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Der Myelom Merkur wird 9x /Jahr veröffentlicht werden und ist kostenlos verfügbar durch eine Registrierung bei merkur@myeloma.org.


3. Ausgabe, August 2006


Myelom Merkur – Zurück nach einer Sommerpause

Willkommen zur dritten Ausgabe des Myelom Merkur. Als wir mit dieser Publikation begonnen haben, wollten wir 10 Ausgaben pro Jahr herausbringen, aber jetzt haben wir beschlossen, dass 9 im Jahr – mit einer zweimonatigen Sommerpause und einer einmonatigen Winterpause – besser handhabbar sind. Wir bemühen uns auch immer noch herauszufinden, was die geeignete Menge an Inhalt sein sollte. Diesen Monat bringen wir Auszüge aus unserem englischsprachigen Email-Newsletter „Myeloma Minute“, Nächsten Monat präsentieren wir Übersetzungen aus unserem vierteljährlichen Magazin „Myeloma Today“. Bitte scheuen Sie sich nicht, mir Kommentare darüber zu schicken, welche Art von Inhalt Sie am liebsten hätten.

Widmung

Wir widmen diese Ausgabe dem Andenken an Jörg Brosig und Gerlinde Fuhrmann.

Jörg war ein rastloser Kämpfer für die Patienten und bewirkte sehr viel für unsere gesamte Myelomgemeinschaft. Er erzählte mir, wie er motiviert wurde aktiv zu werden, nachdem man ihm seine Myelomdiagnose vor 14 Jahren ohne jedes Mitgefühl mitgeteilt hatte. Aufgrund seines Wirkens wurden die Ärzte rücksichtsvoller zu den Patienten. Patienten wurden bestärkt und aufgeklärt. Er hat uns zu früh verlassen, und es liegt an uns sicherzustellen, dass das, was er uns hinterlassen hat, weiter wächst.  

Ich habe Gerlinde nur einmal getroffen, nämlich während unseres Treffens in Heidelberg im vergangenen Oktober. Gerlinde gründete die erste Selbsthilfegruppe in den neuen Bundesländern, eine Pionierleistung, die hoffentlich immer wieder nachgeahmt wird.


31. Mai 2006

NEUES

  • Pflanzliche Heilstoffe können in Kombination mit konventionellen Medikamenten eine gefährliche Mischung darstellen

    Montag, 29. Mai (Neuigkeiten vom Gesundheitstag) -- Kombinieren und vergleichen, das könnte beim Kleiderkauf klappen, nicht aber, wenn es sich um medizinische Produkte handelt; hierbei ist es besser, professionellen Ratschlag zu beanspruchen.

    Entsprechend einer neuen Studie könnten ältere Damen, die frei verkäufliche Medikamente mit pflanzlichen Heilstoffen mischen, ihre Gesundheit riskieren. Außerdem läßt der Bericht in der Märzausgabe von Geriatric Nursing vermuten, dass diese Gefahr häufig unentdeckt bleibt, weil viele Frauen vergessen, ihrem Arzt über all diese unterschiedlichen Medikamente zu berichten.

    Weiterhin stellen deren Ärzte nicht die richtigen Fragen. „Viele ältere Damen betrachten frei verkäufliche Medikamente und pflanzliche Mittel nicht als richtige Medizin und erwähnen diese daher nicht,“ so die Hauptforscherin Saunjoo Yoon, eine Dozentin an der University of Florida College of Nursing.

    Ungefähr die Hälfte aller Amerikaner über 65 nimmt regelmäßig mehr als 5 Medikamente, darunter verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige, sowie pflanzliche Heilmittel ein. Die Studie einer kleinen Gruppe zeigte die potentielle Gefahr, die von einem solchen Konsumierungsverhalten ausgeht.

    Wissenschaftler untersuchten 58 ältere Damen, alle aus dem nördlichen Zentralflorida, von denen jede mindestens ein pflanzliches Heilmittel und mindestens ein frei verkäufliches Medikament einnahm. 74% der Teilnehmer teilte man ein mäßiges bis hohes Risiko mit, dass es bei ihnen zu Arzneimittel-wechselwirkungen kommen könne; bezüglich der Arzneimittel-wechselwirkungen bezog man sich auf „Gold Standard Multimedia´s Clinical Pharmacology Drug Interactions“, ein datenbankgestütztes Programm, das tausende von Arzneimittelwechselwirkungen untersucht und analysiert.

    Das Team zog als Schlußfolgerung, dass von 136 entdeckten Arzneimittelwechselwirkungen, 41% ein hohes und 58% ein mäßiges Risiko bargen.

    Die meist verbreitete gefährliche Kombination involviert zwei oder mehrere nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs) und das pflanzliche Mittel Ginkgo. Andere gefährliche Kombinationen betrafen frei verkäufliche Schmerzmittel, wie Ibuprofen und Kalziumtabletten, in Kombination mit verschreibungspflichtigen Medikamenten.

    „Es ist so wichtig für jene, die im Gesundheitswesen tätig sind, eine genaue Medikamentenanamnese von verschriebenen, frei erworbenen und pflanzlichen Medikamenten zu erheben, um mögliche Wechselwirkungen bei älteren Damen zu erfassen“, so Yoon. „Prävention von möglichen Wechselwirkungen ist der sicherste praktikable Weg.“

    Bei der U.S. Food and Drug Administration erhalten sie weitere Informationen.

NEUES VON FORSCHUNG

  • Ergebnisse über Sicherheit und Effizienz der Kombinationstherapie von Arsentrioxid mit Dexamethason und Ascorbinsäure bei Patienten mit Multiplem Myelom: eine Phase II Studie
    Abou-Jawde RM, Reed J, Kelly M, Walker E, Andresen S, Baz R, Karam MA, Hussein M.
    Abteilung der Hämatologie und medizinischen Onkologie, Multiples-Myelom-Programm, Cleveland, OH, Med Oncol. 2006; 23(2): 263-72

    Hintergrund:
    Arsentrioxid hat als Einzelwirkstoff vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit refraktärem und rezidivierendem Multiplen Myelom gezeigt. Weil vorklinische Daten eine größere Wirksamkeit von Arsentrioxid in Kombination mit Dexamethason und Ascorbinsäure vermuten lassen, wurde eine Phase II Studie bei Patienten mit refraktärem und rezidivierendem Multiplen Myelom durchgeführt, in der man alle drei Substanzen miteinander kombinierte.

    Methoden:
    20 Patienten, bei denen nicht mehr als zwei vorangegangene Therapieansätze erfolglos waren, wurden in dieser Studie eingeschlossen. Das mittlere Alter betrug 62 Jahre und 55% der Patienten litten unter refraktärer Erkrankung. Das Regimen umfaßte 14- oder 15-wöchige Zyklen, von denen der erste Zyklus als Induktion gehandhabt wurde, gefolgt von zwei oder drei Zyklen zur Konsolidierung mit einer verminderten Kortikoiddosis und einem abschließenden Zyklus als Erhaltungstherapie bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen.

    Ergebnisse:
    Die Gesamtansprechrate lag bei 30%; -bei 80% der Patienten wurde zumindest ein stabiler Krankheitsverlauf erreicht. Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 316 Tage bei allen Patienten und 584 Tage bei jenen, die auf die Therapie ansprachen. Das Regimen wurde gut toleriert; die meisten auftretenden Nebenwirkungen waren mild bis mäßig.

    Schlußfolgerung:
    Diese Studie zeigte klinische Effizienz und Toleranz bei der Kombination von Arsentrioxid mit Dexamethason und Ascorbinsäure. Weiteren Studien steht somit nichts mehr im Wege.

  • Schmerztherapie beim Multiplen Myelom - klinische Erfahrungen aus einer Beobachtungsstudie
    Autor: Lannert, Heinrich
    Quelle: The Pain Clinic, Vol. 18, Nr. 2, 2006, Seiten 131-136(6)

    Ziel:
    Ziel der Studie war es, die Schmerztherapie bei Myelom-Patienten zu dokumentieren und zu analysieren.

    Methoden:
    Die Schmerztherapie beim Patienten wurde als Teil einer Studie zur Optimierung der Chemotherapie dokumentiert. Die empfundene Schmerzintensität wurde mittels einer visuellen analogen Skala (VAS - visual analogue scale) ermittelt, die von 0 (weder Schmerz noch Beeinträchtigung) bis 10 (schlimmster, vorstellbarer Schmerz, sehr schwere Beeinträchtigung) reichte. Nachuntersuchungen fanden nach 3 Tagen, nach einem Monat und nach 3 Monaten statt.

    Ergebnisse:
    123 (60.9%) von 202 Patienten mit Multiplem Myelom im Stadium III wurden Schmerzmittel wegen starker Schmerzen verabreicht. Die mittlere Dokumentationsdauer betrug 11,6 Monate. 100 Patienten erhielten oral oder transdermal verabreichte Schmerzmittel; hiervon erhielten wiederum 32 Patienten retardiertes Hydromorphon (Palladon ® ret.).

    Die verbleibenden Patienten erhielten eine Schmerztherapie in Form von Bisphosphonaten (i.v. verabreicht) und nicht-medikamentöser Art. 4 Patienten (n = 19) wurden mit dem transdermalen System behandelt und bei 8 Patienten, die ein anderes Schmerzmittel erhielten, wurde während der Beobachtungsphase auf Hydromorphon umgestellt. Die mittlere Hydromorphondosis betrug 20mg, zweimal täglich verabreicht. Ging man von derselben Schmerzintensität aus (VAS = 8), so konnte man eine Reduktion auf 0.6 am dritten Behandlungstag mit Hydromorphon feststellen, während die VAS bei der transdermalen Behandlung nur auf 2.2 zurückging. Nach 3 Monaten lag die empfundene Schmerzintensität nach Behandlung mit Hydromorphon bei 0.4, nach Behandlung mit transdermal verabreichten Schmerzmitteln bei 2.0. In dieser Beobachtungsphase ereigneten sich bei 2 Patienten der Hydromorphongruppe -(4,8%) und bei 6 Patienten der transdermalen Therapiegruppe (40%) Opioid-assoziierte Nebenwirkungen, die einer Behandlung bedurften.

    Schlußfolgerung:
    Retardiertes Hydromorphon lindert unter klinischen Routinebedingungen zuverlässig und effizient Schmerzen bei Patienten mit Multiplem Myelom. Im Vergleich zur transdermalen Verabreichung, war retardiertes Hydromorphon effizienter in seiner Wirkung und wurde besser vom Patienten toleriert.


18. Mai 2006

NEUES

  • Neues vonBank on a Cure“: Die Integration von globaler SNP-basierter Genkartierung und Genexpressionsprofilen zeigt Schlüsselregionen, -mechanismen und -gene, die bei der Pathogenese des Multiplen Myeloms von Bedeutung sind
    Brian A Walker, Paola E Leone, Matthew W Jenner, Cheng Li, David Gonzalez, David C Johnson, Fiona M Ross, Faith E Davies und Gareth J Morgan*
    * Verantwortlicher Autor; email: gareth.morgan@icr.ac.uk.
    Hämato-Onkologieabteilung, Krebsforschungsinstitut, Surrey, UK, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA, Wessex , regionales zytogenetisches  Laboratorium, Salisbury, UK

    Das Multiple Myelom ist durch genomische Veränderungen charakterisiert, die häufig den Zugewinn oder den Verlust von Chromosomen involvieren. SNP-basierte Kartierungen erlauben die Identifizierung von Änderungen in der Anzahl von Genkopien, die Bereiche von weniger als einer Million Basenpaare betreffen, sowie die Identifizierung des Verlustes der Heterozygotie (LOH - loss of heterozygocity) aufgrund von Monosomie und uniparentaler Disomie (UPD - uniparental disomy). Wir fanden heraus, dass die Daten aus der SNP-basierten Kartierung und die von FISH-Befunden zur Anzahl von Genkopien in Beziehung standen, was diese Technik zu einem robusten Werkzeug macht, um die Genomik des Myeloms zu untersuchen. Die häufigsten identifizierten Veränderungen sind auf den Genloci 1p, 1q, 6q, 8p, 13 und 16q lokalisiert. LOH findet man innerhalb dieser großen Genregionen, aber auch in kleineren Regionen, über das gesamte Genom verteilt mit einer mittleren Größe von einer Million Basenpaare.  Wir fanden heraus, dass UPD häufig beim Myelom vorkommt und durch eine Anzahl von Mechanismen, zusammen mit fehlender Chromosomentrennung und Rekombinationsprozesse während der Mitose, zustande kommt, . Beim Myelom erlaubte uns die Integration der Kartierungs- und Expressionsdaten zum ersten Mal, die Komplexität von standardmäßigen Genexpressionsdaten zu verringern und unter den Genen Kandidaten zu identifizieren, die sowohl für den Übergang von normalen Zellen in MGUS und in das Myelom wichtig sind, als auch für den Übergang in die verschiedenen Myelom-Untergruppen. Wir haben jene Gene dokumentiert, von denen wir glauben, dass sie einen Fokus für weitere Studien darstellen, in denen dann solche Gene identifiziert und charakterisiert werden, die eine Schlüsselfunktion in der Pathogenese des Myeloms einnehmen.

NEUES VON FORSCHUNG

  • Systematischer Überblick: Bisphosphonate und Kieferosteonekrose
    Sook-Bin Woo, DMD, John W. Hellstein, DDS, MS, und John R. Kalmar, DMD, PhD

    Kieferosteonekrose wurde kürzlich als Nebenwirkung der Bisphosphonattherapie beschrieben. Patienten mit Multiplem Myelom und Skelettmetastasen, die i.v. stickstoffhaltige Bisphosphonate erhalten, haben das größte Risiko eine Kieferosteonekrose zu entwickeln; diese Patienten repräsentieren 94% der publizierten Fälle. Der Unterkiefer ist im allgemeinen häufiger betroffen als der Oberkiefer (Verhältnis 2:1) und 60% der Betroffenen hatten im Vorfeld eine chirurgische Behandlung am Kiefer. Die übermäßige Unterdrückung der Knochenbildung ist wahrscheinlich der Hauptmechanismus für die Entstehung dieses klinischen Bildes, obwohl hierzu möglicherweise auch andere krankheitsbegleitende Faktoren beitragen. Alle Stellen, von denen potentiell eine Kieferinfektion ausgehen könnte, sollten bei diesen Patienten vor einer Bisphosphonattherapie ausgeräumt werden, um die Notwendigkeit eines anschließenden chirurgischen Eingriffes an den Alveolen der Zähne zu minimieren. Das konservative Debriment von nekrotischem Knochen, Schmerzkontrolle, Infektionsmanagement, antimikrobielle, orale Spülungen und Absetzen der Bisphosphonate sind einer aggressiven chirurgischen Behandlung vorzuziehen, sollte es zu einem solchen klinischen Bild kommen. Das Risiko, dass Patienten, die Bisphosphonate wie Alendronsäure einnehmen, eine Osteonekrose entwickeln ist ungewiss und bedarf der sorgfältigen Überwachung.

    Informationen zu Autor und Artikel
    Aus dem Brigham and Women's Hospital und der Harvard School of Dental Medicine, Boston, Massachusetts; University of Iowa College of Dentistry, Iowa City, Iowa; und The Ohio State University College of Dentistry, Columbus, Ohio.

    Bemerkung: dies ist eine Stellungnahme der American Academy of Oral and Maxillofacial Pathology.

    Drittmittelunterstützung: keine

    Mögliche finanzielle Interessenkonflikte: S.-B. Woo hat von Novartis Drittmittel erhalten.

    Anfragen für einzelne Nachdrucke: Sook-Bin Woo, DMD, Brigham and Women's Hospital, 45 Francis Street, Boston, MA 02115.

    Adressen der Autoren: Dr. Woo: Brigham and Women's Hospital, 45 Francis Street, Boston, MA 02115.

    Dr. Hellstein: University of Iowa, 356 Dental Science South, Iowa City, IA 52246.

    Dr. Kalmar: The Ohio State University, 305 West 12th Avenue, Columbus, OH 43210.

16. Mai 2006, Band 144, Ausgabe 10, Seite 753-761

NEUES VON FORSCHUNG

  • Kieferosteonekrose wurde kürzlich als Nebenwirkung der Bisphosphonattherapie beschrieben.
    Patienten mit Multiplem Myelom und Skelettmetastasen, die i.v. stickstoffhaltige Bisphosphonate erhalten, haben das größte Risiko eine Kieferosteonekrose zu entwickeln; diese Patienten repräsentieren 94% der publizierten Fälle. Der Unterkiefer ist im allgemeinen häufiger betroffen als der Oberkiefer (Verhältnis 2:1) und 60% der Betroffenen hatten im Vorfeld eine chirurgische Behandlung am Kiefer. Die übermäßige Unterdrückung der Knochenbildung ist wahrscheinlich der Hauptmechanismus für die Entstehung dieses klinischen Bildes, obwohl hierzu möglicherweise auch andere krankheitsbegleitende Faktoren beitragen. Alle Stellen, von denen potentiell eine Kieferinfektion ausgehen könnte, sollten bei diesen Patienten vor einer Bisphosphonattherapie ausgeräumt werden, um die Notwendigkeit eines anschließenden chirurgischen Eingriffes an den Alveolen der Zähne zu minimieren. Das konservative Debriment von nekrotischem Knochen, Schmerzkontrolle, Infektionsmanagement, antimikrobielle, orale Spülungen und Absetzen der Bisphosphonate sind einer aggressiven chirurgischen Behandlung vorzuziehen, sollte es zu einem solchen klinischen Bild kommen. Das Risiko, dass Patienten, die Bisphosphonate wie Alendronsäure einnehmen, eine Osteonekrose entwickeln ist ungewiss und bedarf der sorgfältigen Überwachung.

    Informationen zu Autor und Artikel

    Aus dem Brigham and Women's Hospital und der Harvard School of Dental Medicine, Boston, Massachusetts; University of Iowa College of Dentistry, Iowa City, Iowa; und The Ohio State University College of Dentistry, Columbus, Ohio.

    Bemerkung: dies ist eine Stellungnahme der American Academy of Oral and Maxillofacial Pathology.

    Drittmittelunterstützung: keine

    Mögliche finanzielle Interessenkonflikte: S.-B. Woo hat von Novartis Drittmittel erhalten.

    Anfragen für einzelne Nachdrucke: Sook-Bin Woo, DMD, Brigham and Women's Hospital, 45 Francis Street, Boston, MA 02115.

    Adressen der Autoren: Dr. Woo: Brigham and Women's Hospital, 45 Francis Street, Boston, MA 02115.

    Dr. Hellstein: University of Iowa, 356 Dental Science South, Iowa City, IA 52246.

    Dr. Kalmar: The Ohio State University, 305 West 12th Avenue, Columbus, OH 43210.


10. Mai 2006

NEUES

  • Krebsresistenz gefunden.

    Im Jahr 1999 entdeckten Wissenschaftler eine Mutationsmaus mit der Fähigkeit, aggressive Krebsarten abzuwehren. Gezüchtet, gab diese Maus ihren Krebswiderstand an  ca. 40% ihres Nachwuchses weiter. Ganz gleich, wie oft die Forscher die Immunsysteme dieser Mäuse mit Millionen von Krebszellen herausforderten, jedesmal stärker als jene, die für normale Mäuse tödlich waren, sie erwiesen sich als unfähig Krebs zu entwickeln. Jetzt haben  Forscher festgestellt, dass mit weißen Blutzellen von krebsresistenten Mäusen injiziert, normale Mäuse selbst resistent werden.

    "Die weißen Blutzellen allein waren die Ursache für den Krebswiderstand," sagt Mark Willingham von der Wake Forest Universität. "Sie könnten nicht nur Krebs töten, wenn zusammen [mit bösartigen Zellen] injiziert. Diese weißen Blutzellen könnten ebenso erfolgreich benutzt werden, um fortgeschrittene Tumore zu behandeln."

    Willingham und Pathologe Zheng Cui, von Wakewater Forest, und ein Team von Kollegen unterzog die verschiedenen Arten von weißen Blutzellen der krebsresistenten Mäuse einer Reihe von Tests, um den genauen Mechanismus ihrer weissen Blutzellen zu bestimmen. Ihren Anfangserwartungen entgegengesetzt scheinen die betroffenen Zellen, anstatt der T-Zellen, die „Basis-Reiniger“ des Immunsystems - den Makrophagen, natürlichen Killerzellen und Neutrophilen -  zu sein. Diese müssen als erstes einem Krankheitserreger ausgesetzt werden, um zu wissen wie sie ihn angreifen. "Dies sind die Zellen, die normalerweise bekannt sind Bakterien zu bekämpfen," erklärt Cui. "Wenn diese Zellen beteiligt sind, ist das ein  offensichtlicher Hinweis darauf, dass diese Systeme eine angeborene Immunantwort sind; wenn sie es haben, sollten sie es von Anfang an haben."

    Wie auch immer, die Forscher waren in der Lage Krebs zu töten, sowohl in vitro als auch in Mäusen durch Injizieren von aufgereinigten Lösungen dieser weißen Blutzellen. Es war zudem nicht wichtig, welche bestimmte Art angeborener weißer Blutzelle injiziert wurde, noch wo - normale Mäuse mit Tumoren auf ihren Rücken zeigten nach Spritzen in ihre Bäuche Remissionen. In der Tat verlieh eine einzelne Spritze dieser krebsbekämpfenden weißen Blutzellen langanhaltende Immunität in normalen Mäusen. "Mäuse mit vollständiger Zurückentwicklung blieben zur Zeit der Veröffentlichung 10 Monate nach dem Versuch gesund und tumorfrei", schreiben die Forscher, die die Befunde in den Proceedings of the National Academies of Science von dieser Woche zeigen.

    Fortwährende Forschung wird benötigt, um die genetische Wurzel von diesem Widerstand, der sich dieser Entdeckung entzogen hat, zu finden, weil sie sich in verschiedenen Chromosomen, je nach der betreffenden Maus, zu befinden scheint. Wissenschaftler müssen zudem die molekularen Pfade identifizieren und die Ergebnisse in anderen Laboratorien replizieren. Jedoch  die Befunde haben die Wissenschaftler inspiriert nach krebsresisten Menschen zu suchen. "Von frühen Studien mit gesunden Personen sind einige beständigiger als wir dachten," sagt Cui. "Menschlicher Widerstand ist viel, viel stärker als [ der von ] Mäusen." - David Biello

NEUES VON FORSCHUNG

  • Die Überwachung der Organantwort in Amylosidose
    Morie A. Gertz
    Mayo Klinik

    Palladini und Kollegen demonstrieren, dass NT-proBNP seriell gemessen werden kann, um die Herzreflexe von Patienten mit Immunoglobulinleichtkettenamyloidose wahrzunehmen, und haben folgende Therapie entworfen, welche die Plasmazelllast im Knochenmark  reduziert.

    Ansprechen in Leichtkettenamyloidose (AL) zu beurteilen ist schwieriger als im Multiplen Myelom. Historisch gesehen waren hämatologische Antworten schwierig zu quantifizieren, weil fast die Hälfte der Patienten Bence-Jones-Proteinämie und kein messbares M-Eiweiß hatten. Außerdem wurden die leichten Ketten im Urin durch Albumin schwierig messbar gemacht. Die Einführung der Leichtkettenprüfung im Serum ermöglicht nun serielle Messungen und hilft  Hämatologen beim Beurteilen einer therapeutischen Intervention.

    Jedoch ist die hämatologische Antwort nicht mehr als ein Ersatz für den Schlüsselendpunkt, der die Verbesserung der Organfunktion eines Amyloid involvierten Gewebes ist. Organantworten sind gleich schwierig zu beurteilen, weil sie oft verspätet auftreten und schwierig zu messen sind. Hinsichtlich der Nierenamyloidose ist das 24-stündig existierende Urineiweiß ein leicht zu beurteilender Endpunkt. Historisch gesehen war die Beurteilung der Herzbeteiligung die klinische Präsenz des kongestiven Herzausfalls bei einem mittleren Überleben von 3 Monaten angesiedelt. In den 1970ern wurde die klinische Beurteilung von der Verwendung der zweidimensionalen Echokardiographie abgelöst. Die Echokardiographie ist jedoch in dieser Vergleichbarkeit eingeschränkt, weil oft vom Untersucher beeinflußt, und dadurch  die Messung der Dicke des linken Ventrikels  2 bis 3 mm variieren kann, ohne eine wirkliche Änderung im Ausmaß der Amyloidaussage wiederzugeben. Es ist demonstriert worden, dass  NT-proBNP ein empfindlicher Marker des Herzamyloids ist. Diese Herzbiomarker können jetzt für eine Aussage des prädiktiven Ergebnisses verwendet werden. In Blood berichten Palladini und Kollegen, dass die serielle Messung von NT-proBNP nach der Chemotherapiegabe mit dem Ausmaß der Herzfrequenz korreliert. Außerdem standen diese Antworten mit dem Grad der Leichtkettenreduktion im Serum in Beziehung, die eine Organantwort voraussagt. Die Korrelation mit der traditionellem Echokardiographie war niedrig.

Figure 1
Wirkung des Serums BNP auf Überleben von AL Patienten nach der Stammzelltransplantation in der Mayo Klinik.

Die Fähigkeit, ganz genau die Herzverbesserung zu beurteilen, wirft wichtige zukünftige Fragen auf. Wieviel SFLC-Reduktion wird wirklich für eine Organantwort in Amyloidose benötigt? Sagt eine 50%ige Reduktion von SFLC ein besseres Ergebnis vorher, wie sie es im Multiplen Myelom tut, oder muss die leichte Kette völlig eliminiert werden, um weitere Amyloida-blagerungen in Geweben zu verhindern? Da die Herzfunktion besser wird, ohne dass eine Reduktion der Wanddicke im Echo zu sehen ist, steht die Herzmuskelfunktionsstörung in der Amyloidose nicht im direkten Zusammenhang mit fibrillen Ablagerungen, aber mit löslichen  Mittlern, die rasch nach Gabe der erfolgriechen Chemotherapie eliminiert werden?

Die Fähigkeit, die Herzfrequenz genau zu messen, ist beim Erläutern der strittigen Rolle der Stammzelltransplantation im Management der Amyloidose eine Hilfe. Obwohl eine einzige Armstudie hohe Ansprechraten gezeigt hat, war eine neue Phase III Studie außerstande einen Überlebensnutzen für Patienten zu zeigen.  NT-proBNP  kann als Bewertungsgröße  zur Risikobeurteilung in zukünftigen Studien dienen, wenn sichergestellt ist, dass die Arme der Studie für die Herzfrequenz ausgewogen sind. Was bedeutet dies für den praktizierenden Hämatologen? Es stellt eine wichtige Praxisänderung dar. Serialisierte Messung von NT-proBNP, um Herzergebnisse in Amyloidose zu beurteilen, sollte der neue Standard werden.

  • Perifosine, ein neues orales bioaktives  Alkylphospholipid, hemmt Akt und führt in vitro und in vivo zu Zytotoxiztät in menschlichen Muliplen-Myelom-Zellen.
    Teru Hideshima, Laurence Catley, Hiroshi Yasui, Kenji Ishitsuka, Noopur Raje, Constantine Mitsiades, Klaus Podar, Nikhil C. Munshi, Dharminder Chauhan, Paul G. Richardson und Kenneth C. Anderson

    Perifosine ist ein neues synthetisches  Alkylphospholipid, eine neue Klasse von Antitumormittel, welches sich gegen die Zellmembran richtet und die Aktivierung des Aktes hemmt. Wir zeigen, dass das Ausgangsniveau der Phosphorylierung beim Akt in Multiplen-Myelom-(MM)-Zellen  von Perifosine, [ octadecyl-(1.1 Dimethyl piperidinio -4-yl)-Phosphat ] in einer zeit- und dosisabhängigen Art, ohne die Phosphoinositide abhängige Proteinkinase 1 zu hemmen, völlig unterdrückt wird. Perifosine führt zu signifikanter Zytotoxizität, sowohl bei MM-Zelllinien als auch bei Patienten mit MM-Zellen, die gegen konventionelle therapeutische Mittel immun sind. Perifosine führt im peripherem Blut bei mononuklearen Zellen nicht zu Zytotoxizität. Weder exogenes Interleukin -6 (IL -6) noch der insulinähnliche Wachstumsfaktor (insulinlike Growthfaktor) 1 (IGF -1) überwindet Perifosine induzierte Zytotoxizität. Zusätzlich führt Perifosine sogar Apoptose von MM-Zellen herbei, die im Stroma des Knochenmarkes verankert sind. Perifosine triggert die C-Jun-N-terminal-Kinase (JNK) Aktivierung, gefolgt von der Spaltung der Caspase -8/9 und Poly (ADP)-Ribose Polymerase. Die Hemmung von JNK steigert die durch Perifosine induzierte Zytotoxizität, suggerierend, dass JNK eine wesentliche Rolle in der durch Perifosine induzierten Apoptose spielt. Interessant ist, dass die Phosphorylierung von der extrazellulär signalgebundenem Kinase (ERK) mit Perifosine gesteigert wird; umgekehrt verbessert der Inhibitor „MEK“ die durch Perifosine induzierte Zytotoxizität synergistisch in MM-Zellen. Weiterhin erweitert Perifosine die Dexamethason, Doxorubicin, Melphalan und Bortezomib induzierte MM- Zellzytotoxizität. Zuletzts zeigte Perifosine bedeutsame Antitumoraktivität in einem menschlichen MM-Mausmodell, verbunden mit einer Herunterregelung der  Phosphorylierung beim Akt in Tumorzellen. Zusammengenommen liefern unsere Daten die logische Grundlage, dass Perifosine im klinischen Gebrauch getestet wird.

  • Synergistische Aktivität des Proteasome-Hemmstoffes PS -341 mit nichtmyeloablativer 153-Sm EDTMP gerichteter Skelettstrahlentherapie in einem orthotopen Modell des Multiplen Myeloms (MM)
    Apollina Goel, Angela Dispenzieri, Susan M. Geyer, Suzanne Greiner, Kah-Whye Peng und Stephen J. Russell

    MM ist eine hoch strahlenempfindliche Skelett Malignität, bei der knochenmarkierende Radionuklide  ihre Stelle im Krankheitsmanagement noch nicht gefunden haben. Wir berichteten zuvor, dass der Proteasom-Hemmstoff-PS -341 selektive Myelom-Zellen selektiv für die tödlichen Wirkungen der ionisierenden Strahlung sensibilisiert. Um diese Beobachtungen in einem in vivo Modell zu erweitern, kombinierten wir  PS -341 mit dem knochenmarkierenden Radionuklide 153-Sm EDTMP. Klonuntersuchungen in vitro demonstrierten ein synergistisches Töten von Myelom-Zellen, die sowohl PS -341 als auch 153-Sm EDTMP ausgesetzt waren. Im orthotopen, syngenen 5 TGM1 Myelom-Modell waren die mittleren Überlebenszeiten von behandelten Mäusen mit Salzlösung, 2 Dosen von PS 341 (0.5 mg/kg), oder einer einzelnen nonmyeloablative Dosis von 153-Sm EDTMP (22,5 MBq), 21, 22 und 28 Tage. Im Gegensatz dazu zeigten Mäuse mit einer Kombinationstherapie bestehend aus 2 Dosen  PS 341 (0.5 mg/kg) am 1. Tag, und  153-Sm EDTMP (22,5 MBq) am folgenden Tag, ein bedeutend verlängertes mittleres Überleben von 49 Tagen (P < ,001). Zusätzlich zum verlängertem Überleben ergab diese Behandlungskombination eine reduzierte Klonogenität von im Knochenmark angesiedelten 5 TGM1 Zellen, reduziertes Myelom im Serum und eine bessere Knochendichte. Die Myelom-Suppression in Patienten, bestimmt im peripheren Blut und durch Klonogenitätsprüfungen von hämatopoetischen Vorläuferzellen, unterschiedt sich nicht von der mit 153-Sm EDTMP allein Behandelten, gegenüber jenen, die mit der Kombination von PS -341 und 153-Sm EDTMPs behandelt wurden. PS-341 ist ein stark, in vivo Radiosensitizer, der die Wirksamkeit von skelettgerichteter Strahlentherapie im MM selektiv beträchtlich beeinflussen kann.


2. Mai 2006

NEUES VON FORSCHUNG

  • Erhaltungstherapie mit Thalidomid verbessert nach autologer Stammzelltransplantation allgemeines Überleben von Patienten mit Multiplen Myelom
    Brinker BT, Einmauerer EK, Leong T, Heffner LT Jr., Redei ich, Langston AA, Lonial S.
    Abteilung der Hämatologie und Onkologie, Winship Krebsinstitut, Emory University, Atlanta, GA 30322, USA.

    Hintergrund:
    Die Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (HPC) verbessert das Überleben für Patienten mit Multiplen Myelom (MM), jedoch entwickeln die meisten Patienten nach der Transplatation rezidivierende Krankheiten  und neue Behandlungsansätze sind erforderlich. Das Ziel dieses retrospektiven Reviews der autologen HPC für Patienten mit MM war, den Einfluss der Konditionsregime und der Posttransplantationstherapie auf das Überleben zu evaluieren.

    Methoden:
    Die Autoren überprüften 112 Patienten mit MM, die eine autologe HPC in ihrer Institution erhielten. Zwischen Juni 1992 und August 2001 bekamen 54 Patienten Busulfan, Cyclophosphamid und Etoposid (Bu/Cy/VP -16), und 58 Patienten erhielten hohe Dosen Melphalan (MEL -200) von einer HPC Transplantation gefolgt. Nach Transplantation erhielten 36 Patienten Thalidomid für Erhaltungs- oder Salvagetherapie, und 76 Patienten erhielten nach der Transplantation kein Thalidomid.

    Ergebnisse:
    Nach einer Nachuntersuchung von 58 Monaten war das mittlere Überleben 54 Monate. Es war keine statistisch bedeutsame Differenz in Hinsicht auf die Konditionierung, progressionsfreies Überleben (PFS) oder allgemeines Überleben (OS) zwischen den Bu/Cy/VP -16 und MEL -200 Kohorten zu beobachten. Patienten, die Thalidomid nach Transplantation erhielten, hatten ein verbessertes mittleres Überleben (65,5 Monate) verglichen mit Patienten, die kein Thalidomid erhielten (44,5 Monate; P = ,09). Entsprechend den Gründen für die Thalidomidgabe hatten Patienten, die Thalidomid als Erhaltung erhielten, gegenüber den Patienten, die es als Salvage-Therapie erhielten, eine besseres OS (65 Monate vs. 54 Monate; P = ,05).

    Schlußfolgerung:
    Die Kombinationschemotherapie lieferte keinen Vorteil gegenüber der hoch dosierten Melphalantherapie in Patienten mit MM, die eine autologe HPC-Transplantation erhielten. Die Verwendung des Thalidomids nach der Transplantation schien das Überleben von den Patienten, verglichen mit Patienten der präthalidomiden Ära, zu verbessern. Desweiteren sind prospektive Studien im Gang, um den Nutzen von Thalidomid in der Posttransplantationstherapie zu bestätigen.

  • Smouldering Multiple Myeloma und Monoklonale Gammopathie von unbestimmter Bedeutung (MGUS).
    Klinge J, Rosinol L.
    Hämatologieabteilung, Institut für Hämatologie und Onkologie, Krankenhausklinik, IDIBAPS, Universität von Barcelona, Barcelona, Spanien. jblade@clinic.ub.es

    Smouldering Multiple Myeloma (SMM) ist momentan definiert als ein Serums von M-Proteinen, die 30 g/L oder mehr und/oder 10% oder mehr Knochenmarkplasmazellen (BMPCs) enthalten, mit keinen klinischen Manifestationen oder Symptomen von einem Myelom. Es macht etwa 10% aller Myelome aus und die mittlere Zeit des Fortschreitens zu einer Symptomatik reicht von 2 bis 3 Jahren. Die Hauptfaktoren für die Fortentwicklung sind die Plasmazellmasse (M-Eiweißgröße und Prozent von BMPCs), das MRT-Muster des Rücken, der Plasmazellproliferations-Index, und die Variante des SMM („evolving" vs. „non-evolving"). Obwohl die Behandlung mit Thalidomid außerhalb des Kontexts einer klinischen Studie vielversprechend ist, (auf den Ergebnissen der zwei Phase II Prüfungen basiert) ist eine Watch-and-Wait Strategie, d.h. alle 4 Monate mit klinischer Auswertung empfohlen, und das, bis offensichtlich eine symptomatische Krankheitsentwicklung auftritt. Patienten mit MGUS haben ein Serum von M-Eiweißen, niedriger als 30 g/L, und einen Anteil von BMPCs von weniger als 10% mit keinen der monoklonalen Gammopathie zuschreibbaren klinischen Befunde oder Symptome. MGUS hat eine hohe Prävalenz und eine Transformation in ein MM liegt bei 1% pro Jahr, so dass die Wahrscheinlichkeit der Fortentwicklung zu einer symptomatischen monoklonalen Gammopathie bei 25 Jahren Nachlaufzeit 40% ist. Die Faktoren, die mit einer höheren Wahrscheinlichkeit der bösartigen Transformation verbundenen sind, wären:  eine relativ hohe Plasmazellmasse, das Immunoglobulin A-M-Protein und die "evolving" Variante des SMM. Es wird empfohlen, dass Patienten mit MGUS jährlich überwacht werden. Patienten mit einer asymptomatischen monoklonalen Gammopathie sollten nicht vor der Entwicklung eines MM behandelt werden.

26. April 2006

NEUES

  • Zellwachstums- 'Schalter':  der Schlüssel zu Krebs?
    Das PTEN-Gen veranlasst Zellen sich zu teilen oder nicht.

    Mittwoch, 19. April (Neuigkeiten vom Gesundheitstag) - Eine US-Studie fand heraus, dass ein in Tierwachstum- und Entwicklung involvierter genetischer Schalter normale Zellen davor schützt, zu Krebszellen zu werden.

    Forscher an der Universität von Kalifornien, Santa Barbara (UCSB), und der Universität von Minnesota hoffen, dass die Befunde zu neuen Arten von Krebsmedikamenten führen.

    Am 18. April erschien in der Zeitschrift Current Biology ein Artikel. Dieser berichtete über ein Experiment, in dem ein winziger Wurm -genannt Caenorhabditis- analysiert wurde. Die Forscher stellten fest, dass ein Tumorunterdrücker-Gen namens PTEN zusätzlich die Funktion hat das Tier durch Blockade des Zellwachstums in einem wartenden Status zu halten, wenn keine Nahrung vorhanden ist.

    Wenn die Würmer ihre Eier ausbrüten und außerstande sind Essen zu finden, können sie über einen längeren Zeitraum in einem jungen Stadium bleiben ohne zu wachsen. Wenn sie Nahrung finden, beginnen sie zu wachsen und reifen zu ausgewachsenen Tieren. Dieser Prozess wird von PTEN kontrolliert. Wenn das PTEN-Gen defekt ist, beginnen junge Würmer auch dann zu reifen, wenn sie keine Nahrung haben.

    "Das Wachstum dieser Tiere zu einem Zeitpunkt, wenn sie nicht wachsen sollten, ist nicht nur analog zum unpassenden Wachstum und der Proliferation der Zellen während der Tumorentstehung, es involviert auch dieselben Faktoren," so Forscher Joel H. Rothman, Professor in der Abteilung für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie bei UCSB.  Er und sein Team stellten fest, dass PTEN mit zwei anderen Eiweißen (Proteinkinasen) interagiert, die auch an der Krebsentwicklung beteiligt sind.

    "Nun, da wir Informationen über den Schalter haben, der Tiere am Wachstum hindert, können wir andere Gene identifizieren, die mit diesem Prozess verbunden sind," sagte Rothman.

    Jene anderen Gene können auch mit der Entwicklung von Krebsarten verbunden sein und könnten neue Ziele für die Krebstherapie bieten.


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