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Der Myelom Merkur wird 10x /Jahr veröffentlicht werden und ist kostenlos verfügbar durch eine Registrierung bei merkur@myeloma.org.


2. Ausgabe, Mai 2006


Wenn Sie schon die erste Ausgabe des Myelom Merkur gelesen haben, werden Sie dieses Mal (hoffentlich) einige Verbesserungen erkennen. Nicht dass die erste Ausgabe nicht gut war. Ich glaube—und viele von Ihnen haben mir das geschrieben—dass sie es war. Aber dieses Mal gibt es keine störenden Linien im Text. Das Patientenseminar fand in „Wien“ statt, nicht in „Wein“. Aber Wünsche nach einem weiteren Patiententag in „Wein“ erreichen uns immer wieder. Wir werden einen kurzen Bericht über das Seminar in „Wien“ in der nächsten Ausgabe bringen.

Wir haben auch eine ungewollte Beförderung ausgesprochen. Rolf Pelzing macht für uns einen Teil des Korrekturlesens, er ist nicht „weiterer Herausgeber“. Ich bin dankbar, dass Rolf seine Zeit zum Wohle der Patienten zur Verfügung stellt.

Aber einer der interessanteren Kommentare bezieht sich auf den Untertitel des Myelom Merkur: Myelom—Knochenmarkkrebs. Zuerst dachte ich, das sei zu direkt. Sollten wir es so unmittelbar Krebs nennen? Würde das nicht die Leute abschrecken? Ihnen ein Gefühl der Hoffnungslosigkeit vermitteln? Aber es waren die Diskussionen mit Patienten—von denen viele seit Jahren mit der Krankheit leben—die meine Meinung geändert haben.

Ja, wir wissen alle, dass Krebs etwas Ernstes ist—todernst. Aber eine Krebsdiagnose ist nicht mehr automatisch ein Todesurteil. Tatsache ist: Je mehr man weiß, desto mehr kann man tun um weiterhin über die Erkrankung informiert zu bleiben, sei es durch  Selbsthilfegruppen, Websites oder eine Kombination von Informationsquellen.

Und je mehr man tun kann (oder manchmal—noch wichtiger—nicht tut), desto besser sind Ihre Aussichten für die Zukunft. Wenn man sich der Realität stellt und sich der  Schwere der Erkrankung bewusst ist, hilft das den Weg zu einer besseren Lebensqualität mit immer besseren Zukunftserwartungen zu finden.

Ein anderer Grund für die Verwendung des Begriffs „Myelom“ ist seine Einfachheit. In der englischsprechenden Welt haben wir versucht, den Namen unserer Erkrankung und die Art, wie sie wahrgenommen wird, zu vereinfachen. In der deutschsprechenden Welt haben wir Begriffe wie „Plasmozytom“, „Multiples Myelom“ oder auch „Blutkrebs.“ Aber keiner dieser Begriffe beschreibt, wo sich die Erkrankung befindet; etwas was beim Myelom sehr schwierig ist.

Wenn wir die einfachen Begriffe „Myelom” und „Knochenmarkkrebs” verwenden, hilft das uns allen – sowohl Patienten als auch Nichtpatienten –, ein einfaches Vokabular zu verwenden und das Verständnis der Erkrankung unter uns selbst und in der Öffentlichkeit allgemein zu verbessern.

Wenn Sie Kommentare oder Vorschläge zum Myelom Merkur oder zu meinen Ausführungen oben haben, bitte melden Sie sich bei greg.brozeit@sbcglobal.net.

In dieser Ausgabe konzentrieren wir uns ausschließlich auf Übersetzungen wissenschaftlicher Beiträge aus der Winterausgabe 2005/2006 von Myeloma Today. Sie enthält neue Informationen von der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta, Georgia (USA) im Dezember 2005 und Neues über einige bekannte Myelom-Medikamente.

Unsere nächste Ausgabe wird Mitte Juni 2006 herausgegeben und wird sich ausschließlich auf Übersetzungen des IMF-E-Mail-Newsletters Myeloma Minute konzentrieren.



Gregor Brozeit


American Society of Hematology (ASH)
47. Jahrestagung

Übersicht über die wichtigsten Myelom Präsentationen

Im folgenden ein kurzer Bericht von der 47. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH),die vom 10-14 Dezember 2005 in Atlanta, Georgia, USA stattfand. Wir haben die wichtigsten Myelom-Vorträge ausgewählt, um Sie auf dem letzten Stand der Information zu halten.

Dr. Paul Richardson
Dana-Farber Cancer Institute - Boston, MA

Dr. Richardson präsentierte aktualisierte Langzeitdaten aus der APEX Studie, die die Wirksamkeit von Velcade bei Patienten mit relapsiertem Myelom untersucht, die zumindest schon eine Vortherapie hatten. Die Patienten in dieser Studie wurden in einem Behandlungsarm mit Velcade behandelt, in dem Kontrollarm mit Dexamethason. Von Dr. Richardson wurden auch erste Daten einer Phase I Studie zur Kombination Revlimid + Velcade bei relapsiertem und refraktärem Myelom präsentiert.

Dr. Rafael Fonseca
Mayo Clinic – Scottsdale, AZ
Dr. Fonseca untersucht derzeit die genetischen Veränderungen, die in Myelomzellen vorkommen können. Verschiedene Subtypen der Myelomerkrankung, mit jeweils charakteristischen Verläufen, können anhand des genetischen Profils unterschieden werden. Die genetische Information wird zur Prognoseeinschätzung genutzt, und hilft auch das Behandlungsprotokoll festzulegen. In Dr. Fonsecas Präsentation wurde auf die frühen genetischen Veränderungen eingegangen, die sich schon vor der eigentlichen Diagnose eines Myeloms bei Patienten mit MGUS oder „smoldering“ (=„schleichendem“) Myelom finden. Dr. Fonsecas Gruppe versucht anhand dieser Veränderungen solche Patienten mit MGUS oder „smoldering“ Myelom zu identifizieren, die ein hohes Risiko für eine spätere aktive Erkrankung haben.

Dr. Antonio Palumbo
Ospedale San Giovanni Battista – Turin, Italien

Dr. Palumbo begann die Kombination Melphalan/Prednison/Thalidomid (MPT) vor mehr als 4 Jahren bei Patienten einzusetzen, die keine Kandidaten für eine autologe Stammzelltransplantation waren (ältere Patienten über 65 Jahre). Dr. Palumbos randomisierte Studie, in der MPT mit dem Standard MP (Melphalan/Prednison) verglichen wurde, konnte eine signifikante Erhöhung der Ansprechrate im MPT-Arm nachweisen, wobei ein komplettes Ansprechen bei 25% der Patienten erreicht wurde. Die Dauer der Remission war fast zweimal so lang mit MPT im Vergleich zu MP. Eine längere Beobachtungsdauer wird notwendig sein um einen Nutzen im Sinne einer Verbesserung des Gesamtüberlebens nachweisen zu können. An Nebenwirkungen wurde eine doch beachtliche 25%-ige Häufigkeit von tiefen Venethrombosen in der MPT Gruppe registriert.

Dr. Sundar Jagannath
St. Vincent’s Comprehensive Cancer Center –New York, NY

Dr. Jagannath präsentierte eine Multicenter-Studie zur Erstlinientherapie bei Patienten mit neudiagnostiziertem Myelom mit Velcade. Die Patienten in dieser Studie erhielten zunächst 2 Zyklen einer Therapie mit Velcade alleine, wobei dann bei ungenügendem Ansprechen die Therapie um Kortison ergänzt wurde. Zehn Prozent der Patienten erreichten ein komplettes Ansprechen nach den ersten 2 Zyklen Velcade. Nach 6 Therapiezyklen von entweder Velcade alleine oder Velcade + Dexamethason hatten 90% der Patienten eine zumindest 50%-ige Reduktion ihres M- Proteins, und 19% waren in kompletter Remission. Bei den meisten Patienten wurde in weiterer Folge eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt. Diese Patienten werden weiter bezüglich eines möglichen Krankheitsrezidives und ihres Überlebens erfasst.

Dr. Brian Van Ness
University of Minnesota, Institute of Human Genetics – Minneapolis, MN

Dr. Van Ness präsentierte seine Studien zu den IMF „Bank On A Cure“ genetischen Daten. Er untersucht die genetischen Daten im Hinblick auf Marker, die einen Therapieerfolg (oder ein Therapieversagen) voraussagen lassen. Ein besonderer Schwerpunkt gilt der unterschiedlichen Empfindlichkeit der Erkrankung gegenüber bestimmten Behandlungsmethoden (Medikamenten), und der unterschiedlichen Toxizität der Behandlung. Es wurden 3.500 genetische Variationen (sogenannte „single nucleotide polymorphisms“, SNPs) identifiziert, die das Risiko und das Ansprechen auf eine Therapie beeinflussen könnten. Aus einer Kandidatenliste von 30.000 Genen können jene identifiziert werden, die für das Myelomrisiko (ein hochaktives IL-6 Gen etwa) und für das Überleben (ein GST Gen etwa, das für die DNA Reparatur zuständig ist) ausschlaggebend sind. Es wurde auch an SNPs gearbeitet, die für den Medikamentenabbau, für den Spiegel an Tumor Necrosis Factor alpha (TNF alpha) und für die Tumorangiogenese verantwortlich sind. Ein Computerchip wurde generiert, um die 3.500 SNPs auf ihre Relevanz für die Myelomerkrankung zu untersuchen.

Dr. Thierry Facon
Centre Hospitalier Regional Universitaire de Lille – Lille, France

Von Dr. Facon wurde vorläufige Ergebnisse der Intergroup Francais du Myelome (IFM) 99-06 klinischen Studie präsentiert, in der Melphalan/Prednison (MP), Melphalan/Prednison/Thalidomid (MPT), und Stammzelltransplantation mit einer dosisreduzierten Chemotherapie (Melphalan 100 mg/m2) in einer Gruppe von 436 neudiagnostizierten Myelompatienten im Alter von 65-75 Jahren verglichen werden. MPT führte zum besten progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben. Bedenken wurden bezüglich der Toxizität und damit verbundener Notwendigkeit zur Dosisreduktion (oder Therapieaussetzen) geäußert, Dr. Facon schloss allerdings, dass MPT gegenwärtig als Behandlung der Wahl bei älteren neudiagnostizierten Patienten anzusehen ist. Er fühlte sich auch durch die ersten Daten aus den Studien zum Einsatz von MP + Velcade und MP + Revlimid bestätigt, die ebenfalls bei älteren Myelompatienten zu günstigen Ergebnissen zu kommen scheinen.

Dr. Pieter Sonneveld
Erasmus University – Rotterdam, Niederlanden

Dr. Sonneveld untersuchte „single nucleotide polymorphisms“, SNPs, anhand einer Gewebsbank, die im Rahmen einer großen Multicenter-Studie zur Einfach- versus Doppeltransplantation erstellt wurde. Speziell interessiert sich Dr. Sonneveld für SNPs von Proteinen, die im Metabolismus von Medikamenten und in der Chemotherapieresistenz eine Rolle spielen. Das Ziel dieser Untersuchungen ist, Patientengruppen mit unterschiedlichem Ansprechen auf Therapie und unterschiedlichem Überleben, sowie Patienten mit erhöhtem Risiko für behandlungsinduzierte Nebenwirkungen zu identifizieren. Es besteht eine Kooperation mit dem IMF-„Bank On A Cure“-Programm. Es wurden das MDR („Multi-drug resistance“) und GCP-1 Gen als solche Gene identifiziert, die mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind, und die C3A5 Mutation als solche, die zu einem besseren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben führt. Die Studie läuft derzeit noch, und wird auch Daten einer Metaanalyse der HOVON Studiengruppe nutzen müssen.

Dr. Heinz Ludwig
Wilhelminenspital – Vienna, Austria

Dr. Ludwig präsentierte 2 Studien. In der ersten werden klinische Charakteristika und Prognose einer Gruppe von 259 Myelompatienten jünger als 40 Jahre im Vergleich zu 8.296 Patienten älter als 40 Jahre beschrieben. In der zweiten Studie werden ältere Myelompatienten in Erstlinientherapie mit Thalidomid/Dexamethason (Thal/Dex) oder Melphalan/Prednison (MP) behandelt. Die erste Studie nutzt eine Datenbank, in der 10.611 Patienten erfasst sind, und die auch zur Erstellung des International Staging System (ISS) für Myelompatienten grundlegend war. Die zweite Studie läuft noch, wobei bisher 205 ältere Patienten (mittleres Alter 72 Jahre) eingeschlossen wurden.

Dr. Jamie Cavenagh
St. Bartholomew’s Hospital – London, England

Dr. Cavenagh berichtete über seine laufende Studie, in der die Kombination Velcade, Adriamycin und Dexamethason (PAD) in der Erstlinientherapie bei Myelom eingesetzt wird. In der Population jüngerer Patienten (mittleres Alter 61 Jahre) wurde eine 95%-ige Ansprechrate (³ 50%-ige Reduktion des monoklonalen Proteins) vor autologer Transplantation verzeichnet, und in 81% sogar ein sehr gutes Ansprechen nach Transplantation mit PAD als Ersttherapie. In einer zweiten Präsentation berichtete Dr. Cavenagh über die Kombinationstherapie Velcade mit Melphalan in der Behandlung relapsierter/refraktärer Erkrankung. In der Phase I/II Multicenter-Studie soll die höchste verträgliche Dosis, Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bestimmt werden. Zusammenfassend scheint Velcade in Kombination mit Chemotherapie hocheffektiv sowohl in der Erstlinientherapie wie auch bei relapsierter Erkrankung zu sein.

Dr. Joseph McGuirk
Kansas City Blood and Marrow Transplant Program – Kansas City, MO

Dr. Mc Guirk berichtete über die ersten 70 Patienten, die in das AMD-3100 Programm für schlechte Stammzellmobilisierer aufgenommen wurden. Diese Patienten benötigten Stammzellen zur geplanten Durchführung einer autologen Transplantation. Unter den Patienten waren solche mit Non-Hodgkin Lymphom, Leukämie, Myelom, oder Patienten mit soliden Tumoren. Die Patienten erhielten eine Kombination von G-CSF (Granulozyten- Colonie-stimulierender Faktor) und AMD-3100 zur besseren Ausschwemmung von Stammzellen für die Stammzellsammlung. Es konnte bei 60% der Patienten ein erfolgreicher Harvest durchgeführt werden, und alle diese Patienten erhielten in weiterer Folge eine autologe Transplantation. Es muss betont werden, dass vorher bei allen diesen Patienten zumindest eine versuchte Pherese erfolglos verlief. Laut Dr. McGuirk ist diese Kombination in manchen Fällen wahrscheinlich lebensrettend, und dabei nur minimal toxisch.

Dr. Shaji Kumar
Mayo Clinic – Rochester, MN

Die Ergebnisse von 2 Studien wurden präsentiert. In einer Genexpressionsstudie wurden 50 Patienten untersucht, die entweder mit Thalidomid/Dexamethason (30 Patienten) oder Dexamethason alleine (20 Patienten) behandelt wurden. In der zweiten Studie wurde der „Free light chain“-(FLC)-Assay eingesetzt, um Krankheitsstatus und Ansprechen auf Therapie zu evaluieren, insbesondere bei Patienten mit oligo-sekretorischem oder non-sekretorischem Myelom.

Dr. Jesus San Miguel
University Hospital of Salamanca – Salamanca, Spain

Es wurden vorläufige Daten der PETHEMA Studie präsentiert, bei der die Kombination Velcade/Melphalan/Prednison in der Erstlinienbehandlung älterer Patienten mit Myelom zum Einsatz kommt. In einer zweiten Präsentation thematisierte Dr. San Miguel die Rate peripherer Neuropathien in der APEX Studie. Dr. San Miguel berichtete auch über erste Erfahrungen mit Aplidin, einem Molekül aus Meeresorganismen mit einem neuen Wirkungsmechanismus. Es handelt sich dabei um eine Phase I/II Studie bei relapsierten/refraktären Patienten.

Dr. Michael Wang
MD Anderson Cancer Center – Houston, TX

In einer Phase I Studie mit Dosiseskalation wurde unter Beteiligung mehrerer Zentren die Verträglichkeit der neuen Substanz Atiprimod bei Patienten mit relapsiertem/refraktärem Myelom getestet. Atiprimod ist ein sogenanntes „small molecule“ das die Angiogenese  hemmt (also die Versorgung der Tumorzellen über Blutgefäße) und die Apoptose fördert (den „programmierten“ Zelltod). Die Nebenwirkungen waren nicht schwerwiegend und gut beherrschbar. Bis jetzt wurde keine Dosislimitierung festgelegt. Zur Zeit soll eine Dosis definiert werden, die effektiv ist im Sinne einer ausreichend hohen Ansprechrate, und gleichzeitig sicher und gut verträglich.

Dr. Ravi Vij
Washington University Hospital – St. Louis, MO

Von Dr. Vij wurden 4 Poster zu einer Studie präsentiert, in der Velcade als Induktions- und Konsolidierungstherapie, sowohl vor wie nach Transplantation eingesetzt wurde. In der ersten Präsentation wurde über den Einsatz von G-CSF alleine zur Stammzellmobilisierung berichtet. Dr. Vij und Mitarbeiter konnten dokumentieren, dass dieses Vorgehen erfolgreich ist. In der zweiten Präsentation wurden Untersuchungen der Immunfunktionen unter Therapie mit Velcade präsentiert. Dr. Vij und Mitarbeiter konnten eine deutliche Abnahme von CD8 Zellen, sowie eine Verschiebung der CD8/CD4-Ratio registrieren, was eine signifikante immunmodulatorische Aktivität von Velcade belegt. In der dritten Präsentation wurde auf eine erhöhte Inzidenz von Herpes Zoster unter Velcade hingewiesen. In seiner vierten Präsentation berichtete Dr. Vij über die Veränderung von Markern der Knochenresorption unter Therapie mit Velcade.

Dr. Angela Dispenzieri
Mayo Klinik – Rochester, MN

Dr. Dispenzieri präsentierte Daten einer präklinischen Untersuchung der Kombination von Velcade mit der radioaktiv markierten Substanz Quadramet (153 Samarium EDTMP). In einer früheren Studie der Mayo Klinik wurde Quadramet in Kombination mit Zolendronat eingesetzt, um Knochenschmerzen von Myelompatienten zu bekämpfen. Die Besserung der Schmerzsymptomatik ist langfristig und auch noch nach 14 Monaten evident. Bemerkenswerterweise war bei 4 der 8 Patienten in dieser Studie eine zumindest 25%-ige Reduktion des Paraproteins zu verzeichnen. Dieses Ergebnis war der Anlass für Dr. Dispenzieri, Quadramet in Kombination mit einer effektiven Myelomtherapie zu prüfen. In experimentellen Studien wurde eine synergistische Wirksamkeit von Velcade und Quadramet belegt. Im Tierversuch konnte Dr. Dispenzieri dann ein doppelt so langes Überleben von Mäusen beobachten, die beide Substanzen erhielten. In weiterer Folge soll die Wirksamkeit von Quadramet in 2 klinischen Studien getestet werden, einmal als Monotherapie zur Bestimmung der Ansprechrate und der Schmerzkontrolle, und einmal in Kombination mit Velcade.
 

Achtung: Webaufzeichnungen von ASH 2005 sind auf der IMF Webseite verfügbar (www.myeloma.org). Dies inkludiert Interviews mit Myelomforschern, ASH 2005 Präsentationen und Poster und ein neues CME akkreditiertes Programm: „Neue Medikamente für das Myelom, neue Hoffnungen – Das Heute und das Morgen“. Führende Experten diskutieren die neuen Behandlungsmöglichkeiten und die vielfachen Veränderungen, die sich in der klinischen Praxis durch die neuen Entdeckungen ergeben haben. Wir hoffen Sie finden diese Zusammenstellung informativ und hilfreich


2006 IMF Brian D. Novis Forschungsfonds
Die Empfänger der Forschungsfonds wurden am IMF „Scientific Advisors“ Meeting geehrt.

„Senior Research Grants“ im Wert von $80,000

  • Einfluß von humanen regulatorischen T-Zellen auf den Graft-versus-Myelom-Effekt“
    Tuna Mutis, MD, PhD
    University Medical Center Utrecht
    Utrecht, Niederlande

    Eine wesentliche Beschränkung für den Einsatz der Transplantation von Stammzellen von geeigneten Spendern ist das Auftreten einer Graft-versus-Host-(GvHD)-Erkrankung. Versuche an Mäusen lassen vermuten, dass die Gabe eines spezifischen Typs von Blutzellen, sogenannten regulatorischen T-Zellen, das Auftreten einer GvHD verhindern kann, ohne dabei den Anti-Tumor Effekt zu gefährden. Dr. Mutis und Kollegen versuchen mittels regulatorischen T-Zellen den Graft-versus-Myeloma-Effekt zu erhalten, bei Minimierung einer GvHD. Diese Versuche werden zeigen, ob dieser Ansatz klinisch durchführbar und, was besonders wichtig ist, auch sicher ist.

Junior Research Grants im Wert von $40,000

  • “Ein neuer Therapieansatz für Patienten mit systemischer primärer (AL) Amyloidose: Identifizierung von Hemmern der Leichtketten-Fibrillogenese”
    Dr. Brian O’Nuallian
    University of Tennessee Medical Center
    Knoxville, Tennessee

    Zur Zeit sind die therapeutischen Möglichkeiten für Patienten mit systemischer Immunoglobulin-Leichtketten-(AL)-Amyloidose beschränkt. Bei dieser Erkrankung kommt es zur abnormen Ablagerung von Antikörper-Leichtketten – oder selten -Schwerketten – als unlösliche Präzipitate (Amyloid) in Geweben und Organen. Ziel dieser Untersuchungen ist die Identifizierung von Medikamenten, die neben ihrer bekannten Wirkung auch die Entstehung von Amyloidfibrillen verhindern können. Es werden hochsensitive Versuchsanordnungen benutzt, um verschiedene Kandidaten auf diese Wirkung zu testen. Die wirksamsten Substanzen können dann in klinischen Studien zur Verhinderung einer Amyloidose geprüft werden.

  • “Neue Antikörper in der Therapie des Myeloms”
    Dr. Giovanni Tonon
    Dana Farber Cancer Institute
    Boston, Massachusetts

    Der Einsatz von Antikörpern, die gegen bestimmte Proteine an der Oberfläche von Tumorzellen gerichtet sind, stellt eine der neuesten und effektivsten Waffen in der Behandlung von Krebserkrankungen dar. Beim multiplen Myelom sind allerdings viele der ausschlaggebenden Proteine noch unbekannt. Dr. Tonon und Kollegen benutzen ein onkogenomisches Verfahren zur Identifizierung von genetischen Veränderungen in Myelom- Zelllinien (n=46) und Tumoren (n=73), wobei mittels Bioinformatik festgestellt werden kann, ob die betroffenen Proteine an der Zellmembran lokalisiert sein könnten. Die Rolle solcher Kandidatengene in der Myelomentstehung und die Eignung der entsprechenden Proteine als Zielstruktur für eine Antikörpertherapie wird in vitro und in vivo getestet. Das Ziel dieser Arbeit ist die Bereitstellung einer Liste von potentiellen Zielstrukturen für eine Antikörpertherapie, anhand der dann eine Entwicklung neuer therapeutischer Antikörper vorgenommen werden kann. 

Die 2006 Brian D. Novis Research Grants wurden im Dezember von der IMF beim IMF Scientific Advisors Meeting in Atlanta, Georgia vergeben. Anbei finden Sie die Zusammenfassung der Forschungsprojekte der Preisträger Drs. Mutis, O’Nuallian und Tonon.


Wichtige klinische Studien

Kombinationstherapie mit Velcade und Melphalan & Prednison
Von Jesús San Miguel



Auf dem jährlichen Meeting der American Society of Hematology 2005 wurden von Dr. Jesús San Miguel die vorläufigen Ergebnisse der laufenden GEM/PETHEMA Studie präsentiert, in der VELCADE® (Bortezomib) in Kombination mit Melphalan & Prednison (V-MP) bei älteren, noch unbehandelten Myelompatienten eingesetzt wird. In dieser nationalen Multicenterstudie wurden bis dato 60 Patienten (mittleres Alter 74 Jahre) behandelt.

Bis heute gilt Melphalan und Prednison als Goldstandard in der Therapie älterer Myelompatienten. Neue Behandlungsstrategien lassen allerdings bessere Ergebnisse erwarten. VELCADE, ein sogenannter Proteasom-Hemmer, hat signifikante Aktivität bei refraktärem und relapsiertem Myelom. Für VELCADE wurde In-Vitro-Synergie bei Kombination mit Zytostatika beschrieben.

Das Ziel der PETHEMA Studie ist, die adäquate Dosis von VELCADE in Kombination mit Melphalan & Prednison (MP) zu definieren, und die Ansprechrate und Toxizität der V-MP Kombination in einer älteren Population von Myelompatienten (65 Jahre und älter) festzustellen. 

Im V-MP Schema sind 4 Sechs-Wochen-Zyklen gefolgt von 5 Fünf-Wochen-Zyklen. In der Phase I wurden 2 Dosisstufen von VELCADE sequentiell getestet (1.0 und 1.3 mg/m2), verabreicht an den Tagen 1,4,8,22,25,29 und 32, in Kombination mit Melphalan 9mg/m2 und Prednison 60mg/m2 per os einmal täglich Tag 1-4. Es fand sich in der Phase I keine dosislimitierende Toxizität.

Nach Feststellung der maximal tolerierten Dosis von VELCADE in Kombination mit MP, wurde eine größere Anzahl von Patienten auf der optimalen Dosisstufe behandelt, um die Wirksamkeit und Toxizität zu testen (Phase II). Die empfohlene Dosis für VELCADE in Phase II war 1.3 mg/m2 bei Kombination mit MP. Die Ansprechrate betrug bereits nach dem ersten Zyklus 72%. Das maximale Ansprechen war im Durchschnitt nach 5 Zyklen erreicht, wobei bei 85% der Patienten ein Erfolg zu verzeichnen war, bei 30% der Patienten sogar ein komplettes Ansprechen (definiert durch Immunfixation; bei Definition durch Serum-Elektropherese alleine: 44%-iges komplettes Ansprechen). Die Toxizität war gut beherrschbar.

Die wichtigsten Ergebnisse der PETHEMA V-MP Studie sind die hohen Ansprechraten, wobei ein Drittel der Patienten ein komplettes Ansprechen zeigt (unabhängig vom Vorliegen bestimmter chromosomaler Veränderungen). Eine längere Beobachtungszeit wird nötig sein, um die Ansprechdauer und das Überleben der Patienten unter dieser Therapie abschätzen zu können, und um festzustellen, ob V-MP das Standardschema MP für ältere Myelompatienten ersetzen kann. Eine international durchgeführte Phase III Studie ist derzeit in Planung.

Dr. San Miguel ist Professor für Hämatologie an der Universität Salamanca und leitet die Abteilung für Hämatologie am Universitätsspital. Er ist Hauptverantwortlicher für verschiedene Forschungsprojekte, die mit finanzieller Unterstützung der Cancer Research Foundation und der Spanischen Regierung (FIS&CICYT) durchgeführt werden. Prof. San Miguel ist wissenschaftlicher Berater des IMF.


Revlimid Update: Wo steht die IMF?
Von Brian G.M. Durie, MD




Revlimid® (Lenalidomid) ist eine wichtige neue Substanz in der Myelombehandlung. Es gibt vielversprechende Ergebnisse beim Einsatz dieser Substanz sowohl in der Monotherapie als auch in Kombinationstherapien mit Dexamethason oder anderen Medikamenten. Revlimid zeigt wesentlich weniger Nebenwirkungen im Bereich des Nervensystems als Thalidomid, was mit ein Grund ist, dass die breite Verfügbarkeit für Patienten dringend erwartet wird.

Celgene hat ein einzigartiges so genanntes „Expanded access protocol“ (EAP) in über 80 Zentren in den USA ins Leben gerufen. In diesem Programm haben Patienten Zugang zu Revlimid, wobei im Protokoll die Kombination Revlimid + Dexamethason vorgesehen ist. Mehr Information ist unter den US Telefonnummern IMF: 800-452-CURE (2873) oder Celgene: 888-423-5436 zu erhalten, oder Sie besuchen die Webseite: www.revlimid.com.

Patienten mit neudiagnostiziertem Myelom können in 2 nationalen US Studien behandelt werden (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group und SWOG – Southwest Oncology Group). Weitere Studien für Patienten in verschiedenen Krankheitsphasen sind derzeit in Planung und werden in den kommenden Monaten die Rekrutierung beginnen. Die IMF- Publikationen halten Sie über die Studien am laufenden. Informationen sind auch über die IMF Hotline erhältlich (siehe Telefonnummer oben).

Revlimid ist derzeit nur schwierig über ein normales Rezept zu erhalten. Die FDA hat Revlimid bis jetzt nur für die Behandlung des sogenannten MDS (Myelodysplastisches Syndrom) zugelassen, eine Bluterkrankung, die auch in eine Leukämie übergehen kann. Das heißt, dass Myelompatienten nur außerhalb der eigentlichen Indikation behandelt werden können. Für Myelompatienten, deren behandelnder Onkologe Revlimid empfohlen hat, bringt das etliche Probleme mit sich. Zunächst, da Revlimid in der Indikation Myelom voraussichtlich erst später dieses Jahr zugelassen wird – ist eine Kostenübernahme durch die Krankenversicherung nicht gewährleistet. Außerdem, und noch wichtiger, ist die Preisgestaltung an der für MDS üblichen Dosierung ausgerichtet (5-10 mg täglich). Für die Behandlung des Myeloms sind aber höhere Dosen erforderlich (25 mg täglich), was die Kosten des Medikamentes in dieser Indikation unverhältnismäßig in die Höhe treibt. Sobald die Zulassung durch die FDA da ist, kann mit einer für das Myelom angepassten Preisgestaltung gerechnet werden. Solange die Zulassung fehlt, kann dem starken Bedürfnis der Myelompatienten nach Behandlung mit dieser neuen Substanz nur ungenügend Rechnung getragen werden. Die 25-mg-Kapsel des EAP ist derzeit kommerziell überhaupt nicht verfügbar. Diese unglücklichen Verhältnisse können hoffentlich in den die nächsten Monaten gelöst werden.

Wir werden Sie weiter auf dem Laufenden halten.


Myeloma Today Interview mit  Dr. S Vincent Rajkumar

Lenalidomid in der Behandlung des multiplen Myeloms




Myeloma Today: Dr. Rajkumar, könnten Sie für unsere Leser die neuesten Entwicklungen in der Behandlung von neudiagnostizierten Myelompatienten zusammenfassen?

Dr. S Vincent Rajkumar: Unlängst konnte sich die Kombination von Thalidomid/Dexamethason (Thal/Dex) als Alternative zu einer Therapie mit Vincristin/ Doxorubicin/Dexamethason (VAD) in der Behandlung von neudiagnostizierten Myelompatienten etablieren. Das betrifft vor allem Patienten, die als Kandidaten für eine Stammzelltransplantation angesehen werden. Die Empfehlung gründet sich auf 3 Phase-II- Studien und eine Fall-kontrollierte Studie. Es wurden mit Thal/Dex Ansprechraten von 64 und 76% erreicht, die somit vergleichbar hoch oder sogar besser sind als jene, die mit VAD erzielt werden.

In einer rezenten randomisierten Studie, die von der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) durchgeführt wurde, lag die Ansprechrate mit Thal/Dex signifikant höher als mit Dexamethason alleine. Allerdings war auch die Grad-III-IV-nicht-hämatologische Toxizität unter der Kombination signifikant höher, was zeigt, dass die Entwicklung noch nicht am Ende stehen kann.

MT: Wie verhält es sich mit Lenalidomid im Vergleich zu Thalidomid?

SVR: Um die Verträglichkeit von Thalidomid zu verbessern wurden mehrere Analoga entwickelt. Lenalidomid (Revlimidâ) ist ein solches Thalidomid-Analogon. Es ist auch in experimentellen (präklinischen) Systemen stärker wirksam als Thalidomid, sowohl allein wie in Kombination mit Dexamethason.

Zwei Phase-I-Studien mit Lenalidomid zeigten Aktivität bei Patienten mit relapsiertem/refraktärem Myelom. Eine Folgestudie in Phase II konnte die Wirksamkeit dieser Substanz in der Behandlung relapsierter/refraktärere Myelompatienten bestätigen. Etwa ein Drittel der Patienten zeigte ein Ansprechen auf Lenalidomid-Monotherapie. Unter Ergänzung von Dexamethason konnte die Ansprechrate noch weiter erhöht werden. Zwei große Phase III Studien untersuchten die Wirksamkeit der Kombination Rev/Dex versus Plazebo/ Dex bei Patienten mit relapsiertem /refraktärem Myelom. In beiden Studien waren eine höhere Ansprechrate und ein besseres progressionsfreies Überleben für Rev/Dex evident.

Lenalidomid hat weniger nicht-hämatologische Nebenwirkungen im Vergleich zu Thalidomid. Eine andere wichtige Beobachtung ist, dass ein Ansprechen auf Lenalidomid bei Patienten beobachtet wurde, bei denen eine Thalidomid-Behandlung nicht (mehr) erfolgreich war.

MT: Wann wurden Sie in den Lenalidomid-Studien aktiv?

SVR: Die Mayo-Klinik hat sich an den Lenalidomid-Studien beteiligt, sobald die Phase I abgeschlossen war. Etwas allgemein lässt sich sagen, dass nur ein kleiner Teil der Substanzen über die Phase I weiterentwickelt wird. Aufgrund der vielversprechenden Wirksamkeit war Lenalidomid eine dieser Substanzen. In beiden Phase I Studien konnte klar die Wirksamkeit dieser Substanz bei fortgeschrittenem Myelom belegt werden, wo andere Therapieregime – inklusive Thalidomid – bereits versagt hatten. Außerdem stand zu diesem Zeitpunkt bereits ein Berg von Labordaten zur Verfügung, die eine höhere Wirksamkeit von Lenalidomid im Vergleich zu Thalidomid belegen.

Die Mayo-Klink schloss sich daher der ersten Lenalidomid-Phase-II-Studie an, die von Dr. Paul Richardson vom Dana-Farber Cancer Institute geleitet wurde. Es war dies eine Multicenter-Studie, mit 4 beteiligten US-Zentren. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind zur Zeit noch nicht publiziert. Wir haben auch an weiteren Phase-II-Studien teilgenommen, sowie an der wichtigen Phase-III-Studie, die von Dr. Donna Weber am MD Anderson Cancer Center geleitet wurde.

MT: Welchen Stellenwert hat Lenalidomid in der Behandlung neudiagnostizierter Patienten?

SVR: Die Idee, Lenalidomid bei neudiagnostizierten Patienten einzusetzen, hatten wir sehr früh. Sobald die ersten Phase-I-Daten vorlagen war es klar, dass diese Substanz möglicherweise bald eine Rolle in der Erstlinientherapie spielen wird. Die Phase II Daten haben dann diesen Eindruck bestätigt.

In einer Phase-II-Studie der Mayo Klinik erhielten 34 Patienten (Alter: 23-78 Jahre, mittleres Alter 64 Jahre) Rev/Dex als Erstlinientherapie. Lenalidomid wurde in einer Dosis von 25mg täglich an den Tagen 1-21 eines 28-Tage-Zyklus oral verabreicht, Dexamethason in einer Dosis von 40mg täglich an den Tagen 1-4, 9-12 und 17-20 eines jeden Zyklus. Ein Ansprechen war als mindestens 50%-ige Reduktion des monoklonalen Proteins im Serum, und eine mindestens 90%-ige Reduktion des M-Poteins im Harn (oder Reduktion auf einen Wert unter 200mg/24 Stunden) definiert. Alle Ansprech-Kategorien wurden durch eine zweite Messung, im Abstand von mindestens 4 Wochen zur ersten Messung, bestätigt. Bei 31 Patienten konnte ein Ansprechen verzeichnet werden, wobei bei 2 dieser Patienten sogar ein komplettes Ansprechen vorlag und bei weiteren 11 ein sehr gutes partielles Ansprechen. Das entspricht einer Ansprechrate von 91%. Die mittlere Zeit bis zum Ansprechen betrug 1 Monat.

Wir schlossen aus diesen Ergebnissen, dass Rev/Dex hochaktiv bei neudiagnostizierten Myelompatienten ist, und damit eine gute Alternative zu Thal/Dex, sowohl was Wirksamkeit als auch was Sicherheit betrifft.

MT: Welche Nebenwirkungen sind unter der Rev/Dex Kombinationstherapie zu erwarten?

SVR: In den bisherigen Studien waren alle Nebenwirkungen gut beherrschbar. In der Phase-II-Studie der Mayo-Klinik kam es bei etwa 50% der Patienten zu nicht-hämatologischer Toxizität. Die Häufigkeit schwerer unerwünschter Wirkungen ist etwa gleich der Häufigkeit unter Dexamethason alleine in der rezenten ECOG Studie. Speziell die periphere Neuropathien, Müdigkeit und Verstopfung, die unter Thalidomid so häufig sind, treten bei Lenalidomid kaum auf. In der Mayo Studie gab es auch keine Probleme mit späterer Stammzellmobilisierung, was bedeutet, dass Rev/Dex auch als  Prä-Transplantations-Konditionierungsregime geeignet wäre.

Aufgrund unserer guten Erfahrungen mit Aspirin zur Verhinderung Thal/Dex-assoziierter tiefer Venenthrombosen (TVT), wurde eine Aspirinprophylaxe bei allen Patienten in der Mayo-Rev/Dex-Studie vorgenommen. Wir haben nur eine geringe Inzidenz von TVT in unserer Studie beobachtet (3%). Da in der ECOG Studie diese Komplikation häufiger war, sind offensichtlich noch mehr Daten notwendig, um das Risiko sicher abschätzen zu können.

MT: Was ist der letzte Stand der Phase-III-Studien mit Lenalidomid?

SVR: Beide randomisierte Studien der Cooperative Groups zur Initialbehandlung des Myeloms testen Rev/Dex. Die Studie der Southwest Oncology Group (SWOG) vergleicht Rev/Dex mit Dexamethason-Monotherapie, die Studie der ECOG vergleicht Rev/Dex nach dem Schema der Mayo-Phase-II-Studie mit Rev/niedrig-dosiertem Dex, in einem Versuch die Toxizität bei gleichbleibender Wirksamkeit zu reduzieren. Niedrig-dosiertes Dex wird in der ECOG Studie nur einmal wöchentlich verabreicht.

In der ECOG Studie (E4A03) wurden bereits 320 der geplanten 412 Patienten eingeschlossen. Patienten die auf Rev/Dex nicht ansprechen sollen Thal/Dex erhalten, um zu prüfen, ob Thalidomid in dieser Situation Wirkung hat. Diese Studie ist nicht nur für ECOG-Zentren offen, sondern für Zentren aller Cooperative Groups. Auf der IMF-Webseite finden sich Informationen zu allen Behandlungszentren.

Meiner Meinung nach ist Rev/Dex ein aussichtsreicher Kandidat für den neuen Standard in der Erstlinientherapie des Myeloms, insbesondere wenn die hohe Effektivität und die niedrige Toxizität in den jetzt laufenden Phase-III-Studien bestätigt werden.


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Veröffentlichung durch: International Myeloma Foundation
Herausgeber
: Gregor Brozeit
Hauptverantwortliche Übersetzer: Dr. Ute Hegenbart,
Universitätsklinikum Heidelberg,
Dr. Niklas Zojer*, Wilhelminenspital, Vienna, Austria
Korrektur: Rolf Pelzing
* - zeigt die Hauptbeitragenden für diese Ausgabe an

Schicken Sie bitte Fragen an greg.brozeit@sbcglobal.net

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