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Juin 2010
Le volume 3, L'édition 1


LE MESSAGER DE MYÉLOME S'ENTRETIENT AVEC LE PR ROMAN HÁJEK
Docteur Roman Hájek, Service d'Hémato-Oncologie, Hôpital Universitaire de Brno, République Tchèque

Pouvez-vous nous résumer votre formation médicale?
Je suis diplômé de l'université de Brno avec une spécialisation en oncologie et médecine interne. J'ai travaillé aux Etats-Unis entre 1995 et 1997, notamment en tant que directeur de recherche pendant 6 mois dans le programme de recherche sur le myélome du Dr Bart Barlogie à Little Rock (Arkansas). Je suis actuellement professeur d'Oncologie à l'Université de Brno et travaille comme médecin dans le service d'Hémato-oncologie de l'hôpital universitaire de Brno. Je suis également directeur de recherche à la faculté, directeur du centre universitaire de recherche pour le Groupe Tchèque du Myélome et membre de ce Groupe Tchèque du Myélome.

Quand a été créé le Groupe Tchèque du Myélome?
Le Groupe Tchèque a été fondé en 1996 avec pour objectifs de partager nos expériences entre les différents spécialistes du myélome multiple en République Tchèque et de sensibiliser d'autres professionnels médicaux à cette maladie. Nous n'étions initialement que quelques membres, mais notre groupe a déjà parcouru un long chemin depuis sa création. En 2001, nous avons créé la Fondation du Groupe Tchèque du Myélome qui est consacrée à l'information des patients et à d'autres projets importants, et en 2006 un nouveau groupe appelé l'Association de Patients atteints de Myélome Multiple a vu le jour. Nous considérons ces 3 groupes comme un trépied pour tous les membres de la communauté du myélome en République Tchèque. Les trois groupes ont d'excellentes relations, avec une très bonne communication entre eux. De plus, le Centre de Recherche Universitaire du Groupe Tchèque du Myélome a été fondé en 2006 pour accélérer la recherche dans le domaine des gammapathies monoclonales en Europe Centrale et Europe de l'Est. Le Groupe Tchèque du Myélome comporte actuellement plus de 150 membres, médecins ou chercheurs et la Fondation du Groupe Tchèque du Myélome ainsi que l'Association de Patients réunissent entre 2500 et 3000 patients dans notre pays.

Combien de personnes sont concernées par un diagnostic de myélome multiple chaque année en République Tchèque? Et est-ce que les traitements qui leur sont proposés sont différents de ce qui est réalisé aux Etats-Unis ou ailleurs?
Chaque année, le diagnostic de myélome multiple est posé chez environ 400 nouveaux patients en République Tchèque. La disponibilité des traitements anti-myélomateux en République Tchèque n'est pas vraiment différente des autres pays, y compris des Etats-Unis. C'est vrai que le processus d'approbation des médicaments est un peu plus lent parfois mais nous disposons actuellement de tous les nouveaux agents thérapeutiques contre le myélome multiple, y compris le Lénalidomide Revlimid® qui est autorisé à la fois pour les patients avec un diagnostic récent (seulement thalidomide et bortézomib) et les patients présentant un myélome en rechute ou réfractaire. A noter que ces médicaments sont remboursés par l'assurance-maladie, ce qui est très important pour les patients. Et nous veillons à appliquer les bonnes pratiques pour le diagnostic et le traitement du myélome.

Est-ce que vous utiliser les critères de réponse du Groupe International de Travail sur le myélome IMWG (pour International Myeloma Working Group)?
Effectivement, le plus possible. Le travail de l'IMWG, sponsorisé par la Fondation Internationale du Myélome IMF (pour International Myeloma Foundation), a été majeur dans le domaine du myélome. Ces critères ont été intégrés dans les nouvelles recommandations utilisées à la fois en République Tchèque et en Slovaquie.

Quelles sont vos relations avec l'IMF (Fondation Internationale du Myélome)?
Je suis très heureux d'être membre de l'IMF, c'est un très bel exemple de collaboration internationale. Je suis impliqué dans la fondation depuis de nombreuses années et je suis ravi d'être actuellement membre du Conseil Scientifique. L'IMF est un extraordinaire modèle des services rendus à la fois aux professionnels médicaux et aux communautés de patients, et nous nous sommes servis de cet exemple pour la création du Groupe Tchèque du Myélome, de la Fondation Tchèque et de l'Association de Patients. Le Groupe Tchèque a été affilié à l'IMF en 2007 et nos relations sont très solides et positives. L'IMF a fait beaucoup pour la communauté du myélome en République Tchèque.

Pouvez-vous nous faire un petit état des lieux de la recherche sur le myélome en République Tchèque?
Alors que les procédures de diagnostic et les principes du traitement du myélome sont quasiment identiques en République Tchèque et aux Etats-Unis, je dois dire que nous conduisons trop peu d'essais cliniques sur le myélome. J'estimerais le budget destiné à la recherche à environ 7 millions d'euros (ce qui correspond à environ 9 millions de dollars américains en mars 2009). Notre centre, le centre de Recherche Universitaire (du Groupe Tchèque du Myélome) comprend une équipe de plus de 40 chercheurs hautement qualifiés, et nous sommes activement impliqués dans la recherche sur le myélome.

Vous avez présenté deux posters au congrès de la société américaine d'hématologie (ASH, American Society of Haematology) en décembre 2008?
Le premier poster que j'ai présenté à l'ASH s'intéressait à une adaptation du protocole CVD associant Cyclophosphamide, Bortezomib (V pour Velcade®) et Dexaméthasone chez des sujets âgés ou des patients en rechute avec un mauvais état général qui ne tolèrent habituellement pas les pleines doses de Velcade®. En conséquence, de tels patients ne peuvent bénéficier pleinement de la forte activité anti-myélomateuse de ce médicament. Dans notre essai, nous avons évalué l'efficacité d'un protocole CVD d'intensité réduite (réduction de 50 %) dans le groupe CVD sujets âgés, et nous avons comparé les résultats à ceux du groupe CVD sujets jeunes (patients de moins de 65 ans en bon état général-évalués par le performans status). Les deux groupes recevaient le traitement selon le même schéma: au moins 4 cycles espacés de 28 jours, sous réserve d'un arrêt du traitement pour cause de progression de la maladie. La durée de traitement et le nombre de cycles étaient identiques dans les deux groupes, et il n'y avait pas de différence en termes de réponse globale, mais la plus haute dose totale de Bortezomib atteinte par les patients était corrélée à une meilleure réponse dans les deux groupes. En conclusion, nous avons montré que le protocole 'CVD sujets âgés' était mieux toléré que le protocole 'CVD sujets jeunes' et que ce protocole CVD intensité réduite était une bonne option avec un bon rapport efficacité-toxicité, tout particulièrement chez les patients avec un mauvais performans status.

Le second poster présenté rapportait l'intérêt d'une transplantation autologue (autogreffe) de cellules souches et les bénéfices des nouvelles thérapeutiques en situation de rechute. Nous avons décrit l'évolution à long-terme de 185 patients présentant un myélome symptomatique de diagnostic récent et traités par autogreffe de cellules souches entre 1996 et 2001 dans le cadre d'essais cliniques du Groupe Tchèque du Myélome. Nous avons en particulier étudié le bénéfice des nouveaux médicaments en situation de rechute. Le conditionnement de l'autogreffe a été chez tous les patients du Melphalan à haute dose (200 mg/m2). Lorsque survenait une rechute symptomatique, 34,6 % des patients (45/130) étaient traités par chimiothérapie conventionnelle seule, 22,3 % (29/130) par une association à base de Thalidomide, 10,7 % (14/130) par une association comportant du Bortézomib, 22,3 % (29/130) recevaient une seconde autogreffe et 10 % (13/130) bénéficiaient de la combinaison de nouvelles thérapeutiques et d'une seconde autogreffe. En analyse multivariée, le traitement de la rechute par Thalidomide et/ou Bortézomib était le facteur pronostique le plus significatif pour la survie à long terme. En conclusion, nous avons montré que l'accessibilité à la Thalidomide ou au Bortézomib était un facteur indépendant des autres facteurs pronostiques. L'utilisation des ces nouvelles thérapeutiques en situation de rechute améliore de façon significative le pronostic des patients.

Constatez-vous actuellement une tendance à une augmentation de la survie à long terme chez les patients atteints de myélome en République Tchèque?
Oui, je peux vous le confirmer. Et nous avons actuellement beaucoup de discussions au sein de notre groupe du myélome sur comment proposer la meilleure prise en charge à nos patients car ils vivent de plus en plus longtemps avec cette maladie. Comme le nombre de patients survivant longtemps augmente, nous devons nous préparer à subvenir à leurs soins à l'avenir. Dans notre centre, le nombre de patients atteints de myélome que nous suivons augmente chaque année, et c'est en partie lié à une survie prolongée. L'utilisation des nouvelles thérapeutiques est une des raisons de l'amélioration significative du pronostic des patients atteints de myélome.

Quel est votre regard sur la communauté du myélome en République Tchèque?
Nous continuons à promouvoir le diagnostic précoce du myélome, et en collaboration avec l'IMF, nous avons débuté un programme sur six ans destiné à aborder toutes les questions se rapportant à cela. J'espère qu'en 2012 les patients concernés par un diagnostic de myélome en République Tchèque auront une meilleure qualité de vie grâce à un diagnostic plus précoce de leur maladie. Nous travaillons sur plusieurs programmes exceptionnels pour les patients, comme la création d'un Réseau de Soutien Psychologique avec Balnéothérapie ou comme, sur le plan épidémiologique, la création d'un Registre des Gammapathies Monoclonales.

J'espère que nous pourrons atteindre une réponse complète pour la majorité de nos patients. En utilisant des associations incluant l'une des trois nouvelles thérapeutiques du myélome que nous avons actuellement à disposition, ainsi que les un ou deux nouveaux médicaments à venir dans un futur relativement proche, de plus en plus de nos patients atteints de myélome devraient pouvoir survivre pendant de longues périodes sans rechute.

Même si le débat sur le fait que le myélome soit ou non une maladie curable continue parmi les membres de la communauté scientifique, nos patients bénéficient actuellement des grandes avancées que la recherche a permises et continue à permettre. Je pense que la meilleure façon de résumer mes espoirs personnels pour le futur est de dire que je souhaite que les patients porteurs d'un myélome puissent avoir la même espérance de vie que s'ils n'étaient pas atteints de cette maladie. A défaut d'une guérison, je crois que c'est notre objectif suprême.


ASH 2008, POINTS IMPORTANTS POUR LES PATIENTS ATTEINTS DE MYELOME

Quelques éléments rapportés par Lynne Lederman, avec les commentaires de Brian G.M. Durie, Médecin au Centre anti-cancéreux du Cedars-Sinai, service d'oncologie, Los Angeles CA

Poursuite des avancées thérapeutiques «Les présentations de l'ASH 2008 confirment les données des études précédemment rapportées avec un recul plus important»

Brian G.M. Durie, Médecin

La 50ème réunion annuelle de la Société Américaine d'Hématologie (ASH) s'est tenue du 5 au 9 décembre 2008 à San Francisco, CA. Il y avait huit sessions orales simultanées comportant des discussions sur des études dans le myélome et plus de huit groupes de posters sur le myélome, sans compter ceux concernant la greffe. De plus, la Fondation Internationale du Myélome (IMF) a sponsorisé un symposium satellite le 5 décembre, Trouvez votre voie dans le labyrinthe des traitements – Sélectionnez le meilleur traitement à l'ère des nouvelles molécules anti-cancéreuse.

Il y avait également un programme éducatif sur les maladies plasmocytaires, ainsi qu'une session du Comité Scientifique Spécial sur la Biologie des Plasmocytes: Myélome à haut risque.
Comme les résultats des études cliniques sur les thérapies conventionnelles et nouvelles sont de plus en plus publiés, le traitement du myélome continue de progresser. Les études de phase III associant des traitements comme les nouveaux agents bortézomib, lénalidomide et thalidomide sont maintenant disponibles avec un suivi à plus long terme. Des résultats préliminaires pour des molécules encore plus récentes, actuellement en phase I/II des études cliniques, sont prometteurs. D'autres agents sont en cours de développement, et certains d'entre eux sont entrés dans les premières phases d'étude de modèles animaux de myélome et d'études cliniques précoces chez les patients.

Cette rubriquerécapitule les présentations clés de l'ASH 2008. Les problèmes clés abordés pendant ce congrès concernent non seulement ceux qui faisaient débat depuis quelques temps, mais aussi de nouvelles problématiques telles que:

  • Quelle est la place de l'autogreffe de cellules souches maintenant que les nouvelles molécules anti-cancéreuses sont disponibles?
  • Est-ce que le but du traitement est la guérison ou devons-nous prendre en charge le myélome comme une maladie chronique?
  • Comment les facteurs de risque doivent-ils être déterminés et comment les utiliser?

Génétique et risque
«Le grand problème avec le myélome est qu'il y a un chaos génomique, avec de nombreuses anomalies chromosomiques. Il n'y a aucune anomalie chromosomique simple qui distingue un myélome standard d'un myélome à haut risque.Il y a de multiples translocations possibles, ce qui rend les corrélations difficiles.»

Myélome à haut risque
Le Comité Scientifique Spécial pour les myélomes à haut risque est un nouveau groupe qui sera présenté comme une base d'essai au congrès de l'ASH pendant trois ans. Ce comité scientifique a été créé en partie parce que, lors du précédent congrès en 2007, le myélome était la maladie la plus fréquemment abordée et le sujet d'un grand nombre de sessions simultanées. Le Comité Scientifique Spécial sur la Biologie des Plasmocytes: Myélome à haut risque a été présidé par le Dr Raymond Powles (Clinique d'Oncologie Parkside, Wimbledon, UK).
Le Dr Powles a dit qu'il y a beaucoup de questions non résolues à propos des myélomes de haut risque, notamment:

  • Est-ce qu'un diagnostic précoce change le risque?
  • Quels sont les patients les plus à même de développer une atteinte des os, des reins, une amylose, une insuffisance médullaire et /ou un défaut de réponse immune?
  • Quel patient répond le mieux à quelle drogue?
  • Est-ce qu'une réponse précoce au traitement est un facteur de risque indépendant?
  • Quels patients sont «guéris» et doit-on y inclure les survivants à 10 ans?
  • Quelle est la meilleure méthode pour déterminer le risque?

Comment les nouveaux traitements peuvent redéfinir les myélomes à haut risque
Le Dr William Dalton (Centre anti-cancéreux Moffitt et Institut de recherche, Tampa, FL) a observé qu'une population à haut risque peut être définie par la réponse au traitement, la progression jusqu'à la rechute, les facteurs génétiques et épigénétiques (qui sont des modifications non héréditaires des gènes et qui peuvent être liés à des facteurs comme le régime alimentaire ou l'environnement). Une question vraiment importante qui doit encore être résolue est comment les cellules myélomateuses interagissent avec les autres types de cellules de la moelle osseuse (le microenvironnement). Ces interactions peuvent être sous l'influence de différents types de facteurs de croissance et autres molécules produites au sein de la moelle osseuse.

Etude de phase III dans les myélomes nouvellement diagnostiqués (première ligne)
«Le recul plus important de certains traitements de première ligne doit être souligné. Parmi les études présentées, l'essai clinique du Dr Cavo montre que l'obtention d'une meilleure réponse avant la greffe peut conduire à un meilleur résultat après la greffe, y compris en termes de survie globale.»

Dr Michele Cavo (Institut Séragnoli, Bologne, Italie) a présenté les résultats préliminaires d'une étude randomisée de phase III comparant un traitement d'induction avec trois cycles de 21 jours avec soit VTD (bortézomib, thalidomide, dexaméthasone) soit (thalidomide, dexaméthasone), suivi par un recueil de cellules souches, cyclophosphamide, hautes doses (HD) de melphalan et consolidation. Cette analyse a inclus 460 nouveaux cas de myélome. Les résultats indiquent jusqu'ici que le bras VTD est supérieur, au moins en termes de taux de réponse complète (nCR pour near Complete Response), pour les sous-groupes de patients avec des facteurs de mauvais pronostic, comme une perte (délétion) d'une partie du chromosome 13 et/ou 17, et une translocation t(4;14). Le VTD a donné de meilleurs taux de réponse que TD après première et seconde autogreffe de cellules souches (ASCT) et après consolidation.
Les effets secondaires sérieux qui étaient plus importants avec VTD incluaient neuropathie périphérique (PN) et éruption cutanée; les autres effets étaient similaires avec les deux traitements. Parmi les patients qui ont présenté une neuropathie sérieuse alors qu'ils étaient sous traitement d'induction par VTD, 95% ont continué le traitement sans effet sur le taux de réponse par rapport aux patients qui n'ont pas développé de neuropathie ou une moins sévère. Les patients sous TD ont plus souvent interrompu le traitement que ceux sous VTD, le plus souvent en raison d'une progression de la maladie. Le taux de survie sans progression estimé à 2 ans est plus long avec VTD, mais il n'y a pas de différence de survie globale entre les deux traitements. Cependant, la période de suivi est très courte, et moins de la moitié des patients ont reçu leur deuxième autogreffe.

Premières analyses de l'essai randomisé de phase III HOVON-65/GMMG-HD4 comparant btz (bortézomib), adriamycine, dex (dexaméthasone) PAD versus VAD comme traitement d'induction avant mel (melphalan) HD chez des patients avec un myélome nouvellement diagnostiqué (abstract #653)
«Les résultats avec PAD sont meilleurs que ceux avec VAD, mais pas aussi bons qu'avec VTD. Comme nous recherchons la meilleure association thérapeutique, VTD semble être l'une des options les plus prometteuses. A part ça; VRD est aussi tout à fait prometteur, voir les résultats du Dr Richardson ci-dessous».

Dr Pieter Sonneveld, Hôpital universitaire à Rotterdam, Hollande, a présenté les résultats pour les 300 premiers patients (sur les 825 attendus) randomisés soit dans le bras VAD, soit dans le bras PAD, 3 cycles, puis CAD, recueil de cellules souches, HD de melphalan suivie d'une autogreffe. Les patients recevaient ensuite soit thalidomide, soit bortézomib comme traitement de maintenance pendant 2 ans. Les patients qui avaient un frère ou une sœur compatible pouvaient recevoir des cellules souches de leur parent plutôt que leurs propres cellules. Dans cette étude, les patients des Pays-Bas ont reçu une autogreffe alors que les patients allemands en ont reçu deux.

Dans cette étude, les taux de RC/nRC avec PAD étaient inférieurs à ce qui était attendu, bien que meilleurs que ceux obtenus avec VAD. Le seul effet secondaire significatif observé avec PAD était la neuropathie périphérique, qui concernait 16% des patients versus 6% avec VAD. Les patients qui ont reçu du bortézomib en traitement d'entretien ont continué à répondre.

Etude prospective randomisée de phase III comparant l'association btz, mel, pred (prednisone) et thal (thalidomide) – VMPT – versus btz, mel, pred – VMP – chez les sujets âgés avec un myélome nouvellement diagnostiqué (abstract #652)
« Pour les sujets âgés qui ne sont pas éligibles pour une greffe et peuvent recevoir soit l'association MPT ou VMP, il y a un excellent abstract du Pr Palumbo, avec des résultats très prometteurs avec l'étude GIMEMA associant 4 drogues VMPT. C'est très important. L'étude VISTA Millenium a démontré que VMP est clairement meilleur que MP. Ainsi, la dose réduite de bortézomib utilisée dans le VMPT de l'étude GIMEMA permet de réduire la toxicité, ce qui permet une meilleure tolérance pour les patients âgés qu'avec VMP.»

Le Dr Antonio Palumbo a présenté les résultats de l'étude GIMEMA portant sur 393 patients âgés de plus de 65 ans, non éligibles pour une autogreffe et qui ont reçu soit VMP sans traitement d'entretien, soit VMPT avec traitement d'entretien par bortézomib et thalidomide. Bien que cette étude ait commencé avec le schéma standard d'administration du bortézomib, il a été ensuite administré de façon hebdomadaire. VMPT est l'association qui comprend à la fois bortézomib et thalidomide, ce qui permet de meilleures réponses. Le délai pour obtenir une réponse partielle (RP) pour la majorité des patients est de 1 à 2 cycles de traitement, mais les taux de réponse complète (RC) augmente doucement avec le temps, suggérant qu'un traitement moins fort mais plus prolongé permettrait d'obtenir plus de RC. Il n'a été observé aucune différence de survie globale estimée à 3 ans entre les deux bras de traitement. (VMPT vs VMP).

Les effets secondaires sur le plan hématologiques étaient les mêmes dans les deux bras. VMPT est associé à un taux plus élevé de neuropathie sensitive et d'infections. Le changement de posologie du bortézomib de deux administrations à une par semaine n'a pas entrainé de baisse de RC, mais a permis de réduire le taux de neuropathie périphérique pour les patients traités par VMPT. Pour les patients recevant VMP, la diminution de fréquence d'administration du bortézomib a diminué le taux de neuropathie périphérique, mais a aussi légèrement diminué le taux de RC.
Le Dr Palumbo a conclu que le VMPT double le taux de réponse par rapport au VMP et augmente le délai avant une autre ligne de traitement, mais pas la survie globale. Il a dit qu'un délai de suivi plus long, au-delà des 14 mois en cours, est nécessaire pour évaluer la survie sans progression et la survie globale. En raison de la nécessité d'analyses plus poussées, VMPT ne peut être à l'heure actuelle considéré comme un traitement standard.

Etudes cliniques précoces dans les myélomes nouvellement diagnostiqués
«Parmi les premiers essais cliniques testant de nouvelles associations de médicaments en première ligne, les résultats les plus intéressants étaient ceux de l'étude présentée par le Dr Paul Richarson avec des taux de réponse très élevé obtenu avec lénalidomide, bortézomib, dexaméthasone. Aptium Oncology a présenté une étude qui montre aussi des taux élevés de réponse avec lénalidomide, cyclophosphamide et dexaméthasone. Mais il est encore trop tôt pour dire laquelle de ces nouvelles associations actuellement en phase d'étude clinique précoce sera le meilleur traitement.»

Le Dr Sundar Jagannath, Centre anti-cancéreux St Vincent, New York, et le Dr Antonio Palumbo ont présidé une session sur les études cliniques précoces des traitements de première ligne du myélome. Ces études semblent prometteuses et sont en passe d'être étendues ou mènent à d'autres études comportant:

  • RCd: lénalidomide avec cyclophosphamide et faibles doses de dexaméthasone
  • Lénalidomide, bortézomib, dexaméthasone (la dose de dexaméthasone a été diminuée pendant l'étude sur les résultats d'une étude associant lénalidomide et soit hautes, soit faibles doses de dexaméthasone)
  • Bortézomib, dexaméthasone, cyclophosphamide, lénalidomide (VDCR)
  • Bortézomib et melphalan haute dose avant autogreffe.

Symposium satellite de l'IMF
«Il y a eu plusieurs présentations à l'ASH 2008 sur l'importance potentielle des thérapies ciblées, comme le montrent des études cliniques prometteuses:

  1. Pomalidomide (analogue de la thalidomide CC4047) est le nouveau composé de la famille des IMiDâ, un membre d'un groupe de nouvelles drogues immunomodulatrices qui comprennent thalidomide et lénalidomide. L'étude présentée à l'ASH portant sur 60 malades avec un myélome en rechute, traités avec pomalidomide et faibles doses de dexaméthasone, a montré des réponses très encourageantes chez ces patients qui avaient échappé à la fois à la thalidomide et au lénalidomide. Cela semble prometteur comme traitement de deuxième ligne.
  2. Carfilzomib (inhibiteur du protéasome PR-171) semble intéressant, avec une activité anti-myélomateuse similaire au bortézomib mais avec moins de neuropathie. De nouvelles études sont prévues et en cours.

Tous les nouveaux traitements du myélome ont été testés en monothérapie. Il y a maintenant des essais cliniques prévus ou en cours associant ces nouveaux médicaments avec le bortézomib, pour évaluer leur effet synergique (capacité à améliorer l'activité) avec le bortézomib. Il y a ainsi une étude randomisée de phase III associant périfosine (KRX-0401, inhibiteur oral alkylphospholipide d'AKT) + bortézomib + dexaméthasone versus bortézomib + dexaméthasone dans les myélomes réfractaires ou en rechute. Deux présentations de l'ASH portant sur l'association bortézomib plus vorinostat avaient des résultats très prometteurs, même chez des patients réfractaires au bortézomib seul. Cela a conduit à deux nouvelles grandes études randomisées avec l'association bortézomib plus vorinostat. Comme le vorinostat a maintenant été autorisé par la FDA (Food Drug Administration) pour le traitement des lymphomes T cutanés (CTCL), il y a une chance que les études réalisées dans le myélome permettent une extension de l'utilisation de ce médicament.»

Trouver sa voie dans le labyrinthe des traitements – Choisir le meilleur traitement à l'ère des nouveaux agents
Les nouveaux traitements en développement pour cibler différentes voies importantes dans le développement du myélome comprennent des anticorps monoclonaux ciblant des récepteurs à la surface des cellules myélomateuses et des agents affectant les voies de signalisation intracellulaire comme:

  • les nouveaux inhibiteurs du protéasome
  • les inhibiteurs d'histones déacétylase
  • les inhibiteurs de la protéine de choc thermique (HSP) 90
  • les nouveaux immuno-modulateurs

Les traitements de maintenance ont été abordés sous forme de questions – réponses.
Le Dr Moreau a estimé que le traitement d'entretien par thalidomide apporte un bénéfice essentiellement pour les patients qui sont en très bonne réponse partielle (VGPR). Le Dr San Miguel a fait remarquer que la thalidomide n'a pas d'autorisation d'utilisation dans ce cas. Le Dr Palumbo a dit que le traitement d'entretien n'est actuellement pas recommandé dans la pratique courante, mais qu'ajouter une troisième molécule thérapeutique en consolidation en cas de réponse sub-optimale était approprié. Les études en cours devraient permettre de clarifier le rôle du traitement d'entretien.

Nouveaux traitements en première phase de développement

Comme l'histoire naturelle du myélome est mieux connue, les nouveaux traitements sont développés pour cibler les voies spécifiques impliquées dans le développement de la maladie. Ces cibles comprennent les interactions entre les cellules myélomateuses et le microenvironnement de la moelle osseuse, les protéines et récepteurs sur les cellules du myélome et de la moelle.

Des progrès sont faits dans le développement de thérapies ciblées contre des facteurs de croissance spécifiques et d'autres molécules essentielles pour le développement et la progression du myélome. Comme la plupart de ces traitements ont une activité limitée en monothérapie, ils seront probablement utilisés en association, plus particulièrement avec les nouveaux traitements comme le bortézomib, le lénalidomide et la thalidomide. Associer des molécules avec des mécanismes d'action différents peut augmenter leur activité tout en réduisant la probabilité d'effets secondaires.

Directions futures

De nouveaux traitements ciblant des voies spécifiques dans le développement du myélome font l'objet d'essais cliniques. Les nouveaux médicaments comme le bortézomib et la thalidomide sont passés du statut de traitement des myélomes réfractaires ou en rechute au traitement de première ligne et on attend la même chose pour le lénalidomide. La tendance consistant à associer ces traitements avec les chimiothérapies conventionnelles et/ou avec les thérapies ciblées se poursuit, ce qui étend les options thérapeutiques pour les malades. Le myélome multiple est train de devenir plutôt une maladie chronique si de nouvelles options de traitement sont disponibles.


SCIENCE ET CLINIQUE
Les lauréats des bourses de recherche 2009 de l'IMF

Les noms des lauréats des bourses de recherche 2009 de l'IMF ont été annoncés après une réunion des membres du Conseil Scientifique qui s'est tenue lors du 50ème congrès annuel de la Société Américaine d'Hématologie (ASH, American Society of Haematology).

Depuis 1995, le programme de recherche de l'IMF a distingué les plus prometteurs des investigateurs de recherche clinique de tous pays dans le but de soutenir de futurs projets de recherche en vue d'un meilleur traitement, d'une meilleure prise en charge, d'une meilleure prévention voire d'atteindre une guérison du myélome multiple. Les présentations des lauréats 2009 ont eu lieu pendant le 50ème congrès annuel de l'ASH. Susie Novis (présidente et co-fondatrice de l'IMF) et le Dr Brian G.M. Durie (chairman et co-fondateur de l'IMF) présentaient les lauréats.

Les bourses de recherche de l'IMF proviennent de dons d'individus privés. Les jeunes investigateurs ont reçu des récompenses d'un montant de 50000 $. Les investigateurs plus âgés ont reçu 80000 $. Si ces bourses de recherche de l'IMF concernent traditionnellement des projets réalisés en une année, l'un des lauréats de cette année a été choisi pour un projet présenté en 2008. Au fil des années, le programme de soutien de la recherche de l'IMF a permis de produire des résultats significatifs qui ont d'une part augmenté la compréhension globale de la maladie et qui ont d'autre part bénéficié aux patients atteints de myélome en améliorant les options thérapeutiques. Nous sommes persuadés que les travaux de ces lauréats des prix de recherche 2009 continueront à avoir un impact significatif dans le domaine du myélome.

Bourses de recherche séniors Brian D. Novis 2009:

  1. «Conversion de la protéine anti-apoptotique MCL1 en isoformes induisant l'apoptose dans le myélome multiple»
    Pr Ruth W Craig, Université de Darmouth, Hanover, New Hampshire*

    Le gène favorisant la survie cellulaire MCL1 est largement exprimé dans le myélome multiple et est associé à un mauvais pronostic et à une résistance aux médicaments. Le Dr Craig et son équipe ont développé des agents qui convertissent la protéine MCL1 en des variants plus courts qui permettent de favoriser la mort cellulaire plutôt que sa survie. Ils vont améliorer ces agents en vue d'induire la mort cellulaire des cellules du myélome et développer des méthodes pour identifier les patients susceptibles de bénéficier le plus de tels médicaments (par exemple, des patients dont les cellules tumorales expriment fortement des formes longues de MCL1 et non ces variants courts). L'objectif est de convertir un produit de gène fortement exprimé dans le myélome en une forme qui rende les cellules plus vulnérables.

  2. «Etude des anomalies des cellules du microenvironnement osseux chez des patients atteints de myélome multiple avec lésions osseuses ostéolytiques: identification de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles»
    Pr Nicola Giuliani, Université de Parme, Parme, Italie.

    L'objectif de ce projet est de clarifier les mécanismes biologiques impliqués dans la maladie osseuse induite par le myélome, d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles et de développer de nouvelles approches dans le traitement de la maladie osseuse myélomateuse. En utilisant d'une part l'analyse de cellules osseuses provenant de patients atteints de myélome et d'autre part des modèles expérimentaux in vitro, le Dr Giuliani et son équipe souhaitent progresser dans les connaissances physiopathologiques et dans les traitements de la maladie osseuse myélomateuse.

Bourses de recherche juniors Brian D. Novis 2009:

  1. «Promotion de l'ostéoblastogénèse avec un nouvel anticorps neutralisant Dkk-1 de grade clinique dans le traitement de la maladie osseuse liée au myélome multiple»
    Dr Samantha Pozzi, Institut du Cancer Dana Farber, Boston, Massachussets

    Une atteinte osseuse est présente chez la majorité des patients atteints de myélome. Quatre-vingt dix pourcent des patients porteurs d'un myélome ont des lésions osseuses ostéolytiques pouvant entraîner des douleurs osseuses, une hypercalcémie, des fractures pathologiques voire une compression de la moelle épinière. Les biphosphonates constituent actuellement le seul traitement de l'atteinte osseuse du myélome, fonctionnant en inhibant la résorption osseuse sans impact sur la reconstruction osseuse. Récemment a été montré une augmentation de l'expression de la protéine Dickkopf-1 (Dkk-1) dans une sous-population de patients porteurs d'un myélome présentant des lésions osseuses ostéolytiques. L'objectif de ce travail est de tester l'efficacité d'un anticorps neutralisant anti-Dkk-1 dans le contexte du myélome avec atteinte osseuse. Une étude préliminaire in vitro a montré une augmentation de la différenciation et de la fonction ostéoblastique ainsi qu'une diminution du nombre et de la fonction des ostéoclastes, suggérant l'intérêt de cet anticorps comme nouvelle cible thérapeutique pour la prévention et le traitement de l'atteinte osseuse dans le myélome.

  2. «Evaluation pré-clinique d'une nouvelle petite molécule inhibitrice de kinase dépendante de cyclines, AT7519, dans le myélome multiple»
    Dr Loredano Santo, Institut du Cancer Dana Farber, Boston, Massachussets

    Dans le myélome multiple, une activation anormale des kinases dépendantes des cyclines (CDKs) entraîne une progression non contrôlée dans le cycle cellulaire. Par conséquent, les CDKs constituent des cibles thérapeutiques prometteuses dans le myélome. L'objectif global de ce projet est d'évaluer une nouvelle petite molécule anti-multiCDK, AT7519 (Astex Therapeutics), dans le myélome. Des données préliminaires démontrent l'efficacité de l'AT7519 dans le myélome d'une part, in vitro sur des lignées cellulaires de myélome et sur des cellules de myélome dérivées de patient, et d'autre part in vivo dans un modèle murin de xénogreffe de myélome humain. Des études actuellement en cours s'intéressent au mécanisme d'action de l'AT7519. Ces études doivent permettre d'obtenir le rationnel pour des essais cliniques avec l'AT7519 dans le traitement du myélome.

  3. «Rôle thérapeutique potentiel des Nanobodies® dans le myélome: étude dans un modèle 5TMM»
    Pr Karin Vanderkerken, Université néerlandaise de Bruxelles, Bruxelles, Belgique **

    Ce projet vise à cibler les cellules de myélome grâce à des entités liant un petit antigène d'un seul domaine (découvert dans des chameaux ou des lamas) environ quatre fois plus petites que des fragments classiques d'anticorps et très stables. Du fait de leur petite taille, ces Nanobodies ne sont pas immunogènes et sont capables de pénétrer dans la cellule cancéreuse. Dans le projet actuel, l'idiotype secrété et exprimé par les cellules myélomateuses sera utilisé comme antigène pour la génération des Nanobodies. Pendant la 1ère année de ce travail, les Nanobodies seront développés et leur biodistribution dans des souris auxquelles auront été inoculées des tumeurs sera étudiée. Pendant la 2nde année de ce projet, le Pr Vanderkerken et son équipe coupleront ces Nanobodies à des siRNA pour obtenir un ciblage spécifique des cellules du myélome dans la moelle osseuse. Cette étude devrait fournir la preuve de l'utilité de ces anticorps pour cibler les cellules de myélome. Si cela est prouvé, des recherches complémentaires comprendront la recherche d'un antigène commun (à différents patients porteurs d'un myélome).

    Bourse de recherche Aki Horinouchi 2009: «Développement d'un nouveau traitement contre le myélome multiple en utilisant de nouveaux analogues synthétiques de la curcumine» Dr Hiroyuki Shibata, Université de Tohoku, Sandai, Japon. ***
    La curcumine est un composé diététique qui a une activité anti-tumorale avec une faible toxicité. La curcumine régule des douzaines de molécules qui donnent un phénotype malin à des cellules cancéreuses, y compris les cellules de myélome. Des recherches cliniques sur la curcumine dans le myélome ont déjà été débutées. Si le traitement moléculaire ciblé est théorique, une seule thérapie ciblée est inefficace dans presque tous les cas puisque chaque cellule cancéreuse possède plus de 500 molécules malignes. En dépit de son caractère multi-cible, la curcumine est tellement difficile à dissoudre qu'on ne peut l'utiliser en thérapie. L'objectif de ce travail est de développer un nouvel analogue de la curcumine qui possèderait une puissante activité et une grande utilité dans le traitement du myélome.

* Cette bourse a été décernée aux noms de Carol Klein and Nancy Moses.
** Seconde année de la bourse de recherche 2008. Cette bourse 2009 a été décernée au nom de Chris Hollyer, à partir des recettes du Tournoi de Golf et de la Fête de Bienfaisance de Rob Coach.
*** Cette bourse de recherche annuelle a été créée en 2002 par la section Japonaise de l'IMF en mémoire de son fondateur, Aki Horinouchi.


COMPTE-RENDU DES XIIèmes ATELIERS INTERNATIONAUX DU MYELOME PAR LES MEMBRES DU NLB

Pendant les XIIèmes ateliers internationaux du myélome, du 26 février au 1er mars à Washington DC, les membres du Conseil de direction des infirmières de l'IMF (NLB), Beth Faiman et Elisabeth Bilotti ont échangé tous les jours sur internet pour partager les informations intéressantes avec les infirmières et autres professionnels de santé. Voici un résumé de leur rapport.

Elisabeth Bilotti, RN (Registered Nurse), MSN (Master of Science in Nursing), APRN-BC (Advanced Practice Registered Nurse – Board Certified, AOCN (Advanced Oncology Certified Nurse), programme de greffes de cellules souches médullaires et périphériques, centre anti-cancéreux John Theurer à HUMC Hackensack, NJ
Beth Faiman, MSN, APRN-BC, AOCN, programme du myélome multiple, clinique de Cleveland, Institut du cancer Taussig, Cleveland, OH

26 février 2009

Les premières remarques de la réunion concernent le président Obama qui a exprimé sa volonté de soigner le cancer, et plus particulièrement le rôle que la «communautédu myélome» jouera pour atteindre ce but.

Les sessions scientifiques ont commencé avec les experts du myélome qui ont débattu sur quelle dose de cyclophosphamide pour quel patient en particulier. Les nouvelles informations sur le pronostic et les données cytogénétiques ouvrent la porte à de nombreuses opportunités. Les connaissances actuelles quant à la stratification des risques basée sur la valeur pronostique des anomalies chromosomiques augmentent, avec les données plus anciennes [t(4;14), t(4;16) et délétion 17p] comme avec les nouveaux éléments (1p, 1q, +5 et délétion 12p). Nous ne savons pas encore comment tout cela va influencer notre pratique, mais il semble que cela pourrait être un moyen d'adapter au mieux les traitements au profil génétique du malade pour obtenir une meilleure réponse et une moindre toxicité.

La prochaine génération de nouveaux agents thérapeutiques est en cours d'étude à la fois au laboratoire et en clinique. A noter plus de 20 anticorps monoclonaux (par exemple CD56, CD138, CD40) en cours d'investigation avec les moyens scientifiques de base pour déterminer les cibles appropriées. Une autre catégorie de molécules en cours d'exploration vise des kinases spécifiques des cellules du myélome.

En regardant les éléments actuels de la physiopathologie de cette maladie, du plasmocyte au MGUS au myélome au myélome agressif, un des moyens serait d'essayer d'inhiber une voie de signalisation pour bloquer la maladie dans une phase particulière de son évolution. Cela pourrait être une façon d'établir un contrôle une fois la maladie diagnostiquée ou aussi d'utiliser une prévention primaire ou secondaire.

La journée s'est terminée par un intense débat opposant «contrôle de la maladie versus guérison». Une des questions abordées était l'importance de la profondeur de la réponse. Il y a un sous-groupe de patients pour lequel la rémission compète (CR) n'est pas un but réaliste, mais la meilleure réponse qu'ils obtiennent est suffisante pour maintenir une rémission durable. Déterminer ce sous-groupe de patients peut nous permettre de proposer une plus longue survie avec une bonne qualité de vie. Les autres questions qui doivent encore être résolues sont: lors de la conception des essais cliniques, quel est le critère le plus important (CR, survie globale, qualité de vie)? Quelles variables doivent être prises en compte pour déterminer la meilleure survie globale (âge, préférence du patient, facteur de risque)? La réponse est-elle spécifique à chacun?
Les données présentées portaient sur la multitude des options thérapeutiques disponibles pour l'induction, toutes les options étant basées sur les nouvelles molécules. Ceci étant dit, nous devrions être capables de personnaliser le traitement en se basant sur l'accès, le profil de toxicité, les facteurs de risque, les comorbidités et le désir du patient. Fournir un consentement éclairé implique la présentation des différentes options et leurs risques et bénéfices, avec l'apport du clinicien qui mêle la science et «l'art de la médecine».

27 février 2009

La journée a commencé avec la discussion des experts sur les approches actuelles des soins de support dans le myélome. Les possibles causes, l'évaluation et la prise en charge des neuropathies ont été soulignées. Le reste de la matinée s'est concentrée sur les résultats des essais cliniques de phase III en France, au Canada, en Italie et en Espagne. Ces études comparaient un traitement standard et un traitement expérimental. Les études d'intergroupes impliquent de nombreux hôpitaux et institutions différents, ce qui augmente le nombre de patients dans les essais.

Il y avait un thème commun présenté au sein des ces études d'intergroupes dans la mesure où tous utilisent cinq drogues clés: lénalidomide, bortézomib, thalidomide, cyclophophamide et melphalan. Ces molécules étaient utilisées seules et en association, à différents stades de traitement du myélome, dans le but d'identifier le meilleur traitement pour les patients nouvellement diagnostiqués et pour ceux déjà antérieurement traités, avant et après autogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

Un thème primordial dans la conception des essais actuels dans les myélomes en première ligne est le traitement de maintenance. Il semble que l'agent thérapeutique ciblant n'importe quelle quantité de maladie résiduelle doit être considéré comme un «traitement» de la protéine monoclonale détectable résiduelle plutôt que comme un entretien, qui correspond à d'autres molécules que l'on donne bien après la disparition de la protéine. La plupart des schémas des essais cliniques suivent une structure générale avec induction, autogreffe et consolidation, puis traitement d'entretien avec les nouveaux agents répartis à chaque étape. De nombreuses études d'intergroupes s'intéressent aussi à la phase asymptomatique (indolente) du myélome dans le but de stopper ou retarder la transformation en maladie symptomatique avec dysfonction d'organes. Une telle étude sera destinée à la population de patients à haut risque de transformation en maladie active.

Les données présentées ont mis en évidence le grand nombre d'études réalisées. Quelles sont les conclusions après passage en revue des études de ces dix dernières années? Des centaines d'études cliniques ont montré que les patients pouvaient obtenir une rémission pour quelques mois jusqu'à plusieurs années. Dans la plupart des cas, les effets secondaires sont acceptables, et les recherches en cours vont permettre de déterminer quelles sont les meilleures molécules pour gérer le myélome.

Les sessions de l'après-midi traitaient des nouveaux agents cliniques et des tendances actuelles dans le myélome. Différentes associations thérapeutiques ont été abordées. Les résultats préliminaires prometteurs avec les nouveaux médicaments, comme élotuzumab (Huluc 63) en association avec bortézomib, panobinostat (LBH589) avec bortézomib, et carfilzomib (PR-171) ont été présentés. Il y a plusieurs associations thérapeutiques actuellement disponibles, également avec les nouveaux agents en cours. Même si nous ne connaissons pas encore le traitement de référence (le «gold standard») pour chacun, nous sommes passés, avec succès, à l'ère des nouvelles thérapies, donnant de l'espoir à la fois aux patients et aux praticiens.

28 février 2009

Plus de 1000 participants se sont réunis pour entendre les déclarations de consensus du Groupe de Travail International du Myélome (IMWG). Les sessions du matin se sont attachées à définir les différents critères avec lesquels les patients devraient être évalués au diagnostic et à la rechute; quand reprendre le traitement; et certains facteurs pronostiques. Clarifier ces détails est essentiel pour l'avenir des patients car cela permet d'uniformiser les résultats des essais cliniques et également que les patients bénéficient de la même évaluation standardisée de leur maladie au diagnostic et tout au long du traitement. Ces recommandations de consensus s'appuient sur les résultats des essais cliniques et sont validées par un panel d'experts internationaux.

Plusieurs aspects des recommandations de consensus ont été éclaircis, avec deux changements clés: (1) les patients qui ne sécrètent pas une protéine monoclonale dans le sang ou dans les urines peuvent participer aux essais cliniques, l'évaluation se basant sur le dosage des chaines légères libres dans le sérum; et (2) l'évaluation des patients à la rechute doit utiliser les critères CRAB (hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie, lésions osseuses) pour les atteintes d'organes qui accompagnent la hausse rapide de la protéine monoclonale de 50% entre deux mesures à deux mois d'intervalle.

Les débats sur la greffe ont soulevés la question du changement du traitement préalable pour améliorer la survie globale avec moins de symptômes, et l'approbation d'un nouveau médicament (plérixafor) qui permet d'augmenter le rendement du recueil de cellules souches et faire de la greffe une option pour plus de patients. Certains points ont encore besoin d'être éclaircis: est-il nécessaire d'obtenir une réponse complète? Si une CR a été obtenue, sa durée est-elle importante? Y a-t-il une différence de réponse entre les nouveaux agents, la chimiothérapie et la greffe et lequel est le mieux? Est-ce que la greffe doit être proposée en première rémission? Est-ce que ces nombreuses molécules doivent être administrées en première ligne ou doit-on réserver ces associations pour la rechute?

Cette journée s'est terminée sur de nombreuses discussions quant aux thérapies récentes et aux résultats des essais cliniques pour les myélomes nouvellement diagnostiqués et en rechute.

1er mars 2009

La matinée a commencé avec des débats passionnés. Sujets controversés comprenant traitements séquentiels versus «totale thérapie» (association de plusieurs chimiothérapies), pour ou contre une approche en fonction du risque. Veut-on être «conservateur» ou «innovateur» quand on se soucie des patients? Les objectifs de traitement doivent-ils prendre l'âge en compte, en visant la guérison pour les patients de moins de 65 ans, le contrôle de la maladie pour le gro


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