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Mensajero del Mieloma - Invierno 2009
Parte 2
  • Anuncio de los Ganadores de los Premios de Investigación Brian D. Novis de la IMF de 2009
  • Reporte de los Miembros del Comité Director de Enfermeros (NLB) en El XII Atelier Internacional de Mieloma
11.30.09

Invierno 2009 - Parte 2

ANUNCIO DE LOS GANADORES DE LOS PREMIOS DE INVESTIGACIÓN BRIAN D. NOVIS DE LA IMF DE 2009

Los ganadores de los premios de investigación de la IMF 2009 fueron anunciados en la reunión de los Consejeros Científicos de la Fundación, llevada a cabo en la 50ª reunión anual de la Sociedad Americana de Hematología.

Desde 1995, el programa de investigación de la IMF ha venido galardonando a los investigadores clínicos sobresalientes de todos los países, con la finalidad de investigar sobre mejores tratamientos, el manejo y la prevención y finalmente, la cura de los pacientes de mieloma múltiple. La presentación de los premios de la IMF 2009 tuvo lugar durante la 50ª reunión anual y la exposición de la Sociedad Americana de Hematología (ASH). Sra. Susie Novis (presidenta y co-fundadora de la IMF) y el Dr. Brian G.M. Durie (co-fundador de la IMF) presentaron juntos los premios.

Los premios de la IMF son financiados por las donaciones de personas privadas. Los investigadores juniors reciben un financiamiento de 50.000 dólares. Los investigadores seniors son financiados con 80.000 dólares. A pesar de que los premios de investigación de la IMF financian tradicionalmente proyectos de un año, uno de los premiados de este año recibió una continuación de su financiamiento, sobre la base de los resultados del trabajo de investigación obtenidos el 2008. A través de los años, le programa de financiamiento de investigación de la IMF ha producido resultados significativos que, no sólo han aumentado el conocimiento global de la enfermedad, pero también han beneficiado a los pacientes de mieloma mejorando las opciones de tratamiento. Estamos seguros que, el trabajo de los beneficiados con los premios de investigación de la IMF 2009 continuará contribuir significativamente en el campo del mieloma.

Premios de Investigación 2009 Brian D. Novis Categoría Seniors

Dr. Craig
“Conversión de la molécula antiapoptótica MCL1 en formas inductoras de muerte celular en el mieloma múltiple"*

Ruth Craig, PhD
Escuela de Medicina de Dartmouth. Hanover, NH

El gen promotor de viabilidad MCL1 está abundantemente expresado en las células de mieloma y asociado con un mal pronóstico y con la resistencia al tratamiento. La Dra. Craig y sus colegas están desarrollando reactivos que conviertan MCL1 en pequeñas variantes, que promueven la muerte celular en lugar de favorecer la sobrevivencia. Los investigadores van a optimizar los reactivos para la inducción de la muerte de células de mieloma múltiple y van a desarrollar métodos para la identificación de pacientes que podrían beneficiar de estos reactivos (por ejemplo, que tengan tumores con abundantes formas largas MCL1 y exentos de las formas cortas de MCL1). La meta es de convertir el gen que esta expresado en exceso en el mieloma múltiple en una forma que haga que las células sean más vulnerables.

Dr. Giuliani “Estudio de las alteraciones de las células del micro-ambiente óseo de los pacientes con mieloma múltiple en relación con las lesiones de osteolisis óseas: identificación de nuevos blancos terapéuticos potenciales"

Nicola Giuliani, MD, PhD
Universidad de Parma
Parma, Italia

El objetivo de este proyecto es la clarificación de los mecanismos involucrados en la enfermedad ósea inducida en el mieloma múltiple, la identificación de nuevos blancos terapéuticos potenciales y el desarrollo de nuevas estrategias en la terapia de la enfermedad ósea del mieloma. Utilizando el análisis de células del hueso obtenidas de pacientes de mieloma y los modelos experimentales in vitro, el Dr. Giuliani y sus colegas pretenden avanzar en el conocimiento de la fisiopatología y de la terapia de la enfermedad ósea del mieloma.

Dr. Pozzi Premios de Investigación 2009 Brian D. Novis Categoría Junior
“Inducción de la osteoblastogénesis con un anticuerpo anti-DKK1 neutralizante de grado clínico en el tratamiento de la enfermedad ósea relacionada al mieloma múltiple"
Samantha Pozzi, MD
Dana Farber Cancer Institute
Boston, Massachussets

La enfermedad ósea ocurre en la mayoría de los pacientes con mieloma múltiple. Noventa porciento de los pacientes afectados con mieloma manifiesta lesiones osteolíticas en los huesos, que dan como resultado dolores de hueso, hipercalcémia, fracturas patológicas o compresión de la medula espinal. Los bisfosfonatos son actualmente el único tratamiento disponible para la enfermedad ósea del mieloma, dan como resultado la inhibición de la resorción ósea, sin tener impacto en la cicatrización ósea. Recientemente, la expresión de la proteína Dickkopf-1 (Dkk-1) ha sido reportada en un subgrupo de pacientes de mieloma con lesiones osteolíticas del hueso. El objetivo de este estudio es de probar la eficacia del anticuerpo neutralizante anti-Dkk-1 en la enfermedad ósea del mieloma. Los resultados preliminares in vitro de este anticuerpo muestran un aumento de la diferenciación y de la función de los osteoblastos y una reducción del número y de la función de los osteoclastos, proporcionando así un nuevo blanco terapéutico en la prevención y el tratamiento de la enfermedad ósea.

Dr. Santo
“Evaluación pre-clínica de una nueva molécula pequeña, el inhibidor de kinasa dependiente de multi-ciclinas AT7519 en el mieloma múltiple"


Loredana Santo, MD
Dana Farber Cancer Institute
Boston, Massachusetts

En el mieloma múltiple, la activación anormal de las kinasas dependientes de ciclinas (CDKs) induce una progresión del ciclo celular sin control. Así, las CDKs representan blancos terapéuticos prometedores en el mieloma. El objetivo general de este proyecto es la evaluación de una nueva molécula pequeña, AT7519, inhibidora de múltiples CDKs (Astex Therapeutics) en el mieloma. Datos preliminares indican la eficacia de AT7519 en el mieloma, no sólo in vitro en las líneas celulares de mieloma, sino también in vivo en el modelo murino xenotrasplante de mieloma humano. Los estudios futuros se van a concentrar en el mecanismo de acción del AT7519. Estos estudios proporcionaran las bases para los ensayos clínicos con el AT7519 en el tratamiento del mieloma.

Dr. Vanderkerken “Potencial papel terapéutico de los nano-anticuerpos en el mieloma múltiple: estudio en el modelo"**


Karin Vanderkerken, PhD
Universidad Libre de Bruselas
Bruselas, Bélgica

Este proyecto tiene como objetivo atacar las células de mieloma con nano-anticuerpos, pequeñas entidades con un sólo dominio que reconocen a los antígenos (generados en camellos o llamas), aproximadamente cuatro veces más pequeños que los clásicos fragmentos de los anticuerpos y muy estables. Como resultado de su tamaño reducido, estos nano-anticuerpos no son inmunogénicos y son capaces de penetrar en las células cancerosas. En este proyecto, el idiotipo secretado y expresado por las células de mieloma será usado como antígeno para la generación de los nano-anticuerpos. En el primer año de este estudio se generaron los nano-anticuerpos y se está estudiando su bio-distribución en ratones inyectados con este producto. En el segundo año, Vanderkerken y sus colegas van a acoplar los nano-anticuerpos a siARN con el objetivo de obtener blancos específicos en las células de mieloma en la medula ósea. Este estudio proporcionará la prueba de la utilidad de estos pequeños anticuerpos contra las células de mieloma. Si se logra probar su utilidad, estudios posteriores incluirán la búsqueda de un antígeno común a diferentes pacientes con mieloma.

Dr. Shibata Premio de Investigación  de la IMF 2009 Aki Horinouchi
“Desarrollo de una nueva terapia contra el mieloma múltiple utilizando nuevos análogos de síntesis de la curcumina"***

Dr. Hiroyuki Shibata
Universidad de Tohoku
Sendai, Japón

La curcumina es un compuesto de la dieta que tiene un potencial supresor de tumor con una baja toxicidad. La curcumina regula una docena de moléculas responsables del fenotipo maligno de las células cancerosas, en las que se incluye a las células de mieloma. La investigación clínica de la curcumina en el mieloma ha sido ya iniciada. Mientras que la terapia molecular dirigida es aún una teoría, la terapia dirigida con un sólo agente es ineficiente casi en todos los casos, ya que cada célula cancerosa tiene más de 500 moléculas malignas. A pesar de atacar múltiples blancos, la curcumina es muy difícil de disolver, lo que nos impide su utilización en la terapia. El objetivo de este estudio es el desarrollo de un nuevo análogo de la curcumina con un mayor efecto y una mayor utilidad en el tratamiento de mieloma.

*Este premio fue otorgado en nombre  de Carol Klein y Nancy Moses.
**Segundo año de financiamiento del proyecto 2008. El premio 2009 fue otorgado en nombre de Chris Hollyer de la Fiesta de Beneficencia del Coach Rob’s y del Torneo de Golf.
***Este premio de investigación anual fue instituido en 2002 por la IMF del Japón en memoria de su fundador, Aki Horinouchi.


Elizabeth Bilotti and Beth Faiman Comité Director de Enfermeros (NLB)
REPORTE DE LOS MIEMBROS DEL NLB EN EL XII ATELIER INTERNACIONAL DE MIELOMA

Durante el XII Congreso Internacional de Mieloma, del 26 de febrero al 1 de marzo, en Washington DC, los miembros del Comité Director de Enfermeros de la IMF (NLB) Beth Faiman y Elizabeth Bilotti se comunicaron diariamente para compartir información de interés con enfermeras y otros profesionales de salud. Este es un resumen de ese reporte.

26 de Febrero 2009

Las palabras de inauguración del atelier se refirieron a la elocución del presidente Obama al dirigirse sobre el esfuerzo de curar el cáncer y su alusión sobre el rol que la comunidad de mieloma jugará para alcanzar este objetivo.

Las sesiones científicas comenzaron con la discusión de los expertos de mieloma sobre la dosis de ciclofosfamida a administrar en casos particulares de pacientes. La nueva información sobre el pronóstico y la citogenética abre las puertas a muchas oportunidades. El conocimiento actual sobre la estratificación de grupos de riesgo basada en el valor pronóstico de las anormalidades cromosomicas esta creciendo, este incluye las anomalías clásicas [t(4;14), t(14;16) y la perdida 17p] así como algunos nuevos miembros (1p, 1q, +5 y la 12p). No sabemos el rol que todo esto podrá tener, pero parece que servirá a proveer los medios por los cuales podremos establecer una terapia “a medida" de cada paciente, de acuerdo a su perfil genético, para poder así obtener una mejor respuesta y menos toxicidad.

La próxima generación de nuevos agentes esta siendo actualmente explorada, no sólo en los laboratorios sino también en clínica. Cabe hacer notar que hay más de 20 anticuerpos monoclonales (v.g. CD56, CD138, CD40) que están siendo investigados con la finalidad de establecer los blancos apropiados. Otra clase de agentes que están siendo estudiados está dirigida contra quinasas específicas de las células de mieloma.

El conocimiento actual de la evolución patológica, de células plasmáticas normales a MGUS, luego a mieloma, y finalmente a mieloma agresivo, proporciona la posibilidad de tratar de bloquear esta vía, y así hacer un esfuerzo para detener la enfermedad en uno de esos estadios particulares. Esta seria una manera de establecer el control una vez hecho el diagnóstico, o incluso una manera de emplear la prevención primaria o secundaria.

La jornada finalizó con una intensa discusión sobre “la cura versus el control". Uno de los temas evocados fue la importancia de la profundidad de la respuesta. Hay un subgrupo de pacientes en los que la remisión completa (CR) no es la meta real, ya que la mejor respuesta alcanzada en esos pacientes es suficiente para mantener una remisión durable. La identificación de este tipo de pacientes podría permitirnos proporcionar una “cantidad de vida" con la correspondiente “calidad de vida."

Otras preguntas que deben ser aún resueltas son: ¿Cuándo se debe diseñar un estudio clínico? ¿Cuál es el resultado final más importante (CR, sobrevivencia global, calidad de vida)? ¿Cuáles son las variables a considerar cuando se determina el mejor resultado global (edad, preferencia del paciente, estratificación del riesgo)? ¿La respuesta debería ser específica de cada paciente?

Los datos presentados evocaron la multitud de opciones de tratamiento disponibles para la inducción, todas las opciones se basaron en los nuevos agentes. Esto significa que deberíamos ser capaces de acomodar la terapia sobre la base del acceso, perfil de toxicidad, estratificación de riesgo, condiciones de presencia de diferentes trastornos y la preferencia del paciente. La presentación del consentimiento de información implica la presentación de las múltiples opciones de tratamiento y los riesgos y beneficios asociados, incorporando así la ciencia en el “arte de la medicina" con la intervención de los médicos.

27 de Febrero 2009

La jornada comenzó con la discusión de los expertos sobre los actuales criterios del cuidado de los pacientes de mieloma. Se remarcaron los posibles factores causales y su evaluación, así como las intervenciones sobre la neuropatía periférica. El resto de la mañana se consagró a la presentación de los resultados de los ensayos clínicos de fase III en Francia, Canadá, Italia y España. Los ensayos clínicos de fase III son los estudios conducidos para comparar una terapia estándar con un tratamiento experimental. Los estudios de los intergrupos involucran diferentes hospitales e instituciones que enrolan pacientes en un estudio determinado.

Hubo un tema común entre los diferentes ensayos clínicos de los intergrupos, ya que comúnmente estos incluyen cinco drogas en el tratamiento, a saber: lenalidomida, bortezomib, talidomida, ciclofosfamida y melfalan. Estas drogas fueron utilizadas solas y en combinación en los diferentes estadios del mieloma con el objetivo de identificar el mejor régimen en el tratamiento de mieloma en los pacientes recientemente diagnosticados y en los que recibieron tratamiento previo, antes o después del trasplante autólogo de médula ósea.

Uno de los temas primordiales del diseño actual de ensayos clínicos en los casos de diagnóstico reciente incluye el “mantenimiento". Parece ser que cualquier magnitud de enfermedad residual tratada con un agente terapéutico podría ser considerada como “tratamiento" de la proteína residual detectable del mieloma y no así como “mantenimiento". Muchos de los diseños de ensayos clínicos parecen seguir el esquema general de inducción, trasplante y consolidación, seguido del mantenimiento con nuevos agentes, evaluados a través del esquema terapéutico. Numerosos estudios de los intergrupos se están concentrando en la fase asintomática del mieloma (indolente), con el objetivo de detener o retrasar la transformación en enfermedad asintomática, evidenciada por la disfunción del órgano. Uno de estos estudios tratará sobre los pacientes considerados en alto riesgo de conversión en enfermedad activa.

Los datos presentados demuestran el gran número de estudios que están siendo conducidos. ¿Cuál fue la conclusión después de la revisión de todos los ensayos clínicos en la última década? Cientos de ensayos clínicos han demostrado que los pacientes pueden alcanzar la remisión durante meses o incluso muchos años. En la mayoría de los casos, los efectos adversos son controlables; la investigación continúa para así poder determinar las mejores drogas para tratar el mieloma.

Las sesiones de la tarde incluyeron los nuevos agentes utilizados en clínica y las tendencias actuales en el mieloma. Se discutió sobre varias combinaciones terapéuticas. Se presentaron los resultados preliminares alentadores de ensayos clínicos que utilizan nuevas drogas como el elotuzumab (HuLuc63) en combinación con bortezomib, panobinostat (LBH589) con bortezomib y carfilzomib (PR-171). Hay muchas combinaciones terapéuticas disponibles actualmente, así como nuevas drogas en desarrollo. Aunque no disponemos aún de un régimen “estándar de oro" para cada uno de los pacientes, hemos realizado exitosamente la transición a la era de nuevas terapias, que proporcionan esperanza no sólo a los pacientes pero también a los médicos.

28 de Febrero 2009

Más de 1000 participantes se reunieron para escuchar los criterios de consenso de Grupo de Trabajo Internacional de Mieloma (IMWG). Las sesiones de la mañana se concentraron sobre la clarificación de diferentes criterios sobre los cuales los pacientes deben ser evaluados al momento del diagnóstico y en la recaída; cuando se debe resumir el tratamiento; y ciertos factores de pronóstico. La clarificación de estos detalles es particularmente importante para el futuro de los pacientes, ya que permitirá la uniformidad de los reportes de los ensayos clínicos y asegura que todos los pacientes reciban una evaluación estándar de su enfermedad en el diagnóstico y a través del tratamiento. Los criterios de consenso fueron orientados científicamente, respaldados por los resultados de los ensayos clínicos y aceptados por un panel de expertos internacionales.

Muchos aspectos de la guía publicada sobre los criterios de consenso fueron clarificados, y se hicieron dos cambios claves: (1) Los pacientes que no secretan la proteína monoclonal en la sangre o en la orina deberán ser incluidos como participantes en los ensayos clínicos sobre la base del análisis sérico libre de cadenas ligeras; y (2) los pacientes que son evaluados en recaída de la enfermedad deberán cumplir el criterio CRAB (Calcio elevado, insuficiencia Renal, Anemia, lesiones óseas - B) de daño de órganos, acompañado de una rápida elevación de la proteína-M de 50%, entre dos determinaciones con un intervalo de dos meses.

Las discusiones sobre los trasplantes incluyeron temas como el cambio del régimen preparativo para mejorar la sobrevivencia global con una disminución de síntomas y la aprobación de una nueva droga (plerixafor), que puede aumentar el rendimiento de la colección de células madre y que puede hacer del trasplante de células madre una opción viable para más pacientes. Algunas preguntas aún necesitan ser clarificadas, como: ¿Es necesario alcanzar la CR? ¿Si se logra la CR, es importante su duración? ¿Existe una diferencia entre la respuesta que se logra con los nuevos agentes terapéuticos y la que se obtiene con la quimioterapia y el trasplante? ¿Cuál de las dos es mejor? ¿El trasplante debe ser hecho durante la primera remisión? ¿Las asociaciones de nuevos agentes deben ser administradas directamente o deben ser reservadas para la recaída?

La jornada concluyó con discusiones sobre las nuevas terapias y los resultados de ensayos clínicos en los pacientes recientemente diagnosticados y en  recaída.

1 de Marzo 2009

La sesión de la mañana comenzó con debates acalorados. Los temas de controversia incluyeron la comparación de los esquemas de tratamiento secuenciales con la terapia de combinación de múltiples agentes; además de los pros y los contras de la estrategia de la estratificación de riesgo. ¿Debemos ser “conservadores" o “innovadores" al tratar a los pacientes? ¿Las metas de tratamiento deben considerar la estratificación por edad, buscando la cura de los individuos menores de 65 años, el control de la enfermedad en el grupo de 65 a 80 años y una buena calidad de vida de los pacientes mayores de 80 años? Por cierto, algunos ensayos clínicos parecer sugerir que el bortezomib puede cambiar la biología del mieloma, lo que es particularmente importante en los pacientes de alto riesgo.

Uno de los debates se dedicó a la trasplantación alogénica. Un de los doctores argumentó que, es posible alcanzar la cura, especialmente en los pacientes jóvenes. Otro doctor argumentó que el grado de mortalidad y la disminución de la calidad de vida no justifican el riesgo. Los pacientes de alto riesgo que presentan un perfil citogenético pobre podrían no beneficiar del trasplante alogénico; los pacientes jóvenes pueden desarrollar complicaciones de tipo injerto versus huésped, lo que va disminuir su calidad de vida a largo plazo. Ambos profesionales estuvieron de acuerdo sobre la necesidad de minimizar la toxicidad, mejorar la eficacia e introducir nuevos agentes en los regímenes de los próximos ensayos clínicos.

Los debates fueron seguidos de varias presentaciones. En los últimos 10 años muchas nuevas drogas han sido aprobadas para ser utilizadas en los pacientes con mieloma, por otro lado hay muchos otros agentes anti-mieloma que están en investigación y que están dando resultados alentadores. La combinación de vorinostat y  bortezomib ha mostrado ser eficaz en la recaída de mieloma. La combinación de panobinostat y bortezomib ha sido activa en casos de mieloma avanzado. En un estudio clínico de fase inicial, la perifosina en combinación con lenalidomida y dexametasona ha dado resultados de buena tolerabilidad en pacientes con mieloma en recaída. Las nuevas combinaciones no sólo nos están presentando resultados alentadores, sino también tasas de respuesta elevadas y toxicidad manejable.

En la siguiente sesión se presentaron otras series de preguntas, como: Dada la eficacia de los nuevos agentes, ¿debemos utilizar la combinación de dos, tres o cuatro agentes? ¿Cuál es la mejor combinación? ¿Las nuevas drogas mejorarán la sobrevivencia global o los intervalos sin tratamiento? ¿Vale la pena el riesgo de una toxicidad incrementada en la fase temprana de la enfermedad? ¿El trasplante debe realizarse al inicio de la enfermedad o posteriormente durante la terapia?

Mientras que estas y otras preguntas siguen sin respuesta, esta conferencia permite hacer muchas conclusiones. Así, hay muchas terapias efectivas para tratar el mieloma, ya sea en pacientes recientemente diagnosticados y en pacientes previamente tratados. Un gran número de nuevos agentes está en desarrollo en estudios pre-clínicos. Las clases existentes de nuevas drogas, como los agentes inmunomoduladores (lenalidomida y talidomida) e inhibidores de proteasoma (bortezomib) se están expandiendo con la adición de nuevos agentes. Las drogas adicionales que no son parte de la quimioterapia (elotuzumab, panobinostat, vorinostat y carfilzomib) ofrecen esperanza para mejorar los resultados.

La colaboración continua entre los miembros de la comunidad de mieloma mejorara el resultado del tratamiento de los pacientes y es la forma más efectiva de “curar" o “controlar" el mieloma. La reunión finalizó con grandes esperanzas sobre el cumplimiento de las metas establecidas en el futuro.


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