form eines Bruders oder einer Schwester hatten, erhielten anstatt der eigenen Stammzellen eine allogene Stammzelltransplantation. In dieser Studie erhielten die Patienten aus den Niederlanden eine SCT und Patienten aus Deutschland erhielten zwei Transplantationen.

Der CR / NCR Raten für PAD war niedriger als erwartet, obwohl die Ansprechraten für PAD höher waren als jene für VAD. Die einzig nennenswerte Nebenwirkung für PAD war eine periphere Polyneuropathie mit 16%, gegenüber 6% für VAD. Patienten, die Bortezomib als Erhaltungstherapie erhielten, hatten weiterhin verbesserte Ansprechraten.

Vel-Mel-Pred (VMP) vs Vel-Thal-Pred (VTP) bei älteren unbehandelten Patienten mit Myelom: Welches ist die beste Kombination für Velcade: eine alkylierende oder eine immunomodularische Substanz? (Abstract # 651)

Dr. Maria-Victoria Mateos, Universitätsklinik Salamanca, Salamanca, Spanien, präsentierte die Ergebnisse dieser randomisierten klinischen Phase-III-Studie mit 260 neu diagnostizierten Myelom-Patienten älter als 65 Jahre. In dieser Studie erhielten die Patienten die Standard-Dosis Bortezomib für einen Zyklus, dann erhielten sie wöchentlich Bortezomib für 5 Zyklen mit Prednison und entweder Thalidomid (VTP Gruppe) oder Melphalan (VMP-Gruppe), um festzustellen, welches Medikament am besten zur Bortezomib- Therapie passt. Die Follow-up-Zeit beträgt 16 Monate. Die Ansprechraten und das Überleben sind in beiden Gruppen gut und etwa gleich. VMP war mit mehr Nebenwirkungen assoziiert, einschließlich Infektionen und Verminderung der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen. VTP hatte Nebenwirkungen im Bereich des Herzens, eine höheren Rate von schweren Nebenwirkungen, und das Medikament wurde öfter abgesetzt. Dr. Mateos zog den Schluss, dass Thalidomid nicht der Partner der Wahl für Bortezomib bei älteren Patienten sein sollte und schlug vor, dass Lenalidomid getestet werden sollte. Während der Diskussion gab es Vorschläge zur Prüfung der Erhaltungs-Therapie, da das Ereignis-freie Überleben stark zurückgegangen war, sobald die Studien-Behandlung beendet war, sowie den Vorschlag, ein weniger intensives Regime von VMP bei Patienten in schlechterem Allgemeinzustand zu testen.

Prospektive, randomisierte Phase-III-Studie über Btz, Mel, Pred und Thal (VMPt) vs Mel, Btz, Pred (VMP) bei älteren neu diagnostizierten Myelom-Patienten (Abstract # 652)

Dr. Antonio Palumbo präsentierte die Ergebnisse dieser GIMEMA-Studie bei 393 Patienten über 65 Jahre, die nicht für die Transplantation in Frage kommen und die entweder VMP ohne Erhaltungstherapie oder VMPT und als Erhaltungstherapie Bortezomib und Thalidomid erhielten. Obwohl die Studie mit dem Standard-Bortezomib-Zeitplan begann, wurde zur wöchentlichen Gabe von Bortezomib gewechselt. VMPT, das heißt, die Kombination, die sowohl Bortezomib und Thalidomid enthält, führte zu besserem Ansprechen. Eine PR stellte sich für die Mehrheit der Patienten im 1. bis 2. Zyklus der Behandlung ein, aber die CR-Rate erhöhte sich langsam über die Zeit, was darauf hindeutet, dass eine geringere Intensität der Behandlung, aber eine längere Dauer dazu führen könnte, dass es mehr Patienten mit einer CR gibt. Es gab keinen Unterschied in dem allgemeinen Überleben, geschätzt auf 3 Jahre, zwischen den beiden Behandlungen (VMPT vs. VMP).

Auf die Blutwerte bezogene Nebenwirkungen waren zwischen den zwei Behandlungen ähnlich. VMPT ist mit einer höheren Rate an sensorischer Neuropathie und Infektionen verbunden. Die Umstellung bei Bortezomib von zweimal wöchentlich zu einmal wöchentlich resultierte nicht in einer niedrigeren CR-Rate, aber reduzierte die Rate an peripheren Polyneuropathien für Patienten, die VMPT erhielten. Für Patienten, die VMP erhielten, wurde die Rate an peripherer Polyneuropathie ebenfalls durch den Wechsel der Frequenz der Bortezomibgabe gesenkt, allerdings ging die Rate an CR ebenfalls leicht zurück.

Dr. Palumbo meinte zusammenfassend, dass VMPT die Ansprechrate von VMP verdoppelt und die Zeit zur nächsten Therapie verlängert, aber nicht das Gesamtüberleben. Er sagte, dass eine längere Nachbeobachtungszeit als 14 Monate von Nöten sei, um das Progressionsfreie- und das Gesamtüberleben zu ermitteln. Da noch weitere Nachforschungen nötig sind, sollte VPMT aktuell nicht als Standardbehandlung angewandt werden.

Aktualisiertes Follow-up und die Ergebnisse der folgenden Therapie in der Phase-III-Studie VISTA: Btz plus Mel-Pred (VMP) vs MEL-Pred (MP) bei neu diagnostizierten Myelom
(Abstract# 650)

Die Daten für die VISTA-Studie bis zum 25. April 2008 wurden von Dr. Jesus San Miguel, Universitätsklinikum Salamanca, Salamanca, Spanien, präsentiert. Diese Phase III Studie, welche 682 Patienten eingeschlossen hat, die keine Kanditaten für eine Transplantation waren, wurde nach der dritten Zwischenanalyse mit einem medianen Follow up von 16 Monaten gestoppt. Das aktuell Follow up beträgt 25,9 Monate.

Es gab ein um 36% reduziertes Risko der Sterblichkeit mit VMP, obwohl 43 % der Patienten, die MP erhielten, ebenfalls Bortezomib bei einem Rezidiv bekamen. VMP war effektiv bei Patienten mit hohen Risikofaktoren für ein schlechtes Outcome, inklusive schlechter Nierenfunktion oder Hoch-Risiko-Zytogenetik, z.B. Translokation 4;14 oder 14;16. Einige Patienten, die VMP erhielten, benötigten eine weitere Therapie bei fortschreitender Krankheit. Patienten, die zuerst mit VMP behandelt wurden, hatten eine höhere Ansprechrate auf Bortezomib als Patienten, die MP zuerst erhielten. Allerdings war das Ansprechen auf Thalidomid oder Lenalidomid nach einem Progress das gleiche, egal, ob sie zuerst VMP oder MP erhalten hatten. Patienten, die VMP erhielten, hatten kein Myelom, das bei einem Rezidiv andereren Therapien gegenüber resistenter war. Ein besseres Überleben wurde bei Patienten gesehen, die als erste Therapie VMP erhielten (im Vergleich zu MP) sowie bei weiterer Therapie bei einem Rezidiv. Patienten, die eine CR erreichten, hatten eine längere Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit, aber kein längeres Überleben.

Es gibt keine Unterschiede zwischen beiden Behandlungen hinsichtlich der Auswirkungen auf die Blutwerte. VMP war assoziiert mit mehr Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt und peripherer Polyneuropathie (PN). PN war bei den meisten Patienten reversibel. Diese längere Nachbeobachtung bestätigt, dass VMP signifikante Benefite gegenüber MP hat, wie z.B. die Zeit bis zur nächsten Therapie für alle Patienten, inklusive der Patienten mit einer Hoch-Risiko-Zytogenetik, älteren Patienten und Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion. Patienten, die nach der Therapie mit VMP ein Rezidiv haben, bekommen keine resistentere Krankheit (gegenüber weiteren Therapien) als solche, die MP erhalten haben.

Frühe klinische Studien bei neu diagnostizierten Myelom

Dr. Sundar Jagannath, St. Vincent’s Comprehensive Cancer Center, New York, und Dr. Antonio Palumbo moderierten eine Sessio,n in der frühe klinische Studien bei Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom diskutiert wurden. Die Studien erschienen vielversprechend und werden ausgeweitet oder führten zu weiteren Studien inklusive diesen:

  • RCd: Lenalidomid mit Cyclophosphamid und Dexamethason
  • Lenalidomid, Bortezomib, Dexamethason (Dexamethason-Dosis wurde während de Studie reduziert resultierend aus einer Studie mit Lenalidomid mit entweder Hoch-Dosis- oder Niedrig-Dosis Dexamethason)
  • Bortezomib, Dexamethason, Cyclophosphamid, Lenalidomid (VDCR)
  • Bortezomib und Hoch-Dosis-Melphalan vor einer ASCT

Rezidiv oder therapierefraktäres Myelom

Kombination von Lenalidomid, Melphalan, Prednison und Thalidomid (RMPT) beim Rezidiv/refraktären Multiplen Myelom: Ergebnisse einer Multicenter Phase II Studie (Abstract #868)

Dr. Antonio Palumbo präsentierte die Ergebnisse der GIMEMA-Studie mit Lenalidomid, Melphalan, Prednison und Thalidomid (RMPT) bei Patienten mit einem Rezidiv oder therapierefraktären Myelom. Er sagte, dass die CR-Rate mit VMP bei 21% lag und mit VMPT auf 39%  anstieg.
Diese Studie schloss 44 Patienten ein: die eine Hälfte erhielt Thalidomid 50 mg, die andere Hälfte 100 mg Thalidomid, Standard-Dosis MP und Lenalidomid 10 mg für 3 von 4 Wochen für 6 Induktions-Zyklen. Niedrig-Dosis-Aspirin (100 mg) war nötig, um die Gefahr von Blutgerinnseln zu verringern. Die CR/nCR Rate lag bei 13%, mit 20% VGPR). Das war eine geringere Ansprechrate als bei Patienten, die VMPT in anderen Studien erhalten hatten. Die Rate an Nebenwirkungen bezüglich des Blutbildes und der Infektionsrate war ebenfalls höher.

Erhaltungstherapie

Die Erhaltungstherapie mit Thalidomid erhöht das progressionsfreie Überleben, aber nicht das Gesamtüberleben: Ergebnisse der Myelom-Erhaltungs-Randomisierung (Abstract #656)

Dr. Gareth Morgan, Royal Marsden Hospital, Sutton, Surry, United Kingdom, präsentierte erste Ergebnisse einer Erhaltungsstudie, in der Patienten in einen Arm mit Thalidomid und in einen anderen ohne Thalidomid als Erhaltungstherapie randomisiert wurden. Diese Studie schloss 1970 Patienten ein, inklusive ältere, weniger gesunde Patienten. die mit Melphalan, Prednison (MP) oder Cyclophosphamid, Thalidomid, Dexamethason (CTD) (keine intensive Therapie) therapiert wurden, sowie jüngere, gesündere Patienten, welche mit CTD oder CVAD und anschließend  Hoch-Dosis-Melphalan (HDM) (intensive Therapie) behandelt wurden. Es wurden 820 Patienten in den Erhaltungsarm randomisiert. Das beste Induktions-Regime ist bisher nicht bekannt, weil man bis jetzt nicht komplett weiss, welcher Patient welche Behandlung erhielt.

CTD plus HDM ohne Erhaltung scheint die beste intensive Therapie zu sein. Für Patienten, die eine nicht intensivierte Therapie erhielten, beträgt das Gesamtüberleben mit CTD 40 Monate vs. 29 Monate mit MP. Es scheint, als ob die Verwendung von Thalidomid plus alkylierende Substanzen (Melphalan oder Cyclophosphamid) plus Steroid (Prednison oder Dexamethason) als Kombinationstherapie besser ist als Alkylanz plus Steroid gefolgt von Thalidomid als Erhaltungstherapie.

Für Patienten mit einer PR nach der intensivierten Therapie verbesserte Thalidomid als Erhaltungstherapie das progressionsfreie Überleben, aber nicht das Gesamt-Überleben. Es zeigte sich kein Benefit einer Erhaltungstherapie von mehr als 6 Monaten. Das kann daran liegen, dass Thalidomid - als Erhaltungstherapie gegeben -aktuell als Fortsetzung der Therapie wirkt.
Thalidomid als Erhaltungstherapie hatte keinen Effekt auf das Gesamtüberleben bei Patienten mit einer Chromosom 14-Translokation (Marker für schlechtes Outcome) und war assoziiert mit einem reduzierten progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben bei Patienten mit einer Deletion des Chomosoms 17p.

Dr. Morgan fasste zusammen, dass die Ergebnisse der Erhaltungstherapie mit Thalidomid eher einen Erhaltungseffekt von Thalidomid als einen Konsolidierungseffekt bei schlechtem Ansprechen nach der Induktionstherapie reflektieren. Er denkt, dass eher CTD als Induktionstherapie und keine Erhaltungstherapie nach HDM bei jüngeren Patienten angebracht sei und schlug vor, auf Lenalidomid als Erhaltungstherapie zu schauen.

Skelett-bezogene Ereignisse

Dr. G. Roodman, Gesundheitswesen Pittsburgh Healthcare System und Universität Pittsburgh, Pennsylvania, präsentierte „Skelett-Bildgebung und Management der Knochenmanifestationen“ während der Plasmazell-Erkrankung-Session. Das Myelom ist der häufigste Tumor, der das Skelett-System involviert. Dr. Roodman möchte zeigen, dass bei Patienten mit Myelom immer Knochen mitbeteiligt sind. Bei Patienten mit Myelom erhöhen Knochenfrakturen das Sterberisiko. Zum Diagnosezeitpunkt haben 20 % der Patienten Myelom-bedingte Frakturen, bis zu 60 % der Patienten werden Myelom-bedingte Frakturen während des Krankheitsverlaufes haben. Bei einem Myelom sind die normalen Prozesse von Knochenformung und Umformung nicht mehr einwandfrei kontrolliert.

Dr. Roodman denkt, dass Knochen-Scans die Ausbreitung der Knochenmanifestationen unterschätzen können. Daher sollte der Goldstandard zum Detektieren von Knochenmanifestationen die Knochenbegutachtung (per Röntgen) des Schädels, der Wirbelsäule, der Hüfte und der Armen und Beine sein  (für die Ausbreitungsdiagnostik des Myeloms). Erst ein Verlust der Knochensubstanz von 30 %, kann im Röntgen detektiert werden. Dieser Test ist nicht geeignet, um ein Ansprechen auf die Therapie zu dokumentieren, da der Knochenverlust nicht heilt. Die Computer-Tomographie (CT) ist sensitiver als das Röntgen und mit der Entwicklung von Ganzkörper-CTs mit einer geringen Strahlendosis könnte es der neue Goldstandard werden. Die Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) ist ebenfalls sensitiver als Röntgen, weil es Knochenmarkmanifestationen früher entdeckt. Das MRT ist das Mittel der Wahl, um Wirbelbrüche zu beurteilen. Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT ist ebenfalls sensitiver als Röntgen mit derselben Sensitivität wie das MRT, obwohl kleine Manifestationen nicht dargestellt werden und falsch positive Signale bei inflammatorischen Geschehen gesehen werden. Ein weiteres Manko ist, dass das PET/CT sehr teuer ist.

Die Behandlung der Knochenmanifestationen beim Myelom sind die Bisphosphonate, operative Prozeduren, Bestrahlung und natürlich die Behandlung des zugrundeliegenden Myeloms. Die Kyphoplastie, eine operative Methode zum Reparieren von Wirbelbrüchen, zeigt eine gute Schmerzlinderung. Bisphosphonate binden am Knochen und werden von Zellen aufgenommen, welche die Knochenstruktur zersetzen. Die Aktivität dieser Zellen ist dadurch geblockt, was Skelett-assoziierte Ereignisse reduziert. Allerdings haben Bisphosphonate keinen eindeutigen Effekt auf das Myelom selbst. Nebenwirkungen durch Bisphosphonate sind akute Reaktionen auf Zoledronat. Medikamente, die diese verhindern sollen, werden routinemäßig vorher gegeben. Zoledronat kann ebenfalls unerwünschte Ereignisse an den Nieren, Muskel- und Knochenschmerzen verursachen und eine Osteonekrose des Kiefers (ONJ) bedingen, eine Nebenwirkung, bei der das Gewebe im Kiefer zersetzt und der Knochen freigelegt wird. Eine Osteonekrose des Kiefers kann mitunter nicht ausheilen und leider verstehen wir noch nicht vollständig das Entstehen. Risikofaktoren für eine ONJ sind invasive zahnärztliche Eingriffe (z.B. Zahnextraktionen), eine länger zurückliegende Erstdiagnose des Myeloms und Infektionen mit bestimmten Bakterien. Wenn eine ONJ auftritt, sollte die Behandlung mit dem Bisphosphonat gestoppt werden, bis diese geheilt ist. Das Management besteht aus einer zahnärztlichen Untersuchung vor einer Bisphophonatgabe, Gabe von Antibiotika und Mundspülungen, Schmerzkontrolle und kleine operative Behandlungen der Läsion. Dr. Roodman merkte an, dass eine hyperbare Sauerstoffbehandlung (Sauerstoff mit erhöhtem Druck) keinen Effekt hat. Leitlinien der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) empfehlen, dass Bisphosphonate nur zwei Jahre gegeben werden sollten, es gibt aber keine klinischen Ergebnisse, die diese Empfehlung unterstützen, wenngleich zwei klinische Studien laufen. Das Stoppen von Bisphosphonaten für kurze Zeit vor einem zahnärztlichen Eingriff, wie in den Kanadischen Leitlinien empfohlen, macht keinen Sinn, führt Dr. Roodmann aus, da die Substanzen im Knochen länger als ein Jahrzehnt verbleiben können. Er fasste zusammen, dass als Faktoren, die bei der Entwicklung des Myeloms involviert sind, die Knochenmanifestationen identifiziert wurden und neue und effektivere zielgerichtete Therapie entwickelt werden.

IMF Satelliten Symposium
Finde Deinen Weg durch das Behandlungs-Labyrinth - Finde die beste Behandlung in der Ära von neuen Substanzen.

Das Programm wurde unterstützt von Dr.S.Rajkumar, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, und eine enthielt eine Diskussion von Fall-Studien mit Dr. Rajkumar und seinen Fakultätsmitgliedern Dr. Antonio Palumbo, Dr. Philippe Moreau (IFM, Nantes, Frankreich) und Dr. Jesus F. San Miguel. Das Zuhörer-Wissen über Behandlungsoptionen für jeden Patientenfall wurde vor und nach den Präsentationen und Diskussionen gemessen.
Fall-Studien mit empfohlener Behandlung waren die folgenden:

  • Ein Patient mit neu diagnostizierten Myelom, der nicht für eine Transplantation geeignet war.
    • MP-T (Melphalan-Prednison-Thalidomid) oder
    • MP-V (MP-Bortezomib; BTZ) sind gute Optionen
    • MP-Lenalidomid (Revlimid; MPR) wird noch immer untersucht
    • Thalidomid-Dexamethason (Thal-Dex) ist nicht die Standardbehandlung, weil die Ergebnisse zeigen, dass sie MP nicht überlegen ist
    • für Patienten im Alter von über 75 Jahren sollte an eine Dosisreduktion zur Verrringerung der Toxizität gedacht werden
  • Ein Patient mit einem neu diagnostiziertem Myelom ISS Stadium III mit normaler Zytogenetik und Translokation 4;14 mit FISH, geeignet für eine Transplantation.
    • Alkylanzien, die die Sammlung von Stammzellen beeinflussen, sollten nicht verwendet werden
    • Thal-dex ist von der FDA zugelassen, hat aber neurologische Nebenwirkungen
    • VD (Btz-dex), VTD (Btz-Thal-Dex) und VRD [Btz-Revlimid (Lenalidomid)-Dex] werden untersucht
    • Zu den Wahlmöglichkeiten gehört das orale Regime Lenalidomid + Niedrig-Dosis-DEX (Rd) bei Patienten mit geringem Risiko, ein Btz-basiertes Regime für Patienten mit hohem Risiko sowie VTD für Patienten mit akutem Nierenversagen, um die Krankheit schnell zu kontrollieren
    • es gab Vorschläge, ein drittes Medikament hinzuzufügen, z.B. Cyclophosphamid oder Doxil (pegyliertes Doxorubicin), das muss noch in Studien getestet werden, oder aber die Anwendung von zwei Medikamenten, um das dritte für den Fall eines Rezidivs aufzuheben
  • Ein Patient, 64 Jahre, mit ISS Stadium II, normaler Zytogenetik, t4;14 mit FISH, für den die Eignung für eine Transplantation unsicher ist aufgrund eines teilweisen Ansprechens nach 4 Zyklen einer Induktionstherapie:
    • Für jüngere Patienten, die nicht innerhalb einer Studie behandelt werden, wird eine Induktionstherapie, wahrscheinlich mit einem Btz-Dex basierten Regime, gefolgt von einer autologen Transplantation mit Melphalan 200 und einer Erhaltungstherapie mit Thalidomid (oder Lenalidomid) für ein Jahr das wahrscheinlichste Regime sein
    • Weitere Studien beschäftigen sich damit, ob eine Transplantation in der Zeit der Verfügbarkeit von neuen Substanzen nötig ist
  • Ein Patient mit Multiplem Myelom, der mehrere Male ein Rezidiv hatte und verschiedene Therapien nach der Induktionstherapie erhielt:
    • IMiDs (Thal-, Len- und vorraussichtlich Pomalidomid, welches in Entwicklung ist) mit Btz sollte innerhalb von Studien erfolgen, um in Zukunft weitere Optionen für die Patienten zu haben
    • Junge Patienten mit einem frühen Rezidiv (weniger als ein Jahr nach der ASCT), intermediären Rezidiv (1-3 Jahre nach der ASCT) und späten Rezidiv (mehr als 3 Jahre) sollten unterschieden werden:
      • Frühes Rezidiv: die Therapie sollte einer aufkommenden Medikamenten-Resistenz entgegenwirken mit Kombinationen oder abwechselnden, nicht kreuzresistenten Substanzen
      • Intermediäres Rezidiv: die Therapie sollte das Überleben verlängern mit sequentiellen neuen Substanz-Kombinationen (bis ein kurativer Ansatz entwickelt wurde)
      • Spätes Rezidiv: Re-Induktion und zweite autologe Transplantation
    • Für ältere Patienten sollte der allgemeine Gesundheitszustand mit einbezogen werden,  indem eine andere Substanz, als die, die für die Induktion benutzt wurde, verwendet wird, gefolgt vom Einschluss in eine Studie mit einer aktiven Behandlung und oralem Cyclophosphamid plus Prednison für Patienten, die keine Kandidaten f&u


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