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Autunno 2009


Dr. Siegel
Il ruolo di Zolinza® nel mieloma multiplo

Conversazione con il Dott. David Siegel

Division Chief, Myeloma
Hackensack University Medical Center, Hackensack, NJ

Cos’è il vorinostat?

La maggior parte dei farmaci chemioterapici attacca il DNA, causandone il danneggiamento, con la speranza di uccidere le cullule cancerogene. Alcuni dei più nuovi agenti anti mieloma, attaccano meccanismi biochimici molto specifici, come ad esempio il metabolismo proteico, causando la morte delle cellule mielomatose. Il vorinostat (Zolinza®) è il primo farmaco di una nuova classe di agenti anti cancro denominati inibitori dell’istone deacetilasi (HDAC).  Questa classe di agenti non intacca direttamente il DNA ma modifica, invece, l’espressione genica.

Come agisce il vorinostat?

Gli istoni sono le prime proteine che agiscono come una sorta di “impalcatura” per i cromosomi.  I cromosomi (o sezioni di DNA) sono avvolti intorno ad una sovrastruttura proteica.  Vi sono enzimi che attaccano le molecole all’istone, regolando lo snodamento del DNA dall’istone.  Regolando gli istoni, si può regolare l'espressione di alcuni tipi di geni. Al momento il vorinostat sembra poter modificare l’espressione dei geni. In un certo senso, ciò può essere definito terapia genica. Somministrando ai pazienti questi tipi di inibitori, non stiamo modificando i geni stessi, ma stiamo cercando di modulare il livello di espressione di alcuni tipi di geni. Nello specifico, speriamo di aumentare il livello di espressione dei geni soppressori del tumore. Si tratta di un’area di ricerca completamente nuova e differente, e il vorinostat è il primo farmaco che, attualmente, porta al processo cellulare. Si tratta, quindi, di un componente particolarmente stimolante.

Come si è sviluppato tale farmaco?

Il composto è stato creato da alcuni farmacisti presso la Columbia University, ma il farmaco in sé, è stato creato presso il laboratorio del Dott. Paul Marks, presidente del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.  Uno degli scienziati che ha collaborato con il Dott. Marks fu Joseph Michaeli, il quale è stato il mio mentore quando ero un borsista presso il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, nonché capo dell’unità del mieloma presso l’ospedale. Ho collaborato con lui sia a livello clinico che presso il laboratorio, e grazie a lui si è sviluppato il mio interesse nel campo del mieloma. Ora, molti anni dopo il decesso del Dott. Michaeli, il farmaco che egli tentò di sviluppare è finalmente divenuto un vero e proprio farmaco per il mieloma.

In che misura è stato testato il vorinostat come terapia anticancro in generale, e per il mieloma multiplo in particolare?
Il vorinostat ha dimostrato di avere una notevole efficacia come agente singolo in linfomi cutanei a cellule T, che risultano essere più rari rispetto al mieloma multiplo, ed è stato approvato dall’FDA per il trattamento di tale patologia. Il vorinostat è stato testato in numerosi studi clinici sul mieloma multiplo, dimostrando di avere una modesta attività anti mieloma. Dati preliminari suggeriscono che molti studi clinici sono stati garantiti.

Il vorinostat è stato testato come parte della terapia di combinazione nel mieloma?

Si, è stato testato in combinazione con altri agenti, dei quail è conosciuta l’attività anti mieloma, quali ad esempio lenalidomide (Revlimid®) e bortezomib (Velcade®).  Pazienti refrattari al trattamento con lenalidomide si sono dimostrati più sensibili all’associazione di lenalidomide e vorinostat. Anche i pazienti refrattari al bortezomib hanno dimostrato di essere sensibili alla combinazione di bortezomib e vorinostat.   Entrambe le associazione sembrano indicare un significativo grado di sinergia tra il  vorinostat e questi agenti anti mieloma.

Cosa ci può dire circa le attuali ricerche sul ruolo del vorinostat nel mieloma?

Attualmente vi sono in corso studi internazionali, multicentrici con un gran numero di pazienti affetti da mieloma, tra cui uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco che prevede l’associazione o meno di vorinostat, il cui sperimentatore principale è il Dr. Sundar Jagannath.  Io sono, invece, lo sperimentatore principale dello studio di fase Ib in aperto che prevede l’associazione di bortezomib e vorinostat in pazienti in recidiva o refrattari.  Se saremo in grado di confermare l'efficacia delle combinazioni di vorinostat, ci auguriamo che esso venga approvato per l'uso nel mieloma.

Chi può ottenere maggiori benefici dal vorinostat come parte del trattamento anti mieloma?

Come illustrato da Weber et al e Badros et al durante il meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH), l’attività dell’associazione vorinostat più bortezomib è stata osservata in pazienti che avevano assunto poche terapie precedenti, così come in pazienti precedentemente trattati con terapie intensive, riportando tassi di risposta   >40%. Inoltre, un sottogruppo di pazienti refrattari alla terapia preventiva con bortezomib ha mostrato un’attività clinica con l’associazione del vorinostat al bortezomib, segnalando un tasso di risposta 30%. Poiché il bortezomib è molto utilizzato nel mieloma, questo tipo di popolazione refrattaria è in fase di espansione. I due nuovi grandi studi di vorinostat di cui ho appena parlato, copriranno entrambe le popolazioni sopra menzionate e daranno delle risposte ai nostri quesiti.

E’ già stato stabilito il profilo di sicurezza e di tollerabilità del vorinostat?

I dati derivanti da pazienti che hanno partecipato a studi clinici con vorinostat, sia come monoterapia che come associazione con terapie sistemiche, dimostrano che il vorinostat ha un profilo di sicurezza e di tollerabilità accettabile.  Il vorinostat sembra essere estremamente tollerato alle dosi e con gli schemi che stiamo attualmente utilizzando. Nello studio clinico con bortezomib, stiamo utilizzando la dose standard di bortezomib (1.3 mg/m2 somministrato nei giorni 1, 4, 8, 11) più vorinostat alla dose di 400mg/die per 14 giorni per ogni ciclo di 21 giorni.  Nello studio con lenalidomide, la dose di lenalidomide è stata ridotta ma non è ancora stata determinata, mentre la  dose di vorinostat è di 400mg/die, a settimane alterne, per ogni ciclo di 28 giorni. Il vorinostat viene somministrato oralmente.

Eventuali osservazioni conclusive per i nostri lettori?

Il vorinostat è un buon farmaco, nonché il primo farmaco ad essere stato approvato dall’FDA per il linfoma non-hodgkin (NHL), con un attività preliminare nel mieloma. Grazie agli inibitori dell’HDAC, siamo giunti ad un nuovo livello di componenti con un futuro promettente nel campo del mieloma.  Gli inibitori dell’HDAC sono una famiglia di componenti molto interessante in quanto attaccano l’intero nuovo sistema, al contrario di altri farmaci contro il mieloma usati in precedenza. Si tratta, quindi, di un nuovo ed eccitante approccio terapeutico per il trattamento del mieloma multiplo.

Dr. Jagannath Studio di fase III con Zolinza®/Velcade® in prossima apertura

Conversazione con il Dott. Sundar Jagannath
Chief, Multiple Myeloma Program, Bone Marrow and
Blood Stem Cell Transplantation
St. Vincent's Comprehensive Cancer Center, New York, NY 

Attualmente, cosa si sa relativamente all’attività di Zolinza® in associazione con Velcade® nel mieloma multiplo?

Due studi clinici sul mieloma, ormai conclusi, hanno sperimentato l’associazione di Velcade® (bortezomib) e Zolinza® (vorinostat), un inibitore dell’istone deacetilasi (HDAC) che incidono sulla crescita cellulare modificando la trascrizione delle proteine cellulari. L’HDAC è in grado di disfare le sezioni di DNA in modo che alcuni dei geni anti tumorali diventino più attivi e alcuni dei trattamenti resistenti alle cellule tumorali diventino più vulnerabili alle terapie anti cancro.  Il vorinostat ha già dimostrato di avere un’attività anti mieloma in modelli preclinici, sia da solo che in associazione al bortezomib.
 
Al 13° congresso dell’European Hematology Association (EHA), tenutosi a'giugno del 2008, la Dott.ssa Donna Weber et al (MD Anderson Cancer Center) ha riportato i risultati del suo studio di fase I a dosi scalari che prevede l’associazione di vorinostat più bortezomib in pazienti con mieloma avanzato.  SI trattava, di uno studio in aperto, pertanto, tutti i pazienti erano consapevoli del farmaco che stavano assumendo.  Tutti i pazienti arruolati nello studio erano in recidiva o refrattari e avevano assunto bortezomib in precedenza, eccetto durante i tre mesi precedenti all’inizio della terapia in studio. Lo studio è stato condotto su 21 pazienti in modo da determinare la massima dose tollerata (MTD) e per valutare l’attività e la sicurezza del regime di associazione. Gli sperimentatori hanno dimostrato che la MTD si raggiungeva con  bortezomib alla dose standard (1.3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8, 11) più vorinostat alla dose di 400mg una volta al giorno nei giorni 1-14 di ogni ciclo di 21 giorni.  I cicli venivano ripetuti fino ad un massimo di 8 volte.  Tutti i pazienti valutabili hanno raggiunto una risposta misurabile o comunque un livello di malattia stabile (MS), 4 di essi hanno raggiunto una risposta parziale (RP, riduzione della proteina monoclonale >/= 50%). La durata della risposta variava dai 99 ai 203 giorni. Gli eventi avversi, inclusa piastrinopenia, erano lievi e moderati. L’associazione di vorinostat e bortezomib sembra essere sia efficace che relativamente ben tollerata su una popolazione di pazienti pre-trattati. 

Al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) del 2008, il Dott.  Ashraf Badros et al (University of Maryland) ha presentato il suo studio di fase I di vorinostat più bortezomib in pazienti affetti da mieloma multiplo in recidiva o refrattari. Si tratta di uno studio che ha lo scopo di determinare la MTD dell’associazione di vorinostat più bortezomib in pazienti con mieloma.  Esso si basa su una ricerca che ha dimostrato che, in vitro, il vorinostat ha una citotossicità sinergistica con gli inibitori del proteasoma nelle cellule del mieloma. I 23 pazienti arruolati nello studio hanno assunto tra le 3 e le 13 terapie precedenti, inclusi il trapianto autologo e i nuovi farmaci. Tra tutti i pazienti, 4 di essi non hanno mai assunto bortezomib e 9 erano refrattari al bortezomib. Tale studio ha mostrato che la MTD si raggiunge con l’assunzione di bortezomib a dosi standard (1.3 mg/m2 giorni 1, 4, 8, 11) e vorinostat a dosi scalari (100-400mg nei giorni 4-11, in 5 coorti di pazienti).  Dei pazienti refrattari al trattamento con bortezomib, 3 di essi hanno raggiunto una RP e 4 hanno mantenuto una MS, rivelando così dei dati molto impressionanti.  Tra i pazienti che non hanno mai assunto bortezomib, 1 di essi ha raggiunto una risposta parziale molto buona (VGPR, ossia una riduzione della proteina monoclonale >/= 90%), 2 hanno raggiunto una RP e 1 mantenuto una MS.  Dei 10 pazienti rimanenti, 1 ha raggiunto una VGPR, 2 una RP, 5 la MS, 1 ha manifestato una progressione di malattia e 1 non è stato valutabile.  Tale regime è stato ben tollerato e sembra avere un’attività promettente in pazienti affetti da mieloma in precedenza trattati con regimi terapeutici intensivi.

Qual sarà il prossimo passo circa lo studio dell’associazione di vorinostat e bortezomib nel mieloma?

Gli studi clinici  di cui ho parlato sono entrambi abbastanza piccoli. Pertanto, il prossimo passo sarà quello di sperimentare l’associazione vorinostat più bortezomib in studi clinici internazionali di dimensione più ampia. Esistono, attualmente, due studi clinici multicentrici, che potrebbero dare la risposta ad alcun dei nostri quesiti: lo studio clinico di fase II b, in aperto, che prevede l’associazione di bortezomib più vorinostat in pazienti refrattari condotto dal Dott. David Siegel, e il mio studio multicentrico, randomizzato di fase III,  in doppio cieco, che prevede l’associazione di vorinostat o placebo in associazione con bortezomib. 

Nel mio studio, i pazienti avevano assunto almeno una, ma non più di tre precedenti linee terapeutiche anti mieloma. In altre parole, i partecipanti allo studio avevano manifestato 1, 2, o 3 recidive.  Circa 750 pazienti affetti da mieloma erano stati randomizzati. Il bortezomib veniva somministrato alla dose standard (1.3 mg/m2 nei giorni 1, 4, 8,11).

Vi sono altri inibitori HDAC attualmente in fase di sviluppo nel campo del mieloma?

Si, altri inibitori HDAC sono attulamente in sviluppo per quanto riguarda il mieloma, ma  il vantaggio del vorinostat è che esso è già stato approvato dall’FDA per il trattamento di un altro tumore ematologico. L’approvazione del farmaco, è una procedura molto lunga, e il vorinostat è attualmente in commercio, e ciò è un grande vantaggio. Per i pazienti già trattati con bortezomib e lenalidomide (Revlimid®), e resistenti al farmaco, al momento non si dispone di altri farmaci anti-mieloma. Se si riuscirà a provare che il vorinostat faccia agire in modo migliore il bortezomib, e se si proverà che esso sia efficace in pazienti affetti da mieloma, refrattari al bortezomib, esso potrà essere disponibile per i suddetti pazienti in tempi piuttosto rapidi. Prima che il vorinostat venga approvato per l’utilizzo nel mieloma, esso dovrà prima ottenere un’indicazione per l’utilizzo per questo tipo di patologia. Ciò porta, quindi, a dare una grossa spinta nel condurre studi di fase II o III in pazienti affetti da mieloma, in modo che si possa ottenere una riposta in tempi rapidi.

L’associazione di vorinostat e di lenalidomide prevede uguali promesse?

Oltre alle attività che il vorinostat possiede di per sé, esso sembra essere sinergistico in associazione con il bortezomib grazie alla biosintesi delle proteine. La lenalidomide agisce in maniera differente, e non sappiamo se essa agisca sinergisitcamente in associazione al vorinostat. Inoltre, sia il vorinostat che la lenalidomide possono provocare piastrinopenia , quindi, è molti improbabile che entrambi possano essere somministrati in associazione ad alte dosi. Al contrario, il vorinostat e il bortezomib possono essere somministrati in associazione ad alte dosi. Studi clinici ci forniranno maggiori informazioni.

Cosa vorrebbe far sapere ai pazienti affetti da mieloma?

Vorrei far sapere ai pazienti che i nuovi farmaci, e le associazioni tra essi, sono in fase di sviluppo per aiutare a combattere il mieloma. Anche i pazienti che, attualmente, non hanno a disposizione alcun trattamento, potranno giovare di questi nuovi regimi terapeutici. Il nostro studio di fase III è solo uno dei tanti studi clinici attualmente in corso o in fase di attivazione. Il nostro arruolamento avrà inizio nella prima parte del prossimo anno. La durata prevista dello studio di fase III è di circa 33 mesi, pertanto, vi è molto da lavorare; abbiamo bisogno di determinare se l’associazione di vorinostat e bortezomib porti ad un miglioramento delle risposte, a risposte prolungate nel tempo e ad un prolungato tempo di progressione (TTP).  Anche se il nostro studio sarà ancora in corso, se l'associazione si presenterà promettente come pensiamo che sia, i pazienti avranno accesso al vorinostat, in quanto già in commercio. Occorre essere pazienti ma le prospettive sono alquanto eccitanti.

Note relative all’Editore:  Il Dott. Sundar Jagannath è il capo dell’unità del mieloma multiplo presso  il “St. Vincent’s Comprehensive Cancer Center”  a New  York.  Inoltre, egli ricopre la carica di professore di medicina presso il Medical College di New York dal 1999.  Il Dott. Jagannath ha pubblicato in vasta quantità su temi riguardanti il mieloma multiplo e il trapianto di midollo osseo. Egli è un revisore per numerose riviste, tra cui l’American Journal of Hematology, Blood, Bone Marrow Transplantation e il Journal of Clinical Oncology.  Egli è un membro attivo dell’”American College of Physicians,” dell’”American Society of Clinical Oncology,” dell’”American Society of Hematology,” e dell’”American Society for Bone and Marrow Transplantation."


Dr. Dispenzieri
Analisi delle catene leggere libere del siero nel
mieloma


Conversazione con la Dott.ssa Angela Dispenzieri

Professor of Medicine and Laboratory Medicine
Mayo Clinic, Rochester, MN

Qual è l’obiettivo dell’analisi delle catene leggere libere (CLL) del siero?

Nel mieloma multiplo, il fattore utilizzato per aiutare nella diagnosi e nel monitoraggio dei pazienti, è conosciuto con il nome di proteina monoclonale, anche chiamata proteina-M, picco monoclonale e immunoglobulina.  Fino al 1990, i test utilizzati per misurare questo fattore includevano l’elettroforesi, l’immunoelettroforesi, e l’immunofissazione (IFE).  Per la maggior parte dei pazienti affetti da mieloma, così come per pazienti affetti da gammopatia monoclonale di significato incerto (MGUS), queste valutazioni sembravano essere sufficienti.  Tuttavia, non erano sufficienti per quei pazienti con una produzione minima di proteina monoclonale, inclusa la maggior parte dei pazienti affetti da amiloidosi e per più del 3% dei pazienti con mieloma non secernente o oligosecernente.

Un immunoglobulina normale è composta da due catene pesanti e da due catene leggere. In pazienti sani e nella maggior parte dei pazienti affetti da mieloma, gran parte delle catene leggere in circolazione sono vincolate dalle catene pesanti. Quando i livelli di catene leggere sono discostanti da i livelli di catene pesanti, si ha un eccesso di catene leggere (o “libere”) nel sangue. 
L’analisi delle catene leggere libere del siero, conosciuta anche con il nome di FREELITE™ è stata sviluppata dal “Binding Site Ltd” nel Regno Unito, e serve a misurare i livelli di due tipi di catene libere leggere: κ (kappa) e λ (lambda).  Le valutazioni vengono riportate in tre valori: il “valore assoluto κ, il “valore assoluto l” e il rapporto κ/λ.  Un “paziente kappa”  è un soggetto con più κ che λ, mentre un “paziente lambda”  è un soggetto con più λ che κ.  Numerosi studi hanno dimostrato una sensibilità eccellente nell’individuare la presenza di catene libere leggere in pazienti con mieloma oligosecernente o in pazienti con malattia da depositeo di catene leggere (LCDD).

Nel mieloma, quali sono le indicazioni per l’analisi delle catene leggere libere del siero?

Nel mieloma, vi sono tre fattori importanti per l’analisi delle catene leggere libere del siero e sono la diagnosi, la  prognosi e la gestione.

Diagnosi
L’eccesso di catene leggere libere è comune nel maggior parte dei disordini plasmacellulari, e l’analisi delle catene leggere libere del siero può portare ad una diagnosi più rapida di tali patologie. Durante lo screening del mieloma o di disordini ad esso correlati (eccetto l’amiloidosi AL), l’ analisi delle catene leggere libere del siero in associazione con l’elettroforesi delle proteine del siero (SPEP) e l’immunofissazione negano la necessità di eseguire l’elettroforesi e l’immunofissazione sulle urine delle 24 ore (che misurano e rilevano, rispettivamente, le catene leggere libere).  Sia i pazienti che i medici sono spesso restii ad eseguire la raccolta delle urine delle 24 ore a causa dei disagi derivanti. Tuttavia, se si evidenzia una diagnosi di disordini plasmacellulari, uno studio sulle urine delle 24 ore è richiesto per tutti i pazienti.

Prognosi
Oltre alla sensibilità diagnostica dell’ analisi delle catene leggere libere del siero e alla capacità di eliminare le urine dal processo di diagnosi, è stato scoperto che i valori basali dell’analisi delle catene libere leggere possono essere utilizzati per la prognosi. Si raccomanda di eseguire tale analisi per tutti i pazienti affetti da disordini plasmacelllulari. Numerosi studi hanno dimostrato che, allo screening, l’analisi delle catene libere leggere è un fattore prognostico per la sopravvivenza dei pazienti con nuova diagnosi di mieloma attivo. Essa sembra avere un elevato fattore prognostico in qualsiasi disordine plasmacellulare, inclusi il mieloma smoldering (asintomatico), l’MGUS, l’amiloidosi AL, e il plasmocitoma solitario.

Circa il 97% dei pazienti con mieloma attivo dovrebbe avere un livello normale di catene libere leggere. Nel mieloma smoldering, è stato mostrato che un livello normale di CLL prevede un più alto tasso di progressione di malattia attiva, che richiede il trattamento. Nel nostro studio, i pazienti affetti da mieloma smoldering con livelli di CLL nella norma, avevano un tasso di progressione di 5 anni pari al 25%. I pazienti con mieloma smoldering con un tasso di CLL non nella norma avevano, invece, un tasso di progressione di 5 anni pari al 76%.  La frequenza delle visite dei miei pazienti con mieloma smoldering si basa sul numero di fattori di rischio dei pazienti. Più alto è il fattore di rischio, più i pazienti dovranno essere seguiti.

Vi è una minore probabilità che un paziente con MGUS si trovi ad avere un rapporto anormale di CLL rispetto ad un paziente con mieloma smoldering, e per i pazienti con MGUS è meno probabile che il mieloma diventi atttivo.

Sulla base delle nostre ricerche, i pazienti con MGUS che non hanno un normale tasso di CLL e che hanno un basso livello di proteine monoclonali di tipo IgG, hanno un basso rischio di progressione di malattia - 5% in 20 anni. Oltrepassando l’approccio tradizionale, ai pazienti di questo gruppo seguiti presso la Mayo Clinic è stato specificato di non dover essere costantemente monitorati sulle loro condizioni, in quanto il rischio di progressione è molto basso. Questo non è il caso di circa un terzo dei pazienti con MGUS che hanno un tasso di CLL normale e che hanno alti tassi di progressione. Sulla base dei fattori di rischio, un paziente con MGUS  può avere un tasso di progressione del 58% in 20 anni, e può richiedere visite di follow-up ogni 6 mesi.

In uno studio di pazienti affetti da plasmocitoma solitario, un tasso di CLL anormale era presente nel 47% dei pazienti ed era associato ad un alto tasso di risposta con un rischio più elevato di progressione. Il rischio di progressione in 5 anni era del 44% in pazienti con livelli di CLL anormali, rispetto al 26% dei pazienti con livelli di CLL nella norma.
 
Vi sono numerose domande su questo tema alle quali bisogna ancora dare risposta sulla base delle ricerche. Per esempio, mentre un tasso di CLL normale non risulta essere un fattore prognostico rilevante, sembra esservi un’associazione tra valutazioni anormali più elevate e pazienti con più anomalie citogenetiche, anche se si tratta di un’osservazione che deve essere ancora confermata.

Gestione
L’analisi delle catene leggere libere permette di eseguire un monitoraggio essenziale della maggior parte dei pazienti con mieloma oligosecernente (a bassa secrezione). Nel mieloma oligosecernente, sebbene non formalmente validate, la valutazione delle CLL riduce la necessità, per i pazienti, di eseguire frequenti biopsie ossee. E’ importante sottolineare che la valutazione delle CLL come esame di routine è raccomandata solo per il mieloma oligosecernente.

L’analisi delle CLL non può sostituire l’elettroforesi sulle urine delle 24 ore per il monitoraggio dei pazienti con proteina M misurabile. Dobbiamo ancora determinare quale  ruolo può avere l’analisi delle catene leggere libere in pazienti con mieloma misurabile attraverso l’elettroforesi delle urine e del siero, ma sembra che la valutazione delle  CLL non sia indicata per pazienti con proteina monoclonale misurabile all’elttroforesi. 

Il monitoraggio delle catene leggere libere può eventualmente provare di essere appropriato per i pazienti affetti da mieloma con immunoglobuline intatte, poiché circa il 97%  produce catene leggere libere nel siero in eccesso, ma ci sono pochi dati attualmente disponibili che possano essere un supporto a questa convinzione. Per i pazienti affetti da mieloma con immunoglobuline intatte, la raccolta delle urine delle 24 ore viene eseguita frequentemente.

Si è notato che la valutazione delle catene libere leggere può essere uno strumento più sensibile per le risposte precoci e per le recidive di malattia più di quanto lo possano essere le valutazioni standard delle catene pesanti coinvolte. Tuttavia, nessuno ha dimostrato che un’individuazione precoce di mancanza di risposta prevede il fallimento del trattamento, o che il ritardo di 3-4 settimane che si può verificare con l’utilizzo di valutazioni delle catene pesanti incide sul risultato finale dei pazienti affetti da mieloma. Numerose valutazioni delle CLL possono individuare una recidiva più precocemente rispetto all’elettroforesi delle proteine, ma al momento non vi sono dati di supporto circa la riattivazione delle malattia o sul fallimento dell’azione del farmaco che supportino la convinzione secondo la quale la riattivazione della malattia o il fallimento del farmaco abbiano un impatto sullo stato globale del paziente. 

Occorre evidenziare che i pazienti con mieloma avanzato possono sviluppare una via di uscita per le catene leggere con o senza malattia extramidollare (fuori dal midollo osseo), e se le valutazioni urinarie periodiche o la misurazione delle CLL non vengono eseguite, tale fenomeno può essere perso.

Alcuni pazienti possono essere interessati dall’incongruenza delle loro valutazioni. Devono preoccuparsi?

Pazienti con mieloma che vogliono costantemente monitorare i risultati delle loro analisi possono consultare i risultati dei loro test sulle CLL. Ciò accade, è non è necessariamente causa di preoccupazione.  Per motivi di coerenza, vorrei consigliare di eseguire le valutazioni delle CLL presso lo stesso laboratorio,in modo da ridurre gli scostamenti delle valutazioni da test a test. Tuttavia, se un test particolare riporta risultati drammaticamente discostanti, il mio consiglio è di ripetere l’esame.

Vi sono questioni aperte circa l’utilizzo dell’analisi delle CLL?

L’area più importante per le ricerche future include la definizione della rilevanza clinica delle risposte o recidive precoci di CLL in pazienti con immunoglobuline sieriche o proteine M misurabili. Al momento, oltre alla diagnosi iniziale e alla documentazione della risposta stringente, l’uso di tale esame non è raccomandato in questi pazienti.

Qualche commento finale?

In conclusione, la valutazione iniziale delle CLL è utile per la prognosi dei pazienti affetti da disordini plasmacellulari. La valutazione delle CLL può essere eseguita di routine nei pazienti affetti da mieloma oligosecernente. Infine, essa può essere eseguita anche in tutti i pazienti in RC come definito dall’IInternational Myeloma Working Group (IMWG). 


Note relative all’Editore:  La Dott.ssa Dispenzieri è autore di oltre duecento manoscritti e capitoli di libri in materia di disturbi plasmacellulari, inclusi mieloma multiplo, amiloidosi AL, e sindrome di POEMS. E’, inoltre, lo sperimentatore principale di uno studio clinico supportato dal National Cancer Institute, mediante il quale si utilizza un virus geneticamente modificato (MV-NIS) per trattare pazienti con mieloma in recidiva o refrattario. La Dott.ssa Dispenzieri opera presso il Cinical Trials Research Chair per la divisione di Ematologia della Mayo Clinic. Essa collabora anche all’interno dell’”Editorial Boards of Amyloid,” “The International Journal of Experimental and Clinical Investigation,” e “The American Journal of Hematology.”


Susie Novis
IMF Hotline per rispondere alle tue domande



L’IMF Hotline 800-452-CURE (2873) negli USA e nel Canada, +1-818-487-7455 nel resto del mondo, è composta da Debbie Birns, Paul Hewitt, Nancy Baxter, e Missy Klepetar.  Le linee telefoniche sono aperte dal lunedì al venerdì, dalle 9 alle 16 (orario Pacific Time, USA).

Per porre le vostre domande online, scrivere al seguente indirizzo mail:  TheIMF@myeloma.org.

Mio padre è affetto da mieloma multiplo asintomatico. Il medico ci ha informati che non vi è alcuna necessità di iniziare un trattamento specifico. Io penso che con una diagnosi di tumore la cosa migliore sia iniziare un trattamento il prima possibile. Come mai secondo il medico mio padre non deve intraprendere alcun trattamento?

Lei pone una domanda comune e importante, ma allo stesso tempo complicata, pertanto, suo padre dovrebbe discuterne apertamente e attentamente con il suo medico.

Diversamente dalla maggior parte dei cosiddetti tumori solidi (es. cancro della mammella, cancro ai polmoni e tumore del colon), i tumori del sangue, come ad esempio il mieloma multiplo, non necessitano un trattamento immediato. Vi sono due principali categorie di mieloma: mieloma asintomatico (anche definito smoldering o mieloma indolente) e mieloma sintomatico. Ogni paziente affetto da mieloma dovrebbe essere seguito attentamente dal proprio medico, nello specifico da un ematologo o da un’oncologo con esperienza nel campo del mieloma.

Inoltre, esiste un’altra condizione chiamata MGUS (gammopatia monoclonale di significato incerto), che è una condizione benigna in cui il paziente  ha bassi livelli di proteina monoclonale (meno del 10% di plasmacellule nel midollo osseo) e non riporta danno d’organo. Noi non discuteremo di questa condizione in questo frangente, ma in ogni caso possiamo dire che l’MGUS non richiede trattamento. Per maggiori informazioni in merito all’MGUS, consultate l’Opuscolo informativo per il paziente dell’IMF o La breve relazione dell’IMF.

Il mieloma asintomatico mostra livelli più alti di proteina monoclonale e di plasmacellule nel midollo osseo rispetto all’MGUS, ma senza sintomi o danno d’organo. Per definire il danno d’organo viene utilizzato un semplice acronimo per aiutare a ricordare i danni d’organo più comuni: il “CRAB Criteria.” Ecco cosa significa questo acronimo:

C – Calcio elevato (calcio sierico maggiore di 10 mg/L)
R – disfunzione Renale (creatinina sierica maggiore di 2 mg/dL)
A – Anemia (emoglobina minore di 10 g/dL)
B – danno osseo (B di Bone – osso nel inglese—lesioni osteolitiche o osteoporosi).

La proteina monoclonale deve essere costantemente monitorata insieme ad altri test che servono ad evidenziare un eventuale CRAB. Se un paziente non possiede questi elementi, la pratica generale è quella di non intraprendere alcun trattamento. Tuttavia, come per tutte le cose riguardanti il  mieloma, questa non è una regola rigida. Per esempio, se un paziente non presenta CRAB ma è soggetto a ripetute infezioni, il medico può decidere di iniziare un trattamento. E, se il paziente manifesta un qualsiasi nuovo sintomo (es. dolore osseo), ciò deve essere immediatamente riferito al medico.

Un’altra domanda importante e complicata è “che cosa si può fare quando la proteina monoclonale aumenta”? Anche in questo caso, deve essere preso in considerazione ogni singolo caso. Se l’aumento non è rilevante, il medico può decidere di continuare a tenere sotto controllo il paziente. Se, invece, l’aumento della proteina monoclonale è piuttosto alto, (es. raddoppiato), il medico può decidere di trattare il paziente prima che esso sviluppi i sintomi. Questo è solamente un esempio di come sia importante che il medico sia esperto nel campo del mieloma.

Così, nel caso di suo padre, è importante sapere se vi sono dei CRAB o se si manifestano delle infezioni ripetute. Inoltre, la proteina monoclonale dovrà costantemente essere monitorata. Se suo padre presenterà anche solo uno dei CRAB è molto probabile che il medico dia inizio al trattamento.  Se invece, la malattia risulta stabile, l’osservazione sarà la scelta più appropriata. Ovviamente, suo padre potrà chiedere una seconda opinione ad uno specialista nel campo del mieloma.

Con il crescere dell’attenzione su questi temi e con l’avvento del Freelite test, sono stati pubblicati articoli che aiutano i medici a capire se i pazienti affetti da mieloma asintomatico passeranno ad avere un mieloma sintomatico.  Per maggiori informazioni, consultare l’intervista della Dott.ssa Angela Dispensieri.


Patricia ManganEffetti collaterali associati agli steroidi in pazienti con mieloma
Conversazione con Patricia A. Mangan, MSN, AOCN, CRNP

Cosa sono esattamente gli steroidi e qual è il loro ruolo nella terapia del mieloma multiplo?

Vi sono vari tipi di steroidi, ma quelli usati nella terapia del mieloma multiplo sono i corticosteroidi (anche conosciuti come glucocorticosteroidi). Essi sono differenti rispetto agli steroidi anabolizzanti che sono associati ad un aumento della forza muscolare. I corticosteroidi sono efficaci nella riduzione del gonfiore e dell’infiammazione in molti tipi di tessuto. Essi rappresentano le fondamenta per i regimi terapeutici per pazienti affetti da mieloma.

Tra i vari tipi di corticosteroidi, quelli più comunemente usati per il trattamento del mieloma sono il desametasone, il prednisone, e il prednisolone. Il prednisone è stato impiegato per migliorare il tasso di risposta della terapia con melphalan dal 1960.

Il desametasone è stato usato nel mieloma dal 1980, sia in combinazione con altri approcci terapeutici sia come agente singolo. Il desametasone e il prednisone uccidono le cellule mielomatose inibendo l’attività delle citochine, che sono proteine presenti nel corpo che stimolano la crescita delle cellule mielomatose, e riducono l’azione del fattore nucleare kappa B (NF-κB), una molecola responsabile dell’aumento dell’infiammazione associata al mieloma.

Sia il desametasone che il prednisone sono prescritti in pazienti con mieloma, sia come agenti singoli sia in associazione con altri agenti anti mieloma, inclusi nuovi agenti quali thalidomide (Thalomid®), lenalidomide (Revlimid®), e bortezomib (Velcade®).

Quali effetti collaterali si possono manifestare in pazienti che assumono corticosteroidi?

Gli steroidi sono farmaci molto potenti che possono essere accompagnati da effetti collaterali significanti. La gravità della natura di tali effetti collaterali varia. Essi sono correlati alla dose e alla durata della terapia. Questi effetti possono avere un impatto sul paziente a livello fisico, sociale e psicologico. Gli effetti collaterali si dividono in diverse categorie, che comprendono:

• Costituzionali (vampate, sudorazione, insonnia)
• Psichiatrici (cambiamenti di personalità, alterazioni dell’umore, iperattività)
• Immunitari (aumento dei globuli bianchi, infezioni)
• Muscolo-scheletriche (osteopenia / osteoporosi, crampi muscolari)
• Oftalmici (vista offuscata, cataratta)
• Gastrointestinali (bruciore di stomaco, flatulenza, alterazioni del gusto)
• Endocrini (alto livello di zucchero nel sangue, insufficienza surrenalica)
• Cardiovascolari (ritenzione dei liquidi)
• Dermatologichi (rash, acne, lacerazione della pelle)
• Disfunzione sessuale

Questi effetti collaterali possono essere gestiti?

L’elemento più importante nella gestione e nella riduzione degli effetti collaterali associati all’assunzione di corticosteroidi è una comunicazione chiara tra il paziente e il medico. Le tossicità correlate ai corticosteroidi possono essere gestite modificando le dosi dello steroide, nonché gli schemi terapeutici in modo da raggiungere un bilancio tra l’efficacia del trattamento e la qualità di vita del paziente. Il successo della terapia con corticosteroidi nel trattamento del mieloma multiplo si basa sull’educare pazienti favorendo la comunicazione con il loro team medico. Ciò richiede che il paziente sia stato informato circa i possibili effetti collaterale e che sia stato informato dell’importanza di informare il medico circa qualsiasi reazione avversa. I pazienti che sono a conoscenza degli effetti collaterali saranno in grado di riferirli prontamente, pertanto le avranno maggiori probabilità di aderire al loro regime terapeutico e di avere un miglior risultato dai trattamenti.

Come si valuta la gravità di un effetto collaterale?

Il National Cancer Institute (NCI) ha creato una scala di valutazione per gli effetti collaterali o eventi avversi. Essa è conosciuta con il nome di CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events). Per ogni effetto collaterale, viene assegnato un grado che va da 1 a 5. Un grado 1 significa che si tratta di un effetto collaterale lieve; il grado 2 si riferisce ad un effetto moderato; il grado 3 è grave; il grado 4 mette in pericolo di vita e il grado 5 si riferisce al decesso. Affinché il CTCAE sia efficace, occorre monitorare costantemente la terapia con corticosteroidi e il medico e il paziente devono comunicare apertamente e regolarmente circa gli effetti collaterali.

Le informazioni raccolte attraverso l'uso del CTCAE svolgono un ruolo importante nella valutazione di nuove terapie oncologiche. Esso è anche utile come metodo per comparare la gravità degli effetti indesiderati.

Una volta identificati e valutati, come possono essere gestiti gli effetti collaterali?

Un grande forzo nella ricerca ha portato alla scoperta di approcci efficaci nel ridurre la gravità degli eventi avversi associati alla terapia con corticosteroidi. Essi sono divisi in 3 categorie: farmacologica (farmaci), non farmacologica (rimedi non medicinali), e l'istruzione del paziente. La gran parte degli effetti collaterali può essere gestita usando uno, o più, di questi approcci.

Quando si manifestano rossore o sudorazione, è importante escludere prima alcune condizioni quali disfunzione tiroidea o perimenopausa. Se la causa non è questa, interventi non farmacologici, quali panni freddi o ghiaccio, insieme all’assunzione di liquidi per mantenere l'idratazione, sembrano essere i  rimedi più efficaci.

Se il paziente manifesta edema (gonfiore), può essere trattato con rimedi non farmacologici, come ad esempio ridurre l'assunzione di sale, alzare gli arti, usare calze elastiche a compressione, e aumentare l'attività fisica. L’approccio farmacologico più usato è l’assunzione di diuretici.

La perdita di tessuto osseo è uno degli effetti associati all’uso di corticosteroidi che risulta essere un fattore di rischio per l’osteoporosi (età avanzata, post-menopausa, fumo, o presenza di lesioni litiche). Se questi fattori sono presenti, dovrebbe essere eseguita la valutazione della densità ossea. I pazienti affetti da mieloma che presentano lesioni ossee possono prendere in considerazione il trattamento con bifosfonati. L’assunzione di calcio è controindicata in pazienti che assumono steroidi in quanto potrebbe interferire con l’assunzione del farmaco.

Se si manifesta un cambio di personalità, oltre ai gruppi di sostegno psicologico e di consulenza, esistono altri interventi di tipo farmacologico, come la riduzione della dose (o la sospensione) degli steroidi oppure la modifica dello schema terapeutico, oppure l’uso di farmaci psicoattivi.

Per gestire l’insonnia, il paziente può assumere lo steroide al mattino, in modo che venga smaltito entro la sera, oppure assumendo lo steroide prima di andare a dormire in modo che il paziente stia dormendo durante la più alta concentrazione di farmaco nel sangue.

Interventi di tipo farmacologico prevedono l’uso di sedativi.  Gli interventi non farmacologici possono essere ad esempio un bagno caldo prima di andare a letto, non guardare la televisione o leggere a letto.

Se i globuli bianchi aumentano (leucocitosi) è importante osservare ogni sintomo di infezione. Se indicato, le terapie farmacologiche possono includere la profilassi e il trattamento con agenti antibatterici, antivirali o antifungoidi.

Un effetto collaterale molto comune associato alla terapia con corticosteroidi è la stanchezza o dolore ai muscoli in pazienti  che interrompono un regime di steroidi ad alte dosi. Gli interventi possono includere una riduzione delle dosi di steroidi. Debolezza muscolare, in particolare dei muscoli prossimali (che sono i muscoli necessari per sollevare una sedia o salire le scale), può verificarsi e può anche richiedere una variazione di dose o l'interruzione del trattamento.

Qual è il metodo più sicuro e più efficace per ridurre il desametasone?

Diminuire, o ridurre lentamente il dosaggio di un farmaco, in particolare per farmaci quali desametasone, può provocare eventi avversi seri. E’ molto importante ridurre la dose di desametasone solo sotto la supervisione di un medico.

L’IMF ha creato una dichiarazione di consenso grazie al suo “Nurse Leadership Board”  relativamente alle riduzioni del desametasone. Esso definisce una chiara metodologia per ridurre il dosaggio, basandosi su tre fattori: dose attuale, pianificazione del trattamento, e  gravità degli effetti indesiderati.  Esso comprende una sezione relativi agli imprevisti, come ad esempio “cosa fare se gli effetti persistono.” Essendo una cura standard, si tratta di una strategia efficace per la riduzione degli effetti collaterali associati alle riduzioni di desametasone.

La riduzione della dose di desametasone può anche ridurre il rischio di eventi tromboembolici (coaguli di sangue), specialmente se in associazione con altri agenti anti mieloma come la lenalidomide e la talidomide.

E’ importante consultare il proprio medico curante per la guida e per la supervisione, nonché evitare di modificare il dosaggio per conto proprio. Un altro aspetto importante è che se lo steroide viene assunto solo per un giorno, o un giorno a settimana a basse dosi, solitamente non viene richiesta alcuna riduzione che, se possibile, è sempre meglio evitare.

Dr. MontagnierNOVITA’ E COMMENTI

Il Dott. Luc Montagnier ha ricevuto il Premio Nobel 2008

L’IMF si congratula con il celebre ricercatore francese, Dott. Luc Montagnier, come co-destinatario del Premio Nobel 2008 per la medicina. Il Dott. Montagnier, conosciuto per il suo importante ruolo nella scoperta del virus che provoca l'AIDS, ha contribuito anche a nuove linee di ricerca relative al mieloma multiplo – è stato uno dei consulenti scientifici dell’IMF e ha partecipato a una tavola rotonda al VII International Myeloma Workshop di Stoccolma organizzato dall’IMF.

"Il Dott. Montagnier ha aiutato la nostra ricerca sul ruolo de virus nel mieloma multiplo,” ha detto Brian GM Durie, M.D., presidente e co-fondatore dell’IMF. "Lo ringraziamo per il suo tempo dedicato, per i suoi insegnamenti e per le sue attrezzature avanzate, nonché per le sue competenze che hanno portato a nuove scoperte che ci aiutano a capire le cause e a migliorare la diagnosi precoce del mieloma." In particolare, il Dott. Montagnier ha aiutato il Dott. Durie e il suo collaboratore, Howard Urnovitz PhD, “CEO of Chronix Biomedical,”  nello sviluppare la diagnosi molecolare del mieloma. Essi miravano a conoscere il ruolo svolto dai segmenti di RNA, sostanze chimiche parenti della molecola genetica  di DNA, che circolano nel sangue di pazienti affetti da mieloma. Il Dott. Montagnier ha nominato la loro scoperta "voyager RNA" ("RNA viaggiatore").

"Continuiamo a ringraziare il Dott. Montagnier per il suo pensiero e la visione di questo importante progetto che nel 21° secolo potrebbe portare a dar vita alla medicina personalizzata per pazienti affetti da mieloma," ha detto il Dott. Urnovitz. "Diamo un grande supporto dal profondo del cuore per i suoi contributi alla scienza e alla medicina." Il Dott. Montagnier attualmente è il direttore della “World Foundation for AIDS Research and Prevention” a Parigi.


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