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Myelom Merkur - November 2008
11.12.08
November 2008
5. Ausgabe, 3. Jahrgang


Myelomtage 2008

Am Ende des Patiententags überwog die Hoffnung

Vom 26. – 28. September 2008 fanden wieder die Heidelberger Myelomtage statt. Das Multiple Myelom ist eine Krebserkrankung von Zellen des Blutsystems im Knochenmark. Allein in Deutschland erkranken daran jährlich ca. 3.500 Menschen.

Mitarbeiter der Sektion Multiples Myelom der Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie (Medizinische Klinik V) und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen in Heidelberg informierten Ärzte und Patienten sowie Angehörige umfassend über das Krankheitsbild Multiples Myelom. Die Veranstaltung begann am Freitag-Abend mit einer Ärztefortbildung und wurde am Samstag im Deutschen Krebsforschungszentrum mit Vorträgen zur Biologie und Therapie des Multiplen Myeloms sowie mit Kasuistiken fortgesetzt. Die Ärztefortbildung richtete sich in erster Linie an niedergelassene Kollegen und junge Klinikärzte und hatte das Ziel, diese über neuestes Wissen zu informieren.

Die Veranstaltung am Sonntag, dem 28. September 2008, war ganz den Patienten gewidmet. Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt, Leiter der Sektion Multiples Myelom, begrüßte die Teilnehmer und wies auf das interessante und vielfältige Programm hin. Prof. Dr. Anthony D. Ho, Medizinischer Direktor der Medizinischen Klinik V, Frau Brigitte Reimann, Vorsitzende der Selbsthilfegruppe Kurpfalz und Westpfalz und Sprecherin der APMM  (Arbeitsgemeinschaft Plasmozytom/ Multiples Myelom ) sowie Ralf Rambach von der Deutschen Leukämie und Lymphomhilfe hießen die Patienten ebenfalls  willkommen. „Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation“,  „Alternative Therapie“, „Immuntherapie“ waren nur einige Themen auf dem Patiententag, die großes Interesse fanden. Mit einem Vortrag über „Neue Substanzen zur Therapie des Multiplen Myeloms“ konnte Hoffnung auf therapeutische Fortschritte geweckt werden. Ein Vortrag zur „Onkologischen Nachsorge / Psychologischen Betreuung“ wies die  Patienten auf eine mögliche Verbesserung von Lebensqualität durch psychoonkologische Intervention hin. Angehörige konnten erstmals in einem Gesprächsforum ihre Erfahrungen austauschen. Zwischen den Vorträgen standen den Teilnehmern die Referenten auch für ein persönliches Gespräch zur Verfügung. Ein großes Beratungsangebot von Selbsthilfegruppen und der International Myeloma Foundation (IMF) ergänzte die Informationsmöglichkeiten. Auch Bernd Natusch trug mit seiner Bilderausstellung unter dem Motto „Malen als Therapie“ wieder zum Gelingen des Patiententags bei.

Seit vielen Jahren engagiert sich die Sektion Multiples Myelom für eine verbesserte Diagnostik und Therapie beim Multiplen Myelom. Ziel der jährlich stattfindenden Myelomtage ist auch die Verbesserung der direkten Kommunikation mit Kooperationspartnern, Patienten und Betroffenen. „Die Myelomtage 2008 waren nicht zuletzt auch deswegen ein Erfolg, weil Hoffnung auf die Verbesserung von Lebensqualität und Überlebensdauer bei den Betroffenen geweckt werden konnte“, so der Leiter der Sektion Multiples Myelom, Prof. Hartmut Goldschmidt.


Wissenschaft & Klinik

San Miguel
Europäisches Update: Frontline-Myelom-Therapie

Prof. San Miguel, bitte berichten Sie unseren Lesern vom aktuellen Stand der Frontline-Therapien, die für Myelom-Patienten in Spanien außerhalb von klinischen Studien verfügbar sind.

In Spanien können wir außerhalb von klinischen Studien nur folgende Therapien verwenden: Für Transplantations-Kandidaten steht z.B. die konventionelle Chemotherapie wie das VAD (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason)-Schema oder die häufiger verwendete PETHEMA (Programa para el Tratamiento de Hemopatías Malignas)-Induktionschemotherapie vom Schema VBMCP/VBAD,  gefolgt von einer autologen Stammzell-Transplantation, zur Verfügung. Für ältere oder andere nicht zu transplantierende Patienten ist die einzig zugelassene Behandlung  die konventionelle Chemotherapie mit  Melphalan und Prednison. Dies sind die einzig zugelassenen Optionen für eine Upfront-Therapie. Keine der drei wichtigeren neuen Substanzen wie Thalidomid, Revlimid ® (Lenalidomide) oder VELCADE ® (Bortezomib) sind aktuell für eine Upfront-Therapie zugelassen.

Wird sich dieser Umstand ändern?
In Spanien haben wir eine sehr aktive Gruppe, bekannt als PETHEMAGEM (Grupo Español de Mieloma), welche mehr als 80 medizinische Zentren im gesamten Land einschließt. Im Rahmen dieser Gruppe haben wir gegenwärtig zwei  klinische Studien für neu diagnostizierte MM-Patienten: eine klinische Studie für Transplantations-Kandidaten unter 65 Jahren und eine klinische Studie für Patienten über 65 Jahre, die keine Transplantations-Kandidaten sind.

 Bitte schildern Sie uns etwas über die Studie für neu diagnostizierten MM-Patienten, die transplantiert werden können.
Die randomisierte GEM-Studie für Transplantations-Kandidaten vergleicht drei Induktionsarme. Der erste basiert auf vier Zyklen der Chemotherapie gefolgt von zwei Zyklen mit VELCADE. Der zweite Arm beinhaltet Thalidomid und Dexamethason (Thal/Dex). Die dritte Gruppe erhält  Thal/Dex plus VELCADE. Alle Patienten erhalten sechs Zyklen der Induktion und anschließend eine autologe Transplantation mit Melphalan 200 mg/m2.  Drei Monate nach der Transplantation fahren wir mit einer zweiten Randomisierung fort, die drei Erhaltungstherapien vergleicht. Im ersten Arm erhalten die Patienten Interferon, im zweiten niedrig-dosiertes Thalidomid und im dritten Arm Thalidomid und VELCADE.

Was ist mit den Patienten mit einem neu diagnostizierten MM, die nicht transplantiert werden können?
In dieser Gruppe vergleichen wir Melphalan und Prednison plus VELCADE (MPV) gegen Thalidomid, Prednison und VELCADE. Alle Patienten erhalten sechs Zyklen der Therapie, bevor sie in eine Erhaltungs-Therapie mit Thalidomid plus VELCADE oder Prednison plus VELCADE randomisiert werden.

Gibt es aktuell noch andere klinischen Studien über Frontline-Therapien in Spanien?
Die dritte klinische Studie über die Frontline-Therapie ist auf sogenannte „Smoldering Myelome“ mit hohem Risiko fokussiert. Smoldering-Myelom-Patienten mit hohem Risiko haben beides: mehr als 10% Plasmazellen im Knochenmark  und mehr als 3 g/dl des Paraproteins. Diese Patienten werden in einen konventionellen Arm, in dem sie keine Therapie erhalten, versus Revlimid plus Low-Dose-Dexamethason randomisiert.

Sie sind der Hauptverantwortliche der VISTA-Studie mit VELCADE. Was können Sie uns von dieser Studie berichten?
Die Vista-Studie ist eine kontrollierte randomisierte Studie, die in 22 Ländern mit 151 Institutionen und 682 Patienten über einen Zeitraum von ungefähr  1,5 Jahren durchgeführt wurde. Sie wurde konzipiert, um neun 6-Wochen-Zyklen mit Melphalan und Prednison (MP) gegen MP plus VELCADE (MPV) zu vergleichen. Das primäre Ziel der Studie war die Ermittlung der „Time to Progression“ (TTP). Sekundäre Ziele waren: die CR-Rate (komplette Remission), Overall Response Rate (Ansprechrate) und die Dauer des Ansprechens. Die Vista-Studie wurde früh auf der Basis der Empfehlung eines unabhängigen Monitoring- Komitees gestoppt, weil  die Überlegenheit des MPV-Arm in allen Endpunkten gezeigt werden konnte. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten hohe Wirksamkeit hinsichtlich des Ansprechens mit einer Rate von 82 % (CR von 30% nach EBMT-Kriterien), welches  dem 50-%-igen Ansprechen des MP-Arms bedeutend überlegen ist (CR von 4 % nach EBMT-Kriterien). Es gab auch eine wesentliche Verlängerung der TTP mit einer  Reduktion des Progressionsrisikos von 52 % im MPV-Arm und einer medianen TTP von 24 Monaten im MPV-Arm  gegenüber lediglich 16,6 Monaten im MP-Arm. Die verbesserte TTP wurde in allen Subgruppen, einschließlich der älteren Patienten, jenen mit schlechter Zytogenetik, jenen mit beeinträchtigter Nierenfunktion und bei Patienten mit fortgeschrittenem Myelom gezeigt. Außerdem zeigte diese Studie ein wesentliche Verbesserung im Overall Survival (Gesamtüberleben) (mit etwa 40-%-igen Sterberisiko-Reduktion für die MPV- behandelten Patienten) und ein errechnetes Overall Survival (errechnet auf zwei Jahre mit  82,6 % mit MPV gegen 69,5 % mit MP). Die EBMT (European Group for Blood and Marrowtransplant) Kriterien wurden verwendet, um den Rsponse und die TTP zu beurteilen.

Was ist mit dem mit MPV verbundenen Nebenwirkungsprofil?
Die Häufigkeit von schwerwiegenden  Ereignissen war im MPV Arm höher (46 %) als im MP-Arm (36 %). Es gab keinen größeren Unterschied hinsichtlich der hämatologischen Toxizität, aber es gab mehr Grad-3-gastrointestinale Ereignisse, 19 % im MPV Arm gegen 5 % im MP-Arm. Es gab ein höheres Auftreten von Grad-3-peripheren Polyneuropathien (PN) (13 %), aber in 75 % der Fälle war die PN in einem Median von 64 Tagen verschwunden oder verbessert. In beiden Studienarmen stellten 14 %  der Patienten die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ein.

Können Sie eine Zusammenfassung hinsichtlich Ihrer Erfahrung mit MPV geben?
Ich denke, dass diese Daten für Patienten mit einem Alter über 65 Jahre sehr wichtig sind. Ich würde die Ergebnisse in vier relevante Erkenntnisse zusammenfassen. Die erste ist die Response-Rate, die mit MPV erreicht wird. Die zweite ist die frühe Entdeckung des Überlebensbenefits. Die dritte ist die verlängerte Zeit bis zur anschließenden Therapie, auch bekannt als das behandlungsfreie Intervall. Die vierte ist die Wirksamkeit der MPV-Behandlung in allen Sub-Gruppen und diese gilt auch für jene mit schlechten prognostischen Merkmalen wie Alter größer als 75 Jahre, beeinträchtigte Nierenfunktion und Zytogenetik mit hohem Risiko. Meine Erfahrung mit der VISTA-Studie und dem MP-Protokoll  ist nur ein Beispiel dafür, wie die Beteiligung an einer klinischen Studie oft die beste Art ist, die besten Behandlungen eines Patienten zu sichern.

Notiz des Herausgebers: Prof. San Miguel ist ein wissenschaftlicher Berater der IMF, ein Board-Mitglied der spanischen Hämatologie- und Genome-Foundation, nationales Ratsmitglied in der internationalen Gesellschaft der Hämatologie, und Mitglied des europäischen Hämatologieverbandes. Er ist der Empfänger des Waldentröm-Preises 2007 und ein siebenmaliger Preisträger der spanischen Gesellschaft der Hämatologie und des spanischen Krebsverbandes. Prof. San Miguel hat mehr als 450 Artikel sowie 80 Buchkapitel herausgegeben.


Wissenschaft & Klinik

Keith Stewart

Update klinische Studien
Myeloma Today im Gespräch mit Dr. Keith Stewart

Dr. Stewart, bitte helfen Sie unseren Lesern, mehr Verständnis in die große Anzahl der klinischen Studien hinsichtlich des Myeloms zu bringen.
Für den Überblick wäre es vielleicht hilfreich, die klinischen  Studien in mehrere Kategorien einzuteilen. Eine Kategorie sind Studien, die Medikamente verwenden, die von der FDA schon zugelassen sind zur Frontline-Therapie bei neu diagnostizierten Patienten mit Myelom. Diese erste Kategorie ist in zwei Subkategorien eingeteilt: Patienten, die man transplantieren kann und jene, die man nicht transplantiert. Die zweite Kategorie sind Studien, die Medikamente testen, die noch nicht von der FDA zugelassen sind und bei Patienten mit Rezidiv oder refraktärem  MM eingesetzt werden.

Eine schnelle Zwischenfrage: Nimmt die  Transplantationshäufigkeit ab?
Manche denken, dass der Prozentsatz von Transplantationen rückläufig ist. Dieser Eindruck kann sich nach den Nachrichten über neue Produkte, die gute Ergebnisse produzieren, ergeben, oder von Patienten, die "mit ihren Füßen wählen" und sich nicht für eine Transplantation entscheiden.  Aber die Transplantation hat immer noch einen Stellenwert in der Behandlung des Myeloms, besonders bei jüngeren Patienten und sollte eine Option sein, die in vielen akademischen Zentren empfohlen ist. Sicher sollten alle Patienten, die Kandidaten dafür sind, diese Option mit ihren Ärzten erörtern und es sich ernsthaft überlegen. Wir hoffen, dass in der nahen Zukunft die klinischen Studien helfen, die Frage über den potentiellen Mehrwert der Transplantation für Patienten, die fähig sind, eine komplette Remission (CR) vor Transplantation zu erreichen, zu beantworten.

Welche aktuellen klinischen Studien sind relevant für Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom, die beabsichtigen, eine Transplantation durchzuführen?
Es gibt eine Reihe großer Phase-III-Studien in den USA, die die Kombinationen von neueren Medikamenten prüfen, welche besonders gut wirken, um Teilansprechen bzw. eine komplette Remission zu erreichen. Diese Studien schließen normalerweise zwischen 300 und 700 Patienten ein und beinhalten die Therapien,  die aktuell als am wirksamsten angesehen werden. Die Studien testen meistens Velcade ® (Bortezomib) oder Revlimid ® (Lenalidomid) in Kombination mit älteren Medikamenten oder auch zusammen. Diese Studien testen, ob Kombinationen von drei Medikamenten besser sind als zwei, oder ob vier Medikamente besser sind als drei, und sie schauen, ob die Nebenwirkungen von diesen Kombinationen  akzeptabel sind, oder ob die Kombinationen durch die Addition von Steroide während Induktion verbessert werden.  Der Anstoß für diese Studie ist  hierbei, auf diese dringenden Fragen Antworten finden.

Sind diese Studien, auf die Sie sich beziehen, kurz davor wichtige Erkenntnisse zu produzieren?
Manche dieser Studien für neu diagnostizierte Patienten nehmen noch Patienten auf, andere laufen bereits. Die einzige Studie in dieser Kategorie, die vor kurzem schloss und bald Daten publiziert, ist die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) und die South West Oncology Group (SWOG) Studie, die Revlimid und Dexamethason (Dex) gegen Dex allein prüft (in der SWOG Studie) und Revlimid mit niedriger Dosis Dex und hoher Dosis Dex (in der ECOG Studie). Von den Ergebnissen ist bisher nur berichtet worden, aber noch nicht publiziert, dass die Kombination von Revlimid und der niedrigen Dosis Dex die beste Kombination ist.

Die kooperative Gruppe in Frankreich berichtete, dass Velcade plus Dex besser als VAD wirkt, welches immer noch in  vielen Teilen der Welt verwendet wird. Eine andere Studie demonstrierte, dass Velcade, Thalidomid und Dex in Kombination eine bessere „Time to response“ haben als Thalidomid und Dex allein. Mit anderen Worten, einzelne Studien haben gezeigt, dass Velcade und Revlimid  lohnende Ergänzungen zur Upfront-Therapie sind. In den neueren Generationen von Studien schauen wir, ob die Kombination dieser zwei neuen Medikamente zusammen oder mit anderen Medikamenten wie Cyclophosphamid, Doxil oder Steroiden besser ist.

Hat die Verfügbarkeit von Revlimid einen Rückgang in der Verwendung des Thalidomids verursacht?
Unser Eindruck ist, dass Thalidomid möglicherweise für Patienten weniger stark und etwas toxischer ist als Revlimid. Aus diesen zwei Gründen wird  Revlimid in den USA mittlerweile häufiger verwendet als Thalidomid. Außerhalb der USA wird Thalidomid noch häufiger angewendet als Revlimid, und es ist immer noch ein sehr nützlicher Standard. Es ist auch wichtig daran zu denken, dass es eine Reihe von klinischen Studien gibt, die die Anwendung von Low-Dose-Thalidomid als Erhaltungstherapie nach einer Transplantation getestet haben. Drei von drei Studien konnten zeigen, dass Thalidomid als Erhaltungstherapie für Patienten nützlich ist, wenn sie keine CR nach der Transplantation erreicht haben. Thalidomid wird also in der Behandlung des Myeloms weiterhin eine Rolle spielen.

Nun lassen Sie uns mal über die klinischen Studien für Patienten mit neu diagnostizierten Myelom reden, die transplantiert werden wollen.
SWOG macht eine Studie mit VELCADE, Revlimid und Dex gegen VELCADE und Dex. ECOG macht eine ähnliche Studie, die ein bis zwei Monate jede andere Therapie ohne Velcade ermöglicht und anschließend mit der VELCADE Therapie wie in der SWOG Studie fortfährt. Eine von Millennium geförderte Phase-III-Studie (als EVOLUTION bekannt) vergleicht einen Drei-Medikamente-Cocktail mit VELCADE, Revlimid und Dex mit einem Vier-Medikamente-Cocktail mit  derselben Kombination plus Cyclophosphamid.

Welche Studie gibt es für Patienten mit einem Rezidiv?
Es werden aktuell etwa  40 neue Medikamente in einer Rezidivsituation getestet, also gibt es viele klinische Studien in diesem Bereich,  und die meisten großen Krebs-Zentren nehmen an mindestens einigen von diesen teil. Viele dieser Studien beinhalten vorhandene Medikamente. Einige der neuen Medikamente, die vielversprechend sind, sind Carfilzomib (ein Proteasom-Inhibitor), LBH589 (ein Histon-Deacetylase-Hemmstoff), und CC4047 (ein Nachfolger von Thalidomids und Revlimid). Dieses sind hauptsächlich Phase-I- und Phase-II- Studien. Es gibt gegenwärtig auch eine große internationale Phase-III-Studie, die VELCADE plus Tanespimycin (KOS-953), welches das Hitze-Schock-Protein 90 (Hsp90) hemmt, gegen VELCADE allein vergleicht. Diese Studie zeigt, ob Tanespimycin die VELCADE Wirkung verbessert. Es gibt noch andere Studien, die zu VELCADE neue Medikamente hinzufügen.

Was ist mit den Studien für Patienten mit neu diagnostizierten MM, die nicht transplantiert werden können?
Für Patienten mit neu diagnostizierten Myelom, die nicht transplantierte werden,  gibt es eine Reihe von großen Phase-III-Studien. Ein Beispiel ist der Ea106, eine Studie (ECOG, CALGB, National Cancer Institute of Canada), die ungefähr 560 Patienten einschließt und Melphalan, Prednison,und Thalidomid (MPT) mit Melphalan, Prednison und Revlimid (MPR) vergleicht.

MPT wird von vielen Fachleuten aktuell als Kombination der Wahl für Patienten, die nicht transplantiert werden, angesehen. Studien haben aber gezeigt, dass Revlimid ein bisschen besser ist als Thalidomid. So soll dieser Versuch zeigen, ob MPT oder MPR eine bessere Überlebensrate zeigt. Die Toxizität dieser Regime werden ebenfalls evaluiert. Zusätzlich werden die Teilnehmer monatlich einen Fragebogen beantworten, um die Lebensqualität zu evaluieren, was ebenfalls ein wichtiges Ziel dieser Studie ist. Wenn einer der Studienarme besser ist, müssen wir auch wissen, ob dies eventuell mit einer reduzierten Lebensqualität einhergeht. Es gibt auch einige Industrie-gesponsorte Versuche. Millennium Pharmaceuticals zeigte jüngst die Ergebnisse der Studie mit VELCADE, Melphalan und Prednison (MPV) versus Melphalan and Prednison und kam zu dem Ergebnis,  dass der MPV-Arm besser ist. Eine laufende Studie vergleicht MPV versus VELCADE, Thalidomid und Dex versus Velcade und Dexamethason allein. Celgene vergleicht MPR versus Melphalan and Prednisone in Europa und plant, Revlimid, Low-Dose-Dexamethason versus MPT in den  USA zu vergleichen.

Würden Sie uns noch etwas über die Studien, die sich mit Nierenschäden und Knochenmanifestationen etc. befassen, berichten?
Da gibt es Studien, die sich mit den Komplikationen von Zometa und neuen Medikamenten wie Denosumab befassen. Es gibt ebenfalls Studien mit VELCADE bezüglich des Knochenbaus bei Patienten mit einem Rezidiv oder refraktärem Myelom. Es gibt keine neuen Studien, die sich mit den Nierenkomplikationen befassen, allerdings schaut man beim Revlimid auf die genaue Dosis, um die Niere zu schonen, da es über diese ausgeschieden wird. Eine andere Studie beschäftigt sich mit Infektionen und der Rolle von Antibiotika während der Chemotherapie und wurde jüngst beendet. Wir erwarten die Ergebnisse innerhalb von 6 bis 12 Monaten. Es gibt auch Studien, die sich mit Nebenwirkungen der Medikamente beschäftigen.

Warum sollten sich Patienten entscheiden, an einer klinischen Studie teilzunehmen?
In den USA ist die Teilnahme an einer klinischen Studie eine Chance für die Patienten, Medikamente zu bekommen, die ihre Krankenversicherung sonst nicht zahlen würde. Außerhalb der USA ist es eine Chance für Patienten, Medikamente zu bekommen, die sonst nicht für sie verfügbar wären. Oft ist die Behandlung, die innerhalb von klinischen Studien gegeben wird, effektiver als außerhalb eines Studien-Settings. Es gibt eine Vielzahl von außergewöhnlichen Studienaktivitäten weltweit. Hunderte von Studien zu jeder Fachrichtung – und ich möchte jeden Patienten ermutigen, an dem Prozess der Entwicklung besserer Medikamente und effektiverer Therapien teilzunehmen.

Anmerkung: Dr. Stewart graduierte an der Medizinischen Fakultät der Universität Aberdeen in Schottland und absolvierte die Ausbildung in Innere Medizin an der Queen’s Universität in Kanada. Er hat zusätzlich einen  MBA an der Richard Ivey Business School der Universität von Western Ontario abgelegt. Aktuell ist  Dr. Stewart Professor für Medizin an der Mayo Clinic, mit speziellem Interesse  für die Biologie und Behandlung des Multiplen Myeloms, des Morbus Waldenström und der Amyloidose,
A. Keith Stewart, MD Mayo Klinik
Scottsdale, AZ


Brian G.M. Durie
Ein Gespräch mit Dr. Brian Durie

In der Winterausgabe 2007/2008 von Myeloma Today haben wir gemeldet, dass unsere Abstract- Präsentation über die Ergebnisse der Bank-On-A-Cure-Forschung als Teil der 2007 „Best of ASH“-Session ausgewählt wurde. Bitte erzählen Sie uns etwas über dieses Projekt.

Seit einigen Jahren betreiben wir nun DNA-Tests als Teil der IMF-„Bank On A Cure®“-Forschungsinitiative. Wir schauten uns verschiedene Typen von Korrelationen an, wie z.B. das Risiko einer Thrombose (DVT) unter der Einnahme von Thalidomid und/oder Revlimid®, das potentielle Risiko einer peripheren Polyneuropathie (PN) unter der Einnahme von VELCADE® (Bortezomib) und eine Vielzahl von anderen Themen. Ein wichtiges Thema beim Myelom sind die Knochenmanifestationen. Einige Myelom-Patienten habe nur wenige oder keine Manifestationen, andere zeigen schwerwiegende Knochendestruktionen. Myelom-Zellen sind hinsichtlich ihres Wachstums und dem Überleben vom Knochenmark-Microenvironment abhängig.
Knochenmanifestationen beim Myelom sind ein Resultat von komplexen Interaktionen zwischen den Myelom-Zellen und den Knochenmarks-Osteoklasten und-blasten und anderen akzessorischen Zellen und Microenvironment-Komponenten. Bis jetzt gibt es keine Studien, die die potentielle Rolle von genetischen Polymorphismen und die Auswirkungen auf die Funktionsweise des Knochenmark-Microenvironments und der Entwicklung der Knochenmanifestationen untersucht haben. Deshalb konnte ich erreichen, dass wir „single nucleotide polymorphismen“ (SNPs) der DNA untersuchten und ob sie Patienten prädisponieren, Knochenmanifestationen zu bekommen oder nicht.

Wie suchten Sie die Patientenpopulation für die Studie aus?
Für dieses Projekt wählten wir Daten des Myelom-Zentrums der Universität Arkansas in Little Rock, weil deren Patienten-Population extrem gut hinsichtlich der Knochenmanifestation dokumentiert ist. Unsere Analyse beinhaltete 282 Patienten mit initial unbehandeltem Myelom, welche in das Little Rock “Total Therapy 2” (TT2) Protokoll eingeschlossen wurden. Diese Patienten erhielten ein Ganzkörper-Röntgen, MRT und PET  zu Beginn. Das war die kompletteste und am meisten detailierte Dokumentation von Knochenmanifestationen beim Myelom auf der Welt. Diese Patienten wurden anschließend anhand ihrer Anzahl von Osteolyen klassifiziert: Patienten mit limitierten oder keiner Osteolyse (Röntgen und/oder MRT negativ oder mit 0-7 fokalen Läsionen), Patienten mit Röntgen und/oder MRT positiven Läsionen 7-20, und denen, die mehr als 20 Läsionen hatten. Es gab noch einen zusätzlichen Vorteil, die Daten aus dem Little Rock-Datenset zu nehmen.  Dr. John Shaughnessy hat alle Knochenmarkproben von den Patienten untersucht, um den Grund zu finden, warum sie Osteolysen bekommen und anschließend einen Artikel über DKK1, einem Protein des Myeloms, veröffentlicht. DKK1 reguliert die Osteoblasten, die normalerweise den Knochen heilen, herunter, während es die destruktive Osteoklastenaktivität aktiviert, die ein Charakteristikum des Myeloms ist. Die Expression von DKK1 wird reguliert von einer Kombination von intrinsischen genomischen Faktoren, spezifischen Stimuli und Interaktionen mit dem Knochenmark-Mikroenvironment. Ein wichtiger Mechanismus der DKK-Aktivierung läuft über einen Aktivierungsweg, der im Gegenzug durch oxidativen Stress aktiviert wird, welcher durch die Fähigkeit des Organismus zur Entgiftung oder Reparatur der Schäden, die durch oxidativen Stress entstanden sind, entsteht. In unserem Projekt schauten wir nach  DNA-Mustern, die den Patienten resistent gegen Osteolysen machten oder diese prädisponierten.

Wie haben Sie die DNA- Muster identifiziert und analysiert?
Eine große Heraussforderung war das Design des Experiments. Als dieses fertig war, waren wir in der Lage, mit der Analyse fortzufahren. Die Patienten-DNA wurde mit Hilfe des Affymetrix®-Custom-SNP-Chips, welcher an der Universität von Minnesota und der Royal  Marsden Universität in Grossbritannien  als Teil des Bank-On-A-Cure-Projektes entworfen und entwickelt wurden, analysiert. Der Chip wurde eingesetzt, um die An- oder Abwesenheit von genetischen Polymorphismen abzuschätzen. Die Tests zeigten einige SNPs, die statistisch signifikant mit der Wahrscheinlichkeit für Knochenmetastasen bei Patienten mit Myelom korrelierten. Die direkte biologische Signifikanz wird von der starken Korrelation mit der Anzahl an fokalen Läsionen und der direkten Menge von  DKK1-RNA, die in Genexpressions-Studien in Knochenmarksproben derselben Patienten  gemessen wurde, unterstützt. Das ist das erste Mal, dass die potentielle Rolle von Mikroumgebungs-SNP-Mustern in einer Weise erforscht wurde, die eine komplementäre Rolle der Verbindung des SNP-Musters mit  der DKK1-Genexpression der Myelomzellen für die Voraussage von Knochenbefall beim Myelom vorschlägt.

Dies ist die erste Untersuchung von SNPs in Zusammenhang mit Knochenläsionen beim Myelom, welche wichtige Korrelationen zeigen konnte, und was nun zu detailierten Untersuchungen führen sollte. Eine wichtige Ergänzung zu diesen initialen SNP-Korrelationen ist die formale Evaluation von korrelierten SNPs in großen epidemiologischen Studien. Solche Studien laufen momentan in Kooperation mit der epidemiologischen Abteilung des NCI. Zusätzlich werden die Ergebnisse der selektiven SNPs mit dem breiten Genom-Screening untersucht und verglichen, um unbekannte SNPs, welche potentiell relevant sind, zu finden. Studien, die den Affymetrix-6.0-SNP Chip und den Illumina-500-Chip benutzen, sind in Planung.

Hat die Studie irgendwelche überraschende Resultate produziert?
Interessanterweise war eine einzelne unerwartete Entdeckung die starke Korrelation von SNP zum Medikamenten/Toxin-Metabolismus. Eines der „Top-SNPs”, das in der Statistik gesehen wurde, war das SNP, was die Aktivierung vom DKK1-Pathway beeinflusste und einen Hinweis für die Prädisposition von Knochenmanifestationen und DKK1 gibt. Mit anderen Worten, Patienten mit Knochenmanifestationen haben mit größerer Wahrscheinlichkeit das DNA-Muster, bei dem DKK1 aktiviert ist. Wir nennen das in unseren statistischen Analysen eine „immanente Größe”, welche wie eine entscheidende Abzweigung im Verlauf ist. Wir haben vier dominante SNPs gefunden: rs 3766934 Epoxide hydrolase (EPHX1); sr 3783408 MAP4K5 Kinase; sr 1062637 RNA Helicase DDX18; und sr 3181366 TNFSF8-TNF. Diese SNPs beeinflussen die DKK1-Produktion, die Osteoklasten-Aktivität und die Möglichkeit ,Umwelttoxine zu metabolisieren, speziell Dioxin. Die Prädisposition für Knochenmanifestationen scheint mit der Fähigkeit, Dioxin und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe abzubauen (PAHs), zu korrelieren; weitere Studien sind nötig, um die Signifikanz dieser Korrelationen zu verstehen.

Wie sehen Sie die Zukunft dieser Richtung in der Myelom-Forschung?
Der Fokus von weiteren Studien wird wahrscheinlich von dem Screening auf SNPs auf das Genom-weite Screening verlagert werden, außerdem mehr auf persönliche molekulare Klassifikationen für die Therapie und die Prävention.

Welche weiteren Forschungsprojekte werden im Rahmen der „Bank On A Cure“-Initiative durchgeführt?
In Kooperation mit der “Intergroupe Francophone du Myélome” (IFM) untersuchen wir Patienten-DNA einer vor kurzem durchgeführten klinischen Studie mit VELCADE® (Bortezomib) plus Dexamethasone versus VAD (Vincristine, Adriamycin®, Dexamethason) als Frontline-Therapie vor einer doppelten Transplantation. Wir haben ein sehr detailliertes Protokoll für die periphere Neuropathie (PN) bei Studienaufnahme, dann ein Protokoll für die PN unter Therapie. Das Ziel dieses Projektes wird es sein, die Prädisposition für eine PN unter VELCADE zu untersuchen. Wenn wir es schaffen, Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich eine PN entwickeln werden, hätte das wichtige Konsequenzen. Eine weitere Studie wird in Kooperation mit Prof. Sonneveld in den Niederlanden durchgeführt werden. Bitte achten Sie daher aufmerksam auf weitere Berichte.


Bkarat Aggarwal Curcumin beim Multiplen Myelom
Myeloma Today im Gespräch mit Dr. Bharat Aggarwal

Bitte erzählen Sie uns etwas über Naturprodukte in der Krebs-Therapie.
Der Einsatz von Naturprodukten ist nicht Neues in der Krebstherapie. Zwischen den Jahren 1981 und 2002 waren fast 74% von allen Medikamenten, die von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurden, entweder Naturprodukte, auf denen sie basierten, oder sie imitierten sie in irgendeiner Form. Viele von den chemischen Bestandteilen in diesen Naturprodukten konnten bereits identifiziert werden. Somit ist es eine Selbstverständlichkeit für unsere Forschungsgruppe im MD Anderson Cancer Center, nach solchen Naturresourcen für die Behandlung des Myeloms zu suchen.

Inwiefern hängen Ihre Untersuchungen mit dem Myelom zusammen?
Wir untersuchen das Potential von Naturprodukten in der Prävention und in der Behandlung von Naturprodukten beim Myelom. Das Naturprodukt, auf das sich meine Forschungsgruppe fokussiert, ist Curcurmin, welches die hauptbiologisch aktive Phytochemikalie  von der Pflanze Gelbwurz ist. In der westlichen Welt wird daraus Currypulver gemacht.

Was macht Curcumin beim Myelom?
Curcumin wurde als anti-inflammatorisches Agenz beschrieben. Inflammation ist ein ideales Ziel, um Therapeutika für  Prävention und Behandlung von Krebs zu erforschen. Zahlreiche Gene, die die Turmogenese und Form des Krebses im Körper kontrollieren, kontrollieren auch die Inflammation. Curcumin ist ein sehr potenter Blocker des pro-inflammatorischen Transkriptionsfaktors  NF-κB(nuclear factor-kappaB). Verschiedene Arbeitsgruppen inklusive unserer konnten zeigen, dass  NF-κB eine wichtige Rolle bei Krebs spielt. Beim Myelom konnte gezeigte werden, dass NF-κB aktiv in der Wachstumsförderung von Myelom-Zellwachstum ist. Curcumin unterdrückt die Aktivierung von NF-κB. Unser Labor hat gezeigt, dass In-Vitro-Curcumin die Aktivierung von NF-κB herunterreguliert, was zu einer Hemmung der Proliferation der Myelom-Zellinien führt.

Wie sind Sie nach dieser Erkenntnis weiter vorgegangen?
Wir isolierten Myelom-Zelllinien, die von Patienten gesammelt wurden, und setzten sie ex vivo Curcumin aus, und das war sehr effektiv. Unser nächster Schritt war eine klinische Phase I/II Studie bei Patienten mit Myelom, die 500 mg Kapseln Curcumin einnahmen. Das Ziel dieser Studie war, die Sicherheit, die klinische Toleranz und die biologischen Effekte von Curcimin bei Patienten mit asymptomatischem, rezidiviertem oder in der Plateau-Phase befindlichem Myelom zu evaluieren. Curcumin wurde entweder allein oral mit 2, 4, 6, 8 oder 12 mg/Tag aufgeteilt in zwei Dosen oder in Kombination mit Bioperine® (ein standardisierter Extrakt von schwarzen oder Lang-Pfeffer) á 10 mg in zwei Tagesdosen für 12 Wochen eingenommen. Blut wurde vor und nach der Behandlung mit Curcumin gesammelt und auf die Expression von  NF-κB, Cyclooxygenase (COX)-2 (ein Enzym, das durch NF-κB reguliert ist und Einfluss auf Inflammation und Proliferation hat), und Phospho-STAT3 (Signaltransduktion und Transkriptionsaktivator) als Ersatz-Biomarker untersucht.

Was für ein Ergebnis haben Sie bekommen?
Die Ergebnisse waren wirklich interessant. Wir konnten zeigen, dass die Behandlung mit Curcumin in Kombination mit einer fixen Dosis von Bioperine gut toleriert wurde. Es gab keine signifikanten schwerwiegenden Ereignisse. Bei 29 Myelom-Patienten, die bis jetzt behandelt wurden, wurde kein objektives Ansprechen beobachtet.*Trotzdem nehmen 12 Patienten die Behandlung für länger als 12 Wochen und 5 von ihnen haben es ein ganzes Jahr mit einem stabilen Krankheitsverlauf fortgeführt. Die Untersuchung von peripheren Mononukleozyten aus dem Blut zeigte, dass bei 28 der 29 Patienten die orale Einnahme von Curcumin signifikant die konstitutive Aktivierung von NF-κB und STAT3 herunter regulierte und die COX2-Expression unterdrückte. Die Studie konnte zum ersten Mal erfolgreich demonstrieren, dass Curcumin sehr sicher ist, gut bioverfügbar ist und NF-κB, STAT3 COX2 bei Myelom-Patienten herunterregulieren kann. Diese Ergebnisse sollten zu weiteren Untersuchungen hinsichtlich des Curcumins führen.

Wie erklären Sie sich das Missverhältniss zwischen den erfolgversprechenden Daten von Curcumin im Labor und der geringeren Aktivität im Patienten?
Es ist immer so, dass Krebstherapie die Suppression von mehreren Zellsignalwegen erfordert. Die Inhibition von einem Signalweg ist nicht ausreichend. Curcumin ist ein idealer Stoff für die Behandlung und Prävention des Myeloms, weil es auf mehrere Zell-Signal-Wegen wirkt und sicher verabreicht werden kann.

Was ist mit weiteren Untersuchungen von Curcumin beim Myelom?
Unser Labor benutzt schon Curcumin in vivo und in vitro mit Revlimid® und mit VELCADE®, und wir konnten zeigen, dass Revlimid und VELCADE in Kombination mit Curcumin besser wirken.
*Keine PR oder CR beobachtet.

Anmerkung: Dr. Aggarwal ist Professor  der Abteilung für Krebsforschung und Experimentelle Therapie, Krebsmedizin, Chef des Zytokin-Forschungslabors der Universität Texas MD Anderson Cancer Center.


Sundar Jagannath
Das Team der IMF-Hotline beantwortet Ihre Fragen



Mein Doktor hat mir gerade Revlimid (Lenalidomid) und Dexamethason verschrieben. Nun habe ich gelesen, dass durch diese Behandlung Blutgerinnsel entstehen können. Was kann ich tun, um dies zu vermeiden?

Wie immer ist es am besten, eine solche Frage mit Ihrem Arzt zu besprechen. Beispielsweise würden Probleme mit dem Herzen, der Lunge oder den Gefäßen bedeuten, dass Revlimind/Dexamethason keine geeignete Therapie für Sie wären, ebenso, wenn Sie bereits schon einmal ein Blutgerinnsel gehabt haben.

Wenn Sie über längere Zeit Revlimind/Dexamethason einnehmen, sollte Ihr Arzt entscheiden, welche Medikamente Sie eventuell benötigen, um Blutgerinnsel zu vermeiden, die durch diese Medikamente in der Dosierung, wie Sie sie einnehmen, entstehen, und ob Sie ein erhöhtes Risiko haben, Blutgerinnsel zu entwickeln. Hier einige grundlegende Informationen, die Sie als Basis für ein Gespräch mit Ihrem Arzt nutzen können: Die Internationale Myelom-Arbeitsgruppe der IMF hat vor kurzem einen Artikel in der Zeitschrift „Leukemia“ (2008, Artikel 22, Seiten 414-423) über die Prävention von Blutgerinnseln bei Thalidomid- und Revlimid-basierten Therapien veröffentlicht. Den vollständigen Artikel finden Sie unter www.myeloma.org. Das Komitee der Krankenpfleger der IMF hat außerdem gemeinsame Leitlinien für die Vermeidung von thrombembolischen Ereignissen in Zusammenhang mit neuen Therapieansätzen bei Patienten mit Multiplem Myelom erarbeitet, die in Kürze in der Zeitschrift „Clinical Journal of Oncology Nursing“ und zeitgleich auch auf unserer Homepage erscheinen werden. Während die Aufnahme sowohl von Thalidomid als auch von Revlimid in die Therapieoptionen des Multiplen Myeloms das Überleben der Patienten verlängert hat, gibt es dennoch einige wichtige Nebenwirkungen dieser Behandlungen. Myelom-Patienten, die mit Thalidomid oder Revlimid in Verbindung mit Steroiden oder Chemotherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutgerinnsel: venöse Thrombembolien (VTE) oder tiefe Beinvenenthrombosen (TVT). Blutgerinnsel oder TVTs sind ernstzunehmende Gesundheitsprobleme und können lebensbedrohlich sein. Eine TVT ist ein Blutgerinnsel in einer tiefen Vene der unteren Extremitäten (normalerweise im Ober- oder Unterschenkel, ganz gelegentlich im Hals oder Oberarm). Ein Blutgerinnsel aus einer TVT kann sich loslösen (embolisieren) und auf dem Blutweg in die Lunge gelangen, dort erzeugt es eine Lungenembolie (LE), was sehr gefährlich ist. Die Symptome einer TVT sind ein Wärmegefühl, eine Schwellung, Rötung oder auch Schmerzen in einer Extremität, oder auch Atemnot. All solche Symptome sollten Sie sofort Ihrem Arzt mitteilen. Alle Patienten mit einer Therapie mit Thalidomid oder Revlimid in Kombination mit Steroiden oder Chemotherapie sollten eine routinemäßige Prophylaxe (also eine Medikation, um ein schlimmes Ereignis zu verhindern) in Form einer Blutverdünnung erhalten. Es gibt verschiedene Mittel zur Prophylaxe: Aspirin, niedermolekulares Heparin oder hochdosiert Warfarin. Welches Medikament für Sie das beste ist, hängt von Ihrem Therapieschema ab und davon, ob Sie ein erhöhtes Risiko für ein Blutgerinnsel haben. Primäre individuelle Risikofaktoren sind: höheres Alter, Übergewicht, frühere Blutgerinnsel, ein zentraler Venenkatheter, Inaktivität (wie eine längere Flugreise), Krampfadern, andere Erkrankungen (Diabetes, Infektionen, Sichelzellanämie, Herzerkrankungen), chirurgische Maßnahmen (inklusive Vertebroplastik und Kyphoplastik) und vererbte Thrombophilie (genetische Veränderungen, die die Wahrscheinlichkeit für ein Blutgerinnsel erhöhen). Außerdem ist das MM selbst ein Risikofaktor, wie auch die Hyperviskosität (Verdickung des Blutes). Aspirin allein wird empfohlen für Patienten, die entweder keine Risikofaktoren haben oder nur einen individuellen bzw. myelombedingten. Aus diesem Grund – die Mehrheit der Patienten erhält Revlimid mit niedrig-dosiertem Dexamethason (zum Beispiel wird Dexamethason nur einmal wöchentlich eingenommen) – ist Aspirin allein eine ausreichende Prophylaxe. Patienten, die mindestens zwei individuelle oder myelombedingte bzw. therapiebedingte Risikofaktoren haben (Hochdosis-Dexamethason, Doxorubicin oder Chemotherapie mit mehreren Substanzen), sollten niedermolekulares Heparin oder hochdosiert Warfarin erhalten. Die Internationale Myelom-Arbeitsgemeinschaft hat mitgeteilt, dass laufende randomisierte Studien, die Aspirin, Warfarin und niedermolekulares Heparin vergleichen, bald die optimale Prophylaxe-Strategie zeigen werden. Der Patient (oder der verantwortliche Arzt) muss auch  im Hinterkopf behalten, dass mit der Prophylaxe Nebenwirkungen und Risiken verbunden sind. Aus diesem Grund muss der Arzt die Gesamtsituation berücksichtigen, um eine Entscheidung über die für Sie beste Prophylaxe treffen zu können. Wir möchten nochmals betonen, dass dies eine komplizierte Angelegenheit ist, und dass die oben genannten  Informationen dafür gedacht sind, Ihnen eine Diskussiongrundlage für das Gespräch mit Ihrem Arzt zu geben. Wir möchten Sie ermutigen, den Artikel der Internationalen Myelom-Arbeitsgruppe aus „Leukemia“ und auch die Leitlinien der Krankenpfleger-Gemeinschaft mit Ihrem Arzt zu besprechen.


Veröffentlichung durch: International Myeloma Foundation
Herausgeber
: Gregor Brozeit
Hauptverantwortliche Übersetzer:
Dr. Nina Chevalier, Universitätsklinikum Freiburg
Dr. Alexander Kühnemund, Universitätsklinikum Freiburg*
Dr. Ute Hegenbart, Universitätsklinikum Heidelberg,
Dr. Niklas Zojer, Wilhelminenspital, Wien, Österreich

Korrekturen: Dr. Rolf Pelzing

Kostenlose Anmeldung

Der Myelom Merkur wird 7x /Jahr veröffentlicht werden und ist kostenlos verfügbar durch eine Registrierung bei merkur@myeloma.org.


Schicken Sie bitte Fragen an greg.brozeit@sbcglobal.net

Wir danken Celgene Corporation, Novartis, und The Binding Site für ihre Unterstützung.

 

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